HUT57985A

HUT57985A - Process for producing pharmaceutical composiitons comprising hexetidine suitable for ophthalmic utilization

Info

Publication number: HUT57985A
Application number: HU911272A
Authority: HU
Inventors: Andre Salkin
Original assignee: Andre Salkin
Priority date: 1990-04-18
Filing date: 1991-04-18
Publication date: 1992-01-28
Also published as: ES2109937T3; EP0453337A2; EP0453337B1; DE69127767D1; BR9101544A; FR2661091A1; JPH04234818A; AU643772B2; DE69127767T2; AU7513291A; EP0453337A3; MC2217A1; HU911272D0; ATE158719T1; FR2661091B1; CA2039566A1; DK0453337T3

Description

A találmány tárgya eljárás szemészeti felhasználásra szolgáló hexetidint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az EP B 0 136 231. sz. európai szabadalmi leírásból ismeretes egy erős baktericid hatású készítmény, amely biguanidot és egy pirimidint, előnyösen hexetidint tartalmaz. A hexetidint a biguanidok fungicid hatásának erősítésére alkalmazzák. A készítményt a bőr közönséges fertőtlenítésére használják.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a hexetidin vagy származékai vagy sói hatóanyagként használhatók szemészeti célú gyógyszerkészítményekekben, elsősorban sérülések következményeként létrejött fertőzések, a szem abnormális szöveteinek vagy fertőzéseinek kezelésére, valamint szemprotézisek vagy kontaktlencsék fertőtlenítésére.

A találmány célja olyan szemészeti felhasználású gyógyszerkészítmény előállítása, amelynek nagy a hatékonysága, egyszerű a felhasználása és nincs káros hatással a szem szövetekre vagy a szemprotézisekre, vagy a kontaktlencsékre.

Ezt a célt a találmány szerint különösen egyszerű, kevéssé költséges és ipari méretekben alkalmazható módon oldjuk meg.

A találmány tárgya tehát eljárás hatóanyagként hexetidint, származékait vagy sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, oly módon, hogy az önmagában ismert módon előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti vivő- vagy hordozóanyagokkal összekeverjük és szemészeti felhasználású gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

Önmagában ismert módon történő előállításon a jelen ····· ··«· · · • · · · · ··· ·· · · · · ····· · · · ···· · · ··

- 3 bejelentés elsőbbségi napjáig ismertté vált előállítási eljárásokat értjük.

A találmány egyik megvalósítási módja szerint a készítményt koncentrált formában állítjuk elő, amely a hexetidin koncentráció 10“⁵ és 100 tömeg% közötti.

A találmány egyik másik megvalósítási módja szerint a készítményt hígított formában állítjuk elő, amelyben a hexetidin koncentráció 5xl0~¹² és 0,3 tömeg% közötti.

A találmány szerinti eljárás egy további megvalósítási módja szerint a gyógyszerkészítményt szemvíz formájában állítjuk elő, amely 10“⁷ és 10“² tömeg% közötti hexetidin koncentrációjú.

A találmány szerinti eljárás egy újabb megvalósítási módja szerint a gyógyszerkészítményt fertőtlenítő szer formájában állítjuk elő, amellyel szemprotézisek vagy kontaktlencsék fértőtlenithetők és amelyben a hexetidin vagy származékai vagy sói koncentrációja 10⁷ tömeg% és 0,04 tömeg% közötti.

A találmány szerinti eljárás egy további változata szerint a készítményt folyékony, pasztaszerű vagy por formában állítjuk elő vagy a készítménnyel impregnált szilárd hordozó formájában, ahol a hordozó előnyösen borogatás, amely lehet szövet, géz vagy poliuretán.

A találmány szerinti eljárás egy további változata szerint a készítményt folyékony készítmény formájában állítjuk elő, amely előnyösen egy puffért is tartalmaz a pH szabályozására.

A találmány szerinti eljárás egy további változata szerint a készítményt folyékony készítmény formájában állítjuk • · ····· ···· · · • · · · · · • ··· ·· · · · · • ······ · · ······· · · ··

- 4 elő, amely tartalmaz egy amfoter nemionos vagy kationos vagy anionos felületaktív anyagot, előnyösen nemionos felületaktív anyagot. Eljárásunk egy további változata szerint a gyógyszerkészítmény komplexképzőket is tartalmaz, előnyösen glükonolaktont, különösen előnyösen delta-glükono-laktont vagy etilén-diamin-tetraecetsavat (EDPA).

Eljárásunk egy további változata szerint olyan gyógyszerkészítményt állítunk elő, amely egy vagy több más antiszeptikumot is vagy egy vagy több antibiotikumot tartalmaz.

Az említett antiszeptikumok közül példaként megemlítjük a biguanidot, előnyösen a polihexametilén-biguanidot és sóit, vagy a kvaterner ammóniumvegyületeket, például a didecil-dimetil-ammónium-kloridot. Az említett antibiotikumként alkalmazhatunk például eritromicint vagy neomicint.

A találmány vonatkozik a hatóanyagként hexetidint, származékai vagy sóit tartalmazó szemészeti célú antiszeptikus gyógyszerkészítményekre is. E készítmény különböző fajtáit a fentiekben soroltuk fel.

A találmány szerinti eljárást a hexetidin-tartalmú gyógyszerkészítmények előállítására úgy végezzük, hogy a hexetidint, származékait vagy sóit antiszeptikusan hatékony mennyiségben összekeverjük egy szemészetben alkalmazható vivőanyaggal, hordozóanyaggal vagy egyéb segédanyaggal.

Eljárásunk különböző változatait ismertettük már korábban.

A találmány szerint előállított készítménnyel megoldható az érzékeny szövetek gyógykezelése, különösen a szemszövetek kezelése, a szem ideiglenes vagy végleges protézisének jelenlétében vagy anélkül és ugyancsak kontaktlencse jelenlétében • · ·« · • · · ·

- 5 vagy anélkül, megoldható továbbá ezen ideiglenes vagy állandó protézisek és kontaktlencsék kezelése. A találmány szerint előállított szemészeti készítmények antiszepteikus hatásúak tehát, és alkalmazásukkal kényelmesebbé válik a szemészeti kezelés, mivel jelentősen csökken a grám pozitív grám negatív baktériumos fertőzés, csökkenthető az égési érzet és javul a sérült szövetek hegedése.

A találmány szerint a szemészeti készítményeket előállíthatjuk koncentrált formában vagy alkalmazásra kész formában.

A találmány szerint előállított készítménnyel lehetséges hatékony kezelés a kortikoidok részleges vagy teljes elhagyásával, annak ellenére, hogy ezek alkalmazása is lehetséges. Ezen kívül a hexetidin, származékai vagy sói nem okoznak változásokat a protézisek, elsősorban a szemlencsék anyagában, ugyanakkor a hexetidin vagy származékai vagy sói molekulái nem halmozódnak a protézisekben vagy a kontaktlencsékben.

Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk, amelyekből jól látszik a hexetidin hatékonysága és ártalmatlansága a különböző kiszerelt formákban.

1. példa

Hatóanyagként hexetidint tartalmazó szemészeti készítmény, fertőzött szem-kötőszövet kezelésére öt készítményt állítunk elő, amelyeket a), b), c), d) és

e) betűvel jelölünk, és amelyek különböző koncentrációban tartalmazzák a hexetidint. A hexetidint víz viszkoszitású vizes közegbe keverjük, amelynek pH-ja enyhén savas. A készítményeket különböző megjelenési formában szerelhetjük ki, például gél, krém vagy por formában, vagy kiszerelhetjük hordozóanyagon, például tapaszként, amely lehet szövet, géz vagy poliuretán tapasz. A készítmény összetétele a következő:

	A	B	C	D	E
Hexetidin	0,3	0,03	0,003	0,0003	0,00003
steril víz	QSP 100	QSP 100	QSP 100	QSP 100	QSP 100
pH szabályozás	6,5	6,5	6,5	6,5	6,5

citromsavval

A pH-t pufferrel is beállíthatjuk, amely glükono-laktont, glükonsavat, bórsavat vagy ecetsavat és a komplexképzőt, például etilén-diamin-tetraecetsavat tartalmazhat.

Az a), b), c), d) és e) oldatokat szemgyulladásban szenvedő betegeken próbáltuk ki. A következő dózist alkalmaztuk: A - napi egyszer egy csepp B - napi kétszer öt csepp

C - napi háromszor 10 csepp

D - napi háromszor 15 csepp

E - napi háromszor 20 csepp

Valamennyi esetben gyors javulást figyeltünk meg, és egyhetes kezelés után a gyógyulás teljes volt.

A kezelést megismételtük kontaktlencsét viselő egyénekkel. A kezelést a kontaktlencse szembehelyezés előtt végezzük, így a kontaktlencsék egész nap érintkeznek a találmány szerint előállított készítménnyel.

• · 4 ·· 4 4 44 ·4444

4 4 44

444 4 4♦

444444

4444444 4 ···

- 7 A kontaktlencséket minden nap után spektrofotometriásán ellenőrizzük.

A spektrofotometriás vizsgálat előtt a kontaktlencséket vizuálisan is megvizsgáljuk.

Sem a 40 %-os hidrometriás (félkemény), sem a 70 %-os hidrometriás (lágy) lencséken nem figyelhető meg elváltozás. Spektrofotometriás eljárás nem mutatott ki hexetidin felhalmozódást.

Az ellenőrzési művelet előtt a lencséket sóoldattal leöblítettük, amelynek a spektrofotometriás reflexiója 95 %.

A lencséknél a spektrofotometriás vizsgálat teljes időtartama alatt visszaállt a 92-95 % közötti reflexió.

Azok a szemlencsék, amelyeket minden éjszaka egy C típusú hexetidin oldatba átadtunk, majd sóoldattal leöblítettünk, ugyancsak 92-95 között változó ekvivalens spektrofotometriás reflexiót mutattak. A találmány szerint hexetidin tartalmú szemészeti készítmény abszorpciójának vizsgálata kontaktlencsék jelenlétében, ahol a kontaktlencséket hexetidin tartalmú találmány szerint előállított antiszeptikus oldatba mártjuk, azt mutatja, hogy a hexetidin molekula nem abszorbeálódik az anyagba. Ez bármelyik fajta kontaktlencsére érvényes, mind a félkemény, mind a lágy lencsékre, 40 éjszakai áztatás és 40 napi kontaktlencse viselés után is.

2. példa

Ebben a példában az 1. példa szerint előállított A, B, C, D és E készítményeket egy nemionos felületaktív anyag hozzáadásával kiegészítjük (kereskedelmi neve: Pluriol F87) . A • · * · · • · · ·

- 8 felületaktív anyagból minden készítményhez 2 tömeg%-ot adunk és az Αχ, Βχ, Ci, Di és Εχ jelű készítményeket állítjuk elő. Az

1. példában végzett vizsgálathoz hasonlóan 40 éjszakán keresztül áztatjuk a kontaktlencséket az egyes oldatokban, majd naponta egyszer leöblítjük és a kontaktlencsék egész napos viselése után megvizsgáljuk. Sem a hexetidin molekula, sem a felületaktív anyag molekula nem abszorbeálódik a kontaktlencse anyagába és azon semmilyen módosulást nem okoz.

3. példa

Az Αχ, Βχ, Cx, ϋχ és Εχ készítményeket úgy módosítjuk, hogy 100 g készítményhez 65 mg etilén-diamin-tetraecetsavat (EDPA) adunk, ily módon előállítjuk az A₂, B₂, C₂, D₂ és E₂kész ítményeket.

A készítményekkel ugyanazokat a vizsgálatokat végezzük, mint a 2. példában, megállapítjuk, hogy sem hexetidin molekula, sem a felületaktív anyag molekula, sem az etilén-diamintetraecetsav nem abszorbeálódik. Ily módon kimutatható az előállított készítmény ártalmatlansága a lencse anyagával, valamint a szemszövetekkel szemben.

4. példa

A 3. példában előállított A3, B3, C3, D3 és E3 készítményekből különböző mennyiségű polihexametilén-biguanidot (PHMB) adunk hozzá, és így A4, B4, C4, D4 és E4 készítményeket állítunk elő a következők szerint:

····

- 9 • · · · • · · · · · • · t · · · ·«··*·* «

	a₄	b₄	C₄	d₄	e₄
Hexetidin	0,3	0,03	0,003	0,0003	0,00003
EDTA	65 mg%	65 mg%	65 mg%	65 mg%	65 mg%
Pluriol F87	2 g%	2 g%	2 g%	2 g%	2 g%
PHMB	0,05	0,005	0,0005	0,00005	0,000005

PHMB = polihexametilén-biguanid

A készítmények pH-ját 6,5-re állítjuk be úgy, hogy 100 g ra kiegészítjük citromsavval vagy bórsavas pufferrel.

Az 1. napon az áztatás utáni vizsgálatok azt mutatták, hogy a PHMB az A4 jelű készítmény esetén, amelynek a legnagyobb a koncentrációja, abszorbeálódik.

Valamennyi készítményt megvizsgálatuk és a 40 napos kísérleti periódus után a PHMB kismértékű abszorpcióját figyeltük meg a B4 jelű készítmény esetén, ezzel szemben a C4, D4 és E4 jelű készítmények spektrofotometriás vizsgálata azt mutatta, hogy a PHMB-t ezek a készítmények nem abszorbeálták.

Ebből az következik, hogyha a PHMB koncentrációt a C4 és

E4 készítményeknek megfelelő koncentráció határok között tartjuk, akkor olyan gyógyászatilag hatásos készítményt kapunk, amelynek nincs károsító hatása sem a szemszövetekre, sem a kontaktlencsék anyagára.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás hexetidint, származékait vagy nem toxikus sóit tartalmazó gyógyszerkészítményekek előállítására, azzal jellemezve, hogy az önmagában ismert módon előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és a keveréket szemfertőtlenítő hatású gyógyszerkészítménnyé kiszereljük, amely kötőszövet kezelésére alkalmas szemprotézis, különösen kontaktlencse jelenlétében vagy anélkül.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás koncentrált gyógyszerkészítményekek előállítására, azzal jellemezve, hogy a hexatidint 10^-5 és 100 tömeg% közötti koncentrációban alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás hígított készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hexetidint 5xl0^-12 és 0,3 tömeg% közötti koncentrációban alkalmazzuk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás szemvíz előállítására, azzal jellemezve, hogy a hexetidint vagy származékai vagy sóit 10⁷ és 10“² tömeg% közötti koncentrációban alkalmazzuk.
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás fertőtlenítő készítmény előállítására, szemprotézisek vagy kontaktlencsék fertőtlenítésére, azzal jellemezve, hogy a hexetidint vagy származékait vagy sóit 10^-7 és 0,04 tömeg% közötti koncentrációban alkalmazzuk.
6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket folyékony, pasztaszerű vagy por • · alakú készítménnyé vagy a készítménnyel átitatott szilárd hordozóra szereljük ki, ahol a hordozó előnyösen tapasz, szövet, géz vagy poliuratán tapasz.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot folyékony vivőanyaggal és egy a pH szabályozására szolgáló pufferral is összekeverjük.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket folyékony vivőanyggal és egy nemionos amfoter, kationos vagy anionos, előnyösen nemionos felületaktív anyaggal is összekeverjük.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket egy komplexképző szerrel, előnyösen glükono-laktonnal, különösen előnyösen delta-glükono-laktonnal vagy etilén-diamin-tetraecetsawal is összekeverjük.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket egy vagy több más antiszeptikus szerrel vagy egy vagy több antibiotikummal is összekeverjük.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antiszeptikus szerként biguanidet, előnyösen polihexametilén-biguanidet vagy sóit, vagy kvaterner ammónium vegyületet, előnyösen didecil-dimetil-ammónium-kloridot alkalmazunk.
12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antibiotikumként eritromicint vagy neomicint alkalmazunk.