HUT61574A - Process for producing ureq derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing ureq derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT61574A HUT61574A HU922919A HU291992A HUT61574A HU T61574 A HUT61574 A HU T61574A HU 922919 A HU922919 A HU 922919A HU 291992 A HU291992 A HU 291992A HU T61574 A HUT61574 A HU T61574A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- alkoxy
- compound
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
- C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
''Karbamid-származékok! ^sljárásj ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RHONE-POULENC RORER S.A., ANTONY, FRANCIAORSZÁG
Feltalálók:
BOURZAT Jean-Domínique, VINCENNES,
CAPET Marc, THIAIS,
COTREL Claude, PÁRIZS,
GUYON Claude, SAINT-MAUR-DES-FOSSES,
MANFRE Franco, VITRY-SUR-SEINE,
ROUSSEL Gérard, SOISY-SUR-SEINE, FRANCIAORSZÁG
C-. j
A bejelentés napja: 1991. március 11.
| Elsőbbsége: | L': i 1990. nárcittS- 13. (90/03187) FRANCIAORSZÁG |
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/FR91/OO195
A nemzetközi közzététel száma: WO 91/13862
V • ·
A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek, a vegyületek, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása.
Az (I) képletben:
jelentése alkilcsoport,
R2 jelentése fenilcsoport vagy -(CH^^-CO- általános képletű lánc, ahol m értéke 0, 1 vagy 2 és jelentése hidroxilcsoport, alkoxicsoport vagy aminocsoport,
R^ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy alkilcsoport, alkoxicsoport, vagy alkiltiocsoport, n értéke 0 vagy 1.
A fenti és az alábbi meghatározásokban az alkilcsoport és az alkoxicsoport - hacsak más említés nem történik egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos csoportok.
Az (I) általános képletű vegyületekben a halogénatom jelentése előnyösen klóratom, brómatom vagy fluoratom.
Az (I) általános képletű vegyületek racemátjai és enantiomerjei szintén a találmány tárgyát képezik.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése fenilcsoport vagy -(CH2)m~C0-R^ általános képletű lánc, ahol m értéke 0, 1 vagy 2, és R4 jelentése alkoxicsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű amint, ahol R^ jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottak szerinti, reagáltatunk egy(m) általános képletű savval vagy e sav reakcióképes származékával, a képletben n és jelentése megegyezik az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal, és • ·· ·
R2 jelentése a fentiek szerinti.
Amennyiben a kivitelezés során savat alkalmazunk, általában peptides kondenzálószer,mint egy karbodiimid (például diciklohexil-karbodiimid) vagy N,N'-karbonil-diimidazol jelenlétében végezzük,inért oldószerben, mint éterben (például tetrahidrofuránban, dioxánban) egy amidban (például dimetil-formamidban) vagy klórozott oldószerben (például diklór-metánban vagy 1,2-difluor-etánban, kloroformban) 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Ha a reagáltatást a sav reakcióképes származékával végezzük, lehetséges ennek anhidridjét, vegyes anhidridjét, sav halogenidjét vagy egy észterét alkalmazni (amelyet a sav aktivált vagy nem aktivált észterei közül választunk).
Általában szerves közegben dolgozunk, adott esetben savakceptor jelenlétében, mint nitrogéntartalmú szerves bázis (például trialkil-amin, piridin, vagy 1,8-diaza-biciklo/ 5.4.0_/-undec-7-én vagy 1,5-diaza-biciklo/^ 4.3.O_/non-5-én), a fent említett oldószerek egyikében, vagy ezen oldószerek elegyében, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, kétfázisos vizes-szerves közegben alkálifém-vagy alkáliföldfém-bázis jelenlétében (nátrium-, kálium-) vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát-, -hidrogén-karbonát jelenlétében 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten.
A (II) általános képletű aminokat úgy állíthatjuk elő, hogy anilint reagáltatunk egy (IV) általános képletű vegyülettel, ahol R^ jelentése (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik és Hal jelentése halogénatom (előnyösen klóratom vagy brómatom).
Ezt a reakciót előnyösen inért oldószerben, mint acetonitrilben, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban végezzük az oldószer forráspontjának hőmérsékletén.
A (IV) általános képletű vegyületeket Beilstein-bán ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő [_ 2,213 és 2,197_/.
A (III) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű fenil-izocianát-származékot, ahol jelentése a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik, reagáltatunk egy (VI) általános képletű vegyülettel, ahol n értéke az (I) általános képletű vegyületnél megadott és R2 jelentése fenilcsoport vagy -(CH,)m~C0-R4 általános képletű csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2 és R^ jelentése alkoxicsoport.
Ezt a reakciót általában inért oldószerben, mint tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, klórozott oldószerben (kloroformban, 1,2-diklór-etánban), aromás oldószerben (benzolban, toluolban) végezzük 10 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az (V) általános képletű izocianát-származékokat Richter, R. és munkatársai által ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő [_ The Chemistry of Cyanate and their thio derivatives, Patai S., 2. rész, Wiley, New York (1977)_?.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése -(CH,)m-CO-R4 általános képletű lánc, ahol R4 jelentése alkoxicsoport, Coleman, D. által ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő / J. Chem. Soc., 2294 (1951) /.
• 4 4 44 4» * • ••444»··
Λ ··· 4 Λ 4··· » · · 4 «« • · ·Λ ·· ·· ·««· ·
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése -(CH2)m-CO-R4 általános képletű lánc, ahol R4 jelentése hidroxilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R4 jelentése alkoxlcsoport, hidrolizáljuk.
Ezt a hidrolízist általában bázissal, mint nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal végezzük, inért oldószerben, mint vízben, alkoholban vagy ezen oldószerek elegyében, 20 C körüli hőmérsékleten, ezt követően savval reagáltatjuk, hogy a terméket sav alakjában szabaddá tegyük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése -(CH2)m-CO-R4 általános képletű lánc, ahol R4 jelentése aminocsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő vegyületet, ahol R4 jelentése alkoxicsoport, ammónium-hidroxiddal reagáltatjuk.
Ezt a reakciót általában alkoholban, mint metanolban, etanolban végezzük 25 °C körüli hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületek enantiomerjeit úgy állíthatjuk elő, hogy a racemátokat hasítjuk, például királis kolonnán kromatográfiás eljárással, amely eljárást Pirckle, W. H. és munkatársai ismertettek [asymetric synthesis, 1. kötet, Academic Press (1983)], vagy pedig királis prekurzorokból kiindulva .
Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos módszerekkel tisztíthatjuk, például kristályosítással, kromatográfiás eljárással vagy extrahálással.
>«« • 4 <94«
V · 5 4 ·4 V
44· 4· 44* • 4 ·4 ♦ ·««· *· ··44
- 6 Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R4 jelentése hidroxilcsoport, fémsóikká vagy nitrogéntartalmú bázissal addíciós sóvá alakíthatjuk ismert módszerekkel. Ezeket a sókat úgy állíthatjuk elő, hogy fémbázissal (alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal), ammónium-hidroxiddal vagy egy aminnal reagáltatjuk az (I) általános képletű vegyületet, oldószerben, mint alkoholban, éterben vagy vízben, vagy szerves sav sójával cserereakcióba visszük. A keletkezett sót a szokásos módszerrel különítjük el.
Ezek a sók szintén a találmány tárgyát képezik.
Ezen gyógyászatban alkalmazható sókként megemlíthetjük például az alkálifémmel képzett sókat (nátrium, kálium, lítium) vagy az alkáliföldfémmel képzett sókat (kálcium, magnézium) az ammónium-hidroxiddal képzett sókat, a nitrogéntartalmú szerves bázissal képzett sókat (etanol-amin, trimetil-amin, metil-amin, benzil-amin, N-benzil-/3-fenetil-amin, kolin, arginin, leucin, lizin, N-metil-glukamin).
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületeknek nagy az affinitásuk a kolecisztokinín és a gasztrin receptorokhoz, ezért értékesek a kolecisztokininhez és a gasztrinhoz kapcsolódó megbetegedések kezelésében az idegrendszer szintjén és a gasztrointesztinális traktusban.
Ezeket a vegyületeket ezért az alábbi megbetegedések megelőzésére és kezelésére alkalmazhatjuk: pszichózis, anxietásos zavarok, Parkinson-kór, lassú diszkinézis, izgalmi állapotban lévő kólón szindróma, akut pankreatitisz, fekélyek, az intesz7 « ·« · · · ··· · • · · · · · ···· ·· ·« ·· ··· tinuum motilitási zavaraiban, az özufágusz alsó részének, a kolonnák és az intesztinumnak bizonyos tumoraiban, valamint étvágyszabályozóként.
Ezek a vegyületek alkalmazhatók analgetikus hatásuk miatt a narkotikus és nem narkotikus fájdalomcsillapítók potencírozására.
Az (I) általános képletű vegyületek affinitását a kolecisztokinin receptorokhoz Saito, A. és munkatársai által ismertetett eljárással határoztuk meg (J. Neuro. Chem., 37, 483-490 (1981) ] a kortex és a pankreasz szintjén.
Ezek szerint a vizsgálatok szerint az (I) általános képletű vegyületek IC5Q értéke általában 1.000 nanomollal egyenértékű vagy ennél kisebb.
Az egyébként ismert tény, hogy a kolecisztokinin központi receptorainak specificitása hasonló a gasztrin receptorokéhoz a gasztrointesztinális traktusban [Bock és munkatársai, J. Med. Chem., 32, 16-23 (1989), Reyfeld és munkatársai, Am. J. Physiol. 240, G255-266 (1981); Beinfield és munkatársai, Neuropeptides, 3, 411-427 (1983)].
Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása kicsi.
A DL50 értéke általában 40 mg/kg fölötti egereknek szubkután adagolva.
Különösek értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Rj jelentése terc-butil-csoport.
Különösek értékesek az alábbi vegyületek:
- (RS)-terc-butil-2-(3-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-3-fenil-N-fenil-propion-amido)-acetát,
- (RS)-metil-3-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-(terc-butoxi-karbonil-metil)-N-fenil-szűkeinamat,
- (RS)-3-[3-(3-metil-feníl)-ureido]-N-(terc-butoxi-karbonil -metil)-N-fenil-borostyánkősav-monoamid,
- (RS)-2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-(terc-butoxi-karbonil -metil)-N-fenil-szukcinamid,
- (RS)-metil-4-[3- (3-metil-fenil)-ureido]-N-(terc-butoxi-karbonil-metil)-N-fenil-glutaramát,
- (RS)-4-[3—(3-metil-fenil)-ureido]-N-(terc-butoxi-karbonil -metil)-N-fenil-glutársav-amid.
A következő példák a találmány szerinti eljárást mutatják be korlátozó jelleg nélkül.
1. példa
4,1 g terc-butil-anilin-acetát és 5,97 g (RS)-3-[3-(3-metil -fenil)-ureido]-3-fenil-propionsav 50 ml vízmentes, 1,2-diklór-etánnal készített szuszpenzióját visszafolyató alkalmazásával forraljuk, majd 1,45 ml tionil-kloridot adunk hozzá és tovább forraljuk visszafolyató alkalmazásával, amíg a gázképződés megszűnik. A reakcióelegyet ekkor 30 ml vizes, telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd 50 ml diklór-metánt adunk hozzá. A szerves fázist 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményitjük. Kétszer átkristályosítjuk, először dietil-éter és diizopropil-éter 50 : 50 térfogatarányú elegyében, majd dietil-éterben, és így 5,4 g (RS)-terc-butil-29
-[3-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-3-fenil-N-fenil-propion-amido]-acetátot kapunk.
Az (RS)-3-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-3-fenil-propionsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
6,6 g (RS)-3-amino-3-fenil-propionsav és 3,36 g nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml vízzel készített szuszpenziójához 1 perc alatt 5,14 ml 3-metil-fenil-izocianátot adunk. Az elegyet 20 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd háromszor 75-75 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat kétszer 50-50 ml vízzel mossuk, a vizes extraktumokat egyesítjük és vizes, 4n-hidrogén-klorid-oldattal a pH értékét egyre állítjuk be. A keletkezett csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson (0,07 kPa), 40 ’C-on szárítjuk. így 8,7 g (RS)-3-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-3-fenil-propionsavat kapunk, amely 164 °C-on olvad.
2, példa
7,5 g (RS)-2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-3-metoxi-karbonil-propionsav és 5,55 g terc-butil-N-fenil-glicinát 500 ml 1,2-diklór-etánnal készített szuszpenzióját visszafolyató alkalmazásával forraljuk, majd 3,2 g tionil-klorídot adunk hozzá. A reakcióelegyet még 15 percen keresztül keverjük és forraljuk visszafolyató alkalmazásával, majd 50 °C-ra lehűtjük és 200 ml vizes, 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. A szerves fázist leöntjük és 150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson
- 10 (2,7 kPa) betöményitjük. Az olajos maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk 120 g szilikagélt (0,063-0,200 ml) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,4 cm, eluensként diklór-metán és metanol 99,5 : 0,5 térfogatarányú elegyét használjuk. 40 ml-es frakciókat szedünk, a 20-56 frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 50 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket dietil-éterben átkristályosítjuk és így 2,6 g (RS)-metil-3-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-(terc-butoxi-karbonil-metil)-N-fenil-szukcinamátot kapunk, amely 149 °C-on olvad.
Az (RS)—2—[3—(3-metil-fenil)-ureido]-3-metoxi-karbonil-propionsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 16,1 g (RS) -2-amino-3-metoxl-karbonil-propionsav és 8,4 g nátrium-hidrogén-karbonát 160 ml vízzel készített szuszpenziójához 13,3 g 3-metil-fenil-izocianátot adunk 30 perc alatt 17 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 16 órán keresztül keverjük és ezt követően a nem oldódó részeket kiszűrjük. A szűrlet pH értékét 4-hidrogén-klorid-oldattal egyre állítjuk be és háromszor 15-15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 15-15 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 70 ’C-on szárazra betöményitjük. A kapott terméket petroléterben átkristályosítjuk és így 24 g (RS)-2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-3-metoxi-karbonil-propionsavat kapunk.
Az (RS)-2-amino-3-metoxi-karbonil-propionsavat Coleman, D. által Ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő [J. Chem. Soc., 2294 (1951) .
3. példa
3,5 g (RS) -metil-3-/_ 3-(3-metil-fenil) -ureido_/-N- (tere-butoxi)-karbonil-metil)-N-fenil-szukcinamát 120 ml metanollal készített oldatához 7,5 ml In nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd a metanolt csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 60 °C-on bepároljuk. A maradékot 210 ml 0,005n nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk. A vizes fázist kétszer 70-70 ml etil-acetáttal mossuk, majd a pH értékét 4n hidrogén-klorid-oldattal savasra állítjuk be, háromszor 80-80 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szülfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 70 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket dietil-éterben átkristályosítjuk és így 1,6 g (RS)-3-/ 3-(3-metil-fenil)-ureido_/-N-terc-butoxi-karbonil-metil-)-N-fenil-borostyánkősav-monoamidot kapunk, amely 198 °C-on olvad.
4. példa
4,7 g (RS) -metil-3-/_ 3-(3-metil-fenil)-ureido_/-N-(terc-butoxi-karbonil-metil)-N-fenil-szukcinamát 150 ml metanollal készített oldatán 11 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten ammóniagázt áramoltatunk. A kapott oldatot gázmentesítjük nitrogénáram segítségével és vákuumban (2,7 kPa), 60 °C-on betöményítjük. A kapott maradékot dietil-éterben kikristályosítjuk és a szilárd anyagot 40 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az így kapott oldatot kromatográfiás eljárással tisztítjuk • 4 • · ·
- 12 25 g szilikagélt (0,063-0,200 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 1,6 cm, eluensként először 1.100 ml diklór-metánt, majd diklór-metán és metanol 98,5 : 1,5 térfogatarányú használjuk, elegyét 7~ 15 ml-es frakciókat szedünk. A 80-127 frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket petroléterben átkristályosítjuk és így 1,1 g (RS)-2-_/ 3-(3-metil-fenil) -ureido_/-N-(terc-butoxi-karbonil-metil)-N-fenil-szukcinamidot kapunk, amely 192 °C-on olvad.
5. példa
A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,47 g (RS)“2-/ 3-(3-metil-fenil)-ureido_/-4-metoxi-karbonil-vajsavból,
1,04 g terc-butil-N-fenil-glicinátból és 0,60 g tionil-kloridból indulunk ki. A kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk^50 g szilikagélt(0,063-0,200 mm) tartalmazó oszlopon, melynek átmérője 1,8 cm, eluensként 225 ml diklór-metánt, majd diklór-metán és metanol 99 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. 15 ml-es frakciókat szedünk, a 36-40 frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket dietil-éterben kikristályosítjuk, majd hexán és etanol 81 : 15 térfogatarányú elegyében átkristályositjuk. így 1,9 g (RS) -metil-4-/_ 3- (3-metil-fenil) -ureido_/-N- (terc-butoxi-karbonil-metil)-N-fenil-glutáramátot kapunk, amely 139 °C-on olvad.
Az (RS)-2-_/ 3-(3-metil-fenil)-ureido_/-4-metoxi-karbonil-vajsavat a 2. példában ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, amelyet az (RS)-2-/( 3-(metil-fenil)-ureido /• · ·· · • · · ···« ·« ·· · · ···
-3-metoxi-karbonil-propionsav előállításakor írtunk le, azonban 16,1 g (RS)-2-amino-4-metoxi-karbonil-vajsavból és 13,3 g
3-metil-fenll-izocianátből indulunk ki. így 23,5 g (RS)—2—
-[3-(3-metíl-fenil)-ureido]-4-metoxi-karbonil-vajsavat kapunk, amely 127 ’C-on olvad.
¢. Példa
A 3. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 4,7 g (RS)-metil-4-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-(terc-butoxi-karbonil-metil)-N-fenil-glutáramátból és 9,7 ml In nátrium-hidroxid-oldatból indulunk ki. A kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk 60 g szilikagélt (0,063-0,200 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,4 cm, eluensként 1.000 ml diklór-metán és metanol 99 : 1 térfogatarányú elegyét, majd diklór-metán és metanol 97 : 3 térfogatarányú elegyét használjuk. 25 ml-es frakciókat szedünk, a 42-105 frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 ’C-on szárazra betöményitjük. Dietil-éterben átkristályosítjuk a kapott terméket és így 1,45 g (RS)-4-[3-(3-metil-fenil)-ureido] -N-(terc-butoxi-karboníl-metil)-N-fenil-glutársav-amidot kapunk, amely 191 ’C-on olvad.
A találmány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak egyedül vagy más, a gyógyszerészeiben alkalmazható • « inért vagy fiziológiásán aktív anyaggal együtt. A találmány szerinti készítményeket alkalmazhatjuk orálisan, parenterálisan, rektálisan vagy lokálisan.
Orális szilárd készítményekként alkalmazhatjuk a tablettákat, pilulákat, porokat (zselatinkapszulák vagy ostyatokok), vagy a granulátumokat. Ezek a készítmények a találmány szerinti hatóanyagot tartalmazzák egy vagy több vivőanyaggal összekeverve, mint keményítővel, cellulózzal, szacharózzal, laktózzal vagy szilikagéllel. A készítmények tartalmazhatnak a vivőanyagon kívül például egy vagy lubrifikánst is, mint magnézium-sztearátot, talkumot, színezőanyagot, bevonóanyagot (drazsét vagy lakkot).
Orális folyékony készítmények a gyógyászatban alkalmazható oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixírek, amelyek inért vivőanyagot tartalmaznak, mint vizet, etanolt, glicerint, növényi olajokat vagy paraffinolajat. Ezek a készítmények a vivőanyagon kívül tartalmazhatnak nedvesítőszereket, édesítőszereket, sűrítőszereket, ízanyagokat vagy stabilizálószereket. Steril parenterálís készítményekként megemlíthetjük a vizes vagy nem vizes oldatokat, a szuszpenziókat és az emulziókat. Oldószerként vagy vivőanyagként alkalmazhatunk vizet, propilén-glikolt, poli(etilén-glikol)-t, növényi olajokat, elsősorban olívaolajat, ennek szerves befecskendezhető észtereit, például az etil-oleátot, vagy más megfelelő szerves oldószert. A készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, elsősorban nedvesítőszereket, izotonizáló szereket, emulgeáló szereket, diszpergálószereket és stabilizálószereket. A sterilezést többié15 leképpen végezhetjük el aszeptikus szűréssel, a készítménybe bevive a sterilezőszert, besugárzással vagy hőhatással. Előállíthatunk szilárd steril készítményeket is, amelyeket az alkalmazás előtt oldunk fel közvetlenül steril befecskendezhető közegben.
Rektális készítmények a kúpok és a rektális kapszulák, amelyek a hatóanyagon kívül vivőanyagként kakaóvajat, félszintetikus glicerideket, vagy poli(etilén-glikol)-t tartalmaznak .
Lokális készítményekként megemlíthetjük például a krémeket, kenőcsöket, oldatokat, szemcseppeket, szájvizeket, orrcseppeket és az aeroszol készítményeket.
A humán terápiában a találmány szerinti készítmények elsősorban a kolecisztokininhez és a gasztrinhoz kötődő megbetegedések megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók az idegrendszer és a gasztrointesztinális traktus szintjén. Ezeket a készítményeket az alábbi megbetegedések megelőzésére és kezelésére alkalmazhatjuk: pszichózis, anxietásos zavarok, Parkinson-kór, lassú diszkinézis, izgalmi állapotban lévő kólón szindróma, akut pankreatitisz, fekélyek, az intesztinum motilitási zavarai, az özofágusz alsó részének, a kolonnák és az intesztinum bizonyos tumorainak kezelésére, a narkotikus és nem narkotikus fájdalomcsillapító készítmények hatásának potencírozására, valamint étvágyszabályozóként.
Az alkalmazott adag függ a vizsgált hatástól, a kezelés időtartamától és az alkalmazott gyógyszerformától; ál• ·· · · · φ ·· • »·· 4 ·»«· φ • φ φ φ φ φ
Φ Φ φ φ Φ 4 4 4 44 444
- 16 tálában naponta felnőtteknek OZO5 g és 1 g közötti, az egyes adagok 10 mg és 500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
Általában az orvos határozza meg az adagolást a beteg korától, testsúlyától és egyéb tényezőktől függően. A következő példák a találmány szerinti készítményeket mutatják be:
A példa
A szokásos eljárással előállítható 50 mg hatóanyagot tartalmazó zselatinkapszulák összetétele a következő:
- (RS)-terc-butil-2-{3-[3-(3-metíl-fenil)-ureido]-3-fenil-N-fenil-propionamido}-
| -acetát | 50 | mg |
| - cellulóz | 18 | mg |
| - laktóz | 55 | mg |
| - kolloid kovasav | 1 | mg |
| - nátrium-karboxi-metil-keményítő | 10 | mg |
| - talkum | 10 | mg |
- magnézium-sztearát mg • « «
• ·
B Példa
A szokásos eljárással előállítható 50 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták összetétele a következő:
- (RS)-metil-3-[3- (3-metil-fenil)-ureido]-N-(terc-butoxi-karbonil-metil)-N-fenil-
| -szukcinamát | 50 | mg |
| - laktóz | 104 | mg |
| - cellulóz | 40 | mg |
| - poli(vinil-pirrolidon) | 10 | mg |
| - nátrium-karboxi-metil-keményítő | 22 | mg |
| - talkum | 10 | mg |
| - magnézium-sztearát | 2 | mg |
| - kolloid kovasav | 2 | mg |
| - hidroxi-metil-cellulóz, glicerin és | ||
| titán-dioxid (72-3, 5-24, 5 arányú | ||
| elegye) | q. s . 1 | bevont |
| tabletta |
45 mg végsúlyához ·« 4 ♦· 44 · • · · · 4 · · · · • ··· * «»·« · • · · » · · ···· ·· ·« · 4 ···
- 18 C példa mg hatóanyagot tartalmazó befecskendezhető oldat összetétele a következő:
- (RS)-3-[3-(3-metil-fenil)-ureldo]-N-(terc-
-butoxi-karbonil-metil)-N-fenll-borostyánkősav-monoamid 10 mg
- benzoesav 80 mg
| - benzilalkohol | 0,06 | ml |
| - nátrium-benzoát | 80 mg | |
| - 95 %-os etanol | 0,4 | ml |
| - nátrium-hidroxid | 2 4 mg | |
| - propilén-glikol | 1,6 | ml |
| - ionmentesített víz | q. s. 4 | ml |
össztérfogathoz.
• «
Claims (8)
1. (I) általános képletű vegyületek, racemátjai, enantio- merjei és sóik, a képletben
R1 jelentése alkilcsoport,
R2 jelentése fenilcsoport vagy -(CH2)m-CO-R4, általános képletű lánc, ahol m értéke Ο, 1 vagy 2 és
R4 jelentése hidroxilcsoport, alkoxicsoport vagy aminocsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport, alkoxi csoport vagy alkil-tio-csoport, n értéke 0 vagy 1, az alkil- és alkoxicsoportok alkilrésze egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos csoportok.
2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése terc-butil-csoport.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a halogénatom klóratom, brómatom vagy fluoratom.
4. Eljárás az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R2 jelentése fenilcsoport vagy -(CH2)m-C0-R4- általános képletű lánc, ahol m értéke 0, 1 vagy 2 és ··« azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű amint - ahol jelentése az 1. igénypont szerinti reagáltatunk egy (III) általános képletű savval, vagy ennek reakcióképes származékával, ahol n értéke és Rg jelentése az 1. igénypontban megadottak szerinti és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, ezt követően egy kapott terméket elkülönítünk.
5. Eljárás az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése -(CH2)m-CO-R4, ahol m értéke 0, 1 vagy 2 és R4 jelentése hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése alkoxicsoport, hidrolizálunk és ezt követően egy kapott terméket elkülönítünk.
6. Eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése - (CH2)m-CO-R4 általános képletű lánc, ahol m értéke Ο, 1 vagy 2 és R4 jelentése aminocsoport, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése alkoxicsoport, reagáltatunk ammónium-hidroxiddal, és ezt követően egy kapott terméket elkülönítünk.
7. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaz hatóanyagként.
8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a koleclsztokininhez és a gasztrinhoz kapcsolódó megbetegedések megelőzésére vagy kezelésére alkalmazható az idegrendszer és a gasztrointesztinális traktus szintjén.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9003187A FR2659653B1 (fr) | 1990-03-13 | 1990-03-13 | Derives de l'uree, leur preparation et les medicaments les contenant. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202919D0 HU9202919D0 (en) | 1992-12-28 |
| HUT61574A true HUT61574A (en) | 1993-01-28 |
Family
ID=9394668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU922919A HUT61574A (en) | 1990-03-13 | 1991-03-11 | Process for producing ureq derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5338760A (hu) |
| EP (1) | EP0520016B1 (hu) |
| JP (1) | JPH05504970A (hu) |
| AT (1) | ATE112552T1 (hu) |
| AU (1) | AU637220B2 (hu) |
| CA (1) | CA2074365A1 (hu) |
| DE (1) | DE69104475T2 (hu) |
| ES (1) | ES2061236T3 (hu) |
| FR (1) | FR2659653B1 (hu) |
| HU (1) | HUT61574A (hu) |
| IE (1) | IE910821A1 (hu) |
| IL (1) | IL97511A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ237379A (hu) |
| PT (1) | PT97027A (hu) |
| WO (1) | WO1991013862A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA911767B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2667864B2 (fr) * | 1990-03-07 | 1994-08-05 | Rhone Poulenc Sante | Derives de n-phenyl glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| US5389682A (en) * | 1992-09-18 | 1995-02-14 | Warner-Lambert Company | Agents acting at cholecystokinin receptors |
| FR2700168B1 (fr) * | 1993-01-07 | 1995-02-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés de thiazolidine, leur préparation et les médicaments les contenant. |
| FR2700167B1 (fr) * | 1993-01-07 | 1995-02-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés de pyrrolidine et thiazolidine, leur préparation et les médicaments les contenant. |
| NZ265271A (en) * | 1993-04-15 | 1997-06-24 | Glaxo Wellcome Inc | 1-aminocarbonylmethyl-3-aminocarbonylamino-2,4-dioxo-1, 5-benzodiazepin derivatives pharmaceutical compositions thereof |
| GB9307833D0 (en) * | 1993-04-15 | 1993-06-02 | Glaxo Inc | Modulators of cholecystokinin and gastrin |
| CA2181986A1 (en) * | 1994-02-09 | 1995-08-17 | Sanji Hagishita | Carbamoylmethylurea derivatives |
| EP0844236B1 (en) * | 1995-08-07 | 2001-09-26 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for producing carbamoylmethylurea derivatives |
| US6972296B2 (en) | 1999-05-07 | 2005-12-06 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
| SI21096B (sl) * | 2001-10-09 | 2012-05-31 | Encysive Pharmaceuticals Inc | Derivati karboksilne kisline ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje |
| DE602005004765T2 (de) * | 2004-03-16 | 2009-02-12 | Nippon Shokubai Co. Ltd. | Additiv für hydraulisches material |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2646847B1 (fr) * | 1989-05-12 | 1991-07-12 | Rhone Poulenc Sante | N-phenyl amides, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
-
1990
- 1990-03-13 FR FR9003187A patent/FR2659653B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-03-11 EP EP91906784A patent/EP0520016B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-11 AU AU75704/91A patent/AU637220B2/en not_active Ceased
- 1991-03-11 WO PCT/FR1991/000195 patent/WO1991013862A1/fr active IP Right Grant
- 1991-03-11 ZA ZA911767A patent/ZA911767B/xx unknown
- 1991-03-11 US US07/934,686 patent/US5338760A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-11 CA CA002074365A patent/CA2074365A1/fr not_active Abandoned
- 1991-03-11 HU HU922919A patent/HUT61574A/hu unknown
- 1991-03-11 NZ NZ237379A patent/NZ237379A/xx unknown
- 1991-03-11 AT AT91906784T patent/ATE112552T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-11 DE DE69104475T patent/DE69104475T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-11 IL IL97511A patent/IL97511A0/xx unknown
- 1991-03-11 JP JP3506921A patent/JPH05504970A/ja active Pending
- 1991-03-11 ES ES91906784T patent/ES2061236T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-12 IE IE082191A patent/IE910821A1/en unknown
- 1991-03-13 PT PT97027A patent/PT97027A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0520016B1 (fr) | 1994-10-05 |
| WO1991013862A1 (fr) | 1991-09-19 |
| CA2074365A1 (fr) | 1991-09-14 |
| JPH05504970A (ja) | 1993-07-29 |
| ZA911767B (en) | 1991-12-24 |
| IL97511A0 (en) | 1992-06-21 |
| DE69104475D1 (de) | 1994-11-10 |
| DE69104475T2 (de) | 1995-02-23 |
| PT97027A (pt) | 1991-11-29 |
| NZ237379A (en) | 1992-11-25 |
| AU7570491A (en) | 1991-10-10 |
| IE910821A1 (en) | 1991-09-25 |
| HU9202919D0 (en) | 1992-12-28 |
| AU637220B2 (en) | 1993-05-20 |
| ES2061236T3 (es) | 1994-12-01 |
| EP0520016A1 (fr) | 1992-12-30 |
| ATE112552T1 (de) | 1994-10-15 |
| FR2659653A1 (fr) | 1991-09-20 |
| US5338760A (en) | 1994-08-16 |
| FR2659653B1 (fr) | 1992-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2701480A1 (fr) | Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| JP2002508361A (ja) | （（シクロ）アルキル置換）−γ−アミノ酪酸誘導体（＝ＧＡＢＡ類似体）、それらの製造および神経学的疾患の治療における使用 | |
| CA2152184A1 (fr) | Derives de thiazolidine, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| FR2677984A1 (fr) | Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| JPH08508027A (ja) | 金属タンパク加水分解酵素阻害剤である天然アミノ酸誘導体 | |
| FR2673427A1 (fr) | Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| US5475106A (en) | N-phenylglycinamide CCK antagonists and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUT61574A (en) | Process for producing ureq derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| FR2682381A1 (fr) | Derives de benzodiazepine, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| HU210581B (en) | Process for prep. of glycinamide deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them | |
| EP1446393B1 (fr) | Derives de 2-amino-thiazoline et leur utilisation comme inhibiteurs de no-synthase inductible | |
| CZ58199A3 (cs) | Acylaminoalkenylenamidové deriváty jako NK1 aNK2 antagonisté, způsob jejich přípravy a jejich použití | |
| US5223529A (en) | N-phenylamides and medicinal products containing them | |
| FR2688781A1 (fr) | Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| EP0383690A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide 2-amino pentanedioique, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositons les renfermant | |
| EP0718290B1 (en) | Carboxyalkyl heterocyclic derivatives | |
| EP0678089A1 (fr) | N-acyl pyrrolidines et des medicaments pour le traitement ou la prevention des desordres lies a la ckk et la gastrine. | |
| JPS61286359A (ja) | Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチルまたはカルボニル〕−ｎ−メチルグリシンアミド | |
| KR100292070B1 (ko) | 라스변이세포의성장을억제하는티오우레아유도체또는이들의무독성염 | |
| DE69308865T2 (de) | Ureidoacetamid-derivate,irhe herstellung und sie enthaltende medikamente | |
| EP1299103B1 (fr) | Derives de 4,5-dihydro-thiazol-2-ylamine et leur utilisation comme inhibiteurs de no synthase | |
| HU219913B (hu) | Karbamoilezett dipeptidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| EP1172359A1 (en) | N-SUBSTITUTED-N'-SUBSTITUTED UREA DERIVATIVE AND USE THEREOF AS TNF-$g(a) PRODUCTION INHIBITOR | |
| JPH06287182A (ja) | アルキルグリシン誘導体 | |
| JPH11246436A (ja) | 結合組織疾患治療薬およびペプチド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |