HUT65741A - Process for producing acylated heparins, with effect in inhibition the replication of retroviruses and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents
Process for producing acylated heparins, with effect in inhibition the replication of retroviruses and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDFInfo
- Publication number
- HUT65741A HUT65741A HU9303531A HU9303531A HUT65741A HU T65741 A HUT65741 A HU T65741A HU 9303531 A HU9303531 A HU 9303531A HU 9303531 A HU9303531 A HU 9303531A HU T65741 A HUT65741 A HU T65741A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- heparin
- acid
- succinylated
- acylated
- replication
- Prior art date
Links
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 title claims description 19
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 9
- 230000010076 replication Effects 0.000 title claims description 6
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical class OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000002628 heparin derivative Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- -1 aliphatic dicarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 11
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 11
- 230000035322 succinylation Effects 0.000 description 10
- 238000010613 succinylation reaction Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 3
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N hydroxymalonic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)=O ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-DL-aspartic acid Natural products CC(=O)NC(C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-aspartic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N N-acetyl-L-glutamic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N dimethylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C(O)=O OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002565 heparin fraction Substances 0.000 description 1
- 239000002634 heparin fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003234 polygenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940069363 porcine heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
A találmány tárgya retrovírusok, különösen humán immundeficiens vírus (HÍV) replikációját gátolni képes N-acilezett heparinok.
A találmány szerinti N-acilezett heparin-származékok kb. 10 % és kb. 100 % közötti mértékben acilezettek, ahol az acilezettséget, vagyis az acilezettség mértékét, definíciószerűen az N-acil-csoportok számának az eredeti heparinban lévő N-szulfát csoportok számához való viszonyával adjuk meg és százalékban fejezzük ki. A találmány szerinti acilezett heparin-származékokat mintegy 1000 és mintegy 30 000 dalton közötti molekulatömeggel rendelkező heparinokból, más szóval extrakciós úton nyert, kereskedelemben beszerezhető heparinokból, vagy ilyenek frakcióiból vagy fragmentumaiból állítjuk elő.
A találmány tárgyát olyan heparinszármazékok képezik, amelyeket 3-20 szénatomos alifás monokarbonsavakból vagy
3-10 szénatomos alifás dikarbonsavakból származtatott acilcsoportokkal végzett N-acilezéssel kapunk; ahol alifás karbonsavakra az alábbiakat nevezzük meg példaként: propionsav, vajsav, kapronsav, kaprinsav, kaprilsav, laurinsav, mirisztinsav, palmitinsav, sztearinsav, krotonsav, olajsav, elaidinsav, tetrolsav, arachinsav, stb.; illetve alifás dikarbonsavakra az alábbi példákat adjuk: malonsav, borostyánkősav, dimetil-malonsav, glutársav, parafasav, azelainsav és szebacinsav. A fenti mono- és dikarbonsavak adott esetben egy vagy több hidroxilcsoportot, amino- vagy acil-amino-csoportot tartalmazhatnak; így például olyan heparinszármazékokat állíthatunk elő, amelyek N-acil-csoportként tejsav, • · · « · • · · « *·« ·· ·· · Λ ·····
- 3 hidrakrilsav, borkősav, tartronsav, almasav, aszparaginsav, glutaminsav, N-acetil-aszparaginsav, N-acetil-glutaminsav és ezekhez hasonló más sav acilcsoportját tartalmazzák.
A 3 118 816 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan N-szukcinilezett heparinszármazékokat ír le, amelyek 25-35 %-ban tartalmaznak szukcinilcsoportot. A 2 078 768 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban kb. 100 %-os acilezettségű heparinszármazékokat ismertetnek.
A találmány tárgyát képezi a fenti heparinszármazékok retrovírusoknak, különösen a humán immundeficiens vírusnak (HÍV) replikációját gátolni képes ágensként való alkalmazása.
HIV-replikációjának szulfátéit poliszacharidokkal történő gátlását alaposan tanulmányozták [Láncét, 1, 1379 (1987); Biochem., Pharmacol. 37, 2987 (1988); Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 85, 6132 (1988)]. Az eddig alkalmazott poliszacharidok nagyjából két osztályba sorolhatók, az elsőbe természetes vagy mesterséges úton szulfátéit, bakteriális vagy növényi eredetű poliszacharidok - például karragének, pentozán-szulfát, dextrán-szulfát és xilán-szulfát (1. 0 406 685 számú európai találmányi bejelentés) tartoznak, míg a másik csoportot heparinszármazékok, heparin-fragmentumok vagy heparin-frakciók (1. 0 355 905 számú európai találmányi bejelentés) képezik. Úgy vélik, hogy az első csoportba tartozók, előnyösen csupán csekély mértékű antikoaguláns hatással rendelkeznek, vagy ilyen hatásuk nincs is, viszont keveset tudunk lehetséges toxikus hatásaikról; ugyanakkor a másik csoport tagjai a véralvadás folyamatába jelentősen beleavatkoznak,
- 4 előnyük azonban, hogy terápiás alkalmazásukkor ismeretlen veszéllyel nem kell számolni, hiszen ilyen ágenseket az orvosi gyakorlatban már régóta használnak.
A nem-heparin típusú szulfátéit poliszacharidok terápiás értékét újabban annak alapján magyarázzák, hogy azok a fertőzött sejtek felszínén expresszált gpl20 glikoproteinnék az egészséges sejtek CD4 receptoraival váló kölcsönhatását megakadályozzák, és ily módon az ezt követő specifikus sejtszerkezetek (ún. syncytiák) képződését - ami a fertőzés szétterjedésében igen fontos szerepet játszik - gátolják [J. Acquired Immun. Deficiency Syndromes, 3, 493 (1990)].
Úgy találtuk, hogy a fenti N-acilezett heparin-származékok retrovírusok, különösen a HÍV, replikációját jelentősen gátolják, ugyanakkor a toxicitásnak legfeljebb néhány jelét mutatják, és antikoaguláns vagy antitrombotikus hatásuk lényegében nincs. A találmány szerinti N-acilezett heparin-származékokat olyan módon állítjuk elő, hogy a kiindulási heparinszármazékot ismert módszer szerint N-deszulfatálásnak vetjük alá, majd a kapott N-deszulfatált származékot a megfelelő savval vagy annak valamely funkciós származékával acilezzük. Az N-deszulfatálást célszerűen a választott heparinnak megfelelő heparinsav oldatának 30 és 60 °C közötti hőmérsékleten, kb. 24 órán át tartó melegítésével hajtjuk végre. Az ily módon kapott N-deszulfatálási, és így az N-acilezettségi szint az alkalmazott reakcióhőmérséklettől függ. Például, ha a reakciót kb. 55-60 ’C-on 24 órán át végezzük, az N-deszulfatálási szint 95 %-nál magasabb, míg ha a hőmérséklettel a kb. 35 °C-ot nem lépjük túl, úgy az N-de·· ···· ·· · • · · · « • · Λ « · · · ·» • · ·« ·····
- 5 szulfatálási szint csupán 30 %-nak adódik. Nyilvánvalóan, e két hőmérséklet közötti hőmérsékletek esetében a megfelelő két szint közötti deszulfatálást érünk el. A következő, N-acilezési reakciót előnyösen a választott sav szimmetrikus vagy vegyes anhidridjével végezzük. Általában a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre, miközben az oldat pH-ját egy megfelelő bázikus ágens hozzáadásával kb. pH=5-7 értéken tartjuk. Az így kapott végtermék valamilyen sóként, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóként van jelen, amelyet kívánt esetben ismert módszerekkel tisztíthatunk és/vagy egy másik sójává, előnyösen valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfém-sójává alakíthatunk.
A találmányt az alábbi, különböző molekulatömegű heparinokból kiinduló, különféle N-szukcinelezettségű heparin-származékok előállítását bemutató példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa
N-Szukcinilezett heparin (szukcinilezettségi fok: 100 %) előállítása
a) N-Deszulfatált heparin előállítása
Heparin N-deszulfatált származékát a már leírt módszer [Lloyd és munkatársai, Biochem. Pharm., 30, 637-648 (1971)] módosításával állítottuk elő.
1,1 g sertés-eredetű heparin-nátriumot [átlagos molekulatömege 13 600 dalton, anti-Xa aktivitása 206 egység/mg (kromogén) és APTT aktivitása 202 egység/mg] tartalmazó vizes olatot 50 ml Dowex 50 WX8H kationos gyantát tartalmazó, termosztáttal 4 ’C-on tartott oszlopon át perkolálunk. Az • · ···· · · · • · · · · ··· « ♦ · · ·· • · ·· · · · 4 * •4 ·« ·· 4
- 6 eluátum (50 ml) , amely a heparinsavat tartalmazza, kb. pH=l,2 értékkel rendelkezik. Az így kapott oldatot egy lombikba helyezzük és 24 órán át 55 °C hőmérsékleten tartjuk, miközben óvatosan keverjük és a hőmérsékletet folyamatosan regisztráljuk. Az oldatot 1 n nátrium-hidroxid oldattal pH=
7-re semlegesítjük szobahőmérsékleten, majd liofilizáljuk (fagyasztva szárítjuk). így fehér por formában, 95 %-nál nagyobb mértékben N-deszulfatált heparint kapunk. A deszulfatáltság fokát 13C NMR analízissel határozzuk meg (az amino-cukor C-l jelének kémiai eltolódása 99,5-ről 94 ppm-re, a C-2 jelé pedig 60,5-ről 66,8 ppm-re változik).
b) N-Szukcinilezett heparin előállítása
Az a) lépés szerinti terméket keverés közben 100 ml vízben feloldjuk (így 1 %-os oldatot kapunk). Az oldatot 0,1 n nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük (pH=7), majd
250 mg-os részletekben 2 g szilárd borostyánkősav-anhidridet adagolunk hozzá szobahőmérsékleten. Mindegyik részlet után a pH-t 5-ről 7-re kell állítani 0,1 n nátrium-hidroxid oldattal. A reakció végén a nátrium-szukcinát oldhatatlan feleslegét szűréssel eltávolítjuk. A kapott tiszta oldatot háromszoros térfogatú abszolút alkohollal kezeljük, majd a kapott maradékot elkülönítjük és abszolút etanollal mossuk. Ezután vízzel 5 %-os oldatát készítjük el, majd 2 1 vízzel dialízis membránba (SPECTRAPOR, határérték 8000 D) 24 órán át dializáljuk. Az oldatot liofilizálva fehér por alakjában N-szukcinilezett heparint kapunk, amelynek jellemzőit az
1. táblázatban adjuk meg.
• · *
2. példa
Részlegesen N-szukcinilezett heparin (szukcinilezettségi fok: 50 %) előállítása
Az 1. példa szerinti módon járunk el azzal a különbséggel, hogy a szukcinilezési lépésben részlegesen (>50 %) N-deszulfatált heparin-származékot használunk, amelyet az la. példa szerint kapunk úgy, hogy a reakciót ez esetben 40 °C-on végezzük 24 órán át. A deszulfatálás fokát 13C NMR spektroszkópiával a fentiek szerint határozzuk meg. Az 50 %bán deszulfatált, fehér, porszerű terméket az 1. táblázatban jellemezzük.
3. példa
Részlegesen N-szukcinilezett heparin (szukcinilezettségi fok: 30 %) előállítása
Az 1. példa szerinti módon járunk el azzal a különbséggel, hogy a szukcinilezési lépésben részlegesen (>30 %) N-deszulfatált heparin-származékot használunk, amelyet az la. példa szerint kapunk úgy, hogy a reakciót ez esetben 35 °C-on végezzük 24 órán át. A deszulfatálás fokát 13C NMR spektroszkópiával a fentiek szerint határozzuk meg. A 35 %bán deszulfatált, fehér, porszerű terméket az 1. táblázatban jellemezzük.
4. példa
100 %-ban N-szukcinilezett kis molekulatömegű (LMW)-heparin előállítása
Az 1. példa szerint járunk el, kivéve, hogy 1 g kis molekulatömegű [átlagos molekulatömege 5000 dalton anti-Xa aktivitása 97 egység/mg és APTT aktivitása 74 egység/mg (Cal·· ♦ · 4 · 4 • · ♦ · ♦ · · ·· • · *4 4 · 4 4 4 «· ·4 · · 4
- 8 biochem) ] heparint használunk. A szukcinát feleslegét 1000 dalton határértéke membránon végzett, és az 1. példa szerint kivitelezett dialízissel távolítsuk el. Liofilizálás után 100 %-osan N-szukcinilezett kis molekulatömegű heparint kapunk fehér porként. A termék jellemzőit az 1. táblázatban adjuk meg.
5. példa
100 %-ban N-szukcinilezett (szukcinilezettsége: 50 %), kis molekulatömegű heparin előállítása
A 2. példa szerint járunk el, kivéve, hogy miként az előző példában, 1 g kis molekulatömegű heparint használunk, így 50 %-ban N-szukcinilezett kis molekulatömegű heparint kapunk, amelynek jellemzőit az 1. táblázatban foglaljuk össze.
6. példa
100 %-ban N-szukcinilezett, nagyon alacsony molekulatömegű (VLMW) heparin előállítása
Az 1. példa szerint járunk el, kivéve, hogy 1 g nagyon alacsony molekulatömegű heparint [molekulatömege <3000 dalton, anti-Xa aktivitása >50 egység/mg, APTT aktivitása <45 egység/mg (Sigma)] használunk. Az N-szukcinilezett származék szukcinát feleslegtől való elválasztását frakcionális kicsapással végezzük, az eredeti módszerrel [Scott, Methods of Biochem. Anal., 8, 145-197 (1960)], amely alkil-ammónium-sókkal végbemenő szelektív komplex-képződésen alapszik, röviden összefoglalva, az alábbiak szerint. N-szukcinilezett nagyon alacsony molekulatömegű heparin 5 %-os oldatával szelektív kicsapást végzünk 10 %-os cetil-piridinium-kloriddal sómentes körülmények között 4 °C-on. Az elegyet kb. 2 órán át állni hagyjuk, majd percenkénti 4000 fordulatszámmal 20 percen át centrifugáljuk. A kapott csapadékot elkülönítjük, míg a szukcinát feleslege az oldatban marad. A csapadékot forró desztillált vízzel háromszor mossuk, majd 30-35 °C-on 2 mólos nátrium-klórid oldatban újra feloldjuk. Az oldatot háromszoros térfogatú abszolút etanollal kezeljük, és a kapott csapadékot, amely az N-szukcinilezett nagyon alacsony molekulatömegű heparin nátriumsója, elkülönítjük. A termék jellemzőit az 1. táblázatban adjuk meg.
7. példa
Részlegesen N-szukcinilezett, nagyon alacsony molekulatömegű heparin (szukcinilezettsége 50 %) előállítása
A 2. példa szerint járunk el, kivéve, hogy az előző példa szerinti igen alacsony molekulatömegű heparin 1 g-ját használjuk. Az N-szukcinilezett származék tisztítását a 6. példában leírtak szerint végezzük, és így a cím szerinti terméket kapjuk, amelyek jellemzőit az 1. táblázatban ismertetjük.
8. példa
Részlegesen N-szukcinilezett heparin (szukcinilezettsége 50 %) kalcium-sójának előállítása g 2. példa szerinti terméket 50 ml Dowex 50W-X8H+ kationos gyantát tartalmazó oszlopon 4 °C-on termosztált oszlopon perkoláljuk. Az intermedier savat tartalmazó eluátumot sztöchiometrikus mennyiségű kalcium-karbonát oldattal kezeljük, majd az oldatot liofilizáljuk. így fehér porként a cím szerinti terméket kapjuk, melynek jellemzőit az 1. táblázat • · tartalmazza.
9. példa
Részlegesen N-szukcinilezett kis molekulatömegű heparin (szukcinilezettsége 50 %) kalcium-sójának előállítása
Az 5. példa szerinti terméket a 8. példa szerint kezeljük, és így a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek jellemzőit az 1. táblázat tartalmazza.
10. példa
Részlegesen N-szukcinilezett nagyon alacsony molekulatömegű heparin (szukcinilezettsége 50 %) kalcium-sójának előállítása
A 7. példa szerinti terméket a 8. példa szerint kezeljük, és így a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek jellemzőit az 1. táblázat tartalmazza.
