HUT61666A

HUT61666A - Process for producing pharmaceutical composition containing 5-trans-prostaglandine f2a- for reducing eye-pressure

Info

Publication number: HUT61666A
Application number: HU922572A
Authority: HU
Inventors: David F Woodward
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 1990-03-19
Filing date: 1991-02-12
Publication date: 1993-03-01
Also published as: WO1991014428A1; HU9202572D0; JPH05505605A; FI924205A; IE910865A1; CA2076023A1; EP0521009A4; FI924205A0; EP0521009A1

Description

A találmány a szem belső nyomásának csökkentésére vagy fenntartására szolgáló megoldásra vonatkozik. A találmány tárgya közelebbről olyan eljárás és készítmény, amely gyógyszerészetileg alkalmazható hordozóanyag mellett 5-transz-prosztaglandin F2_a-t tartalmazó készítmény adagolásával lehetővé teszi a szem belső nyomásának csökkentését vagy fenntartását.

A találmány szerinti készítmény és eljárás előnyösen alkalmazható a glaukóma kezelésére, valamint minden olyan szembetegség kezelésére, amely a szem belső nyomásának növekedésével jár együtt.

Kóroktana szerint a glaukóma a primer és szekunder glaukomára osztható. A primer glaukóma felnőtteknél (örökölt glaukóma) lehet például nyílt csarnokzugu vagy akut vagy krónikusan zárt csarnokzugu. A szekunder glaukóma meglévő szembetegségekből, igy szemgyulladásból, szemen belüli tumorból vagy kiterjedt hályogból származhat.

A primer glaukomát kiváltó okok még nem ismertek. A szemen belüli nyomás fokozódása azzal magyarázható, hogy elzáródik a csarnokviz elvezető nyílása. Krónikus nyílt csarnokzugu glaukománál az elülső szemcsarnok és anatómiai felépítése normálisnak tűnik, de a csarnokviz elvezetése akadályozva van. Akut vagy krónikus zárt csarnokzugu glaukománál az elülső szemcsarnok lapos, a szűrési szög beszűkült, és az írisz elzárhatja a gerendahálózatot a Schlemm csatorna elején. A pupilla kitágulása esetén az írisz alapja a csarnokzug felé eltolódhat, ami a szembogár elzáródáshoz és akut görcshöz vezethet. A keskeny elülső szemcsarnokzuggal rendelkező szem különböző sulyosságu akut csarnokzug elzáródásos glaukoma rohamnak van kitéve.

A szekunder glaukoma a csarnokviznek a hátulsó szemcsarnokból az elülső szemcsarnokba, majd onnan a Schlemm csatornába történő áramlását akadályozó körülményekkel van összefüggésben. Az elülső szegmens gyulladásos betegsége megakadályozhatja a csarnokviz kiszivárgását, és igy teljes hátulsó összenövést okoz az Írisz bombátában, és az elvezető csatornát váladékkal tömi el. A szekunder glaukoma további kiváltó okai a szemen belüli tumor, a kiterjedt hályog, a központi retinális véna elzáródása, a szemtrauma, műtéti beavatkozás, és szemen belüli vérzékenység.

Az összes típust együttvéve a glaukoma a 40 év feletti emberek mintegy 2 %-ánál jelentkezik, és éveken keresztül tünetmentes lehet, mielőtt a látás gyors csökkenését eredményezné. Azokban az esetekben, amikor a műtét nem indikált, helyi β-adrenoreceptor antagonistákat adagolnak a glaukoma kezelésére.

Ismert, hogy bizonyos eikozanoidok és származékai csökkentik a szem belső nyomását, és felhasználhatók a glaukoma kezelésére. Az eikozanoid és származékai közé egy sor, biológiailag fontos vegyület tartozik, például a prosztaglandin és származékai. A prosztaglandin-félék a prosztánsav származékai, amely a (II) képlettel ábrázolható.

Különböző tipusu prosztaglandinok ismertek a prosztánsav váz aliciklikus gyűrűjén lévő szubsztituensektől és annak • · · «

- 4 szerkezetétől függően. A további csoportosítás az oldalláncban lévő telítetlen kötések száma alapján lehetséges, amit a prosztaglandin általános típusa után Írunk (például prosztaglandin Εχ (PGE^); prosztaglandin E2 (PGE₂)), valamint az aliciklikus gyűrű szubsztituenseinek konfigurációja alapján, amit α-val vagy B-val jelölünk (például prosztaglandin F_2a(PGF_2a)).

A prosztaglandinokat korábban potenciális szemnyomás növelő anyagoknak tekintették, de a legújabb kutatások kimutatták, hogy egyes prosztaglandin-félék hatékony szemnyomás csökkentőek, és a glaukoma hosszantartó gyógyszerészeti kezelésére alkalmazhatók (például Bitó L.Z.: Biological Protection with Prostaglandins, Cohen M.M., Boca Raton, Fia, CRC Press Inc., 231-252 (1985); Bitó L.Z.: Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas, Drance S.M. és Neufeld A.H., New York, Grune és Stratton, 477-505 (1984)). Az ilyen prosztaglandin-félékre példaként említhető a PGF_2a, PGF_la, PGE₂ és egyes lipid oldható észterek, igy az 1-2 szénatomos alkil-észterek, és 1-izopropil-észterek.

Bár a pontos hatásmechanizmus még nem ismert, a legutóbbi kísérleti eredmények arra utalnak, hogy a prosztaglandinok által csökkentett szemen belüli nyomás fokozza az oveoszklerális áramlást (Nilsson és munkatársai: Invest. opthhalmol. Vis. Sci. 28(kiegészítő kötet) 284 (1987)).

A PGF_2a izopropil-észtere lényegesen nagyobb nyomáscsökkentő hatékonysággal rendelkezik, mint az alapvegyület,

- 5 ami a feltételezések szerint azzal magyarázható, hogy könynyebben áthatol a szaruhártyán. Korábban ezt a vegyületet tartották a leghatékonyabb szemnyomáscsökkentő szernek (Bitó

L.Z.: Arch. Ophthalmol. 105. 1036 (1987); Siebold és munkatársai: Prodrug 5, 3 (1989)).

Bár a prosztaglandinok a tapasztalatok szerint mentesek a szemészeti mellékhatásoktól, az ilyen vegyületek helyi alkalmazása a szem felületén (a kötőhártyán) vérbőséget és idegen test érzékenységet vált ki. Ezek a hatások elsősorban a PGF_2a és prodrogjai, például 1-izopropil-észtere esetén humán betegeknél jelentkeznek. A prosztaglandinok klinikai alkalmazhatóságát a szem fokozott belső nyomásának, például a glaukoma kezelésében jelentősen korlátozzák ezek a mellékhatások.

Fokozott szemnyomáscsökkentő hatékonyság mellett mellékhatásoktól mentes vagy legfeljebb csekély mellékhatást mutató prosztaglandin észter-származékokat ismertet a 386 835 alapszámu USA-beli szabadalmi bejelentés, amely elsősorban 11-acil-prosztaglandinokat, igy 11-pivaloil-, 11-acetil-, 11-izobutiril-, 11-valeril- és 11-izovaleril-PGF_2a-t ismertet. Szemnyomáscsökkentő 15-acil-prosztaglandin-származékokat ismertet a 357 394 számú USA-beli szabadalmi bejelentés. Szemnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek továbbá a prosztaglandin 11,15-, 9,15- és 9,11-diészterei, például 11,15-dipivaloil-PGF_2a (3θ5 645;

386 312 és 386 834 számú USA-beli szabadalmi bejelentések).

A jelen bejelentés 5-transz-prosztaglandin F_2a és ezt

tartalmazó gyógyszerkészítmény alkalmazására vonatkozik glaukoma és fokozott szemnyomás kezelésére. Meglepő módon az 5-transz-prosztaglandin F_2a, amely az 5-6-helyzetü kettős kötést a természetben előforduló cisz konfiguráció helyett transz konfigurációban tartalmazza, a szem belső nyomását csökkentő hatékonysággal rendelkezik lényegesen enyhébb káros mellékhatások, igy szemfelületi vérbőség mellett. Az 5-transz-prosztaglandin F_2a ezért kiválóan alkalmazható a szem fokozott belső nyomásával járó állapotok, igy nyílt látószögü glaukoma, zárt látószögü glaukoma, fokozott szemnyomás, műtét utáni és lézeres kezelés utáni trabekulektomia kezelésére, és a műtéti beavatkozás előkészítésére.

A találmány tárgya tehát topikálisan adagolható és a fokozott szemnyomás kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként (I) képletű 5-transz-prosztaglandin F_2a-t vagy ennek sóját tartalmazza gyógyszerészetileg alkalmazható segédanyagok mellett. A hatóanyag terápiás mennyisége általában mintegy 0,0001-5 tömeg%. A találmány szerinti készítmény további adalékanyagként segédoldószereket, pH-beállitó anyagokat, viszkozitást befolyásoló anyagokat, antibiotikumokat és más előnyös adalékanyagokat tartalmazhat.

A találmány tárgya továbbá eljárás fokozott szemnyomás kezelésére, amelynek során terápiásán hatékony mennyiségben 5-transz-prosztaglandin F_2a-t vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját adagoljuk.

A találmány tárgya továbbá szemészeti oldat, amely • ·

- 7 terápiásán hatékony mennyiségben PGF2_tt-t vagy farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza nem-toxikus, szemészetben alkalmazható folyékony vivőanyagok mellett, amit a béltartalom szabályozott leadását biztositó formában szerelünk ki.

A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely a béltartalom szabályozott leadását biztositó tárolóból, és egy fent definiált szemészeti oldatból áll.

A találmány értelmében tehát hatóanyagként PGF2_a~t vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját használjuk. A PGF2a az (I) képlettel ábrázolható. A képletben a megvastagított folyamatos vonal β konfigurációra, mig a szaggatott vonal a kapcsolódó hidroxilcsoportok a. konfigurációjára utal.

Mint fent említettük, méréseink szerint a PGF2q embereknél és emlősöknél a szemen topikálisan adagolva csökkenti a szemen belüli nyomást. A prosztaglandin F2q topikális adagolása azonban különböző mellékhatásokat, igy szaruhártya vérbőséget, szúró fájdalmat és idegen test érzékenységet okozhat, amelynek mértéke a beteg alkatától és a megfelelő nyomáscsökkentéshez szükséges dózistól függően a kellemetlentől az elviselhetetlenig terjed. Emellett, a prosztaglandin F2_a a szemben átmeneti túlnyomást okozhat.

Azt találtuk, hogy a fokozott szemnyomás hatékonyan csökkenthető az 5-transz-prosztaglandin F2_a-val. Az 5-transz-prosztaglandin F2_O, ahol az 5-6-helyzetü kettős • ·♦ * , · * · ··:♦ .: · · · • · · · · · kötés transz konfigurációban áll, lényegében ugyanolyan szemnyomáscsökkentő hatékonysággal rendelkezik, mint a természetes prosztaglandin F2a, a mellékhatások, elsősorban a szaruhártya vérbőség azonban lényegesen kisebb mértékű. Emellett, az 5-transz-prosztaglandin F2q a dózistól függő mértékben kevésbé fokozza a szem belső nyomását, ami a glaukoma kezelésében nemkívánatos mellékhatás.

A PGF_2a-t az (I) képlet szabad sav formájában ábrázolja. Szakember számára azonban nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti szemészeti készítményekben bármely megfelelő só felhasználható. Ennek megfelelően az (I) képletű vegyület 1-helyzetü szénatomján található karbonsav csoport végződhet OH-ra, amikoris szabad savról, illetve OR-re - ahol R jelentése valamely anion -, amikoris farmakológiailag alkalmazható sóról van szó. Farmakológiai szempontból bármely olyan só alkalmazható, amely megtartja az eredeti vegyület hatékonyságát, és nem vált ki káros vagy nemkívánatos mellékhatásokat a kezelt betegben vagy annak állapotában.

A gyógyszerészetileg alkalmazható sók előállításához felhasználhatók szervetlen vagy szerves bázisok. Ezek a sók mono- vagy polivalens ionokat is tartalmazhatnak. Előnyösen alkalmazhatók a szervetlen kationok, igy a nátrium, kálium, kalcium, magnézium és cink. A szerves sók előállithatók különböző aminok, igy ammónium sók esetében mono-, di- és trialkil-aminok vagy etanol-aminok segítségével. Megfelelő sók állíthatók élők koffein, trometamin és hasonló molekulák felhasználásával is. Ha a savaddiciós sókat aminok segitsé gével állítjuk elő, bármely szervetlen vagy szerves sav alkalmazható. Sóként előnyösen használhatók a hidrogén-klorid sók, szulfát sók, foszfát sók, és 2-6 szénatomos, egyszerű szerves mono- vagy disavak. A kvaterner ammónium-vegyületek előállításához alkilezőszerként alkalmazható például a metil-jodid.

A gyógyszerkészítmény előállításához a hatóanyagként alkalmazott 5-transz PGF2q vagy ennek farmakológiailag alkalmazható savaddiciós sója hatékony mennyiségét a szokásos szemészetileg alkalmazható gyógyszerészeti hordozóanyagokkal keverjük, és helyi adagolásra alkalmas dózisegységgé alakítjuk. A hatóanyag terápiásán hatékony menynyisége általában 0,0001-5 vegyes%, előnyösen 0,001-0,1 vegyes% a folyékony készítményben.

Szemészeti célra előnyösen alkalmazhatók azok az oldatok, amelyek fő hordozóanyagként fiziológiás sóoldatot tartalmaznak. A szemészeti oldat pH-értéke előnyösen 6,5-7,2, amit megfelelő puffer-rendszerrel állítunk be. A készítmény további adalékanyagként a szokásos gyógyszerészeti adalékanyagokat és stabilizátorokat tartalmazhatja.

Adalékanyagként előnyösen alkalmazhatók a benzalkónium-klorid, klór-butanol, timerozál, fenil-merkuri-acetát és fenil-merkuri-nitrát. A találmány szerinti szemészeti készítményekben hordozóanyagként előnyösen alkalmazható például a poli(vinil-alkohol), a povidon, hidroxi-propil-metil-cellulóz, poloxamer, karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz és megfelelő tisztaságú viz.

A találmány szerinti készítményt kívánt esetben izotonikusra állítjuk. Ehhez különböző sók alkalmazhatók, példaként említhető a nátrium-klorid, kálium-klorid, mannitol és glicerin, valamint egyéb, szemészetileg alkalmazható, és izotonikus értéket beállító anyagok.

A pH beállítására különböző puffer-rendszerek alkalmazhatók, példaként említhetők az acetát-pufferek, citrát-pufferek, foszfát-pufferek és borát-pufferek. A találmány szerinti készítmény pH értékének beállításához adott esetben alkalmazhatók savak vagy bázisok is.

A további adalékanyagként alkalmazott szemészeti antioxidánsokra példaként említhetők a nátrium-metabiszulfát, nátrium-tioszulfát, acetil-cisztein, butilezett hidroxi-anizol, és butilezett hidroxi-toluol.

A találmány szerinti szemészeti készítményekben további adalékanyagként alkalmazhatók különböző kelátképzők, például dinátrium-edentát.

Az egyes komponenseket előnyösen az alábbi mennyiségekben alkalmazzuk:

hatóanyag	mintegy	0,001-5	vegyes%
konzerválószer		0-0,10	vegyes%
hordozóanyag		0-40	vegyes%
izotonikus értéket	beállító
	anyag	1-10	vegyes%
puffer		0,01-10	vegyes%
pH-beállitó	pH =	4,5-7,5	értékig

antioxidáns a szükséges mennyiségben »♦· ·

- 11 tisztított víz ad 100 vegyes%.

A hatóanyag aktuális dózisa az alkalmazott vegyülettől, és a kezelt beteg állapotától függ, a konkrét érték meghatározása szakember feladata.

A találmány szerinti szemészeti készítményeket előnyösen a béltartalom szabályozott adagolását biztositó formában szereljük ki, ilyenekre példaként említhetők a csepegtetővei ellátott tárolóedények. A készítmény cseppenként történő adagolására alkalmas tartóedényt előnyösen inért, nem-toxikus műanyagból állítjuk elő, és az edény általában 0,5-15 μΐ oldatot tartalmaz.

A találmányt közelebbről az alábbi példával mutatjuk be.

1. példa

Kísérleti mennyiségű 5-transz-prosztaglandin F_2a-t és prosztaglandin F_2a~t 2 vegyes% nátrium-karbonátban oldunk, és 0,ln sósavval pH = 7,0 értékre állítjuk. A kísérleti nyulakat egy csepp 0,01 %, 0,1 % vagy 1 % koncentrációjú oldattal kezeljük, amikoris az egyenként 6-8 állatból álló három kísérleti csoport 5-transz-prosztaglandin F_2a-t és prosztaglandin F_2a-t kap. A szem belső nyomását a kezelés pillanatában, majd 0,5, 1, 2, 3, 4 és 6 óra elteltével mérjük. A szaruhártya vérbőséget vizuálisan ellenőrizzük, és jelenlétét, illetve távollétét különböző mértékben kifejezve feljegyezzük.

Az 5-transz-prosztaglandin F_2a és a prosztaglandin F_2a

- 12 adagolása esetén kapott eredmények összehasonlításából megállapíthatjuk, hogy a szem belső nyomását hasonló mértékben csökkentik. A prosztaglandin F2q azonban szaruhártya vérbőséget okoz az alacsony belső nyomás mellett, mig az alacsony (0,01 %) és közepes (0,1 %) dózisban alkalmazott 5-transz-prosztaglandin F2q azonos mértékben csökkenti a szem belső nyomását, de legfeljebb minimális vérbőséget okoz, mig 0,1 % dózis esetén szaruhártya vérbőség nem figyelhető meg. Emellett, a dózistól függő mértékben az 5-transz-prosztaglandin F2q kisebb mértékben okoz fokozott belső nyomást, ami a glaukoma terápiája szempontjából különösen előnyös.

A találmány szerinti megoldást általánosan és részleteiben ismerteti a fenti leírás, szakember számára azonban nyilvánvaló, hogy különböző olyan módosítások lehetnek, amelyek nem térnek el a találmány lényegéből, ezért ezek is az oltalmi körhöz tartoznak.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. A szem belső nyomásának csökkentésére vagy megtartására alkalmas gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy terápiásán hatékony mennyiségben (I) képletű 5-transz-prosztaglandin F2a hatóanyagot vagy annak farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza nem-toxikus, szemészetileg alkalmazható hordozóanyag mellett, a szem helyi kezelésére alkalmas készítmény formájában.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5-transz-prosztaglandin F_2a-t tartalmaz.
3. Eljárás a szem túlnyomásának kezelésére, azzal jellemezve, hogy az emlősnek terápiásán hatékony mennyiségben 5-transz-prosztaglandin F2_a-t vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját adagoljuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-transz-prosztaglandin F2_tt-t adagolunk.
5. Szemészeti oldat, azzal jellemezve, hogy terápiásán hatékony mennyiségben 5-transz-prosztaglandin F_2a-t vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza nem-toxikus, szemészetben alkalmazható folyékony vivőanyag mellett, a hatóanyag pontos adagolására alkalmas készítmény formájában.
6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy béltartalom pontos adagolására alkalmas tárolóeszközből, és *· *·♦·.

··«· «

- 14 ι egy szemészeti oldatból áll, amely 5-transz-prosztaglandin F2_a-t vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza nem-toxikus, szemészetileg alkalmazható folyékony hordozóanyag mellett.