HUT59114A

HUT59114A - Process for the production of 10-(2'-hydroxy-3"-polyoxaalkyl/1,4,7-tris-carboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecanes

Info

Publication number: HUT59114A
Application number: HU908436A
Authority: HU
Inventors: Douglas D Dischino; John Emswiler
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1989-12-22
Filing date: 1990-12-21
Publication date: 1992-04-28
Also published as: ZA909855B; HU908436D0; IE904319A1; IE904318A1; NZ236267A; AU6709390A; CA2031587A1; EP0434346A1; JPH04120066A; PT96336A

Description

PÉLDÁNY

59114 •53t266-/BE__

KIVONAT

Eljárás 10-(2'-hidroxi-3*-polioxaalkil) -1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,1O-tetraazaciklododekánok előállítására

E.R.Squibb and Sons, Inc.

Princeton, New Jersey,

Amerikai Egyesült Államok

A bejelentés napja: 1990.

12. 21.

1989.

12. 22. (454 ,890).

Amerikai Egyesült Államok

A találmány (I) általános képletű vegyületek és kelátjaik előállítására vonatkozik.

^R1 hidrogénatom vagy alkilcsoport;

2,3,4 vagy 5;

= 0 vagy 1

P /

ált

vagy 5;

ák.

, 4 vagy 5; és vagy 5 * két reagáltaNznak ános ké

ben az (I) reagáltatva

A.

A kelát-komplexek diagnosztikai kontrasztanyagként hasz nálhatók.

KÖZZÉTf

PÉLDÁÍ . y _____ S.B.G. & K.

BUDAPESTI NEMZETKÖZI ÜGYVÉDI ÉS SZABADALM IRODA

1061 BUDAPEST. DALSZÍNHÁZ U. 10 TELEDON: 13^-3733

59114 ^P *-5-3T?567bE o_r <SOZ ο λ 57/cn

C-CZ F /^/oo

Eljárás 10-(2’-hidroxi-3'-polioxaalkil)-1,4,7-trisz-karboxímetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekánok előállítására E.R.Squibb and Sons, Inc. , Princeton, New Jersey,

Amerikai Egyesült Államok

Feltalálók: DISCHINO Douglas D., Monmouth Junctíon,

EMSWILER John, Pittstown, New Jersey,

Amerikai Egyesült Államok

A bejelentés napja: 1990. 12. 21.

Elsőbbsége: 1989. 12. 22. (454,890)^Amerikai Egyesült Államok

A fémekkel kelátot képező ligandumok az orvosi diagnosztikában kontrasztanyagként használhatók. A röntgensugár, radionuklid, ultrahang és mágneses rezonancia kép megjelenítése egy kelátképző ligandumhoz kapcsolt fématom alkalmazásával jobbá tehető. Például egy kelátképző ligandum a sugárgyógyászatban használhatóvá válik, ha ^99mTc, ^Ιη, ⁸^Ga, La, ¹⁶⁹Yb, ⁶⁸Ga, ⁹⁰Y, ¹⁸⁸Re, ¹⁵³Sm vagy más radioaktív fémionnal alkotott komplexszé alakítják. Ha egy kelátképző ligandumból /X a lantanidák stabil izotópjaival, tantállal, biizmuttal vagy más, a jódnál nagyobb tömegszámú elemmel készítenek komplexet, az a röntgensugarakat kielégítően abszorbeálja ahhoz, hogy röntgensugár kontrasztanyagként legyen használható. Néhágy esetben a röntgensugár kép megjelenítésére alkalmazott anyagok az ultrahangot is megfelelően abszorbeálják, visszaverik vagy szórják, igy ultrahangkép megjelenítésére is alkalmasak. Ha a kelátképző ligandumot olyan paramágneses fématommal viszik komplexbe, amely szimmetrikus elektron-alapállapotu, például ilyen a Gd^⁴, Mn2+ vagy Fe^⁴, Cr3+, a kapott komplex spin relaxációs katalizátorként működik, amelyet a mágneses rezonancia (NMR-ként is ismert) kép megjelenítésére kontrasztanyagként lehet alkalmazni. Ha olyan fémmel képeznek komplexet a kelátképző ligandumból, amelynek az elektron-alapállapota nem szimmetrikus, ilyen például a diszprózium(III), holmium(III) és erbium(III), a kapott komplex a mágneses rezonancia kép megjelenítésére vagy az in vivő mágneses rezonancia spektroszkópiában kémiai eltolódást okozó szerként (shift-reagensként) használható.

A kelátképző kívánatos fizikai tulajdonságai attól függően különböznek, hogy a fém-kelátot a diagnosztikában vagy a gyógyászatban fogják-e alkalmazni. Bármilyen felhasználás esetén egyformán fontos fizikai tulajdonság, hogy a hozzákapcsolt fémionnal szemben a kelátképzőnek nagy legyen az affinitása és könnyen előállítható legyen. Amennyiben a fémkelátot NMR kép vagy főként röntgensugár kép megjelenítésére kívánják kontrasztanyagként felhasználni, fontos fizikai tulajdonság a jő vizoldható ság, és hogy az előállított szer viszkozitása és ozmolalitása a véréhez a lehető legközelebb álljon.

Az emberi vér ozmolalitása 0,3 Ozmol/kg viz. A hiperozmolalitásról közismert, hogy hozzájárul a betegnek a beinjektált kontrasztanyaggal szemben mutatott kedvezőtlen reakciójához, és az újabb röntgen kontrasztanyagok alacsonyabb ozmolalitása annak köszönhető, hogy molekuláik nem ionosak, azaz az összes töltés összege nulla (Shehadi, W.H. Contrast média adverse reactions: occurence, reoccurence and distribution patterns, Rádiói. 1982, 143. 11-17; Bettman, M.A.: Angiographic contrast agents; conventional and new média compared, Am. J. Roentgen. 1982, 139 787-794; Bettman, M.A. and Morris, T.W.: Recent advances in contrast agents, Rádiói Clin. North Am. 1986, 24., 347-357) . Az irodalomból ismert, és használható gadolinium-alapu NMR reagensek töltése az összes töltést figyelembevéve negatív, és ezért a vizzel készült oldataik ozmolalitása magas. Például a Gd(DTPA)^-2t, amelyben a DTPA dietilén-triamino-pentaecetsavat jelent, N-metll-glükamin-sójából készült 0,5 mólos vizes oldata formájában használják fel. Az oldat Ozmolalitása 1,6-2,0 Ozmol/kg viz. A találmány szerinti gadolinium-komplexek nemionosak, nem sóformájuak. Amikor ezekből a nemionos gadolinium-komplexekből 0,5 mólos vizes oldatot készítünk, az oldatok ozmolalitása 0,30,6 Ozmol/kg viz. A komplexnek általában közömbösnek kell lennie a testtel való kölcsönhatást illetően, a szövetben való általános eloszlást és a kiválasztódást kivéve, mely utóbbi rendszerint a vesén keresztül történik. Ezek a tulajdonságok az NMR vizsgálatokhoz való felhasználhatóság szempontjából Is fontosak, azonban az NMR kép megjelenítéséhez használt szer hatékonyságát még növelhetjük is, ha a kémiai szerkezetét megváltoztatjuk, mégpedig oly módon, hogy növeljük a fémékelátnak a vizprotonok relaxációs idejére gyakorolt hatását.

A sugarakkal végzett vizsgálatoknál a megjelenítéshez beadandó dózisok általában kicsik, igy az a szempont, hogy a készítmény fizikai tulajdonságai az emberi vér fizikai tulajdonságaihoz hasonlók legyenek, aránylag elhanyagolható. Az ilyen területen való felhasználás esetén a biológiai speclfitás sokkal fontosabb. Közelebbről, fémként használhatunk például ^^9mTc-ot, és kelátképzőként pedig olyan ligandumot, amelyhez egy biológiailag aktív rész, például epesav, zsírsav, aminosav, peptid, protein vagy a számos olyan kémiai anyag egyike kapcsolódik, amelyről tudott, hogy in vivő receptorokhoz kötődik. A biológiai specifitás az NMR kontrasztanyagoknál is kihasználható.

A sugárterápiában a fémionokat a szakterületen ismertek közül választhatjuk ki; ilyenek például a ⁹⁰Y, ¹⁸⁸Re, ¹⁵³Sm. Az ilyen célra kiválasztott kelátképző ligandum általában kovalensen kötődik egy, a betegségre specifikus’egységhez, például egy monoklonális antitesthez.

A találmány tárgyát új fémkelátképző ligandumok képezik.

A találmány további tárgya olyan új fém-kelát komplexek rendelkezésre bocsátása, amelyek nemionosak.

Olyan, fémekkel kelátot képező ligandumok is a találmány körébe tartoznak, amelyek egy jódatomnál nagyobb tömegű fémmel, például báriummal, tantállal, ólommal, blzmuttal, a lant.anidákkal komplexbe vive röntgensugár kontrasztanyagként használhatók.

A találmány kiterjed olyan, féméekkel kelátot képező ligandumokra is, amelyekből gamma-sugarat kibocsátó radionüklidokkal, például felhasználásával készült komplexek a sugár-diagnosztikában a kép megjelenítésére használhatók .

A találmány még további tárgyát alkotják azok a fémekkel kelátot képező ligandumok, amelyek béta- vagy alfa-sugarat kibocsátó radioaktív fémekkel, például ^Oy-mal, IS^sm-mal, IS^Remal vagy ^2:Í2Bi-tal komplexbe vive gyógyhatású radiofarmakonként alkalmazhatók.

A találmány tárgyához tartoznak olyan fémkelátot képező ligandumok is, amelyek fémkelát komplexeinek ozmolalitása vizes oldatban alacsony.

A találmány kiterjed olyan fémkelátképző ligandumokra is, amelyek fémkelát-komplexei alacsony akut toxicitásuak.

Olyan fémkelátképző ligandumok is a találmány tárgyát képezik, amelyeknek paramágneses fématommal alkotott komplexei relaxációs katalizátorként a mágneses rezonancia kép megjelenítésére használhatók.

A találmány továbbá olyan bifunkciós fémkelátképző ligandumokat bocsát rendelkezésre, amelyek fehérjékhez vagy más biológiailag aktív molekulákhoz kovalensen képesek kapcsolódni, és ezáltal biológiailag specifikussá teszik a fémkelát komplexet.

• · ·

A találmány körébe olyan bifunkcionális fém-kelátot képező ligandumok is tartoznak, amelyek modinamikusan stabilak, kinetikailag közömbösek és kívánt esetben elektromosan semlegesek.

A találmány fenti és a találmány alkalmazói által a későbbiekben felismerhető további tárgyát az (I) általános képletű vegyületekkel valósítjuk meg, a képletben n értéke 2 és 5 közötti egész szám, p értéke 0 vagy 1, r értéke 1 és 5 közötti egész szám, s értéke 0 vagy 1 és 5 közötti egész szám, t értéke 2 és 5 közötti egész szám.

Előnyösen n értéke 2 vagy 3, r értéke 1, 2 vagy 5, t értéke 2 vagy 3 és s értéke 0, 1 vagy 2, p értéke 0 vagy 1. A legelőnyösebb esetben n értéke 2, r értéke 1, t értéke 2, s értéke 1 és p értéke 1.

Rf jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport.

A leírásban az alkilcsoport mind az egyenes, mind az elágazó láncú csoportokat magába foglalja. Ezek a csoportok előnyösen 1-5 szénatomosak, a legelőnyösebb alkilcsoport a metilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik paramágneses fématomokkal komplexbe vihetők, és a mágneses rezonancia képek megjelenítésénél a relaxációt fokozó szerként használhatók. Ezek a komplexek, amikor az emlősnek, például embernek beadják, a különböző szövsetekben különböző koncentrációban oszlanak el, és a szövetekben egy mágneses rezonancia képet előállító készülékből

származó rádiófrekvenciás energia abszorpciója révén gerjesztett állapotba kerülő protonok relaxációját katalizálják. A gerjesztett protonok relaxációs sebességének ez a gyorsítása lehetővé teszi a különböző kontrasztokkal való leképezést, amikor az egyedet a mágneses rezonancia képet előállító készülékkel letapogatjuk.

A készülékkel különböző időben, általában a szer beadása előtt és után készítenek képeket, és a szövetekben jelenlevő szer által a képekben okozott eltéréseket használják fel a diagnózishoz. A proton mágneses rezonancia kép megjelenítéséhez olyan paramágneses fématomok előnyösek az (I) általános képletű ligandummal való fém-komplex képzésére, mint a gadolinium(III), mangán(II), króm(III) és vas(III), amelyek mindegyike szimmetrikus elektron-konfigurációju paramágneses fématom; a fenti célra a gadolinium a legelőnyösebb, mivel paramágnesessége a legnagyobb, alacsony toxicitása és a koordinált vizének labilitása igen nagy.

Az (I) általános képletű, fémekkel kelátot képező ligandumokból lantanidákkal (58 és 71 közötti atomszámu fémekkel) is állíthatunk elő komplexeket, amelyek a mágneses rezonancia leképezéséhez vagy in vivő mágneses rezonancia spektroszkópiában használhatók.

Míg az (I) általános képletű fémkelát-képző ligandumok fentebb leirt alkalmazásai iaiz előnyösek, a diagnosztika területén dolgozó szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a ligandumok a megfelelő fémekkel komplexbe vive a röntgensugár, radionuklid és • ·· ·

- 8 ultrahang leképezési eljárásokban is használhatók kontrasztanyagként .

A találmány szerinti ligandumokat ahhoz, hogy a leképezési eljárásokban használhatók legyenek, először a megfelelő fémmel komplexszé kell alakítani. Ezt a szakterületen ismeret módon végezhetjük. A fémet például oxid vagy halogenid formájában vi’zhez adjuk, és az (I) általános képletű ligandum ekvimoláris mennyiségével reagáltatjuk. A ligandumot vizes oldat vagy szuszpenzió formájában alkalmazzuk. Szükség esetén híg savat vagy bázist is adhatunk a rendszerhez, hogy a pH-t semlegesen tartsuk. Esetenként a hőmérséklet 100°C-ra való emelése, és akár 4 órán át ezen az értéken való tartása is sziükséges lehet a fémtől, a kelátképzőtől és azok koncentrációjától függően.

A találmány szerinti ligandumok fémkomplexeinek gyógyászatilag elfogadható sói is felhasználhatók reagensként a leképezési eljárásokban. Ezeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy bázissal, például valamely alkálifém-hidroxiddal, megluminnal vagy arginlnnel semlegesítjük a fentebb előállított fémkomplexeket, amíg még oldatban vannak. Néhány fémkomplex formálisan töltés nélküli, és nincs szükség ellenionként kationok jelenlétére. Az ilyen semleges komplexek előnyösebb intravénásán adagolható röntgensugár- és NMR-kép megjelenítő reagensek, mint a töltéssel rendelkező komplexek, mert az oldataik a kisebb ozmolalitás következtében fiziológiásán jobban elviselhetőek.

Μ ^γ·ί

A kelát-komplexek steril vizes oldatait az emlősnek, igy J .·] az embernek orálisan, intratekálisan és különösen intravéná- j san 0,003 és 1,0 mól közötti koncentráció-tartományban adagolhatjuk. Például nyulban, agysérülés láthatóvá tételéhez, mágneses rezonancia leképezési eljárást alkalmazva, az (I) általános képletű ligandum gadolinium-komplexét intravénásán 0,05-0,5 millimól komplex/kg testtömeg dózisban, előnyösen ;

0,1-0,25 millimól/kg dózisban adagoljuk. A vesék láthatóvá tételéhez a dózis előnyösen 0,05 és 0,25 millimól/kg között van. A szív leképezéséhez előnyösen 0,25-1,0 millimól/kgos dózist alkalmazunk. A készimtény pH-ja 6,0 és 8,0, előnyösen kb. 6,5 és 7,5 között van. Fiziológiásán elfogadható puffereket, példázl trisz/hidroxi-metil)-amino-metánt, és más, fiziológiásán elfogadható adalékokat, például stabilizátorokat, igy parabéneket is tartalmazhatnak a készítmények.

Az (I) általános képletű vegyületeket az (A) reakcióvázlaton látható módon állíthatjuk elő.

A különböző (I) általános képletű vegyületek előállításához más és más kiindulási poliéter-alkoholt használunk.

A következő példák a találmány speciális foganatositási módjait mutatják be.

, példa

a) 1,2-Epoxi-4,7,10-trioxadodekán

4,45 g (0,111 mól) 60 %-os olajos nátrium-hidrid diszperziót 10 ml pentánnal átöblitünk az olaj eltávolítására. A nátrium-hidridet 100 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendáljuk nitrogén alatt, és a szuszpenzióhoz 12,45 g *

• · • · · ·

(0,0928 mól) frissen desztillált etoxi-etoxi-etanolt adunk. Az igy kapott szuszpenziót környezeti hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd 25,40 ml (0,325 mól) epiklórhidrdint csepegtetünk hozzá, és a keverést egy éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és a kivált sókat kiszűrjük. A szürletet magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olajos anyag marad vissza, amelyből a terméket desztillációval különítjük el színtelen olaj alakjában. Fp.: 85-90oC (0,13 kPa; hozam: 14,07 g , 80 %).

b) 1,4,7-Trisz(karboxi-metil)-10-(2'-hidroxi-4',7',10'-trioxadodecil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán

13,84 g (0,040 mól, 2,5 % víztartalom figyelembevételével)

1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán 200 ml vízzel készült oldatának pH-ját 5 mólos kálium-hidroxiddal 10,5re állítjuk. Ehhez az oldathoz 8,37 g (0,44 mól) 1,2-epoxi-4,7,10-trioxadodekánt adunk. A keletkező opálos oldatot környezeti hőmérsékleten keverjük, és a pH-ját kálium-hidroxid esetenkénti hozzáadásával 10-10,5 értéken tartjuk.

Négy nap elteltével a reakcióelegyet egy formiát formában lévő 10x21 cm-es AG1-X8 anioncserélő gyantaoszlopra visszük. Az eluálást 8 liter vízzel végezzük, és az átfolyási sebesség 11 ml/perc. Ezután 3 liter 0,5 mólos hangyasavval folytatjuk az eluálást, és ezt az eluátumot összegyűjtjük és bepároljuk. Az üvegszerü maradékot 200 ml vízben oldjuk és egy 4,5x40 cm-es, előzőleg regenerált poli(4-vinil-piridin) oszlopra visszük.

Az eluálást 3 liter vízzel végezzük. A vizet lepároljuk és a maradékot környezeti hőmérsékleten 18 órán át vákuumban szárítjuk. 18,1 g (a 2,45 % víztartalom figyelembevételével 82%)

1.4.7- trisz(karboxi-metil)-10-(2'-hidroxi-4',7',10'-trioxadodecil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt kapunk.

Elemi analízis a · 0,751^0 összegképletre:

számított: C: 50,21 %; H: 8,34 %; N: 10,19 %;

talált: C: 50,26 %; H: 8,51 %; N: 10,53 %; H₂O:2,45% (KF oldódásával meghatározva)

2. példa

1.4.7- Trisz(karboxi-metil)-10-(2'-hidroxi-4',7',10'-trioxadodexil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekanáto-gadolinium

13,4 g (0,0244 mól a 2,45 % víztartalom figyelembevételével)

1.4.7- trisz(karboxi-metil)-10-(2'-hidroxi-4',7',10'-trioxadodecil)-1,4,7,10-tetraazaciklodedekánt 250 ml vízben oldunk, az ol dat pH-ja 3,4. 4,76 g (0,0131 mól) gadolinium(III)-oxidot adunk az oldathoz, és a keletkezett szuszpenziót 80oC-on 18 órán át keverjük. A kapott opálos oldatot környezeti hőmérsékletre hütjük és 0,2 mikronos membránon átszűrjük. A szürletet, miután pH-ját tömény ammónium-hidroxiddal 9,4-re állítottuk, egy 10x20 cm-es, ammónium-formában levő Chelex 100 oszlopra visszük. Az oszlopot

2,5 liter vízzel eluáljuk. Az eluátumot összegyűjtjük és bepároljuk. Fehér üvegszerü szilárd anyagot kapunk, amelyet preparativ fordított fázisú HPLC,technikával tisztítunk tovább. A kelátot ··

I · « tartalmazó frakciókat egyesitjük és bepároljuk. Maradékként fehér szilárd anyagot kapunk.

Ezt a szilárd anyagot 95 %-os forró etanolból kétszer átkristályositjuk. Az anyalugok bepárlásával és a maradék fenti módon történő kristályosításával egy második adag termékhez jutunk. A két adagot egyesitjük és nagy vákuumban egy éjszakán át 58oC-on szárítjuk. így 7,13 g (42 %, a 2,26 % viz figyelembe* vételével korrigált érték) 1,4,7-trisz(karboxi-metil)-10-(2 '-hidroxi-4',7',10'-trioxadodecil)-1,4,7,10-tetraazabiciklododekanáto-gadoliniumot kapunk.

Elemi analízis a ^C23^H41^N4°io^G<^.0,891^0 összegképletre: számított: C: 39,08 %; H: 6,10 %; N: 7,93 %;

talált:

C: 39,11 %;

H: 6,33 %;

N: 7,96 %; (KF oldódásával meghatározva)

1.

(I) általános értéke és 5 értéke vagy értéke és 5 értéke vagy értéke és 5

Claims

Szabadalmi igénypontok képletű

1, közötti vegyületek, a képletben egész szám, egész szám, és 5 közötti egész szám, közötti egész szám, ^R1 hidrogénatom vagy alkilcsoport.

2.

Az 1.

igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 2 vagy 3.

3. Az 1.

igénypont szerinti (I) általános vegyületek, amelyekben r értéke 1, 2 vagy

3.

4. Az 1.

igénypont szerinti (I) általános amelyekben t értéke 2 vagy 3.

5. Az 1.

igénypont szerinti általános képletű vegyületek, amelyekben s értéke 0, 1 vagy

2.

6. Az 1.

igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben p értéke 0 vagy 1.

7. Az 1.

igénypont szerinti (I) általános vegyületek, amelyekben n értéke 2, r értéke 1, t értéke

2, s értéke 1 és p értéke 1.

8.

Az 1.

igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó 1,4,7-trisz(karboxi-metil)-10-(2¹-hidroxi-4',7’,10'-trioxadodecil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán.

···· ·· · ··· t

9. Egy fématom és egy (I) általános képletű, fémmel kelátot képező ligandum - á képletben

n értéke 2 és 5 közötti egész szám, P értéke 0 vagy 1, r értéke 1 és 5 közötti egész szám, s értéke 0 vagy 1 és 5 közötti egész szám, t értéke 2 és 5 közötti egész szám,

R^ hidrogénatom vagy alkilcsoport komplexe vagy annak sója.

10. A 9. igénypont szerinti fémkomplex, amelyben a fématom gadoliniumíIII).

11. A 9. igénypont szerinti komplexek körébe tartozó

1,4,7-trisz(karboxi-metil)-10-(2 *-hidroxi-4',7',10'-trioxadodecil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekanáto-gadolinium.

12. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben

n értéke 2 és 5 közötti egész szám, P értéke 0 vagy 1, r értéke 1 és 5 közötti egész szám, s értéke 0 vagy 1 és 5 közötti egész szám t értéke 2 és 5 közötti egész szám,

R hidrogénatom vagy alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) képletű vegyületet egy (IV) képletű vegyülettel erős bázis és viz jelenlétében reagáltatunk.

··· • · * «·.

13. A 12. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a képződött ligandumot fém-oxiddal' vízben reagáltatjuk a megfelelő fémkomplex képződése közben.

14. A 13. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy fém-oxidként gadolinium(III)-oxidot alkalmazunk.

A meghatalmazott

53.2&S7 BE

KÖZZÉTÉTEL

PÉLDÁNY r

S.B.G&K τ nemzetközi zaíadalmi m( WsT, DALSZÍN □&ON: 133-31

3YVÉDI

A izu. 10.

• · · ί’Ιί'ΐφ-ΰ

53.266

ZETKÖZI

JALMIIR D

ΟΝ: 163-37