• 4 ··«* ·· · • * 4 * 4 »·· · 444 ·· •4 44 · ····
- 11 Heparin- Karboxil- (1) EF (2) EF <3) Axa (4) APTT (5) MW (6) származék -szulfát (Ba-acetát) (HC1) μ/mg μ/mg (HPLC)
| o | O | o | o | O | O | O | o | o | O | O |
| o | O | co | o | KO | in | o | o | KO | o | |
| co | CO | o | co | O | KO | CO | m· | co | 10 | xT |
| co | CO | co | co | CO | CM | CM | co | CO | CM | |
| rH | rH | rH | rH | rH |
| O | xf | CO | co | <p | rH | rH | rH | rH | ||
| σϊ | ||||||||||
| CM | KO | co | Xf | xf | V | CM | V | rH | V | V |
| O | CM | rH | r- | |||||||
| CM |
| o | in | |||||||||
| rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | ||
| KO | σ' | |||||||||
| O | V | V | rH | V | V | V | V | V | V | V |
| CM |
| CM | rH | xr | co | CM | KO | Ί· | 00 | xf | Ί· | co |
| Γ | 10 | KO | KO | KO | KO | r· | K0 | r·» | ||
| o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
| +> | +> | •P | P | P | P | P | P | •P | P | •P |
| rH | r-H | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | o | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Mh | Ή | <4H | MH | |||||||
| p | >1 | -P | P | >H | >H | >í | •P | >1 | >x | |
| 'Φ | Cp | κφ | Κφ | tP | tP | tP | tP | 'Φ | tP | tP |
| * | <u | * | X | Φ | Φ | Φ | Φ | * | Φ | Φ |
xf H xf
| rH | <P | CM | Xf | H | σι | rH | CM | rH | rH |
| CM | o | rH | rH | rH rH | o | rH | rH | rH | rH |
| KO | <0 | <0 | (0 | <0 | <C | <u | Λ | <0 | (0 | 0 |
| ω | •ö | T5 | Ό | •ö | Ό | Ό | •0 | Ό | Ό | Ό |
| β | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH |
| 0 | 'Φ | Κφ | 'Φ | 'Φ | 'Φ | 'Φ | 'Φ | Κφ | 'Φ | Κφ |
| •rH P | Pl | Pl | 04 | 04 | Pl | Pl | Pl | Pl | Pl | Pl |
| 4-> | ||||||||||
| Vtí | rH | CM | CO | Xf | m | KO | r- | CO | <P | O |
| CO | ||
| KO | ||
| C' | σι | co |
| <p | rH | co |
| rH | σι | |
| rH | ||
| o | ||
| co | xf | *. |
| rH | KO | |
| 00 | ||
| CM | ||
| σι | ||
| 00 | co | rH |
| • | KO | |
| U) | ω | CM |
| Φ | φ | |
| Pí | cm | fi |
| 4 | • | 0 |
| XI | Λ | P |
| fi | e | JC |
| o | 0 | u |
| P | P | |
| Λ | X! | • |
| Eh | Eh | Hj |
| Z> | ||
| xf | in | |
| ’X—Z’ |
rH σι
| co | CO | rH |
| Γ- | 00 | |
| <p | σι | |
| rH | rH | r* |
| V | ||
| CO | 00 | K |
| KO | σι | rH |
| rH | co | |
| κ | 4 | |
| <p | KO | fi |
| co | σι | Φ |
| rH | Λ | |
| • | υ | |
| ω | • | 0 |
| φ | fi | •Η |
| cm | o P | 03 |
| • | Λ | • |
| XI | U | rH |
| P | η) | |
| (0 | 4 | C |
| O | ||
| rH | CM | co |
A fenti vegyületek antivirális hatását syncytia-képződés gátlásán alapuló vizsgálat segítségével határoztuk meg. A módszert az alábbiakban ismertetjük.
Lymphotróp adenopátiás vírussal tartósan fertőzött (ún. L1AV+) és a pol-génben hibás 8E51 típusú sejteket, valamint MOLT3 sejteket (CD4+ humán T-lymphoblast sejtvonal), amelyeket RPMI 1640 táptalajon 10 %-os borjú magzati szérummal 106 sejt/ml koncentrációban tenyésztettünk, együttesen 1:2 arányban inkubálunk és 96 kúpos-fenekű mélyedéssel ellátott mikrotiter lemezen szétoszlatjuk. A heparinszármazékot a megfelelő hígításban a sejtekhez adjuk, majd 30 percen át 37 °C-on végzett inkubálás után, centrifugálással ülepítjük. A csapadékot 37 °C-on további 2,5 órán át inkubáljuk és lapos-fenekű mélyedésekbe helyezzük. A syncytiákat (amelyek tíz-százszor nagyobbak, mint a kezdeti sejtek) vizsgáló mikroszkóppal megszámoljuk. A mikroszkópos vizsgálat szerint a kontroll mintákban mintegy 100-200 syncytia látható mélyedésenként.
A találmány szerinti N-szukcinilezett heparin-származékok a syncytia-képződést 0,01 és 10 /xg/mélyedés közötti koncentrációban gátolják. Különösen jó eredményeket kaptunk a
3. és 4. példák szerinti vegyületekkel.
Elővizsgálataink szerint citofluorimetriás körülmények között - amikoris az N-szukcinil-heparin-származékok csupán az anti-gpl20 antitestek 8E51 sejteken való kötődésével versengenek - a syncytia vizsgálattal megegyező eredményeket kapunk.
Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti N-szukcinil·· 9-+9 «· Λ • · · 9 * • a« · fi · «
K« «· ·»···
- 13 -heparin-származékok gyakorlatilag antikoaguláns hatással nem rendelkeznek, szelektív antivirális ágenseknek tekinthetők, amelyeknek számottevő mellékhatásuk nincs.
A találmány szerinti szukcinilezett heparin-származékokból szokásos módszerekkel és kötőanyagokkal, pl. amilyeneket a Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook (Mack kiadó, New York, USA) című kézikönyv ismertet, a fenti terápiás felhasználásra alkalmas gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő. A találmány szerinti heparinszármazékokat a legtöbbször parenterálisan adagoljuk, de más, pl. orális adagolási módot is alkalmazhatunk, amikor valamilyen alkalmas sót használunk.
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontok1. N-acilezett heparin-származékok, azzal jellemezve, hogy acilezettségük mintegy 10 % és mintegy 100 % közötti.
- 2. Az 1. igénypont szerinti heparinszármazékok, azzal jellemezve, hogy acilcsoportként 3-20 szénatomos alifás monokarbonsavakból és 3-10 szénatomos alifás dikarbonsavakból származtatott acilcsoportokat tartalmaznak.
- 3. A 2. igénypont szerinti heparinszármazékok, azzal jellemezve, hogy a mono- és dikarbonsavak egy vagy több hidroxi lcsoporttal, aminocsoporttal vagy acil-amino-csoporttal lehetnek helyettesítve.
- 4. Eljárás retrovírusok replikációját gátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 25 % és 35 % közötti mértékben N-szukcinilezett heparin-származékot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító- és kívánt esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
- 5. Eljárás az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti N-acilezett heparin-szármázékok előállítására, azzal jellemezve, hogy heparinokat vagy frakcióit vagy fragmentumait N-deszulfatálásnak vetünk alá, majd az így kapott N-deszulfatált származékokat egy mono- vagy dikarbonsawal vagy ezek valamely funkciós származékával acilezzük.
- 6. HIV-ellenes hatású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti N-acilezett heparin-származékot tartalmaz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI911644A IT1248060B (it) | 1991-06-14 | 1991-06-14 | Eparine acilate come inibitori della replicazione di retrovirus |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT65741A true HUT65741A (en) | 1994-07-28 |
Family
ID=11360123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9303531A HUT65741A (en) | 1991-06-14 | 1992-06-05 | Process for producing acylated heparins, with effect in inhibition the replication of retroviruses and pharmaceutical compositions containing them as active agents |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0588855B1 (hu) |
| JP (1) | JPH06511265A (hu) |
| AT (1) | ATE147411T1 (hu) |
| AU (1) | AU1920992A (hu) |
| CA (1) | CA2111231A1 (hu) |
| DE (1) | DE69216610D1 (hu) |
| HU (1) | HUT65741A (hu) |
| IT (1) | IT1248060B (hu) |
| NO (1) | NO934528L (hu) |
| WO (1) | WO1992022588A1 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19836339B4 (de) | 1998-08-11 | 2011-12-22 | N.V. Nutricia | Kohlenhydratmischung |
| EP1597978A1 (en) | 2004-05-17 | 2005-11-23 | Nutricia N.V. | Synergism of GOS and polyfructose |
| US8252769B2 (en) | 2004-06-22 | 2012-08-28 | N. V. Nutricia | Intestinal barrier integrity |
| EP1721611A1 (en) * | 2005-04-21 | 2006-11-15 | N.V. Nutricia | Nutritional supplement with oligosaccharides for a category of HIV patients |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3118816A (en) * | 1962-04-03 | 1964-01-21 | Abbott Lab | N-succinyl heparin and process |
| EP0293826A3 (en) * | 1987-06-02 | 1989-05-10 | Stichting REGA V.Z.W. | Therapeutic and prophylactic application of sulfated polysaccharides against aids |
| AU4426289A (en) * | 1988-10-05 | 1990-05-01 | Nicola Diferrante | Methods for interfering with hiv multiplication and composition for the treatment of aids |
-
1991
- 1991-06-14 IT ITMI911644A patent/IT1248060B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-06-05 EP EP92911535A patent/EP0588855B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-05 AU AU19209/92A patent/AU1920992A/en not_active Abandoned
- 1992-06-05 JP JP4510438A patent/JPH06511265A/ja active Pending
- 1992-06-05 WO PCT/EP1992/001261 patent/WO1992022588A1/en active IP Right Grant
- 1992-06-05 DE DE69216610T patent/DE69216610D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-05 CA CA002111231A patent/CA2111231A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-05 AT AT92911535T patent/ATE147411T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-05 HU HU9303531A patent/HUT65741A/hu unknown
-
1993
- 1993-12-10 NO NO934528A patent/NO934528L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO934528D0 (no) | 1993-12-10 |
| EP0588855A1 (en) | 1994-03-30 |
| CA2111231A1 (en) | 1992-12-23 |
| JPH06511265A (ja) | 1994-12-15 |
| NO934528L (no) | 1994-02-10 |
| ITMI911644A1 (it) | 1992-12-14 |
| EP0588855B1 (en) | 1997-01-08 |
| WO1992022588A1 (en) | 1992-12-23 |
| ITMI911644A0 (it) | 1991-06-14 |
| IT1248060B (it) | 1995-01-05 |
| AU1920992A (en) | 1993-01-12 |
| DE69216610D1 (de) | 1997-02-20 |
| ATE147411T1 (de) | 1997-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU618346B2 (en) | Sulfoamino derivatives of chondroitin sulfates, of dermatan sulfate and of hyaluronic acid and their pharmacological properties | |
| EP0708785B1 (en) | Heparin derivatives having antimetastatic activity | |
| US20080146793A1 (en) | Highly sulfated derivatives of K5 polysaccharide and their preparation | |
| JP3714426B2 (ja) | フコイダンオリゴ糖組成物含有癌転移抑制剤 | |
| EA032748B1 (ru) | Низкомолекулярный биотехнологический хондроитин 6-сульфат для предупреждения остеоартрита | |
| JP2628507B2 (ja) | Ｅｄｔａ不含のヘパリン、ヘパリン分画ならびに断片、それらの製造法及びそれらを含有する医薬品組成物 | |
| AU2002236118A1 (en) | Highly sulfated derivatives of K5 polysaccharide and their preparation | |
| EP0704216A1 (en) | Gel-like pharmaceutical compositions containing chondroitin sulfate salts suitable for oral administration | |
| HUT65741A (en) | Process for producing acylated heparins, with effect in inhibition the replication of retroviruses and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| JP2714718B2 (ja) | 新規硫酸化多糖及びその薬学的に許容される塩、その製造方法並びにそれを有効成分とする医薬 | |
| US10632144B2 (en) | Low polydispersity, low molecular weight biotechnological chondroitin sulfate with anti-inflammatory and antiarthritis activity and use thereof in the prevention of osteoarthritis | |
| CA2489862C (en) | Epimerized derivatives of k5 polysaccharide with a very high degree of sulfation | |
| DE60204967T2 (de) | Verwendung von übersulfatierten polysacchariden als hiv-hemmer | |
| JP3062906B2 (ja) | Ｎ−アセチルノイラミン酸ホモポリマーの硫酸エステル | |
| ZA200410358B (en) | Low molecular weight oversulfated polysaccharide. | |
| AU2002319837A1 (en) | Use of oversulfated polysaccharides as inhibitors of HIV |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |