HUT54707A - Process for producing 14,17-etheno- and -etheno-estratrienes and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing 14,17-etheno- and -etheno-estratrienes and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT54707A HUT54707A HU904661A HU466190A HUT54707A HU T54707 A HUT54707 A HU T54707A HU 904661 A HU904661 A HU 904661A HU 466190 A HU466190 A HU 466190A HU T54707 A HUT54707 A HU T54707A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- etheno
- optionally
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány szerinti vegyületek antiesztrogén hatásának megállapítására tó.operált petefészkü felnőtt patkányok esztradiollal indukált uterus- és vaginanövekedésének gátlását határoztuk meg orálisan kapott 11-(3,17-dihidro- 14a, 17a-etano-1,3,5(lO)-esztratrién-7a·' -il)-undekánsav-(N-butil-N-metil)-amid (A) hatására· Összehasonlító anyagként 11-(3,17S“dihidroxi-1,3,5(10)-esztratrién—7<x-ll)-undekánsav-(N-butil-N’-metil)-aBiid (B) szolgált· • · · ·
Az antiesztrogén hatás erősségének meghatározása perorális adagolás után:
Nemileg érett nőstény patkányok petefészkét (testsúly kb. 200 g, 6 db állat/dózls) a kezelés előtt 14 nappal a kezelés megkezdése előtt kioperáljuk· 1+9 arányú benzil-benzoát/ricinus ólajbanlóldott anyagokat 5 egymást követő napon perorálisan adagoljuk· Egyidejűén az állatok ugyanabban a hordozóanyagban 0,3 yug esztradiolt kapnak, s.c. Az utolsó adagolást követő napon az állatokat leöljűk, uterusukat és vaginájukat kioperáljuk és azok nedves tömegét meghatározzuk· A szervek tömegét 100 g test-tömegre vonatkoztatjuk· Az át' lagértékeket és sztenderd eltéréséket kiszámítjuk. Az an tiesztrogén hatásosság erősségének meghatározásához kiszámítjuk az esztradiollal kezelt sztenderdhez viszonyított százalékos szernövekedés-gátlást·
Az (A) vegyület dózistól független, határozott uterus- és vaglnanövekedés-gátlást idéz elő· 30 mg/kg dózisánál a kioperált petefészkü kontroll szintjén csaknem teljes gátlást értünk el·
Az (a) vegyület antiesztrogán hatása mind a maximális gátlóhatás, mind a sztenderdként tekintendő (B) vegyület hatásos dózisa szempontjából jobb· Ezek a különbségek az uterus-tömeg esetében 3 és 30 mg/kg dózisban, a vagina-tömeg esetében 30 mg/kg dózisben sta- 5 - tIkusan igazolhatók (p<0,05)·
Ezeket az eredményeket az (Σ) táblázatban foglaltuk össze, és az uterus-tömegek esetében az 1, ábrán» a vagina-tömegek esetében a 2· ábrán összehasonlításban tűntettük fel·
Mint ez a következőkben leirt tesztből kiderül» szubkután adagolást követően az (A) vegyület esztrogén maradékhatása sem fiatal egereknél, sem fiatal patkányoknál nem mutatható ki· A teszt ezenkívül azt mutatja, hogy a találmány szerinti (A) vegyület s.o. adagolás esetén is igen hatásos antiesztrogén anyag fiatal patkányoknál·
Esztrogén/antiesztrogén hatás meghatározása fiatal egereknél/patkányoknál
Fiatal (21 napos)nőstény egereknek (test-tömeg 13-15 g, 6 db állat/dózis) 1+9 arányú benzll-benzoátban oldott tesztanyagot adunk be s.o·; 3 (egereknél), illetve 5 (patkányoknál) egymást követő napon vagy önmagában (esztrogén-teszt) yag^ esztradiollal (0,1 yug/egér| 0,3 /Ug/patkány), (antiesztrogén teszt). Az utolsó adagolás utáni napon az állatokat megöljük, uterusúkat és vaginájukat kipreparáljuk, és azok nedves tömegét meghatározzuk.
A szervek tömegét egerek esetében 10 g-ra, patkányok esetében 100 g-ra vonatkoztatjuk. Az átlagértékeket és sztenderd eltéréseket kiszámítjuk. Az anti esztrogén hatáserősség meghatározására kiszámítjuk az esztradiollal kezelt sztenderdre vonatkoztatott szervnövekedés-gátlást.
A fiatal patkányok esetében kapott eredményeiket a II. táblázatban tüntetjük fel. A 3. ábra azt mutatja, hogy fiatal egereknél az (A) vegyület és a (B) összehasonlító anyag 30 mg/kg s.o. dózisban nem Idéz elő szignifikáns esztrogén hatást a vaginánál és az uterusnál (4. ábra).
Ily módon a találmány szerinti Vegyületek alkalmasak ösztrogén-függŐ megbetegedések, például anovulatórikus terméketlenség, prosztata-hlperlázia, emlőrák, endometrlum-karelnoma és melanoma gyógyítására.
A nevezett betegségek kezelésére ajánlott napi dózis tipikusan 0,1-25 ng/kg; embereknél ez napi 5-1250 mg dózisnak felél meg. Egy dózisegység a találmány szerint 5-500 mg, egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak gyógy szerészeti összetételek és készítmények előállítására. A gyógyszerészeti összetételek, illetve gyógyszerek egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, adott esetben egyéb, farmakológiallag, Illetve gyógyszerészetileg hatásos Vegyülettel alkotott keverék formájában. A gyógyszerek előállítása Ismert módon, a szokásos ···· gyógyszerészeti segédanyagok, valamint egyéb, szokásos hordozóanyagok és higitószerek felhasználásával történik.
Ilyen hordozó- és segédanyagokként azok az anyagok alkalmasak, melyeket az alábbi irodalmi források gyógyszerészeti, kozmetikai és ezek határterületei vonatkozásában ajánlanak, illetve adnak meg: Ullman: Eneyeop&díes dér technisohen Chemie 4· köt·, 1-39· old. (1953); Journal of Pharmaceutioal Soiences, 52. köt·, 913. és köv.old. (1963); H.V.Czetsoh-Iándenwald: HLlfstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. 2.füzet, 72. és köv.old. (1961); dr. H.P.Fiedler: Lexikon dér Hilfstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG., Aulendorf in Württemberg* (1971).
A vegyületek orálisan vagy parenterálisan, például intraperitoneálisan, intramuszkulárisan, szubkután Vagy perkután adagolhat ók. A Vegyületek a szövetbe is beültethetők. A vegyületek adagolandó mennyisége tág határok között változik, és minden hatásos mennyiséget átfog. A kezelendő állapottól és az adagolás mikéntjétől főggően az alkalmazandó Vegyület mennyisége 0,01-100 mg/kg testsúly, előnyösen 0, 1-25 mg/kg testsúly közötti lehet naponta.
Orális adagolásra kapszulák, pirulák, tabletták, drazsék, stb. alkalmasak. A dózisegységek a hatóanyag
mellett valamely gyógyszerészetileg elviselhető hordozóanyago t , például keményítőt, cukrot, szorbitot, zselatint, csusztatószert, kovasavat, talkumot, stb. tartalmazhat ·
Parenterális adagolás céljára a hatóanyagokat valamely fiziológiásán elviselhető oldószerben oldhatók vagy szuszpendálhatók. Hlgitószerként igen gyakran valamely oldószert tartalmazó vagy nem tartalmazó olajat használunk· A használatos olajok az olívaolaj, földimogyoró olaj, gyapotmagolaj, szójababolaj, ricinusolaj és szezámolaj·
A vegyületeket depó- injekció vagy beültetett preparátum alakjában is alkalmazhatjuk, amelyek oly módon lehetnek receptoréivá, hogy késleltetett hatóanyag kibocsátást tegyenek lehetővé.
A beültetett preparátumok iners anyagként például biológiailag lebonható polimereket vagy szintetikus szilikonokat, mint például szilikonkauosukot tartalmazhatnak. A hatóanyagok ezenkívül perkután alkalmazás céljára például tapaszba is bedolgozhatók*
Antiösztrogén hatás, felnőtt,kioperált petefészkü patkányoknál «0 a o
Á td) o a » P
+» o r-i a
>
| w | Ok | ||
| T* | Ch | cm | •O |
| X | X | X | |||
| Γ- | <n | Ό | Ό | m | |
| +1 | +1 | +1 | +t | +1 | +1 |
| cn | T“ | Ό | t— | ||
| Cl | m | >n | CM | Ct |
| I | I | cn | CM | b- | |
| 1 | i | >n | CM | r- |
| r· | X | η | X | ||
| cn | co | CM | m V | ||
| +1 | +1 | +1 | +1 | +! | +1 |
| Γ- | r* | Ό | 00 | ||
| •it | ΟΟ T- | τ— τ— | in | •Μ r- | cn 00 |
szignifikáns (p<0,05) ti
X »·*· *· « ••a* ·· • * ·· · « · • ··♦ · Λ ··
- 10 Ν '<1 π
·'
Η
©
B ?
W
ο ’sk
P xá íű
bb-
<P
© -P B s_x
-P Φ r4
·»
JA +1
Οχ e« r-a· ·» b« <N
| 1 1 | b- | |
| 1 | l | b- |
X cn ox * <« +1 +1
Ο Ό «» * co co \o -40<
+1 ·» &
r—
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületben a 14«, 17a-etenohid kettőskötését adott esetben hidrogénezzük, a 3-hidroxl-fűnketót védjük, a 7«-undecil-oldalláno 11-hidroxiesoportját karbonsavvá h 3 oxidáljuk, H-NR R általános képletű amlnnal - ahol R és R* jelentése az R csoportra vonatkozóan az (I) általános képlettel kapcsolatosan megadott - a karbonsavból a megfelelő karbonsavamldot állítjuk elő, a 3-helyzetű védőcsoportot adott esetben lehasltjuk, és ezt követően adott esetben a 3-hldroxlcsoportot vagy parciálisán aeilezzük vagy metllezzük és/vagy adott esetben a karbonsavamid ketoesoportját teljesen redukáljuk·
Az alábbi példa a találmány szemléltetését célozza. Az és/vagy R^ alki liáné bán megfelelően flu orozott amlnnak a p) eljárási lépésben történő felhasználásával a leírt p) lépéssel analóg módon előálltthatók a találmány szerinti, oldalláncúkban fluorozott Vegyületek. Az oldalláneban fluorozott aminők kereskedelmi termékek vagy szakember számára Ismert módszerekkel előálltthatók.
A 3-hidroxicsoport részleges acllezése vagy alkilezése ismert módszerekkel történik. Adott esetben szükség van a 17-helyzetű hldroxicsoport védelmére.
A karbonsavamid kétöcsoportjának teljes redukciója lltlum-alwninium-hidriddel vagy hasonló redukálószerekkel szintén ismert eljárásokkal történhet.
- 12 1. példa
11-( 12»α, 17<x-Etano-3, 17-dihidro- 1,3,5( 10)-esztratrién-7<x-t 1) -undekánsav- ( N-n-buti 1-N-me ti 1) -amid
A) 11—Bróm-undecll-tercier-butil-dimetil-szilil— éter
175 g (Fluka gyártmányú) 11-bróm-undekanolt 420 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 25°C-on 101 g Imldazolt, valamint 140 ml tetrahidrofuránban oldott 130, 1 g tereier-butll-dimetil-szilil-kloridot adunkh ozzá, és a reakcióslegyet 2 órán át 25°C-on keverjük. A feldolgozáshoz 1,2 liter dietil-étert adunk hozzá, a kicsapódott hidroklori” dót leszűrjük, vákuumban szárazra pároljuk és kovasavgélen hexán/eeetészter oldószereléggyel kromatografáljuk. 509,6 g 11-bróm-undeoil-teroier-butil-dimetil-szililétert kapunk olaj alakjában·
B) 7-111-(Dimetil-teroier-butil-sziloxi)-undecil] -
-4-esztrén-3,17-dion ml tetrahidrofuránban 7,4 g magnéziumf orgá-oshoz 113 g 310 ml tetrahidrofuránban oldott 1 l-brówundeoil-teroier-butil-dimetil-szililétert adunk 1,5 óra leforgása alatt. A reakcióelegyet 1 óra múlva 1OO°C fürdőhőmérsékleten 157 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, -30°C-ra hütjük, és 29>5 g réz(I)-jodidot adunk hozzá, 0,2 órán át —30°C-on keverjük, 220 ml totrahidrofuránban oldott 25 g
• · ·
- 134,6-esztradién-3, 17-diont (Kalvoda, J. és Anner Co., Helv. Chim.Acta 5θ, 26?, old. (1967)) csepegtetünk hozzá. Ezután 18,7 ml jégeaetet adunk hozzá, vákuumban bepároljuk, Vízbe öntjük, Celiten keresztül leszivatjuk, ecetésztei— rel mossuk, eeetészterrel kétszer extraháljuk, vízzel és nátrium-klorid-oldat tál mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk és kovasavgélen hexán/ /ecetészter oldószereleggyel kromatografáljuk. 88,6 g 7a- (11-(dimetil-teroier-butil-szillloxi)-undeeilJ -4-osztrén-3,17-diont ( [a] Ds 54,4°), valamint 55,2 g 65°C olvadáspontu 78- f11-(dimetil-tercier-butil-szililoxi)-undeeil] -4-esztrén-3,17-diént nyerünk.
C) 7tt-(11-Acetoxi-undecil)-3-esztrén-3,17“dion
28,3 S 7a~ [11-(dimetil-teroier-butil-szililoxi)-undeoil] -4-esztrén-3,17-diont 141 ml tetrahidrofuránban 156 ml jégeoettel és 78 ml vízzel 2 órán át 5O°C-on keverünk. Ezután a reakoióelegyet szárazra pároljuk. Az igy nyert nyers 7a-(11-hldroxi-undecil)-4-esztrén-3f 17-diont 140 ml piridinnel és 7θ ul ecetsavanhidriddel 15 órán át 25°C-on keverjük. Feldolgozás céljából O°C-ra hütjük, 26 ml vizet adunk hozzá, 0,7 órán át 0°C-on keverjük, dietil-éterrel hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát- és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban, szárazra pároljuk, és kovasavgélen dlklór-metán/ecetészter oldószereleggyel kromatografáljuk.
22,4 g 7θ-( 11-acetoxi-undeoll)-4-csztrén-3,17-diont nyerünk olaj alakjában ( fog β 3 62,4°).
D) 3-Agetoxi-7o-(11-aoetoxi-undeoil)-esztra- 1,3,5- (10)-trión-17-on
1θ,5 S 7o-11-acetoxi-undecil)-4-esztrén-3,17-diont 58,5 ml aeetonitrilben 9,1 g réz(II)-bromid és 1,78 S litiura-bromid 141 ml acetonitrillái készült oldatához adunk, és a reakolóelegyet 0,5 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 0°C-ra lehűtjük, lassan 235 ml nátrium-hidrogén-karbooát oldatot adunk hozzá, eoetészterrel háromszor extraháljuk, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és kovasavgélen hexán/ /ecetészter oldószereléggyel kromatografáljuk. 7,5 g 3-aoetoxl-7o-(11-acetoxi-undeci1)-1,3,5(10)-esztratrién-17-ont nyerünk olaj alakjában ( (a] D = 75,8°).
E) 3- Acet0X1-70-11-aoetoxi-undeoll)-17,17-etilén-
-dioxl-1,3,5(10)-esztratrién
7,85 g 3-aoetoxi-7o-11-acetoxl-undeoil)—1,3,5( 10)-esztratrión-17-ont 51 ml diklór-metánban és 51 ml etilénglikolban 24 ml trimetll-ortoformiáttal és 159 mg paratoluol-szulfonsawal 0,5 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forralunk. Feldolgozás végett a reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, nátrium-hidrogén-
-karbonát- és nátrium-klorid oldattal mossuk, nátriun-szulfáton száritjuk, vákuumban szárazra pároljuk, ás kovasavgélen hoxán/ecetészter oldószereleggyel kromatografáljük. 6,5 g tiszta 3-aeetoxi-7a-(l1-acetoxi-undeoil)-17,17-etilén-dioxi-1,3,5(10)-esztratriént nyerünk olaj alakjában( [a] D s 13,4°)·
F) 3“Acet 0x1-7^-( 11-aoet oxi-undeoil)-I6ct-br6ni-
-17,17-etilén-dioxi-1,3,5(10)-esztratrién
6,4 g 3-aeetoxi-7ct-(l1-aoetoxi-undeoil)-17,17-etilén-dioxi-1,3,5(10)-esztratriénhez 116 al tetrahidrofuránban 0°C-on részletekben 9,31 g piridin-hldrobromid-perbromidot adunk· Ezután a reakcióelegyet ecetészterrel hígítjuk, nátrium-szulfit-oldattal, vizzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és kovasavgélen hexán/ecetészter oldószereleggyel kromatografáljuk.
5,32 g tiszta 3“acetoxi-7a-(11-acetoxi-undeoil)- 16-bórrn-17,17-etilén-dioxl-1,3,5( 10)-esztratriént nyerünk olaj alakjában ( fa] D=í 18,8°).
G) 7a-11-HLdroxi-undeoil)-17, 17-etilén-dioxl- 1,3,5- (10)y15—esztratrlén-3-ol
5,32 g 3-acetoxi-7a-11-aoetoxi-undecil)-l6B-bróm—17, 17-etilén—dioxi-1,3,5(10)-esztratriént 80 ml dimetil-szulfoxidban és 8 ml metanolban 8 g káUum-hidroxid dal 6,5 órán át 90°C fürdőhőniérsékleten keverünk· Ezután a reakcióelegyet jég/nátrium-klorid-oldat eleggyel kicsapjuk, diklór-metánban oldjuk, semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és kovasavgélen hexán/eoetészter oldószere léggyel kromatografáljufc· 2,74 S tiszta 7a-(11-hldroxi-undeeil)-17f 17-etilén-dioxi-1,3,5(10),15-esztratetraén-3-olt nyerünk· Η) 7a- ( 11-Hidr oxi-undeci 1)-1,3,5( 10), 15-esztratetraén-3-ol- 17-on
2,6 g 7a-(hidroxi-undeoil)-17,17-etilén-dioxi-1,3,5( 10), ló-esztratetraén-3-olt 57 ml aoetónban és 6,6 ml vízben 2,5 órán át 164 mg para-toluolszulfonsavval 25°C-on keverünk. Ezután a reakcióelegyet harmadára pároljuk be jég/vizes nátrium-klorld-oldat tál kicsapjuk, szűrjük, diklór-metánban oldjuk, semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk.
2,3 S nyers 7a-( 11-hldroxi-undeoil)- 1,3,5( 10), 15-esztratetraén-3-ol-17-ont nyerünk olaj alakjában ( [a] D= 14,0°).
J) 3,17-Diaoetoxi-7a-( 11-acetoxi-undecll)-1,3,5( 10)?
14, 16-esztrapentén
2,2 g 7a-( 11-hldroxi-undeoil)-1>3,5(lO), 15-esztratetraén-3-01-17-ont 37 ml ecetsavanhLdrldben 513 mg para-toluolazulfonsavval 3 órán át 25°C-on keverünk. A reakolóelegy feldolgozása céljából azt plridin/ /nátrium-klorid-oldattal kiesapjuk, ecetészterben felold ♦ f juk, nátriuin-hidrogén-karbonát- és nátrium-klőrid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és kovasavgélen hexán/eeetészter oldószere léggyel kromatografáljük· 2,0 g 3,17“diacetoxi-7a-( 11-aoetoxl-undeoil)- 1,3,5( 10), 14, 16-esztrapeutaént kapunk olaj alakjában ( fa] 128,6°).
K) 3, 17-diaoetoxl-7a-(l 1-acetoxi-undeeil)- 14a, 17a-etano- 17C“f enil-szulf onil-1,3,5( 10)-esztratrién
1,9 S 3,17-diacetoxl-7a-(11-acetoxi-undeoll)-
-1,3,5( 10), 14, 16-esztrapentaént 20 ml benzolban 1,69 g feni 1-vi ni 1-szulf ónnal 120 órán át 17O°C fürdőhőmérsékleten, nyomástartó edényben keverünk. Ezután a reakoióelegyet ecetészterrel üveglombikban átmossuk, vákuumban bepá roljuk és kovasavgélen hexán/eoetészter oldószereleggyel kromatografáljuk. 1,61 g 3, l7-diaoetoxl-7a-( 11-acetoxi-undeoll)- 14a, 17a-eteno- Ιόβ-feni 1-szulf onil- 1,3,5( 10)-esztratriént nyerünk hab alakjában ( [a] D=76,6°) .
L) 14a, l7a-eteno-7a-( 11-hidroxi-undecll)-1,3,5( 10) -esztratrién-3,17~diol
1,3 g 3, 17-diaoetoxi-7a-( 11-aoetoxi-undeoil)-14a, 17a-eteno- Ιόβ-fenil-szulf onil-1,3,5( 10)-esztratriént tetrahidrofuránban -78°C-on 50 ml cseppfolyós ammóniába csepegtetünk, adagokban 290 mg lítiumot adunk hozzá, és -70°C-on 2 órán át keverjük. Ezután -5O°C-on 15 ml ainmó- nium-klorid-oldatot adunk hozzát és -70°C-on 2 órán át keverjük·
Ezután -5O°C-on 15 ml ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, az ammóniát elpárologtatjuk, a reakcióelegyet ecetészterrel hígítjuk, vízzel és nátrium-klorid-oldattál mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és kovasavgélen hexán/eoetészter old ószerelegygyel krómatográfái juk· 0,452 g 14a, 17a-eteno-7-(11“hidroxi-undecil)-1,3,5( 10)-esztratrién-3,17“diolt kapunk olaj alakjában ( ídl D= 8$,3°).
M) 14d, 17a~ötano-7a“ (11“hidroxi-undeoil )-1,3,5( 10)“ -esztratrién-3,17“diol
520 mg 14a,17tt-eteno-7a-(11-hldroxi-undecil)“ 1,3,5( 10)-esztratrién-3,17“diolt 10 ml eeetészterben oldunk, és az oldatot 100 mg 10 %-os szénhordozós palládium katalizátor használata mellett 2,^6ráa át, 25 C-on, 1 bar nyomáson hidrogénezzük· A reakcióelegy feldolgozása céljából azt Celiten leszivatjúk, ecetészterrel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és hexán/ecetészter oldószereleggyel kromatografáljuk· 400 mg tiszta 14a,l7a-etano-7a-(l1-hidroxi-undeell)-1,3,5(10)-esztratríén-3,17-dióit nyerünk, hab alakjában·
N) 3-Benzoiloxi-14«, 17a-etano-7a- ( 11-hidr oxi-undeoil)-1,3,5(10)-esztratrién-17-ol
1,0 g 14α, Ι7α-θΐ&ηθ“7α“( 1 1-hidroxi-undeoil)-1,3,5(1O)*esztratrién-3, 17-diolhoz 11,3 ml acetonban O°C-on 3,2 ml 0, 1N nátronlúgot és 0,3 tál benzollkloridot adunk, és a reakcióelegyet 0,5 órán át 0°C-on keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából nátrium-hidrogén-karbonátra öntjük, háromszor ecetészterrel extraháljuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és kovasav gélen hexán/ecetészter oldószereleggyel kromatografáljuk· 1,0 g 3-benzoiloxi-14a, 17c-etano-7a-( 11-hi droxi-undeoil)-1,3,5( 10)-esztratrién-17-olt nyerünk hab alakjában ( [a] D= 42,1°).
0) 11-(3-Benzoíloxi-14oc, 17a-e tano-17-hi droxi-1,3,5- (10)-esztratrién-7a-il)-undekánsav ml acetonban oldott 1,0 g benzolloxi- 14a, 17a-etano-7a-11-hidroxi-undeoil)-1,3,5( 10)-esztratrión- 17-olhoz 0°C-on lassan 1,0 ml Jones-reagenst adunk, és a reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük. Feldolgozás céljából a reakoióelégyhez 1,3 ml 2-propranolt adunk, vákuumban szárazra pároljuk, 0,IN sósavat adunk hozzá, négyszer extraháljuk diklój&etánnnal, nátrium-klorid-oldat tál mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és kovasavgélen diklór-metán/aceton oldószereleggyel kromatografáljuk. 860 mg 11-(3benzoiloxi-14a, 17a-etano-17-hi droxi-1,3,5( 10)-esztratrién-7a-il)-undekánsavat kapunk hab alakjában ( fa] D= 39,8°).
Ρ) 11-(3-Benzoíloxi-14®, 17 α-etano- 17-hidroxi-1,3,5(10)-esztratri én-7a-il )-undekánsav- (N-n- buti 1-N—metil)—amid
810 rag 11-(3-benzoiloxl-14®, 17«-etano-17-hidroxi- 1,3,5( 10)-esztratrién-7®-il)-undekánsavat 14 ml diklór— -metánban -10°C-on 0,21 ml N-metil-morfolinnal és 0,24 ml klórhangyasav-izobutilészterrel 0,5 órán át keverünk. Ezután a reakcióelegyhez lassan 0,27 ml N-metil-butil-aiaint csepegtetünk, és az elegyet 1 órán át 25°C-on keverjük. Feldolgozása céljából nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, diklór-metánnal hígítjuk, vizzel és nátrium-klorid-oldat tál mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és kovasavgélen hexán/eoetészter oldószereléggyel kromatografáljuk. 631 mg 11-(3benzoiloxi-14a, 17®-etano- 17-hidr oxi-1,3,5( 10)-esztratrién-7®-il)-undefcánsav- (N-n-butil-N-raeti 1)-amidot kapunk.
Q) 11—( 14a, 17«-etano-3,17-dihidroxi- 1,3,5( 10)-esztratrién-7a~il)-undekánsav-(N-n-butil- N-me t i 1)-anri. d
601 mg 11-(3-benzoiloxi-14a, 17a-etano-17- hidroxi- 1,3,5(lO)-es ztratri én-7®-i 1) -undekánsav- ( N-n-butil-N-metil)-amidot 10 ml metanolban és 5 ml tetrahidrofuránban 5 ni 1N nátrönluggal 0,5 órán át 25°C-on keverünk. Ezután a reakcióelegyet 1N sósavval semlegesítjük,
- 21 — vákuumban bepároljuk, vízre öntjük, négyszer extraháljuk diklór-metánnal, uátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepáróljuk és kovasavgélen diklór-metán/aoeton oldószereleggyel kromatogr áfái juk. 593 mg 11-( 14a, l7a-etano-3, 17-dihldroxi-1,3,5(10)-esztratrién-7a-i1)-undekánsav-(N~n-buti1-N-me ti 1) -amidot kapunk hab alakjában ( M D= 22,7°) ·
Claims (12)
1« Az (I) általános képletű 14,17a~eteno— ás
-etanoesztratrién Vegyületek, azzal jellemezve , hogy
X jelentése -CHg-CHg-csoport vagy (III) képletű hid,
R^ jelentése hidrogénatom, 1-15 szénatomos aoiΙο söpört, benzoilcsoport, 1-15 szénatomos alkilcsoport, 3-9 szénatomos cikloalkil- vagy alfcil-cikloalkilcsoport és
R jelentése (IV) vagy (V) általános képletű csoport t melyben iP £s jelentése egymástól függőt lenül hidrogénatom, vagy egyenes- vagy elágazó szénláncu, adott esetben részben vagy teljesen fluorozott 1-8 szénatomos alkilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti 14» IT^-etano- és -etanoesztratrién vegyületek, azzal jellemezve,hogy
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos acilcsoport, benzollesöpört, 1-6 szénatomos alkllvagy 3-6 szénatomos cikloalkilesöpört.
3. Az 1, igénypont szerinti 14,17a*-eteno- és
-etanoesztratrién vegyületek, azzal jellemezve, hogy
R jelentése hidrogénatom, aoetil-vagy metilesöpört ·
4. Az 1, igénypont szerinti 14,17cc~eteno- és etanoesztratrién vegyületek, azzal jellemezve, hogy <·
- 23 3
R jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, és
R^ jelentése részben vagy teljesen fluorozott 1-8 szénatomos alkilosöpört·
5· A 4. igénypont szerinti 14, T7a~eteno- és -etanoesztratrlén vegyületek, azzal jellemezve, hogy
R jelentése metilcsoport, és
R^ jelentése 2,3,4-heptafluor-butilesoport·
6. 11-(14a, l7a-etano-3, l7-dihLdroxi-1,3,5(lO)-esz tratri én-7&~il) -undékánsav-(N-n-buti 1-N-me ti 1 )-amid , 11-( 14a, 17a-etano-3, 17-dihidroxi- 1,3,5( 10)-esztratrién-7a~il)-undekánsav- (N-2,3,4-heptaf luor—n-buti 1-N-metll)-araid.
7« Eljárás az (I) általános képletű - ahol
X, R és R jelentése az 1· Igénypontban megadott vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) képletű. vegyűletben a 14a, 17aetenohldat adott esetben hidrogénezzük, a 3-helyzetű hidroxifunkciós csoportot védjük, a 7 α-undeoil- oldal lánc 11-helyzetü hidroxi csoport ját karbonsavvá oxidáljuk, H-NR^R^ általános képletű — ahol R^ és R^ jelentése az (i) általános képletű vegyülettel
2 kapcsolatosan az R csoportra megadott - aminnal a karbonsavból előállítjuk a megfelelő karbons avatni dót, a 3*helyzetü védőcsoportot adott esetben lehasit juk, és ezt követően adott esetben a 3-helyzetü hidroxicsoportot vagy részlegesen aoettlezzük vagy metilezzük és/vagy adott eset- ben a karbonsavamid ketöcsoportját teljesen redukáljuk·
8, Gyógyszerészeti készítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy, 1-6, igénypontok szerinti vegyületet, valamint egy gyógyszerészetileg elviselhető hordozóanyago tartalmaz·
9· Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti, legalább egy vegyület felhasználása esztrogén-fűggő vagy azáltal indukált betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására.
10, Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti, legalább egy vegyület felhasználása anovulatórikus terméketlenség kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására,
11, Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti, legalább egy vegyület felhasználása prosztata-hiperplázia profilaxisára és gyógyítására szolgáló gyógyszerek előállítására,
12, Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti, legalább egy vegyület felhasználása emlőrák, endometrium-karoinóma és melanómák kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3925507A DE3925507A1 (de) | 1989-07-28 | 1989-07-28 | 14,17(alpha)-etheno- und ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU904661D0 HU904661D0 (en) | 1991-01-28 |
| HUT54707A true HUT54707A (en) | 1991-03-28 |
Family
ID=6386320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU904661A HUT54707A (en) | 1989-07-28 | 1990-07-27 | Process for producing 14,17-etheno- and -etheno-estratrienes and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5145847A (hu) |
| EP (1) | EP0410554A3 (hu) |
| JP (1) | JPH03218393A (hu) |
| CN (1) | CN1049015A (hu) |
| AU (1) | AU642150B2 (hu) |
| DD (1) | DD295640A5 (hu) |
| DE (1) | DE3925507A1 (hu) |
| FI (1) | FI903763A0 (hu) |
| HU (1) | HUT54707A (hu) |
| IE (1) | IE902726A1 (hu) |
| IL (1) | IL95210A0 (hu) |
| NO (1) | NO903347L (hu) |
| PT (1) | PT94833A (hu) |
| ZA (1) | ZA905932B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4130933A1 (de) * | 1991-09-13 | 1993-03-18 | Schering Ag | Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| DE4132182A1 (de) * | 1991-09-24 | 1993-03-25 | Schering Ag | 11(beta)-substituierte 14, 17-ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| DE4222316A1 (de) * | 1992-07-03 | 1994-01-05 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Etheno- und Ethano-16â,17µ-Steroiddiolen und deren Derivaten |
| GB9326255D0 (en) * | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Roussel Lab Ltd | Medical device for the prevention and treatment of cancer |
| DE19635525A1 (de) * | 1996-08-20 | 1998-02-26 | Schering Ag | 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US5866560A (en) * | 1996-08-20 | 1999-02-02 | Schering Ag | 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents |
| US6054446A (en) * | 1997-12-24 | 2000-04-25 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| DE19807791A1 (de) | 1998-02-19 | 1999-08-26 | Schering Ag | Kombinationspräparat aus Östrogen und Antiöstrogen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8327256D0 (en) * | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
| DE3628189A1 (de) * | 1986-08-20 | 1988-02-25 | Schering Ag | Oestrogen wirksame mittel und 14,17ss-ethano-14ss-estratriene |
| DE3838779A1 (de) * | 1988-11-11 | 1990-05-17 | Schering Ag | 14(alpha),17(alpha)-ethano-estratriene |
-
1989
- 1989-07-28 DE DE3925507A patent/DE3925507A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-07-25 DD DD90343071A patent/DD295640A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 ZA ZA905932A patent/ZA905932B/xx unknown
- 1990-07-27 PT PT94833A patent/PT94833A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-07-27 NO NO90903347A patent/NO903347L/no unknown
- 1990-07-27 HU HU904661A patent/HUT54707A/hu unknown
- 1990-07-27 US US07/558,340 patent/US5145847A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-27 FI FI903763A patent/FI903763A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-07-27 EP EP19900250192 patent/EP0410554A3/de not_active Withdrawn
- 1990-07-27 IE IE272690A patent/IE902726A1/en unknown
- 1990-07-27 AU AU59929/90A patent/AU642150B2/en not_active Ceased
- 1990-07-27 IL IL95210A patent/IL95210A0/xx unknown
- 1990-07-28 CN CN90106592A patent/CN1049015A/zh active Pending
- 1990-07-30 JP JP2202338A patent/JPH03218393A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD295640A5 (de) | 1991-11-07 |
| FI903763A0 (fi) | 1990-07-27 |
| IE902726A1 (en) | 1991-02-27 |
| IL95210A0 (en) | 1991-06-10 |
| JPH03218393A (ja) | 1991-09-25 |
| HU904661D0 (en) | 1991-01-28 |
| DE3925507A1 (de) | 1991-01-31 |
| NO903347L (no) | 1991-01-29 |
| AU642150B2 (en) | 1993-10-14 |
| AU5992990A (en) | 1991-01-31 |
| EP0410554A3 (en) | 1991-05-15 |
| PT94833A (pt) | 1991-03-20 |
| NO903347D0 (no) | 1990-07-27 |
| CN1049015A (zh) | 1991-02-06 |
| US5145847A (en) | 1992-09-08 |
| EP0410554A2 (de) | 1991-01-30 |
| ZA905932B (en) | 1991-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2784846B2 (ja) | 性ステロイド活性阻害剤 | |
| EP1169336B1 (en) | Ent-steroids as selectively active estrogens | |
| EA001577B1 (ru) | 7альфа-(кси-аминоалкил)эстратриены, способ их получения, фармацевтические препараты, содержащие эти 7альфа-(кси-аминоалкил) эстратриены, и их применение для изготовления лекарственных средств | |
| KR0142881B1 (ko) | 성스테로이드 활성 억제용 에스트로겐 핵유도체 | |
| US5866560A (en) | 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents | |
| EA014325B1 (ru) | 18-метил-9-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактоны, а также лекарственные препараты, которые их содержат | |
| PT1272504E (pt) | Estratrienos com uma substituição 8b-carbonilo como estrogénios com actividade selectiva | |
| US5686437A (en) | Estrogen nucleus derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity | |
| KR100577129B1 (ko) | 안드로겐 스테로이드 화합물 및 그의 제조 및 이용 방법 | |
| EP0906332B1 (de) | 7alpha-(5-methylaminopentyl)-estratriene, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische präparate, die diese 7alpha-(5-methylaminopentyl)-estratriene enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln | |
| EP1131336B1 (en) | Estrogenic estra-1,3,5(10)-trienes with differential effects on the alpha and beta estrogen receptors, having a linear hydrocarbon chain of from 5-9 carbon atoms in position 11 | |
| HUT54707A (en) | Process for producing 14,17-etheno- and -etheno-estratrienes and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR19980071540A (ko) | 피임 및 항-골다공증 활성을 갖는 스테로이드 화합물 | |
| SK3282002A3 (en) | Non-aromatic estrogenic steroids with a hydrocarbon substituent in position 11 | |
| PT1226155E (pt) | 18-nor-esteróides como estrogénios selectivamente activos | |
| KR20100102136A (ko) | １５α,１６α-메틸렌기 및 포화된 １７,１７-스피로락톤 고리를 갖는 １９-노르-스테로이드 유도체, 그의 용도 및 상기 유도체를 함유하는 의약 | |
| AU2002210470B2 (en) | 4-halogenated 17-methylene steroids, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| JP5600069B2 (ja) | １７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体、その使用及び当該誘導体を含む医薬品 | |
| SK19492000A3 (sk) | 17-halognovan 19-nor steroidy, spsob ich prpravy a medziprodukty, ich pouitie a farmaceutick prostriedky, ktor ich obsahuj | |
| US5439902A (en) | 14α, 16α-ethanoand 14α, 16α-etheno-estratrienes | |
| AU762751B2 (en) | Sex steroid activity inhibitors | |
| CZ20024014A3 (cs) | Steroidní derivát | |
| AU2004201405A1 (en) | Ent-Steroids as selectively active estrogens | |
| TW201026718A (en) | Use of 17β-cyano-19-androst-4-ene derivatives for preparing a medicament in depot form for parenteral administration and depot medicaments comprising 17β-cyano-19-androst-4-ene derivatives for parenteral administration |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |