HUE029534T2 - Genetikai markerek kardiovaszkuláris betegség kockázatának becslésére - Google Patents

Genetikai markerek kardiovaszkuláris betegség kockázatának becslésére Download PDF

Info

Publication number
HUE029534T2
HUE029534T2 HUE11176695A HUE11176695A HUE029534T2 HU E029534 T2 HUE029534 T2 HU E029534T2 HU E11176695 A HUE11176695 A HU E11176695A HU E11176695 A HUE11176695 A HU E11176695A HU E029534 T2 HUE029534 T2 HU E029534T2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
risk
seq
sequence
genetic
disease
Prior art date
Application number
HUE11176695A
Other languages
English (en)
Inventor
Eduardo Salas
Jaume Marrugar
Roberto Elosua
Sergio Castillo
Joan Salgado
Jose Maria Ordovas
Original Assignee
Gendiag Exe Sl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gendiag Exe Sl filed Critical Gendiag Exe Sl
Publication of HUE029534T2 publication Critical patent/HUE029534T2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6813—Hybridisation assays
    • C12Q1/6827—Hybridisation assays for detection of mutation or polymorphism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/30—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for calculating health indices; for individual health risk assessment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/112—Disease subtyping, staging or classification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/118—Prognosis of disease development
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • Data Mining & Analysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Primary Health Care (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Genetikái markerck kardlovaszkalárís betegség fcoeklzsfáa&k becslésére
A TALÁlMÁm TÁRGYA A jele^ találmány a. kafeiovaszkuláns betegségek vagy rendellenességek terüietém vorattkozik, Pontosabban olyan markerekre és ellátásokra, amelyekkel meghatározhat^, begy egy alanynál, főként egy emberi tonynÉ mekkora a kockázata valkfellyeji ikarfhwasxáoilám betegség vagy rendellenesség, kardlovaszkníátis esemény kialakulásának, katdiövaszkeláris betegségnek vagy rendellenességnek, vagy valamilyen kardiovaszkuláris betegség szövődményének.
A TECHNIKA ÁLLÁSA A kattovaszknláris betegség ktt^ezés a szív és a vérerek betegségeinek megfelölesére szolgai, beleértve.....egyebek között ···· az iszkémiás szívbetegséget tamely & leggyakoribb típusú kardiovaszkuláris betegség a 'fejlett ipari országokban; ez a rendellenesség a szívizom vérkeringésével kapcsolatos prohltoákra vonaittofc), a cefehrovaszkuláris befegséget f amely az ágyí vétkeripgéssél kapcsolatos problémákra vonatkozik), és perifériás vaszkuláns betegséget (amely elsődlegesén a láb tÉriatl« A 'kardibvsszkttlárís: betegségben szenvedő alanyoknál kifejlődhetnek szövődmények. követően mint: 'kardiövaszkoiáris betegség szövődményekre hivaíkoztmk rá|mfe) beleértve, a korlátozás szándéka nélkül* a halálos vagy nem halálos kimenetelű szívinfarktust, az agyvérzést (sztrók), az angine pekíoriszt, az átmeneti iszkémiás rohamot es a perifériás arteriopátiáí. A huszadik század kezdetén világszerte a kardiovaszkuláris betegségek voltak a felélések m. összes halálozás 10%-áéri Napjainkban az összes halálozás körülbelül 3 0%~uért felelősek, és a halálozás 80%-a a fejlődő országokban történik. A kardievaszknláris betegség, a vezető bálátok az TIEAAä és Európában, A. katöiövaszknláriS: betegség^, amellett bogy a vezető hálálok, nagyon gyakori, amely nagy egészségügyi: ellátáá költségeket okoz* A közegészségügy szétrtpontíébői: a katoíoyaszkularis betegség vonatozásában kialakítói politika szerint csökkenteni keli kardiovaszkuláris betegség klaiakulisfeak populáeiés kockázatát {World Health Organization, The World Health Report 20Ö4 * Changing History* Géni; World Health Organlzadofe 3Í04), Ennek m elősegítésére a pnpolaeio yétegzësc a kardlevaskkiláriS: kôfekâzat vonáíkózásában. lahaiovf leszi megelőző', preventív Intézkedések bevezetését, amelyek megelőzik, vagy késleltetik a betegség fellépését* A réíegzés segít a betepéghen szenved# alanyok kezelésének kialakításában is a hatékonyság (a kardtocaszkutáns események Is szövődmények fetrepöének elkerülésével) Is a költség-hatékonyság javüásásal {World Beaíü örgantzatitm Weil Health Report 2004 - Changing Hlstöry. Genf: World Health Organization; 2004; Bakhal A. The borden of coronary, cerebrovascular and peripheral arterial disease, ,,A kosspmerek, a eerehrovaszfcüláris és a perifériás artériák W®iße0mk2fM&% (Sappl 4):11-18.). A Fmmmgkam Mm vizsgéimok óta fFráMinghatn Heart Study; Wilson P WF, D'Agostino RB, Levy D, et A Circulation 1981; 97: 4837- 1842; Grundy Sót, Bálady 1¾ Criqui MH, et al. Cimúiatioti 1918;: 97:1870- 1817) elfegadott: m olyan kockázati tényezők létezése mint a diszHpidémia (lóként a LGL-kulesHeHu szint erndkedése}, a hiperténzlo, a cukorbetegség, a dohányzás és az Illő életmódi amelyok közvetlen okai a koszorúér fetepégnek. Ezek a kockázati tényezők általánosak a pepulÉhőkaa, es az IMTERHBÁRT vfeflWk :kimpfafife hogy nniverzálisak, ami azt jelenik hogy ezek a kockázati tényezők ugyanazok csaknem mindén feldrajzl régióban és minden íMszfetníkm csoportban világszerte, és azonosak a férfiaknál és & nőknél..
Ezeknek a kockázati tényezőknek az azooösiiisa lehetővé tette, hogy a tndősok Mféflesszenék preventív és terápiás stratégiákat.. Rnlönhöző kutatások (Sanz G, Foster M Mái. Oln Éráét ßafdiovase 'MM 2β|: 2 :11)1 -111)1 egyebek között a WHG MÖHÍGA (Monitoring trends and ieterminánts in eardiövaseolar disease;; ,,Trendek és determinánsok monitorozása kanUovaszknliris betegségbenM; WHO tdÖMlCA Project Frineipal: Investigators. J Clin Epidemiol 1988:41 ; KG-14) Is m ÁRIG vizsgálatok (Atherosclerosis Risk in Communities; ,sÁteroszklerózís kockázat a k^Âsége^teft Rosamond WG, Cbanthless LE, Folsom A, et ál. 14 Engl J Med. 1998 ; 339:801-7) hizanyitOÉák, hogy ezek hatékony intézkedések, Ä kilenecenes években kifejlesztettek egy elvet, amely szeriii a preventív kezelési Intézkedések: intédzitÉsát a kockázati téiiyezőkkel szemben a, kockázat súlyosságának megfelelőén kei! beilliani {Grtrndy Sc, Bazzarre T, Cleernan et al. Cd'cnlation 2000: 101 :e3:-e: 11 ). Ezt pz elvet először m Aéufá IfmtmeM Pami ifepozi φβ$$ Naimmt Choiestemi Étimaiim Pr&gram· ipaze#· -kelesztemi oktatási program felnőd kezelési panel riportja”) javasolta, és megerősítette a tdásödik riportbáá. IláSőnlŐ mégközeilpst javasolt az Eurogem I'peíety rf CaréíoipEE· az European Society q?" ÁrikmámieMosis és az European Society of Hypertension közös ajánlásukban (Word D, Ge Backer G, fáergeman ö. Gram. 1, Mipeia Cj^FyoralaiK. Athereselemsis 1998; 140::199-270). Az: Intézkedések kielégítő volta a kockázattá! szemlett: fontos szempont, mivel ezek fontos eszközök althoz, hogy megfelelő -egyensúlyt égünk el a. terápia: hatékonysága» biztonsága és költsége kozott. A jelen találmány előtt amint azt m alábbiakban ismeitetjűk, az orvosok a betegek öt- & tízéves kai'diovaszkidáris betegség kockázatát a Framingham kohorszükbő! levezetett többváltozós regressziós egyenletekre alapozva beesőitek meg, amelyekben ä klasszikus kockázati tényezők (életkor, osszkofeszierin színt, nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin szint, szészlelés vérnyomás, dohányzás) értékei a hozzájuk rendelt súlyok (pontok) segítségéve! szgigálták a spy koszorúér betegség eseményeinek előrejelzésére, külön a íétiak és a nők szàœ&m (Grundy Sas».Bala# €$» Qiipí MH, etaLCirenlaíion 1988; A kiszámított kockázati pontszámot ezután átalakították a szív koszorúér betegség kialakulásának abszolút valószínűségévé a megadott időkeretre. lürőpábah Méntélé sMIakÂbiriækat illesztettek ki a kMlovaszknláris kockázat becslésére: a Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) skála, amelyet a kardiovaszkuláris szövődmények kockázatának becslésére, az European Systematic Coronary Bisk lv#uaíion (SCORE) Project, amelyet a kardiovaszkuláris halálozás kockázatinak becslésére és a Registre Gironi del Cőr fszíy regiszter, afnelyeí öironában. készílettékj •(REG1COR), amelyet a szívinfarktus vagy m angina pektorisz koekázatanák becslésére hoztak létre.
Miközben elismerjük a skálák/el járások alkalmazhatóságát a kardkwaszkiűárís kockázat kiszámítására, mégis mindén erőfeszítésünk ellenére, amellyel: minden betegnél megbecsüljük a kardiovaszkuláris kockázatot (Cmenland P, et al Circulation 2001 ; 104:18034867), jelentős számú kardiovaszkuláris esemény történik «közepes^ számitett kockázatú tunebsentes; betegeknél, akiknél a napjainkban alkalmazott eszközökkel végezzük a kardiovaszkuláris kockázat becslés# (Greenland P, et al. Circulation 2001 ; 104:1863* 1 $67, Smith SC Jr. Am J Cardiol 20(ft '§? (Sopplj: 28A-32A, Marrugat <1, et al I Ipídemiol Community Health 2007; ói :40-47),
Ezért a közepes kardiovaszkuláris kösÉázafú áÍianvök számára lesz a leghasznosabb azoknak a teszteknek a használata, amelyek lehetővé tesszük: a pontosabb kockázat f#egzést További, ha ezek a tesztek megvalósíthatóak, gyakorlatiasak és hatékonyak lesnének a kardiovaazktdáris; kockázat pontosabb meghatározására, és/vagy hatékony változíatisra: motiválnának ak egészséges karúiovassfeláris életstílus félé (Greenland P, et al. Circulation 2001: 104:1863-1867, Smith SC Jr, Am I Cardiol 2006; 97 £&amp;gpl]:28A- 82¾ akkor ez jelentős javulást jelentene a jelen helyzethez képest.
Számos stratégiái alkalmaztak aiáUA begy megszüntessék a napjainkban alkalmazott skálák/eljárásol: korlátáit a kardlovasrikuláEts kockázat kiszámítása során.
Az utóbbi években külön lile vizsgálatokkal értékeltek, hogy a Wang által: lelrMihoa hasoolé káormé&amp;mk teaáadása a jelgntkeï# kockázati i|tiyesÄ|tö2 jiyigp-e' m -dörejeiig -pmditeíív: képességet, de m eredntétmek lehangolóak voltak (Wang Hi, Gotta P, Latson MG,, et aj, Engl J Mad. 2ŐÖ6;355{2$}:2Ű31-9). A.z információ járulékos forrása, amely képes javítani a kardio vaszkuláris kockázat számitásí algoTitmuspak előrejelző, prediktiv képességét, az egyedi genetikai variabilitás. Jói ismert, bogy családi aggregáeiot figyelhetőek meg a kardfovaszkűláris betegség megjelenésében, atm genetikai tényezők jelenlétét sugallja, amely modulálja m, egyedi érzékenységet. Az. előbbi években megbecsülték, hogy m Iszkémiás szívbetegség: mortalitásának átőröhölhétosége (á :géttekttek tulajdonítható Ibnoíipusos variabilitás aránya) 0,33 ···· 0,57, és &amp; szív roham ö,5ö~ná! lépM.
Ismeretes az is, hogy m iszkémias szívbetegség nem egyetlen: génnel: kapcsolatos, hanem számos gén. határozza meg az egyedi genetikai érzékenységet, Ebben a vonatkozásban n mm koszorúér betegséget is komplex betegségként határozzuk meg, amely több génnel kapcsolatos, és ezeknek a géneknek többszörös genetikai: variánsai és a környezeti· tényezők: köziil komplex kölcsönhatások határozzák meg végül a betegség iránti egyedi érzékenységet.
Az újabb technológiai baladas lehetővé tette a humán genom szek vencia közlését, a közösség adatbázisok elérhetőségét a polimorfizmusok (egypontos nukleolid polimorfizmusok; SNPs) millióival, továbbá a genofigizálási eljárások javulását az analitikai költségek csildseneséveL és : a kapcsoltsági egyensilyÉiány mintázatok megismerését a humán genonihan. Mindezek megvalósításának ereÉnenyeképpe« megnovekedett az érdeklődés és a lehetőség arra, hogy vizsgálhassuk még a komplex betegségek genetikáját is, A genetikai markerek azonosítása és kiválasztása azonban althoz, bogy olyan specifikus kombinációt képezzenek, amely ténylegesen javítja a kardiovaszkuláris kockázat előrejelzését, nem könnyű leiadat. Számos kísérlet történi erre. Már léteznek bizonyos kohorsz vizsgálatok, amelyek bevontak a 9p21 kromoszómán egy genetikai variánst a kockázati fiMkmoba, dfe- 3$e«fc Észleltek jelentős » prediktiv modellek diszkriminációs képességében (Payoter IMF, Ghassraan Dl, Palmen J, et al. Atm Intem Med 2Θ09; 150^57¾ Más vizsgálatokban genetikai kockázati pontszámokat vontak be az egyedhen fdhakmozódott, akkumulálódott kockázati allélek számára alapozva annak érdekében, bogy növeljék a megfigyelt társulások nagyságát, Mőrrison et a! (Morrison AG,et al Am J Ipldemioi 2:007; löő:23-3S) összehasonlította az: Atherosclerosis: lilsk: in Communities vizsgálatok (AGIS) résztvevői által kifoilesztett bardiövuszkuláris: kockázati: pontszámok felhasználásával kàsK ROC görbe (receiver operating characteristic gofhg: „vevő működési karéktehs^k#} alatti területet arra! a HOC görbe alatti területté!, amelyet a pontszámúknak a genetikai 4IS&amp;S Risk Score (ORS;: kockázati pniszámokj kombinálásával kapott A görbe alatti terület kissé, de aem jeleatöseti: |űém srípiSkfcsp^i .aövékedett a Mér popnláciohsn C5,764-ról 0,769~re (áíCRS veraas ACRS: e: GRS) és a iekPehcpuiáéiŐbar! ö,?5S-rotíÖ,7b9-re, A WO 20124 42713 számú szabadalmi bejelentés ismertet egy eljárást a. kardlövaszküláris betegség koeka/atanak értékelésbe, amely tartalm az egy cgypmúós: mrkleotíd pobnmrbzmus (single: nükteottd polymorfisms;: SNFs) készletet, amely tÄlmäzzä a jelen 1-2, számú szekvenciában azonos! tett egypontos nokteotid pokmorizmnsb
Ezért, bár számos: kísérlet: törtÉtt arra, vooatkozóan, hogy imegszdntessék a kardiovaszkuláns kockázat kiszámítására napjainkban alkalmazott skálák^e|áráaökientebb Ismertetett korlitalt, ezt a célt még nem sikerült elérni, lnnék megífetelien, szükség van ;új markerekre, beleértve az új genetikai markereket is azok sgeeiíikus kombinációit is, amelyek azoknál az alanyoknál és foként azoknál az alanyoimlh akiket a napiainkban alkalmazott skálák/eljárások alapján mérsékelt vagy közepes kockázainnák sorolnak be, de akiknél valójában nagyobb az olyan kacdmvsszkrdáris öetepégek, és/vagy kardiovaszkuláris betegség szövődmények kialakulásának kockázata, mint féliM ~ a korl átozás szándéka nélkül ~ a halálos : vagy nem halálos kimeneteli szlvMáiktet. »ttgma pektorisz, áttneneti Iszkénüás roham, agyvérzés {szírók} vagy perifériás ártéri opállá, eredményesen és előnyösen: elörejelzik a kockázatot, mégpedig oly módon, bogy megelőző Intézkedések vezethetők be annak érdekében, hogy a kockázatot h lehető legalacsonyabb szinten tartsak.
Azokon az alanyokon kivül, akiket mérsékelt kockázatának osztályozták, létezik az alanyok egy másik Csoportja is, akiknél a napjainkban alkalmazott skálák/eljírások nem képesek jé becslést szolgáltatni a kardidvaszküláris kockázatokat illetően; ezek: fiatal: emberek (a liftaknái < 45 életév, a nőknél < éh életév}* akik fiatal korúk *ttiiti" alacsony kardiovaszkniáris kockázati besorolást: kaptak, függetlenül attól hogy jelen vannak nálnk a kiassztkna kárdiovaszkojáris kockázati1 tényezők (Clooney MI, Ondira ÁL, Graham 1M. 1 Am Golf Cardiol 2009; 54:1209 4 227), így aztán, a napjainkban a kardiovaszknláris kockázat kiszámítására alkalmazott skálák/eljárások fentebb ismertetett korlátáinak: feloldására végzett számos kisérlet ellenére, ezt a célt még nem sikerült elérni.
Ennek megfelelte, szükség van űj markerekre, beleértve az űj genetikai .markereket és azok spéci.tikos kombinációit; is, amelyek azoknál a fiatal embereket akiknél nagyobb m olyan kardiovaszkijáris betegség: és/vagy a kardloyaszkuláns betegség szövődmény kiüaknlésának kockázata. Mint például - a kojlaíozás szándéka nélkül - a halálos vagy nem halálos kimeneteli sziviniarktis, angina pektorisz, agyvérzés fsztrok), átmeneti iszkémms; roham vagy peáilriás artéribpátiá, eredményesen és «linyősen elorejetzlk a koetlzaim, mégpedig oly midőn, hogy megelőzi; intézkedéseket lehessen bevezetni annak érdékéhem hogy a kockázatot a lehető legalacsonyabb szinten tabáök,
A TALÁLMÁNY ÖSSZHFöÉLÁLASA Á jelen találmányt a csatolt !»lh szabadalmi igénypontokban határozzak még;, À heléléntés az első szempattijá szemponpa. szerint eljárást szolgáltat, amely alkalmas arra* hógy feloldja a kardiovasZkuláns kockázat kiszámítására napjainkban alkalmazott skálákfeljázások korlátáit, nevszótesen azt, hogy jelentős számé kazdiovaszfcuiáris esemény tottéaik azoknál a betegeknél* akiknél a kardiovaszkuiáás kockázat becsli sere napfänkbao alkalmazott eszközökkel közép ék kockázatot számiMiak k| és «g* hogy a katxliovaszknlárls kockázat becslés pontatlan a halai alanyoknál. A Jeten bejelentés szerinti -eljárás megszünteti a lentebb említett osztályozási korlátok#! továbbiéi tesztelt: kardiovaszknláris kockázat becsléssel vagy m alany i^mbesorolásával egy olyan (a napjainkban; alkalmazott eljáránttkM: számított kockázattal összehasonlítva megfelelőbb) kardiovaszkttlái'ia ;betegség: vagy rendellenesség és/vagy szövődmény kockázati' státuszba, mint példánl - a korlátozás szándéka nélkél - a halálos vagy nem;: Mios: Idmenetdé smvmtárkttts, angina: pekferisz, agyvérzés |azttdk| Is/vttgy pfÄ: a^eábpiöa* és lépéseket: tartalmaz a szóban forgó alanyból izolált mintában legalább egy polimorizmus alléi jeienliténék ttteglmiázozásáfá: a 2:1, pozteioban az 1-24, számi nikléinsav szekvenciákon béül, ahol a: kockázati alléi jelenléte á 21, pozícióban à G az L számi; szekvenciában, € á 2. számú szekvenciában, I a 2, számi szekvenciában, € a 4. számú szekvenciában, C az 5. számú szekvenciában, C a 6. számú szekvenciában, T a'% szánul szekvenciában, G a 8, számú szekvenciában, A a 9. számi szekvenciában, A a 10. számi szekvenciában., A a 11. számú szekvenciában, G a: 12, számi szakvtetGlbam A: a lí, számú szekvenciában, € a 14, számi szekvenciában, Q a: 13, számú; :szekveneiáhart,: A« lő;, számi szekvenciában, A a 17. számi szekvenciában, G a 18. számi szekvenciában, €:á 10. számú szekvenciában, T a 20. számé szekvenciában, A a 21, számú szekveneilbam G a 22. számú szekvenciában* C a 23. szinti szekvenciában, C a 24. számi szekvenciában G a 25. számú szekvenciában, € a 26. számú szekvenciában, A a 27. számi szekvenciában, € a 21, számú szekvenciában, G a 29. számú szekvenciában, 1' aGO. mèmà máewtáÉHm* 1' a 3l> számú szekvenciában, C a; 32. számú; szi-kvenciában, C M M, $wêkm szekarcedáNtii: és/vagy iCa 34» 'tómé. :szekveneiáhan jelzi a lkardiinw»k«l|r|s előfordulási kockázatát (halálos vagy nem halálos kimeneteld s3sut szívinfarktus vagyangkw pektorisz, vagy agyvérzés, vagy átmeneti iszkémfás rólam, vagy perifériás arteriopátlaj á következő tíz életévben:, amely job!,: mini a napjainkba»: alkatmazeh. skáÍakkaifoÍátá.sokkáÍ végzett kockázat becslés,: amely kizárólag a klasszikus: kockázat tényezőket veszi tekintetbe. A „fovábbfejleszteít kardiovaszkuláris kockázat becslés*’ kifejezést jelem szabadalmi hejuientéshen úgy kell érteni mint egy olpo,; kardiovaszknláris esemény kialakoiasi valészínöségének előrejelzésére szolgáló eljárást, amely jobban alkalmazható, mint a naftáinkban. alkalmazott skálakkal/elj árasokkal végzett kockázat becslés, mint például ~ a kórMtozás szándéka nélkül ···· a Frammghato kockázat gdntaxám, a modöritott Framingham kockázat pontszám (mint például - a korlátozás szándéka nélkül - a Régicor), a Score, á IIoaÉScere, a Fmeam, a Reynolds és a QRlsk* és jobbam illeszkedik az események számából amelyekben a szóban forgó beteg szenvedeti fa reirospktív vizsgálatokkal összefüggésben j, vagy szenvedpi lóg. A javulást a RÇM2 görbe alatti területei növekedésével vagy nagyobb « statisztikai értékkel mérhetjük mint példán! a korterdaneia index, kiszámításával .a fbnkeioval az ii-package tí-mísc pasgramesomagból, A „mvábbfojlesztéti kacdibvaszkhláris koékázái becslés*’ klisjézést: jelen szabadalmi bejelentésben felcserélhetően basználjuk a Javttntt kardiovasdfenláris kockázat becslés” kifejezéssel.
Az „alany ujrabesoroilsa, jmegíeklőbb) kockázati státuszba** kifejezést jelem szabadalmi bejelentésben úgy kell érieb|ft,:: mint m ©gyed pontosabb osztályozásit magasabb vagy alacsonyabb kockázati klinikai fontosságú kategóriába, amint azt Nancy R, Cbdk meghatlmzta (Cook Ä». ÓSe and misuse^ of fie receiver operating ebaraetelstie curve: In risk: prediction, „A „vevi működést kamkterisztíka görbe*’ használata és: téves alkalmazása a kockázat előrejelzésére**;:: Circulation 2CIl7f !ri:á:93i^R3llh Az,: igrábesofölás megfelelőségét netté lijrabesorolis javulással oforheyök (Penciná Mi,; PfAgostíno: RB, Sr., Steyerberg EW, Extensions of net reciaasllcntion to- tueasnte usefulness of new btoraarkers, „A nettó újrabesorolás javulás: számítások: Idtetpsztése az új biomarkerek alkalmazhatóságának mérésére”: Smt Med. 20lit 411 3i(l|!.f4| és/vagy az integrál! diszkriminációs javulás (Chanihless LE, Cutmmiskey €P, Cni ö. Several meihöda to: assess improvement in risk prediction models; Extension to survival analysis.; „Néhány eljárás kockázat előrejelzési, prediketős modellek javulásainak becslésére: kiterjesztés a túlélés analízisre”. Stat MedL 2011 ; 3C>( 1 ):22-381 A 10 éves előrejelzésben várható szántó esemény kiszámításához mindegyik kockázati kategóriában és valamennyi köÄ státiszikát jellemnökkelhinndelkezb csoportban (kohorsz) a KaplamMekr-beeslés alkalmazható, Steyerberg: £WV Peseta* MI. Reclassification calculations for persons mik incomplete fellow-op („Újrabesomlás számítások olyan személyeknél, akiknél a követés nem volt teljes"; Ann Intem. Meé. 2010; 1520):195-1,00} közleményét referenciaként teljes egészében belevesszük a jelen bejelentésbe. Annák becslésére, hogy a modellek megfelelően illeszkednek-e a l-Iosrner~l73 Lemeshow-teszf égjék verzióiét alfcslmazhaguk, Lásd P’ApÄP Mám IMI, Evaluation of the Performance of Survival Analysis. Models; Discrimination and Calibration Measures f„A túlélés analízis modellek teljesítményének ériékelêse: dlsztótnmáeiós és kalibrációs eszközök"; Handhab $/ Sîaii'iihï. 2005; Υο1.23:1~25κ amelyet mlbréneiaként teljes egészében beleveszünk, a Jelen bejelentésbe, és Newson ft Conidéneé íhterváis&amp;r rank statistics: Somers’ D and extensions („KmMmdü intervallumok a fang staiszikákboz; Semer-fele D és kiterjesztések”. Síaiajímrml. 2O06; 6:309-334).
A jelen eljárások bármelyikét, ügy; ahogy azokat jelen szabadalmi bejelentésben leírttá, előnyös megvalósításként ex vivő vitekrfük kL
Egy előnyös megvalósításban meghatározzuk a polimorfizmusok következő alléljelnek jelenlétét: polimorfizmusok a 27. püfeciobún a specifikus nukleínsav szekvenciákon belül,: kilinnsén á jelenlétük a 2:7. pzicióban, abol C van a 1. számi szekvénelábari:, C a 2. szám# szekvenciában, T a 3. számú szekvenciában, C a 4. szántó szekveitellban, C az 5, számi szekvenciában, C a 6. számú szekvenciában, T a 7. számú szekvenciában, G a 8, számú szekvenciában, A a 9. számú szekvenciában. A a HL szánt# szekvenciában; G a 12, számú szekvenciában, és A a 16, szántó szekvenciában.
Egy előnyös megvaiösításkán meghatározzuk a poimorfemnsok kővetkező alléljetnek jelenlétét:: polimorfizmusok a ,27. pozícióban a specifikus máleinsav szekvenciákon: belük különösen a jelenlétük a 27,. jmzicióban, aboi C van az 1. számú Szekvenciában, C a 2. szám#, szekvenciában, T a 3. szántó iSzékveOeiában, C a 4. szántó szekvenciában, € az 5, számú szekvenciában, C a 6, szántó szekvenciában, T a 7, számú szekvenciában, G a 8, számú szekvenciában, és A a 9, számú szekvenciában, T a 10, szitnú szekvenciában, G a 12, számú szekvenciában, és A á 16, számú szekvenciában, és az ntóhbi négy képezi az ALOTCÓAP B baplodpnst, amelyet: genetikai kockázati komponensnek tekintünk, hozzáadva a Ptástk 8 szekvenciához.
Egy előnyös szempont szerint megbatározznk a polimőfizmnsOk következő ailé|eiitek jelenlétét:; polimer izmusok a 27. pozícióban a specirikuS: nükleinsav szekvenciákon belül, :fcáfönö§pt..$jelenlétük a 27, pozldöban, aboi C «a !,: smmÉm^vcmâMmy C a 2, számú szekvenciában,: T a 3. számú szekvenciában, C a 4. számé szekvenciában,, € a 5, számé zzekvenelábaű* C a 6. számé szekveaciàhâ% T a % számé: szekvenciában, én G a 8., számé szekvenciában. lágy előnyős szempont szerint meghatározzuk a polimprfzmusok következő alley cinek Jelenlétét;: polimorfizmusok a 27. pozícióban a specifikus önkiéin sav szekvenciákon belül különösen a jelenlétük a 27. pozícióban, ahol € van a 2. számú szekvenciában, T a 3. számú szekvenciában,,€ a 5. számé szekvenciában,: és Ga: 8, számú szekvenciában.
Ezek a megvalósításuk, azaz az egypontos rnrkleetid polmmrTunmsok spedfifcus A találmány egy másik szempontja az olyan alanyok kockázati valószínűségének éjrabesorolásí eljárásaira vonatkozik, akiknél 'MMk- vagy nem, fetális szivlnlkkíns, angina* agyvérzés, átmeneti iszkémfás roham vagy perifériás afteriopátia jelentkezett a tíz éves periódusban és/vagy élethosszig tartó Időszakban, és m femhesortdást n szabadalmi: igénypontokban felsorolt polimorfizmusok jelenlétére alapozva, kombinárioban egy vagy több hagyományos kockázati tényezővel vltelézztlk kg aboi a polimorfizmusok relativ közreműködését genet!kai kockázati poníszámkénf adjuk meg. A „kafdiővaszluiátis esemény” kifejezést jelen szabadalmi bejelentésben felcseréfbdően használjuk a „kardiovaszkuláris szövődmény, betegs%:;y$gy «^ieíles^#gs> kifejezéssel. ÄZ „AHA” betűszó jelentése jelen szabadalmi bfede»iéshen; American Heart Association íj Amerikai Szív Tárnáiig). A „GWAS” betűszó jelentése jelen szabadalmi bejélentésben ígenom-wMe association studies) széleskörű genom vizsgálatok. A „betegség” és a „rendellenesség” kifejezéseket jelen szabadalmi bejdentésben felcsétllheiően használjűk* A hejdemes egy másik szemponija: olyan alanyok kockázati valószínűségének ájpbesorolásl eljárásaira, vonatkozik, akiket a napjainkban alkalmazott djátásokka! úgy osztályoztak mint akiknél mérsékelt a kockázat egy kardiovaszkniáris esemény (halálos vagy nem halálos kimenetelű szívinfarktus* angina, agyvérzés, átmeneti iszkéraiás roham, vagy perifériás arteríopáüa) kialakulására a űz éves periódusban és/vagy az éi^bpsp^: tgr&amp; Misátok és az; újrabesorolási eljárás egy vagy több fentebb említeti polimorfizmus jelenlétén alapul, kombinációban egy vagy több hagyományos kockázati tényezősei, ahol a polimorfizmusok relativ közreműködését genetikai kockázati pontszámként adjuk meg. A bejelèæités egy másik szempontja olyan fiatal alanyok kockázati valószínűségének tpabesofiiásí élárásairá vonatkozik, akiket a napjainkban alkalmazóit eljárásokká úgy osztályoztak mint akiknél leteztk a kockázat egy kardtóvaszkolárís esemény (halálos vagy nem halálos kimenetelű száviniarktus, angina, agyvérzés, átmeneti iszkémiás roham vagy pmrfefíás arteoopátia) kiaiatnlására a fiz éves pefiódnshan és/vagy m tóetóosszan tartó tóószátban, Is az újrabesorolási eprás egy wagy több fentebb említett piímorfizmtó; jelenlétén alapú, kotnbinációbaá egy vagy tiltó hagyományos kockázati ténpzivek ahol a pofimozfizmnsök relativ közreműködését genetikai kockázati pomszárnként adják Meg, A bejelentés egy további szetnpont|a olyan alanyok kockázati vn jószirmségének meghatározáki akarásaim vonatkozik, akiknél kialakult halálos vágy nem halálos kimenetelő szivinfarktns, angina, agyvérzés, ámrenefi Iszkémiás tob» vagy gefiíériás aAefiöpáiiaá a tíz éves periódusban és/vagy az élethosszán tartó időszakban, és az eljárás egy vagy több fentebb említett polimorfizmus jelenlétén alapul, kombinációban egy vagy több hagyományos kockázati tényezővel, ahol a polimorfizmusok relatív kőzMműködesét généikor köekázofi pontianként adjuk meg, A bejelentés égy további szempontja olyan fiatal alanyok kockázati valószínűségének meghatározási eljárásaira vonatkozik, akiknél kialakult halálos; vagy nem halálos kimeneteli sztyimferktós, angina, agyvérzés;, átmeneti iszkémiás fókám vagy perifériás arieriopátia) a tíz éves pefiöiuában ésMagy m élethosszán tartó időszakban, és az eljárás egy vagy több fentebb emliteít polmorfizmus jelenlétén papul, kombinációban egy vagy több hagyományos kpeku/aü tényezővel, ahol a polimorfizmusok relativ közreműködéséi genetikai kockázati pootszámként adjuk meg. A bejelentés egy további szempontja egy számítógép pmgmtnra vagy egy számítógepei olvasható hordozóra vonatkozik, amely a taltómány bármelyik eljárásának végrehajtásához szükséges eszközöket iartalMáiza, amlM azt tésatóit szabadalmi igénypontokban defiííiáltufc, A bejelemés egy további ^^^j^^^-fe^tópí-^óaatkózák,-pié|ÿ reagenseket tartalmaz az 1-34 számú szekvenciák e^tpor|;ából választható mhdemsav szpcyeneia 27-es pozíciójában levő nűkleotid azonushásám, A bejolenttói egy további szempontja egy készletre vonatkozik, amely magmánkét tartalmaz az 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, % 10, 12 és 16 számú szekvenciák, csoportjából választható nukleinsav szekvencia 27*®$ pozíciójában levő uukleoiid azonosítására. A bejelentés egy további szempontja egy készletre vonalkozik, amely reagenseket tartalmaz az !* 2, 3, 4, S, 6, 7, f számú szekvenciák csoportjából választható niÉJemsov szekvencia 27-es jpzieiojában levő nnkleofifi; azönöslíására, és a '% ! ö, 12 is 16 számú szekvencia képezi az ALOXSAF B baplotípust, és az AAAG a!leiek képezik ezekben a szekvenciákban az egypontos kockázati alléinkat. A bejelentés egy további szempontja egy készletre vonatkozik- amely reagenseket: tartalmaz az 3, 4, 5, 6, 7 és 8 szám« szekvenciák csoportjából választható nukleinsav szekvencia 27-xes pozíciójában levő nukleoné azonosítására, A bejelentés egy további szempontja egy készletre vpnsfezik, amely reagenseket tartalmaz a 2, .1, 5 és 8 számé szekvenciák csoportjából választható nukleinsav szekvencia 27-es pozíciójában levő nokleotld azonosítására,:
A TALÁLMÁNY RÉSZIJEI BS LEÍRÁSA A jelen találmányt a lovábbiakban a következő ábrákon is bemniatjuk: !, ábra: REGKOR kardiovaszkuláris betegség anaKKÍA ptjettkaí kockázati pontszám, « kardíovaszkulárís (a) és a koszorúér íb) események előfordulási gyakorisága. 2. ábra: 1. táblázat - egypomos nukieetid pólimodtzmnmK 3 ábra: (2. táblázat - a résztvevők fenotipesös jelfemzöi leien szabadalmi bejelentés szerzői: két fentebb nzöbnslfoo. problémát oldottak meg a náiiábÉbnn: ulkaimu/mt akálákkalfeljárásokkal kapcsolatban, amelyeket a kockázat: kiszámitására alkatepták olyan alanybknlk élőknél ketólovaszkuláris betegség, kardiovasxkuláris esemény és kardfovaszfeiáris szövődmény alakúk ki, beleértve, a korlátozás szándéka bélkíi, a balálos és nem bellies kimeneteiő szlvinfetmsí, az agyvérzést, áÉgtha pektáriszt átmeneti iszkémiás rekamot és a perifériás arteriopátiát délen szabadalmi bejelentés egy eljárásra is vonÄözifc, amely megszünteti azoknak a ská3áknakfe|árásokn.ak a korlátáit. amelyek, alkalmazása esetében jelentős szántó kardiovaszkuláris esemény forfenik ez olyan alanyoknál, akiknél a napjainkban a kardtovaszkulám kockázat; beesllsére alkalmazok eszközökkel közepes kockázatot számítottak ki, és/vagy megszünteti azoknak a. skáláknak/eljárasoknak a korlátáit, amelyekkel fiatal alanyok esetében irreális, valószinötienöí alacsony kardiovasxkuláris kockázatot állapítottak, meg. A Jelen szabadalmi bejelentés mepzinteti a nákiábskban a kapiovaszknláris ReeRázat kiszámitására alkalmazmt, fentebb ismértetett skálák/eljárások korlitnik mivel e|irM bfAosíi a betegek megfelelőbb kockázati státuszba történő iymbesöroMsáza, A genetikai ramkerek különleges kombinációját (amint azt lentebb leírtuk}, tőkém m 1. táblázatban felsorolt kombinációt (lásd a 2. ábrát) alkalmaztak, amelyet, mi, feltalálók, választottunk ki, és értékeltünk a lehetséges markerek sÉÉ komplex és genuin analízise során. A genetikai kockázati pmtszêm kiszápatásának megszerkeszfesitez: mi, feltalálók, a különböző lehetőségek kőzüi sikeresem azonosítottuk azt a különleges lomÂé amely a lehető legjobb eredményeket szolgáltatja. Λ geneillmL kockázat pmktuáeié számításához a kockázati alfelek halmozott, akknmülált számát: azok komi az 1. táblázatban felsorolt egypontos nukleotid: polimorizmusokből: (BMlfe) tettük fepeiembe, amelyek mindegyik alanynál jelen fannak. Minden egyes mnoimlnyozoit variáns esetében minden alanynak Cl, Ϊ vagy 2 kockázati: allélja lehet. Kiszámítva a kockázati alfelek halmozott, akktmaúlált összegét a kiválasztott variánsok küldhhÄ készleteiben ín ::: 34, 12, 9, B vágy 4), minden egyes alanynak (Hói ől-ig, 24-ig,:: lH-tg* lö-ig vagy 84g terjedő jfentszáthót adtunk, Mi, feltalálok, éj algoritmust dolgoztunk ki á kafeiovaSZkülááS kockázat becslésére. Ez az innovatív stratégiái lehető vő teszi a beleg űjrabesdrolását: kitílöd nettó javított: tgrábesorolás értekékkel. Az M$jm, ümkdival kapott, értékét: zdápfelbaíjúk á helyi vagy nemzeti prevaIeneiáboZ,:Sa ez szükségek A ^polimorfizmust az „ egyponfel îtukleotid pbbmorgzmus'rCyagyis SNP) kifejezésijeién bejelentésben egymással feteserélhetoen alkaimazzok, és azon nukleotid szekvencia varileidkra vonatkozik* amelyek akkor toAénnek amikor egy nukleotid a genomhan, vagy egy mlalk megosztott szekvencia különbözik a táj tagi ai közöli vagy a páros foomoszőmák között egy alanyban. Az egypontos: tmkleottíi polimorizmust úgy is tekinthetjük mint kis alléi frekvenciájú mutációt, amely körülbelül 1%-nál gyakoribb az ádöb populációban:. ÁM egypontos nukleotid polimorüzmusók a jeled: szabadalmi bejelentés SZérirít belül esketnek a gének kódoló szekvenciáin, a gének nem kódoló régióin vagy a géïfek lÂii rnt«m.:*l%ièkom A polimorfizmusok felsorolását, amelyeket a jelen találmány eljárásaiban: alkalmazunk, M 1 -táblázatban adjuk meg, amelyet a 2, ábrán látlmtunk A,,,kardiovaszknláris: betegség vagy rendellenesség” kifejezés, amint :azt a jelen bejelentésben alkalmazzuk, magában foglalja a szívéi vagy a vémreket vagy mindkettőt érintő betegségeket, vagy a kardlopnlmonájls és a keringési rendszerrel kapcsolatos betegségeket, beleértve - a korlátozás szándéka nélkül ·» az iszkémíát; angina, pekiociszí; ödémás állapotokat; atemsZMmózíst; szív koszorúér betegséget; LDL-oZidáeíop a moboeiíak adhézlóját az endötéiíaiis sejtekhez; babsejt képződést; keleszteoobén gazdag csikók CÄy-streakj kifejlődését az erek felában; vérlemezke adhereoclát és aggregáeiéí; a simaizom sejtek pmliferáeípját; repertories sérülést; magas vérnyomást; trombotikua betegségeket; arritmíát (atriáis vagy ventrikulárís. vagy mindkettő); szívritmus zavarokat; szívizom tszkemiái; szfeiniarktust; szív vagy vászkulárfs aneifezmát; vaszkuiitiszt; agyvérzést feztrök); periferiás obstruktiv arterlopáfiat: a végtagokban, egy szervben vagy szövetben; a reperfeziót követő iszkéraláí aír. agyban, a szívben vagy más szentben vagy szövetbe«' endo toxikus, műtéti vagy traumas sokkot; hiperténziét; a szívbillentyűk betegségeit, szívelégtelenséget, abnrmpils vénwonmsí; sokkot; vazökonstrikcíót (beleértve a migrénhez kapcsolódét isi; vaszkulárts sbnormaliiást; gyulladásokat és/vagy m egyetlen Ärvre vagy szövetre korlátozódé működési elégtelenségeket
Egy előnyös megvalósításban a kardíovaszkulMs betegséget vagy a kardiovas^ptláás eseményt, amelynek kockázatát ki kelt mutatói, a következő csoportból választhatjuk ki: halálos vagy nem halálos kimenetel« szlviníárktos, agyvérzés, angina pektósz, átmeneti iszkémiás roham, perifériás atáeriopátia vagy: özek kotsbmaeioi. A. „minta” kifejezés a jeleit béjelentésben. báriieíy biológiai tamásból származó mintám vonatkozik, és magában tóglálfa — a korlátozás szándéka hóik«! -- a spttenyészeteket vagy azok kivonatáig az emlősökből származó biopSZlás anyagokat vagy azok kivontait és a véti, nyálat, vizeletet, bélsaiak ondót, könnyet vagy más, a testből származó félyMékökat vagy azok kivonatait,
Amikor előrejelzési (predtkciós) modelleket allaimaznnk, például a kezelési döntések készítéséhez, a prediküv kockázatot a kockázati öszíöfoni (ati-oS) küszöbérték meghatározásával osztályozzak. Az „prabesorolás” kifejezés, amint a jelen bejelentésben alkalmazzák* egy aianynak/szerhélynek egy másik kockázati kategóriába sorolásit vonatkozik az éj modell szerint, összehasonlítva azt m etedet! modell szerinti kockázat becsléssel. Az njrabesomlásra általáhan az iyraosztályozotr alanyok/személyek százalékos arányával Invatkozunk. A „nettó javítói fgö&amp;esotóás” (PP): klícjezés, amint a jelen hpelenfésbes alkalmazzak, a nettó javulás becslésére vonatkozik a kockázat klasaztílklció során. A nettó javítói tgrabesoröiásí a kMonbségek összegeként számítjuk ki azon alanyok/egyedek arányában, akik „folielé léptek“' mínusz azok aránya, akik „léteié léptek”' az escmséeyek megtörténése Má is m alanyok/egyedek aránya, akik Jeleié lépek" mínusz azok aránya, akik „lelteié lépek" a nem bekövetkező események leié. A netté javított úirahesorolás komponensei mutatják az tgrahesorolás: által okozott javulás nettó hasznát a bekövetkező és a nem bekövetkező eseÉtyek esetiben: egyaránt A pozitív Is á negatív értékek azoknak az alanyoknak/egyedeknek néttö százalékos: értékét reprezentálják, akiknél javult, vagy romlott a besorolás,. Összességében: a tpabesörolással elért javulást az jelzi, bogy a nettó javított újrabesöfolás (NRI) a nnlimtál filj jelentősén nagyobb érték, A „kardlovaszkuláris terápia" kifejezls, amint a jelen bejelentésben alkalmazzuk, bármely típusé kezelésre vonatkozik, amely enybnlést eredményez bárntelyik fépebb emlitpt kardíevaszkuláris betegség e$«#be», vagy csökkenti a betspég kMákulásának koekáspíit, A jelen találmányban alkalmazható megfelelő terápiás eljárások jfeigé tartoznak ~ a korlátozás szándéka hélkíi - m antiknagnláasok, vérléîhezkék elleni hatóanyagok, trombohíikus hatóanyagok, audtromboflkorook,: hpiamtmiás hMóanyagok, repölanzáelfí: meghosszabbító •hatóanyagok, vérnyomáscsökkentő: hatóanyagok, vazodllatatorok, anüldpertenzívumok, vizelethajlók {diuretikumcÉ), inobip hátóanyápk, angina elleni Casíiángpás}; baláaayagol és hasöálék. Véralvadásgátló hatóanyag (mtikóapláns) például - a korlátozás szándéka; nélkül · m acenokumaroL ankrod, anizmdion. hromindion, dklokumarol, dextranmlbibm-'szuiflt,: dlkiunaroL diíbnadion, etihbiszkomáeétát, etibdén-dlkmnasui, huindion, heparin, bimdin, klortndinn, kumetarol, náiriümdlapolát, oxaxidioh, peBtezÉr-poiiszulfát ünindion, feopmkumon, ürszviiin, pikotamid, hoMomarol és: a warfarin. Vérlemezkék elleni hatóanyag. példán! -- á korlátozás szándéka nélkül : az aszpirin,: dektrán, dipiridamol (perzantin), heparin, szulÓBgiranon iánturáh);, klopidrogél és a tiklópidin (tikidj. Trombolihkus hatóanyag például - a korlátozás szándéka nélkül ~ a. szöveti plazndnogen aktivator (aktiváz}, plazmin, pro-nrokinázynrokináz (afehokmágj (sztrepiáz) és az anísztrepkíz/A.PSAC (emináz).
Mzopyoa megvalósításokban, amikor a beteg vérzik, vagy megoovekedett nála a; vérzés valószínűsége, alkalmazhatunk egy olyan hatóanyagot, amely fokozza a véralvadást. Véralvadást fokozó hatóanyag például --- a kotiátózás szándéka nélkül - a trornholiifcns hatóanyagok antagonist^ és az ärnikoaplinsök antagonistál. Az antikoagulánsok anhrgonístái közé tartozik pél dán! ^ a kodáfozás szándéka nélkül - a protamin és a K, 1 vitamin.
Tnambolitikus hatóanyag; amagoulsta például ··· a korlátozás szándéka nélkül ~ az anupkapronsav (amíkar) és a rmneyaminsav (amstaî). Antifrornlnttlkum például ··· a korlátozás szándéka nélkül - az anagreld, argatroban, eilsztazol, dalhobao, deöbrosd, enoxaparin, Éakiparin, indobntén, lamopázan, ozagreL pikotamid, pfalibrid, tedelparis, tiklópidin # a tri .dúsai.
Antiumbniás hatóanyagok péManl ··· a korlátozás szándéka nélkül m 1. osztályú anóatritmiás hatóanyagok páfoum csatorna blokkolók), a IX, osztályú anóamhníás hatóanyagok (béta-adrenerg blokkolók), a SL osztályú antiarriínnás hatóanyagok (a replarizációt meghosszabbító drogok), a IV. osztályú antiamtmiás hatóanyagok ékaiemrn csatorna Mokkoiok) is a kffitefôie ^iam.hnÂ;Stoô^agok,
IsÄiöp; esaloroa: blokkolok például - a korlátozás szándéka nélkül azdA osztálya, az 1B osztályú és az (( osdalyu untiamtim ts hatóanyagok.: Iá. osztályú arüiamifeiás Imióanyag például - a korlátozás szándéka nélkül - a dtszptrarnid (norpace), prokainamid (pronesztiî) és á kvinidin (quinidex). 1B: osztályú apdarritniás Mtóánpg például - a korlátozás szándéka nélkül a lidokain (xüocaín), tókáinid (tonókard) és a vnoxüetin (mexidl). IC osztályú ániártifniás hatóanyag: például - a korlátozás szándéka, nélkül - az enkainld pokaid) és a fiekainíd üambokor). Béta blokkoló, -yagy másképpen bétámdrénerg blokkoló, béta-adrenorg antagonisia. vagy )L osztályú anttamtutiás hatóanyag például - a korlátozás szándéka nélkül - az acébutolol Iszóktói), alpreæfol, amoszulalol, taótmolol, atenolol, betonúink beíaxolok bouantoloL bfezopolsd, bopindolok bakumelök buíéiolok bútorától, hunürolok bupranolok boidán-Mdpkiond* butóilolol, celiprolol cetamolok diievatok epanolok eszmolol (breviblok), Ménotok ksrazutok karíeolok kazvedilok ktoranolok lábetalok levobunoldi mepiadolok p^psspldk. tnetepólol, mopmM, nadolol, nadokulok ntfenalok nipraditók oxprenolok penhotóiol, pindolol, pratolol, pouoetalok propanolol pndoral), szotalel |hoiapaee), azulSnalok tal|nofe!,dertatolök timolol, toliprolol és a xibinolol. Bizonyos Megvalóstíásokban a béta blokkold tartalmaz egy aploxípropaool-amiu származékok AAlotopropanolmmin szárpazékok f Ildiid ···· s korlátozás: szándéka nélkül - az acébutolol, alpmunlol, urulmolol, atenolol, betájolok bevárnotok btszoprolol, bopindolol, bunürotok bnmStotok oéllprolol, cetamolok «pártolok mdenolok karazolok karíeoiok karveditol, meginbotol, naetipraaolok metoprolol, tüöprotoh nadolol, aipradilol, oxpreUOloL pettotbolol, pindolol,: popanolo!, taknoiok teriatolok umoiol és a toliprolol. A hipollpéniás tulajdonságú hatóanyagok például - «korlátozás szándéka nélkül - az epesav szekveszíráusok, mint például a kvatemer aruloök (például a koiesztiramm és a kolesztipol); a nikoünsav «s a származékai; a HMG-CoA rédnktáz gátlók (inhibitorok), mioiaíOevaszístin, pravasztatin. és szimvasztatim a gemhbtozikés: más fíbrinsavak mint a beszafbrät, cipoibrát, tonoibrát és a klóikra!; probükok a raloxiiisn lá iszaönazékai, A repolarizáeipt megimsszabblto, Ilk osztályú aniiamtónás hatóanyagokként is ismeri: hatóanyag például - a korlátozás szándéka nélkül az amiodaron Ckordnros) és a szotato! (betapace). A lalelnu csatorna blokkoló, máskén! IV, osztályú antlamtmlis hatóanyagként ismert hatóanyag: például ~ a korlátozás szándéka nélkül ~ az arilalkilamm (például beprkiil, diltiazem, fendilin, gálíopamlk prenilamme, terodilin, verapatuilk a diMdropiridia származékok (íelodipin, izradipin, nikardipin, atfédipn, nlmodipin. nizolbipln, mtrendtpln). piparazinid származékok (pékiául cinnarizin, flunatízin, Ikioílazm) vagy a különféle kalcium csatorna blokkolók, mint például a benciklán, aiafenon, magnézium, mibefradil vagy a péíbmriin. Bizonyos megvalósításokban a kalcium csatorna blokkoló tartalmaz tartós hatású díhidmpiridin (nlieóipinrtípnsú) kalcium antagonistát, lilonfiic antiarritmiás hatóanyag például - a korlátozás szándéka nélkül - az adenozin (adenokard), digoxin (lanoxin), aeekainid, ajmalin, amoproxán, aprindin, hretüíum-tozilái, btmafUn, buíobendin, eiícnlin, dizoprankl, ludroAvimdin, indekainid, ipatropium-bromki kapobensav, lidokain, loraimin, lork&amp;inid, meobentin. móri cigin, pirmenol, pra)malm, propaíénon, prinolín, kymidln-p^ kvinidin-sulfát és a vikvidih Vérnyomáscsökkentő hatóanyagok poklául - a korlátozás szándéka nélkül ··· a szimpatolítikumok, dta/b&amp; blokkolok, áteblokkolók, andumgiotenzin 11 hatóanyagok, béta blokkolók, katóuni esamrna blokkolók, vazodllatatorok és a külotdele vérnyomáscsökkcaíik. áSfa-bkttoIé, alfa-abir®org blokkolóként vagy al te adfenerg aníagonistaként is ismeri hatóanyag példáid: ™ i. kóriltózás sMhdéhá nélkül --- az amoszpialol, arohnolol, dapiprazoi döxaxoszin, ertpluldAhezilái fénsprid, mdoramin, Iteeiálol, nicergolin, prazoszin, terazoszin, telezőin, tnmazoszm és a johimbin. Bizonyos megvalósításokban a blokkoló tartalmazhat egy kpuazoin számazékoh ikvínazolín származék például --· a korlátozás szándéka nélkül ...... m alfezoszm, bunazoszin, doxázosxím pazoszln, és a trímhZósztu· Bizonyos megv alósításokban a vérnyomáscsökkentő hatóanyag mind alia-, mind béhvalrenerg antagoniste Az alta/béta blokkoló például ··· a korlátozás szándéka nélkül ~ iabetalolt (nonnodm, trandái) tartalmaz.
Antí-angmtenzín II hatóanyagok plldinl - a koriátozls: szándéka nélkül - az angiotenzin konvertáló enzim gátlészerek (inhibitor} és az; B receptor aatagonísták,
Angioténzih konvertáló enzim gáÉószér (ACE inhibitorok) például ~ a korlátozás szándéka nélkül - az dacepril, eíázaprih delapril, cnalapril (vazotek), enalaprikt, tozinopril, kaptopril, iíxÍBCpriI,mPvcliöpri!:j gerindopri!, kvinaprü és á mlnípriL Angiotenzin II receptor blokkoló, áz^ngiotenzUi 11 receptor autagomstáként, AMt3 reéepör blokkolóként vagy ANG~!I 1. típusé receptor blokkolóként fARBS) is ismert hatóanptg: például -- a korlátozás szándéka nélkül -m angiokaudezartau, eprpz&amp;rtin, irbezartán, lozartás és a vaizartán. Szimpatohtikumok például -"· a korlátozás szándéka nélkül - a közponilag tető szlmpamidkumok vagy a perifériásán ható szknpatoimkumok. A központilag haté szimpahdilkom, vagyis a központi idegrendszerben ható szimpatohtikum például — a korlátozás szándéka nélkül -· a gaanabenz (witenziu), guanóiéin (teuex), klonidm (katapresz) és a metildopa (akiomet). Perifériásán ható szimpatolitikumok például - a korlátozás szándéka nélkül.....a ganglion blokkoló hatóanyagok. ax adrenerg «eurer blokkoló hatóanyagok, a feéia-adtúnetg blokkoló hatóanyagok vagy ax alfá-aétenerg blokkoló hatóanyagok, Ganglion blokkolói hatóanyag példán! --- a korlátozás számMka nélkül - a gtekamliamlh (l«ve!Ä} os g tnmetafln (arfbaadl Adrenerg «euféi« btoldöálo hatóanyag példánl -- .a korlátozás szándéka nélkül - a goanetldl« (ixmeiin) és a (szerpasi!),: :}3éta-adrenerg Mokkáid f éléiül — a .korlátozás szándéka nélkül --- ¾¾ soemtolol fszekíral), atenolol (tenormln);, bei&amp;xolo! $£érlon)v karteolol (kariról), labétáiól |«ormodin5 tmndátk tnetop rolol {kspresszorh «adanoi (kargard), penhutolo! i leváló!}, pindolol fuiszkeo), propranolol (Ittdeaál) és a timolol (hlókadren}:,: Alfa-adrenerg blokkoló példán! -- a korlátozás szándéka nélkil ···· a prazoszi« («órlpressz},: doxazoein (Gardára) és a ierazosxi«: (Mtrln),
Bizonyos megvalósításokba« a kardi ovaszkalátis: terápiás hatóanyag tartalmazhat vaxodMatátrnokat (példáid: agyi, koszorúér vagy potilériás vazodilatátorokat). Bizonyos előnyös inegvalosMsekha«: a vazodilatátor köszornér vazoddatátori tartalmaz. Koszorúér vazodllatátor például - a korlátozás szándéka nélkül az amotrlien, boadazof, henlnrodik bemiszukclnii, henzlodaroo:, dllazép? dípirid&amp;mol, dropremlamm, eioxát, eritritil tetranitrán, etalonom fénddl«,. Iloredll, gangletbn, keresztről hisz^bétaKliotilaíninoetíl-éter), iexobendl«, kbellin, ümnbn-toxlMt, kloraélzln, ktomonar, klohenfhrnl, kionitrái iídadánin, manntiol-bézamtrán, méditent* mirogüeodn, péidaerltHtoktetranitrát,. féotrlnitrok perhexílin, pibieillín, trapidi!, érikrotrüh trknetaxidiig féolmifáóloszféí: és: a visznadin. lizonyos megvalósításokba«: a vaxodllalátor tadalmazhat krónikis terápiás yaxodbatátort vagy hipertenztv sbrgósspgi vaxodilatâtork Krónikus terápia yazodilatätnr plédül - a korlátozás szándéka nélkül ~ a: hidr&amp;Iazi« (apezolin) és a tnmojdbil (Ionite«), Hipertenztv sürgősségi vazodilaláfér például - a korlátozás: szándéka uétklt -- a «itroprusszid («ípr&amp;|, diazoxid (hiperszlat IVk(hldpátóp. (aprexolig},: minoxidil (lóriién} és &amp; verapamil.
Különféle V émy omásc sokkén tök például - a korlátozás szándéka nélkül - az sjmafl«, bufénlode, cikieiatrip, eiklozldeímn,ja kriplenartin-tannlt, teoidopam, áosókxdnan, gaunpa-amisevsjsav, ikétansxerim mteiamát mekatrilatrir, rneíildopa, ntetil-d-piridil-keton“ hösze«ókazháxö% tnnzdlrén, fargKin, pempidííi, plnaéidü, piperoxan. primaperoó, pfotoverairia, iradbazirypazelmetol,: élmeniden, száralaztn,: nilïornsszld-nàtrinnt, hkrmaíeú, trinietalán-kamzilát, tirozípáz és az urapidiL
Bizonyos megvalósításokban a vérnyotnásésöklíehló bmalmaxhaí ariletanol-amlh: származékokat, henzoiísdiaxín származékókat, íV-karboxialkillpeptld/laktátn) szánnazékófeát, dlhidropiádin származékökat, granldin .számtazékokai, hiárazkokat/Mazmtj irdidazöl : származékokat , kvantemer ammonium aryrgékat. résxerpin származékokat vagy sxuühnamib származékokat, Arileiseölmnnn származék példáid - a korlátozás: szándéka nélkül -·· az amesznlalo], hoÉmÉóI, dileyalök labetaM, pronethalol, szotalo! és a sznlilnaio!. Senzotiadlazm szlnuszék például ~~ a korlátozás szándéka nélkül - az aliizid, feendmûumetiazid, ÜMzifeid, loazilMdppkteöiiazid,: butiazid, kloroüazid, klórtaiidon, ciclopentíazid, eiklothiazíd, diazoxki epitíazíd, etkzid, tenkvizon, hidtokloíobazid, tedrofiemetizid, ipebyoiiazM, mebkran, meiolazon, paraflutikid, poiifzid, íeüaklónneíiazid és a tríMónneüazid. M-kaxboxialklI (pepii d/kkiám} származék például - a korlátozás szándéka nélkül - az slaeepril, ctlazaprik ddapríl, enalaprd, enalaprlát., ipszinopril, k&amp;piopril, izí®ipÍ|í:.moveltipnl, perindopríl, kvínapril és a ramipril Dtbidropiridin származék például -a korlátozás szándéka néikn! ~ az amlodipin, felodipin, isradipifk nlcardipin, mfedipin, nilvadipin, nizoidipm és ampendipin., Guanidin származék példán! - a korlátozás szándéka nélkül - a beíanidin, débrizokvin, guanahenz, gaanaklin. gnanadrel guanazodin, gtíanéidóz guanfaoid,: geanoklén pmtoxabenz és a giianpxau. Hirlzazinulálaxin például - a korlátozás szándéka, nélkül — az. áb«dralaxln,: dilndralazin, endralazin, leaiprazin, bidrakárbazlnv bídralazin^ kádralazin, plldralázín és a todrálázin, Imidazol származék példán!.....a korlátozás szándéka: Midii· - à lentolámin, klomdln, loükiáín, íkmenidin és a tolomdin, Euaterner ammonium vegyüleí például ·- a korlátozás szándéka nélkül az azamatömum-bmmiä, iloakdx>piníon;nklotid5 bexameióniunn klMzondaniin--kloridv péntaélnimm btsz{metiisullalj, peníaotetórtium-bromid, peníoiiniura-taratrát és a trlnietidinlont-nrotosznllii. Reszerpin szártnazék példán! - a korlátozás szándéka nélkül - a bietaszerpin, deszerpidin, reseinnamin, reszerpin és a sziroxingopin. Szuíibnamid származék például ··· a korlátozás szándéka nélkül ™ az ambuzkk &amp;roszemid, Indapamid, kv metszőn, klopamid, trípanrid és a xipamki A vaxopresszorokai általában sebészed beavatkozás során a vérnyomás emelésére alkalmazzuk sokk esetén. Vazopresszor (anübipotenzivkéni is ismeri hatóanyag) például — a korlátozás szándéka nélkül ···· az amezininm-nietil-szultát, angiotenzin-amkl, dkueioMn, dopamim ebielmío, eíiiefrim foledrin, gepetrín, metaramino!, mídodrin, norepineírin, és a színeim A pangásos szívelégtelenség kezelésére alkalmazott hatóanyagok például - a korlátozás szándéka nélkül --az ani-angiotenzínII hatóanyagok,&amp;(afierload-preioad) csökkentésére szolgáló kezelés vizeiethajíokkal (dinreiknntok) és inníróp hatóanyagokkal
Bizonyos megvalösiíásokhmegy álatok például egy beteg emberi, aki nem képes tolerálni az angioteozln amagonlsta haíoanyagiÉ.at, kezelhetünk kombinációs terápiával. Az ilyen terápia során konablnilbai|nk a hidralszm (tprezoiln) és az izoszorbid-diniirát (tzordik szorbiirát) adagolást. Vázelethapők. (diereükumeki .például ···· a korlát-ozl® szándéka nélkül — a ti az id vugy berizotiadiazin származékok (például az atbazid, bendrolluntetaztd, benztiaxid, betóMdtofetetiazid, bpfiazid, elklopenilazid, epiíiazid, etiazíd, hilroklorftód, Mdroipnebazid, ktoîi^.4 którtaíidon, metlklotiazid, mebkrap, metoiazon, paraíknizsd, politizid, tetraklorometiazid és a MMâimmmMï, a szerves higany vegpletek (például a itwetói» merulln#!, tóertafamid,: MÂapômeriMîàMœn merifümalHlsav, m^teatila-dodium, mefkuroÄrMés a mersxalil|, à pieridlnek (például a tórtsreu és a tnamterehh * .az'aue&amp;llih, :7~ôiorfôinoœ^titediIiâ, pamotom» prnteobromln és a íuoiuppin), a szteroidok, beleértve az aldoszíeron antagomstakal Is (például a kanrenon, oleaudrln és a spíronelaldon}, a szultóaaraíd származékok (például m aeetazolamid, ambuzid, azoszepld. bnmetanld, buíazolarmd, dl^lmetiu>-'44l-íiszulíbuamid, diszuffarót etoxzolaniid, lurosemid, mdapanud, MotónaPtd* MoparnM, Moraniínofenamldj klotexolon, kvmeíhazcme. mefrusld. metazolanüd, pirutanid, torasx.em.id, inpamid és a xipamid), az uracil (például az amlaometradm és az anuxomebadm), a kálium megtakarító antagonlsták (példád az amilorid és a Uüaml®ra> vagy a különféle dluretikumok, nríut például az anünoxin, arbutin, klorazanil, eíákrinsáv, előzőim, hidrakarbazin, ízoszorbld, mauuilo!, petókalkon, muzollmiu. perhexilm, bkznaíen és az urea.
Pozitív molrőp hatóanyag, káfdtótomkumként. is ismM: h^Édauyag például - a korlátozás szándlk§: nélkül -· az aeefplin, aeeilldlgiloxin, Smnnnotó-pikolin, mormon, benfeodik heplszukemái, hukladezin, eerberozin, eiruariu, denopauun, 4®ámmM> dígitóxiu,: dipxin, dobotapún, dopamm, dopexanun, enoxhnon, mmMmi, fénalkomin, gialtu gltóxin, glikoaaraio, leptammol, hidrasztinin, ibopamin, kaniíbtamkL konvallaioxm, lanatozid, petópivarn, nültipon, nmtolin, olsandrín, ouabain, oxdedrin, prenalterol. proszeiliaridm, rezlbulbgenia, szcillaren, szcillarenin, strafentin, sxuimazole, íeobronun ék a xámoí«. :Bgy Miiobieps megvalósításban az iniróp hatóanyagok sxivgliközidok, |éta-adrenerg iagoulstác vagy tószfediészprax gátlók (Iplubltdr). Szlvgllkozíd például - a kbáátózás iszándéka nélkül - a digoxin (lanoxtó) és &amp; digitoxin, (jufSztódiginf, Bétmádrenerg ápolttá például -- a korlátozás szándéka nélkül ™ az: albuterol, bambuterbl, biufterok denopasűp Éoxeíedríss döbulaPun (dobutrex), dopáöún (inttópn}., dopxátóiü.,. efedrín, etaledrín, edlnorepineiip tűnőiéről, íllrruoteroL béxoprenalin, :ibdpánn% izoetarin, izoproierenot, karbuterol, klénbu(érbl,: klérptsnalin, rnáhuléroL Petaprotémnöl, rbetoxiiénambg oxífédrin, pirbuterol, pádkatérol, protokilol, repróiéról, ríuntéml, űwámf szotereuol, terbutslin, memkvinel!: folöb utero! és a kamoteroL Eoszfoplszfemz gátló: (Intnhimr) példás! -- a köti iátozáa sÂdêks nélkül ~ as «Äon púdkor).
Az aniaapsis hatóanyagok tealmaskaíinák:: wmm nitrátokat kalcium éáátőPa blokkolókat, iéta^htoklmlökai és esek kombinációik »» nitrát, a nUm-vazoddatätorkeuf Is imm, htórn^m pMául -- a korlátozás szándéka nélkül - a mtroglleefm (mtro-bid, nitmsztat), à»Üê (izordii szorbiirát) es m amii-mtrát (aszpiml, vaporolí. Az endotelin (El) 2! aminosavbóí álló pepid, amely erőteljes élettani és kórélettani Másokkal rendelkezik, és úgy tinik, hogy szerepet játszik a szívelégtelenség kialakulásában is. Az endpelin k^Me íiptaá seiiíelüleli receptor közreműködésével fejti ki a hatását. Az A típusú receptor IIIAAI a vazoldhsttikéióval és a seitek növekedésével kapcsolatosomig a B típusú receptor (ET-8} az endoteliáiis sejtek által köz veti tett vazodilatációval és más neurok>rmonok, például az aldoszteron felszabadulásával kapcsolatos. A szakember ismeri azokat a tamiakológiai hatóanyagokat, amelyek képesek gátolni az endoteün képződését, vagy azt a képességét, hogy mgeri a megfelelő seltekef. Az éudmetio temtelődésének gátlása magában foglalja az olyan hatóanyagok alkalmazását, amelyek blokkopk az endoîelin konvertáló enzimet, ami részt vesz m aktív pepid előállítás folyamátÉban m endotelin előanyagáböl. Ahhoz, hogy gátoljak az endotelm sejteket ingerlő képességét, olyan hafoanyagokat kell alkalTnazntmk, amelyek blokkotlak az endotelin kÖIesonhatásáí a receptoraival. Az endotelm receptor antagonista (BEA) például —a korlátozás szándéka nélkül “ á losentan, Enraseman, Ambrisentan, Parusentan, Tezóseutan, Atraseotao, Avosenpn, Clazosentars. Edonentan, Sitaxsentan. TBC 37Π, BQ 123 ésaBQ 7S8, ÍzakenÉ®r azonnal felismeri, hogy azoknak a nukleotidoknal az analiztse, amelyek a találmány szerinti eljárásnak megfolelöen vamtak. jelen egy alanytól szánnazó nukleinsavban, bármely e|árással vagy technikával elvégezhető, amely képes polimorf helyen jelenlevő nukleoíidok meghatározására. Amint az szakember számára nyilvánvaló, a polimorf mafkemkbën jelen leső nnkleotldokaf meghatározhatjük akármebik nukíeinsav szálból vagy mindkét szilből.
Ha megkapűk a biológiai mintát egy alanytól f'példâui a testből : származó folyadékot, mint péidátd a vizelet, nyál, plazma, szérum: vagy szövet mintát, mint például á bukkilis szövet minta vagy a búkfeills sejtek), akkor a szekvencia variáció vagy az alléi variáns egypontos mskleotid poimorllzmus (SNP) detektálását á jellemző módon végezztlk el, Gyakorlatslag bármilyen, szakemberek által ismeri eljárást alkalmazhatunk Talán a legközvetlenebb eljárna az,, ha ténylegesen meghatározzuk akármelyik genomos ÓMS vagy éBNB szekvönmájái, és összehasonlltink ezeket a szekvenciákat a géb; ismert alléfjáinak egypontos onkieotld polimorfizmusaival |SMP). Ez meglehetősen drága és időigényes folyamat lehet Kétségtelen, hogy ez a technológia egészen általános, és jól ismert. Bármelyik, a szekvencia variációk meglmtározására létezd eiárás váltogató! AtostófÉ a talilMány szerinti ehárlsbam Mem lényeges, hogy éppen milyen eljárást alkalmazunk á kaMiovaszfcniáris kockázat becslése vagy a kezelés kiválasztása során* Más lehetséges kereskedelmi forgalomban elérheti eljárások is léteznek nagy teljesítményű egypontos nnkleotM polimorfizmus (ShlP) azonosítására, amelyek nem alkalmaznak közvetlen szekvenálé. technológiákat Ilyen példáét az Illemina: Vemeode Technology, a Tagman® SNP Genotyping Chemistry és a KASPaf BNP GenotypingíCkennsk'y', Â közvetlen szekvencia meghatározási eljlíls- egyik variációja a Géné €hlp(TM) eljárás, amely az AíBmetrix cégtől szerezhető be. Alternatívaként léteznek robosztus és kevésbe drága módszetyk iá a lÖMlS szekvencia variációk meghatározáaám, amelyek; ugyancsak elérhetőek a kereskedelemben» Példán! a Perkin limer eég. adaptálta a TACIman AssayC™) eljárását szekvencia variáeié: dctektáiására. Ass : Orchid Bioselenees: is rendelkezik egy e|áxássak amely a SNP-H'C™} (ENP-Ident||catiors Technology) elnevezést viseli,; és amely prim^ eöenAót alkalmaz jelölt nnkleotid analógokkal annak a meghaiároxásÉAí hogy melyik nnMeoíid található közvetlenül az öligoftfÉlemhí ; próba S'- pozíciójánál, majd azooosisja m evtendált bázist közvetlen. Rüereszcanoia,: közvetett kolorimetriáa vizsgálat, tömeg speteomelrla vagy Énoreazeeneia polarizáció alkalmazásává!» â. Sequent cég hibridizációs belógás (captorej technológiát alkalmaz pina MÁLBETOf (Matrix Assisted Laaer öesofpboívloTiizabomTime~ oí~Plíghi masa spectrometry): módszert: az egypontos; ngkleotid poiimoifumus pMP) genotípusok detekíáláslra ;a ,y^J||J|lAYCm) rendszerében. A Promega eég eljárása a READÍTfm) SNPóöenoiypsng System (!XS. Pari No. bdJPiá&amp;W Ebben az eljárásban a:1)NS vagy RNS próbákat hibndkálják;. nnkleinsav szekvenciákká. A próbákat, amelyek: a cél szekvencia komplementerei mindegyik bázisnál, egy szabadalmazott enzim keverékkéi: depoüraerizâljàk, míg azok a próbái, amelyek kiilönhözxiék a céltól a lekérdezési pozlcibbatg érintcienek maradnák Az eljárási pimlbszfódiációs kémiát alkalmaz ludferiz detektálással kombinálva, és nagyon érzékeny, adaptálható egypontos öükleofid polimorfizmus (SNP) . pontozó rendszert szolgáltat; A Third Wave Technologies cég Invader ÛSf'm) eljárása, amely szabadalmazott Cleavaseg enziméket alkalmaz, amelyek felismerik az; Invader folyamat során képződött specifikus struktúrákat, és csak azokat vágják le. Az Invader OS inkább az Invader folyamat által generált jel lineáris ampllSMelójára épít, mint a. cél exponeniális ampliSkáeiéjám. Az Invader ÖS vizsgálat során nem alkalmaznák polmefáz lániercsdcélöt (PCR) a vizsgálat egyik részében sem. Ezeken kívül létezik néhány igazságügyi laboratórium, és számos kutató ialxmnórmm, ahol génspeeiikus golimeráz láncreakciót (POR) alkglpaznak* amelyet msirikÉPs; esdonukleaz: emésztés és gél elayxoíórézÉ km&amp; (vagy más méret szeparációs technológia} a restrikciós fragmentum hosszúság poiimorizmnsok (MPLPs) detektálására. A férni szempéntok bánnelyikének különféle megvalósításaiban az egypontos nukleoiid polimörizmusok (SNP-kji jelenlétét vagy hiányát ágy határozzuk meg, hogy tednuk, vagy nem tudunk a mintából egy ampbikáeíos terméket ampiikálni. A pohnÄeotid amplifíkáeiók jellemzően templáírfoggoek. Az ilyen amplífikáeiók általában egy templát szál létezésén alapulnak, és igy hozzák létre: a templát kópiáit. A primerek rövid mddeissavak, amelyek képesek elindítani (pAntlng} a naszeens nukleinsav szintézisét a templát-duggó folyamaiba®, és amelyek hibrid izáluak a templát szálhoz. A primerek jellemzően tíz ·· harminc bázíspár hosszúságúak, de hosszabb szekvenciákat is alkahnazhatunk. A primerek kettős szalu ésivagy: egyes szálú formába® lehetnek, bár általában áz egps szálú tonna az előnyös, tapkrin primer párokat terveznek ahhoz, hogy szelekbven Mferidizálfanák a templát nnkleinsav megkilótibóztethetó régióiba és olyan kirilmények között teremtenek kontaktust a templÉ BWMsei, amelyek lehetővé teszik a szelektív hIMídizáelöt. A kívánt alkalmazástól függően >PSfy szigorúságú hibridizációs Imrülmehyeket Plaszdtatunk ki, amelyek csak azokat a szekvenciákat: engedik MhrMizálni, amelyek tökéletesen komplementerek a prírnerekkci. Egy másik megváiösitaSban a hibridizáció me|poriéóhet csökkentett szigorúsággal is, hogy lehetővé: tegyük azoknak: a: nukiemsavaknak m ampüflkádóját is, amelyekben: egy vagy több eltérés: létezik a. primer szekvenciákhoz képest. A hihridizáiás után: a. templát-priöier kothpleaet kapcsolatha hozzuk: egy vagy több enzimmel, amelyek: foeiitlijlk a templápfiiggő rmkleinsav szintézist Az amplihkáelós folyamatot többször megismételjük, erre: mint hivatkozunk, amíg elegettdri mennyiségű amplikáeios terméket hoztunk létre.
Pelitneráz láncreakció (PCR) Több templát fUggó eljárás is elérhető egy adott: templát mintában jelenlévő oligomrkíeotid szekvenciák amphhkálására. Az egyik legjobba® ismert ampiiíikáeiós eljárás: a poimeráz láncreakció; A polimeráz láncreakcióba® (PCR) a primer párokat, amelyek szelektíven bihridizálnak ndkléihsávakM,: ölyan körilményék között alkalmazzuk, amelyek lehetővé teszik a szelektív hibridizációt. A „primer” kifejezés, amin? a jelen bejelentésben használjuk, magában foglalja bármelyik nukleinsavat, amelyik képes elndítam a naszeensz nnkleinsav szintézist egy tempiát-fuggo folyamatban.: A primerek kettős szálú vagy egyes szálú formában lehetnek, bár az egyes száll ferma az. előnyös. Primereket alkalmazik bármely számú tenpdli ilggő fetpmafban a Ml-gén szekvenciák amplíUkálására, amely#; egy adott tsmpláí nsntifeaa jelen vannak. Az egyik légiókban ismert arnpltfikáeiés eljárás a polimeráz láncreakció pCllök amelyet részletese® m US 4,083,195: 4,683,202 és 4,800,159 számú szabadalmi bejekméshen írtak le. A polimerig láncreakcióban két primer szekvenciát preparálnak, amelyek komplementerek azokkal; a régiókkal, amelyek a cél-gén/gének szekvenciáit tartalmazó eteaéíes komplementer szilákon helyezkednek el. A. primerek hibrfdixálnak, és nokldnsâvipnmér komplexet alkotnak, ha a eéi-gimgének szekvenciája jelen van a mintában. A reákeíéeicgyhez felis penspségben dezokiribonnkleozid-trilbsziátót adnak a DNS poiimerázzak vagyis a Taq polknerázxaí együtt, amely facüitáija a templáb-föggő nokiemsav szinte/.isk Ha a cél-gén/gének szekvencia:primer komplex kialakul, a poimerái noMeetidok bozzéaáásáva! extendllja a primer! á cél-gén/gének szekvenciája mentén, A reákcíoeiegy hőmérsékletének emelésével és csőkketiésével az extendélt primerek ledisszoeiilnak a MbgÉygénekrok es reakeidtetffieket hoznak litre:, a feleslegben lévő primerek Imzziköiödnek a eél-gén/génekbez és a reakció termékekhez, és a folyamat megismétlődik. Ezek az ampiikáeiós körfolyamatok, amelyekre mint ,,eikf:ufoknfe blvatkoznnk, addig: futnak, amíg elegendő raermyiségo amplifíkáeiős termék keiefez?l<:
Az ampurikáeios termékét restrikciós enzimmel emésztem; lehet az analízise elŐít.: A feni szempontok bármelyikének: még; egy másik: megvalósításában az egypontos mrkleetîd polmmrfizmus (SMP) jelenlétét vagy hiányát a nnkleihsav minta detektálható résszel megjelölt primetrel történő hibridizállsévái határozzék meg. A. fenti szempontok bármelyikének egy másik megvaitMtásban ä detektálható jelölő részt detektálhatjuk enzimatikus vizsgálattal, radioaktiv vizsgálatiak Inimunovixsgálattal vagy iuoreszeeneia detektálással. A fenti szempontok: bármelyikének egy másik megvalósításában a prímért detektálható festékkel jelöljük meg (plidánlikHR Címen 1, YO-PRO-I, thiazöfe-orauge, Hex. picit green, edans, fluorescein* f AM Vagy TEJ). A fenti szempontok bánnelyikének egy másik megvalósításában a primerek egy ebipen helyezkednek el. A fenti szempontok bármelyikének egy másik megvalósításában az ámplíSkációhoz alkalmazott primerek sped tikosak a szóban förgó égypohtosámkleoíid polimorfizmusokra.
Egy másik amplifíkációs eljárás á ligáz: láhcreákeió (I..CR). A Hgáz láncreakció különbözik: a pohmeráx láncreakciótól, mivel inkább a próba molekulát amplifikáljá, ahelyett hogy nuklcotidok polimerizációjával ampiikqnt hozna létre, A lígáz láncreakcióban két komplementer próba párt prepatüfenk, és a cél szekvencia jelenlétében mindegyik: pár hozzákötddik a cél ellentétés komplementer szálához oly módon, hogy ősszeilcszkednek egymással. ligfe jelenlétében a két próba pár összekapcsolódik, és egyetlen egységei alte. Hőmérséklet eikfizálás: más a polimeráz imtereakelóhoz hasonlóan a lekötött egységéi-ledisszociáínak a célról, és ezután „cél szekvenciaként’’ szolgáljak a feleslegben lévő próba párok számára. Áz; Ili 4,ίΙ1,?50 számú szabateml hefelentès a Igaz lánereákeíoimz hasonló eljárást ír le a próba párok hozzákötésére a cél szekvenciához.
Izotermája am puli kác ó
Az laôtstmâils amphfikácios eljárást, amelyben restrikciós endonokleázokat és tigázókai alkalmazunk; a cél molekulák ampMkáeíójához, amelyek nokleoílö tartalmaz az egyik szálon egy restrikciós helyen, ugymtcsak alkalmazható léket: a nukieiasavak; amplifikàciôjàra a jelen találmányban, Így megyálóátásban lórók-ptesltált izotepplis amplifikációs (LAMP) eljárást alkalmazunk egypontos mnkleotid poimörfiztttns npizáiására,
Szál :SZótvala§ztasos: ampliiikácié A Szál szétválasztásos ampl.iíikáció ÍSDA) egy másik eljárás a nukleinsavak izotermális teP^káeipiáPak kivitelezéséhez, amely több szál szeri eDwtás és szintézis ciklusból áll, azaz ,,uiek” traúszláeié. Egy hasonló éljárás, a Repair Cham Reaction (RCR), több próba hibridizációját féglalja magában egy, az zmpiifikáeiohoz megcélzott, region át, amelyet javítási reakció követ, amelyben: a négy bázisból csak: kettő van jelen, À másik két bázist a könnyű detektáláshoz: biótinlláit: fbiotínnal jelzett j származékként kell ^bűzzáadnt. Másfélé óúkléinsav ampliikáeiós eljárások közé tartozik a transzkripció-alapú amplinkációs rendszer, beleértve a nnkleinsav szekvenciára alapozott: ampliftáclöt Is, A auMeinsav szekvencia alapú ampílíikáeló során a nukleinsavakaf m arnpiikáelöboz standard fénol/klomform eatrakéiöval preparáljnk, a klinikai mintát lóvéi denntteluk, liais pufférrel •és mimspm oszlopokon kezeljük a DNS és az INS izolálásához, vagy ptatein-kted extrákétól alkalrpazusk az RNS ktvonásához. Ezek az ampiifikáciöé technikák magúiéban foglalják egy primer Iribdirizálását, amelynek cél-specifikus a szekvenciája. A polímerizációt kővetően a DNS/RNS hibrideket RN~áz H-val emésztjük, míg a kettős szálú DNS molekulákat Ismét hővel denaturáljuk. Mindkét esetlen az egyes szálú ÄM teljesen átalakitjük kettős szálúvá egy második cét-sptefikns primer hozzáadásával, amelyet polimerizácró követ, A kettős szálú DNS molekulákat ezután többszörösen átírjuk egy no limer ázzak mint például a Π vagy SPú. Izotennális ciklusos reakcióban az RNS-t reverz transzkripeióya! kettős szálú DNS-sé alakítjuk, és ismételt iihszkripciőt hajtunk végre egy polimerázzái, mint példán! a Tl Vágy ÜÄ Âz ersÂÜÿkêat kapott fennék, akár csonka, φ$ς komplett, indikálj a a céi-spcciiikus szekvendikai. Más ampilkáelos eprasoksi M alkalmazhatunk a jelen talalmánnp! ossBianglím, Egy· megvalósításban „mödoshotr printereket alkalmazunk egy polúneráz láncreakcióhoz Itasoróóytempláö és itóm4hig&amp; tóiÉMáíex Λ pintéreket módosíthatjuk egy élfôgê :£ϋ&amp; (például biotin): és/vagy egy detektálható rész (például enzim) jelöléssel:. A eélAzékvenela jelenlétében: &amp; próba katalitikusán kötődik, és lábasad. A Masádáa után a cekmekveneía éríntplleuti! felszabadul, és képes kötődni a feleslegben lénő próbához. Ä jelzett próba lehasadása jelzi a eél-szekvencia jelenlétét, Egy másik megközehtesben a nuklemsav ampliűkáciös lolyanmt «tagiban fogtálja eipk máié RNSpssSNS”), ssDNS és kettős szálú DNS (dsDNS) dkikus szintetizálását, amelyeket jelen találmánnyal Összhangban aikíslmapbatnnk. Az ssENS az első mmplat m első primer oligonnkfeotid számára, amelyet revem trattszkripiáz (RNSriuggÖ DNS poíimeráz) meghosszabbít Az RNS-t ezután az eredményként keletkezett DNStENS duplexből a ribonukleáz B eltávolítja (RN-Az B, egy ENmz, amely specifikus az RNS~re a duplexben vagy DNS-mt, vagy ENiróí). Az eteómöayni kapod ssDNS egy második tumplái egy máródik primer számára, amely magában foglalja egy RNS poíimeráz '$!' promoter szekvenciáit (példa erre a T7 RNS polimeráz) amely megfelel a templátboz, Ezt a primert ezután a DNS polmeráz extenöalfa (példa erre m i, coli DNS polimeráz: I nagy „KIäw” Éagntentuma), ami egy kettős szálé DNS fedsDNS"} molekulát etèdmébpz, amelynek azonos á szekvenciája, mint a primerek közöd elhelyezkedő enedei: EMS>% és ezen kívül az egyik vígén rendelkezik egy promoter szekvenciával. Ezt a promoter szekvenciái Bkalmazhafuk a megíelelő IRNb pölimerázzal a DNS számos: ENS kópiájának: előáiiásáta, Ezek a kópiák ezután: visszaléphetnek a ciklusba, ami nagyon gyors ampIflkáeiőbuZ: vezet.: .Megfelelően megválasztott enzimekkel ez m amplifikáoié: izolennáliaan végrdiajthafő anélkül, hogy enzimeket kellene tmzzMdmmk minden egyes ciklushoz. A folyamat ciklikus természete miad az indító szekvencia, vagy DNS vagy RNS lebet.
SlMeáÉiittá Kívánatos lehet a nnkleinsav termékek elkülönítése más anyagoktdk mint földiül a fempÉ év a felesleges mennyiségű punét. Egy megvalósításban az ampiSkáolós termékeket agaroz, agaróz-akrílamid vagy poliakrilaimd gé! elekímforézisse! kiiömídtuk el standard eljÉisok alkalmazásával (Sambrook et al., Í9t9> lásd alább). Az dküosíteit amplíftkáeiós íenmekek további: tndnipuláeióval kivághatők, és élull&amp;alék a gélből. Ha alacsony otvadáspőníö: agaroz gél aikáimazvmk,: az elkülönült sávot á géi melegítésével ki vehetjük, majd kivonhatjuk belőle s uukldnsavat, -Á; :«uklcinsavak dkülömtésé? a szakterületen ismert ImsBiÂgmîiàs technikákká! is kivitelezhetjük. Számos különféle kromatográfiás eljárás : létezik;, arndyekut a jeles találmány megváiésitáséban alkalmazhatunk, beleértve az adszorpciót particíonáláei, ioneáéreiést, bidrokiapatítot, molekuláris szűrőt, a reverz-fázisú,; m oszlop, a papír, a vékonyréteg és: a gáz knmtatogfáiák valamint a llFECd, Βϊζοίψο® megvalósításokban vizualizáljuk az lámplífikácíós íémiékeket Egy jellemző vizuahzáciős eljárás során a gél megfestjük etidM-bromiddaL és a. sávokat UV fénnyel tesszük láthatóvl Alternatívaként, ha az amplíiikádós termékek intcgí&amp;te radioaktív^· vagy iuoHtmetrilssn jelölt nnkleotidok, akkor az elkülönült ámpiiikiciós termiékeket roüígenblmre ex|mnáiha|nit, vagy megfelelő gerjesztési spektmmű fémiyd féhéipk láthatóvá, .ÁiernabvákéM a polimorf pozíció jelenlétét a találmány eljárásai szerint megbatározkatjuk iibtidizâeièval vagy a híhridízádő lűányáva! alkalmas nukieimav próbával, amely specifikus a polimorf nuklemsavra, nem specifikus a nem mutált rmkiemsavra. À „hibridizál” kifejezés egy pá'képzödest jelent, amely1 égy kettős száll molekulát hoz léire a komplementer polmuhléótíd szekvenciák vagy azok részei: között különbőzé szigorlságá makdéfeiiéielek esetén. Például a szigorú sö koncentráció rendszerint kevesebb, mint körülbelül 750 mM MaCÍ és 75 mM Mnátnum--eitrát, előnyösen kevesebb, miül kortibclnl 500 mM NaCl és M mM trinátáum^eitrát, és előnyösebben kevesebb, mint körülbelül 250 mM NaCl és 25 mM itínátdommitráí, Kevéssé szigorú hibridizációt kapitálisuk szerves oldószerek nélkül, mini például a formamid, míg nagyon szigor! feiMdizáeiőt kaphatunk legalább körülbelül 35% ibrrnamld jelenlétében, és előnyösebben legalább körülbelül 50% formamid jelenlétében. Szisorts hőmérsékleti körülményeket jelent a legalább körülbelül 30*C, előnyösebb a legalább körülbelül 37°C, és legelőnyösebb a legalább körülbelül 42°C. A járulékos paramétereket, mint példáid a hibridizációs időt, detergena koncentrációt, például a náíripm*-dodeeiÍ~smtlíát pDS), és a vivi (carrierj ÄI bevonását -vagy kizárását szákeníher jói ismeri. A különféle reakcióféliételek kou#málás|val szükség szerint megydőstit^juk a szigorúság különféle sziugelt. Egy előnyös megyaiésftásban a hihrtdizáciő 30°€--on, 750 mM: NaCl, 75 mM tnnáüfmn-eitrát és 1% $©S jigieolifeben történik. Egy előnyösebb megvalósításban a hibridizádó: $7tóC--ou: 500 iM NaCl. 50 rnM írinátrimmeitrát, 1% SOS, 35% fonnamid és 100 [mujg/ml denaturált lazac sperma DNS (ssDNSf jelenlétében történik. A legelőnyösebb rnegvalbdtásbau: a hibridizáció 42*CNon 250 mMONaCl, 2S li felnátrituö:mttfát, 50% fonnamid és 2(H) ímu]g/ml ssDNS jelenlétében történik. Ezen körülmények alkalmazható variációinak megtalálása szakember számára nem okoz nehézséget. .á legtöbb szabadalmi bejelentésben a MbrMizáetÓr mosási lépések szigorúsága is változik, A mosási körülmények szigorúságát a so kppguníráeiójával és a bőmérséklettel határozhatjuk meg· A fent lenieknek megtelel den, a mosás szigorúsága növelhető a só koncentmelőtának csökkentésével vagy a: hőmérséklet: emelésével Példáéi a szigorú só koncentráció à mosási lépésekben előnyösén kisebb, mint törül belül 3ft mM NaQ és 3 mM tónáizmmmítpE és a legdőoyösebben levesebb, mint löíítbelül 15 mM NaCÍ és iß mM trinafrlnmmitml Izigorú bőmérsékleti körülményeket jelent a mosási lépések serin: a legalább körüliéin! IMC hőmérséklet, előnyösebben a legalább körülbelül 42°C hőmérséklet, ás még előnyösebben a leplább körülbelül 6fc€ hőmérséklet, Egy előnyös: megvalósításban n imosásl lépések 25%Νοη: $ú mM NaCl, 3 mM innátriammiirat és 0,1% SOS jelenlétében történnek. Egy előnyösebb megvalósításban a mosási lépések 42';C~on 15 -mM NaCl, 1,5 utM Mftfeiermeitrát és 0,1 % SDS jelenlétében történnek, Egy még előnyösebb megvalósításba® a mosási lépesek áMC-on |5ImMIHaCI í,5 mM tnuáMism-cütát ás 0.135 S'pS jelenlétiben történnék,: Ezen körülmények alkalmazható variációinak: megtalálása szakember számára "nem öko® nehézséget. A hibrMizáeióS: technikákat szakember jól: ismeri, és sokan le is írták azokat, például Benton ás Davis (Science: Í9ö: 180, 1977); Clrünstein és Bogness (Proc. Natl. Acad. Soi.. USA 72t39ől;, !97S):; Ansübél ot al (Current Pmtneols in Molecular Biology. „Jelenlegi protokollok a molekuláris biológiábáh- Wiley Interscience, New York, 2001); Berger es Klimnél (Guide to Molecular Cloning Techniques, ,,A molekuláris Monozisi mehmkik ye®É‘fenálá7, 1987, Academic Press, Mew York) és Sambrook et ah (Meleeid^ Clonmg; À Laboratory Manual „Molekuláris klónozás: laboratóriumi kézicinyr-, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, 1989). A találmány szemül eljárásokban hlftridizátásm alkalmas nuldemsav molékelák közi tartozik bármelyik nokleinsav mol ekula, amMy lényegi azonosságot mutat, és fgy képes speetftkusan hihridizálni a célmukleinsavakkaL A pÉínnkleotidok, amelyek „lényegi tmmmsámt''’ mutatnak egv endogén szekvenciáéul, jélémzően képesek a InbrldiMIésra a kettős szálú miklemsav molekula leplább egyik szálával  „lényegében azonos- kifejezés azt jelenti, hogy á polipeptid vagy anuklemsav molekula leplább 5ft% azonosságot mutat a íefeenela aminosav szekvenciával vagy imkleinsuv szekvenciával A szekvencia előnyösen legalább 60%-ban, előnyösebben 80%~han vagy §5%~ban és még előnyösebben 90%-ban, 95%-ban vauv akár 99%-ban azonos aminosav vagy mikieinsav szinten az összehasonlításra Márnáit :wv. νΛ· szekvenciával. A szekvencia azonosságát jellemzően szekvencia analízis szoftver használatával mérjük (például Sequence Analysis Software Package; Genetics Computer Gmüp, pnivemlty of Wisconsin Biotechnology Center, 171ft University Avenue, Madison, 53705, BLAST, BESTFIT, (SAP vagy Pll EUP.'PRET TYBOX progr«^ M ip» stiver osszehssonlJtfa m azonos vagy hasonló: szekvenciákat hcmseiépa iőkok Sezzàrendélèsèvel: 1. Mlőnlllé szESsaíiiöeiélviöz, Médiákhoz és/vagy mis íhöáifikáciá&amp;íz, A konservativ szuhsAitdelbk kosé: tartósnak jellemzően &amp; követkéz# csopoAon WiB sznhsztitueasek:: giein, alanítt, Valin:, Izoléueln, lencim aszparaginsav, ilötammsav, aszparagm>: gintámm, szefm, treonín, liztn, afginin, fehlafantn és tirozm, Âs jporsosság Mának Meghatámzásának pldM a BLAST programot használhatjuk, &amp;?*$> és e^löílv közötti ami szoros rokon szekvenciát jeles. Ä detektálási rendszert használhatjuk a hibridizáció bányának, jelenlétének és mennyiségének szimtÉIn mérésére az összes rsmgkölönhözteireiő szekveneiira vonMozoam Előnyösen egy szkennert használónk a fioereszeenda szintiéinek és mintázatainak meghatározására. •V.·· A bejelentés további tárgya a naplónkban dihálniazott karőioyaszfoíiáris koekÉmti skálák· eljárások/íuggvények továbbfejlesztése égy, bogy az egyenletbe belevonjuk m I. Alázatban megadott azon kockázati SNF maAereket amelyek Összebiggéshert áMnak olyan kardievaszkulárís beiegségekkdAendetlénességekket éslvagy kardié vaszkulám beíegsefbő! származó kompBMelokkal 1¾ eseményekkel tnint például (a korlátozás szándéka nélkül j a miekardláiis inhaktes, ágyvérzéa, angina: pekíoriiz, átmeneti iszkémiés robarn, böngészde szívelégtelenség, aorta: áneonzmá: és a balai. A kárdíovaszkuláris kockázati tényezők mépátárözásáfa eagfamkbán,: a korlátozás szÉideká nélkül, az eredeti Framlnpam-egyénletet, a módosított Frátningltannegyenleter (mint: például - a korlátozás szándéka nélkül - a REGICOR-egyenlet), a FRÚCAM-, a. SCORE:" és a CPISR-egyenletet alkalmazzuk. A továbbipeszteít Framingham"^ iEROCAM-*. REGÍGÖ!» és QRISR-egyenJeteket az I a és az 1b függvények eimszé mu táti ükbe. la, függvény (Id. még az S. igénypontot;} izén általános egyenlet alkalmazásával Ikkzámítltatjtit a szív-koszorúér vagy a kardiovaszkulárrs megbetegedések kockázatát olyan kockázati tényezők és a kockázati tényezők hatáMrá kialakuló hatások álkátntazásával, amelyeket a Framingham- (az eredeti ésAagy a módosítói, mint példán! - a koríátozárszándéka nélkül:·· a REG1CÖR). PROCAM-és a QliS:K"egyenlet tartalmaz és m:sgbaíároz;;: amelyben, valöszÉtoségfesmnÉbRf
£'RFP<ií ~ * váifelkiéségCeseméí^jClf', GUS)* annak az esélye, bogy milyen valásziniséggei kövefitozi: be egy terooáriás esemény a szív ltoszorűér koékázst? ÄyeÄ |CÍ1F) és a. gmreíikai jellemzők fSNP) alapján. &amp; esetnényp koszorúér esemény ^végzetes, vagy nein végzetes kitbeneteln szívinfarktus vagy angina) az egyén „A ételének: űz esztendős periódusában, b. C.RFp,i: az egyes „p” koszorúér kockázati tényezők értéke, amelyek egy „Γ egyed egyetűeilben Λ bemutatásban szereplő «tjfe teszor&amp;ér kockázati lényezbkéta € tiblázaiban fpglalpk e, SHF|tí ; a kockázati alfélok (0, í, 2) száma egy speciikus: ,j?:f genetikai variánsra, amely egy J* egyed egyenletében szerepel. A modellben jelenleg szereplő vartánsokat a B táblázatban logldfuk össze. * :&amp;;í az átlagos, köszörűéi esemenyek nélküli túlélés a pöpiüáctobm. A tdllM adatokat a belyi vagy a nemzetközi értékekhez kell tezzMleszfeni * exp: természetes alapú hatvány
" amelyben
; összegző függvény a P klasszikus kockázati ÄyeiÄmenÄ 8 b. ***» ™ a kockázati hányados: logaritmusa* amely nmgfelel a „p” klasszikus koszorúér kockázati, tényezőnek^ Az egyes „p” koszorúér kockázati ténpzÂbz tartozó □ értékeket az A. ilMázatban omtaijnkbe. c. CRFpj·. az egyes „p” koszomét: kockázati tényezők értéke, amelyek egy ,,f5 egyed egyenletében szerepelnek.
^*SNPy : amelyben:
összeggé ioggvùny a J genetika! varíánsok menten. h, &amp;iNr J- « 4" geMlM: vartáosnak megfelelő kockázati hányados logaritmusa, Az ügyes ííT g^nehkai variánsok lehetséges i éőéktaüományait a B. táblázatban mutatjuk be. e> SMhy árkockázati allétok (0, 1. 2) százsa egy speeilikus ,JSÍ gembki^Aadanara, &amp;mply egy *T egyed .egyenletbe» szerepel:, * :C;RFw" ;a klasszikus gp” kockázati faktor átlagos Értéke á populámőban. ízt az átlagértéket: a helyi vagy a nemzetközi gyakoriság értékekhez kél! hozzáiieszténi. * SNPj: a genetikai vudfets kópiáinak átlagos kockázati .alléi száma a poptiáéioha». ízt az âkgéftéketâ Itelyl vagy a nétnzetkozl gpkórsság: éAékekhezlkéll feszilleszteni, .A, táblázat A jelen találmány szerinti modellben szereplő koszorúér betegségek kockázati tényezőinek, nemenkénti felosztásban valamennyi klasszikus kockázati tényező kockázati arány logaritmusának és l^a^é^^shékv a populációban a klasszikus ,,pw kockázati fektőr átlagos :énékek: és -¾átlagos túlélési időszakok (a valáazműségi értékekj felsorolása
B, táblás# A jelen találmány szerinti modellben szereplő variánsok, a kockázati tényezők logaritmus értékei (a lehetséges értékek sorozata), 1½¾¾ és a kópiáinak átlagos kockázati alléi szám (a /lehetséges értékek sorozata}/, SNP, valamennyi genetikai variáns esetéhen
* Izek az SNF éttékek az MisÖAjF B hapkttpnsra vona&amp;ozoalz amelynek a haiàserossége 8 értékben kifejezve Û, Il 1û. lb> függvény (lásd még a 6. igénypontot) ism általános egyenlet alkalmazásával kiszámíthatjuk a szív koszorúér vagy a kardiovaszkuláris kockázatot olyas kockázati tényezők es a kockázati tényezők hatására kialakuló hatások alkalmazásával, amelyeket a Framingham-' (az eredeti és/vagy a módosított, naint péidáol -- a korlátozás szándéka nélkül - a REGICORh FRÖCAM- ÉS A QRIS &amp;~egyanlet tártaim az ; vaáös2ÍRÍsé^(^em%fti GRSjj ~
amelyben: * vaiôszinüs^(es€*R#fiÿj| €R%, GRS..K aimak m. «sllye, bogy milyen valöszinüseggel következik be egy koronáriás esemény a szív koszorúér kockázati tényezők (ERF) is a genetikái kockázati tényezők (GRS) alapján, a. eseményé koszorúér esemény (végzetes, vagy nem végzetes kimenetelű: szlviníkktus vagy angina) az egyén „f eletlnek tíz esztendős pdődosáhan. b. CRPPy az egyes ,,p'? koszorúér kockázati tényezők értéke, amelyek egy ,,P egyel egyenletében szerepelnek, A |emub#sbap szereplő szív korszorusér telázatl tényezőket a C. táblázatban foglaljuk össze, e. GRS; ; a genetikai kockázati tényezők, mlnin kockázati: aMiok (Cl 1, 2) súlyozott száma &amp; genetikai vadánsökra,, amelyek egy egyed: egyenletében szerepelnek, A genetikai kockázati értékekbe jelenleg bevont vadánősokat a B, táMázatfeas itglaljnk össze, * S ; az átlagos, koszorúér eseményék tselknli túlélés a popuiáéíőbaa A túlélési adatokat a belyl vagy a nemzetközi értékekhez kei bezzáileszígm. ® eyp: természetes alapú hatvány , *
' amelyben y ... a. 1« - összegző függvény a F klasszikus kockázati tényezők mentén. I Vví< b, a kockázati báayades logaritmusa, amely megMeí a „p” klasszikus koszorúér kockázati tényezősek. Az egyes „.p” koszorúér kockázati tényezőkre voofkoző 0 értékeket a C. táblázatban mutatjuk be, e, €RI%j: az egyes ..p" koszorúér kockázati tényező értéke, amelyek: egy ,,P egyed egyenletében szerepeinek, * Sgksí a kockázati hányados iogantnmsa, amely megfelel egy égpég remekedéinek: a genetikai kockázat értékében. Érmek a lógnék az érteké: #*Ϊ0€, az énéktártomány 0,010 és 0*500 között van, * ORFp: a kíasszlkns: ,,p,v kockázati: érték átlagos érúéke a populációban. Ezt: az átlagértéket: á helyi vagy t nemzetközi gyakoriság: énekekhez keli itozzáiileszteni:, » GRS : a genetikai: :kockázat: értékének, kőzépértéke a: popnláeröban, €1, táblázat A jelen találmány szerinti modellben szereplő koszorúér betegségek kockázati tényezőinek, nemenkénti Elosztásban valamennyi kiásSzikOs kockázati tényező kockázati arány logarttomsäaak &amp; Bcrf? értékének, a populációban a klasszikus ,,p?' kockásad laktor átlagos értékek és a koszomét itnétetó! mentes átlagos túlélési időszakok ( S) (a valószínűségi értékek) felsorolása
.le. fögpényfid. még a 7. igenpontoti A ifeká^öt a ICÖI.E ffigpépy segítségével a? alábbi eljárással számíthatpk .ki;
Első lépés: klszámít}ok a kockázati ignyepk lineáris; lömbinMójái
ahol * kúímmriHi az „f * égvén kot eszierin-szín íj e miliőiriiieiben:, « 0*ρ a koleszterinnek megfeleld: kőekázaii hányados logaritmusa (E< táblázat^ « WPj m. $*' egyé® szfeztofes vérnyomása Hpatn4m * 1¾^ a arány logaritmusa (E. tárásat);. * jelenlegi': :«&amp;$*' egyén jdenlegi dohánpási saáfesza ( 1 : jelenleg* 0: korábban/soriak * a szísztolés vémyöBilssal összeilggö kockázati arány logaritmusa ÍE. taMázai). $
£ &amp; ** összegző tbggvény a J genpkai variánsok menten. 8„ lv a, J” genetikán variMsnák megfelelő kockázati hányados logaritmusa. A u értékek ldíets%estaAomtoyát az egyes *gwgpetikai variánsokra al. táblázatban muta^ukbe* e, SNPjy a kockizMi alfelek száma fik E I) egy speeilkus J” genetikai variánsra, amely szerepel egy ^’E^én. egyentóÉfen. d. Shipp a, g" geneikai variáns kópiáinak átlaps koekázati alel száma a populációban. Ízt az átlagértéket a helyi vagy a nemzetközi gyakoriság értékekhez kell hozzáüiesztem. Második Ipesrkiszámllok az alapvonali túlélést.
Széleikor) ~ i?mi-e^(ü}*{éieîkor~2(ï?!} S0(é/«'áort 10} - mp\r-migW^tMeíkar4W} amelyben * O,: p: a wdbull-elasztás alak m skála paraméterei, ámdyeknefc: Étikéit i'I tlhiázaiöaú mutatjuk be (paraméterek). * : exp; természetes alapú h$vw$;:
Ifarmadik lépés; 1-0 éves túlélés kiszámítása; Süiékikor) ÍSo(é&amp;dtef SoCíl/i.’ráöH-10) === {S «{éleikor* I {}}) $x<£éíetkor) ~$i0ieík}r±Íty?$0ie*ke0
Negyedik lépes: annak a kiszámítása·,: iugy M esemény itólyen val.óS2lÍÍ|éi|pí: ÄM élő ü ld eues követési időszakban. kOï:kâzaîic0i&amp;ikûr) ·~ ÖtöÄ lépés; annak a kiszámítása, hegy egy iMdíövaszkuláns esemény miípa vafemoségpi fbÁ! ele a 10 éves követési időszakban, a koszorúér és nem koszorúér kockákat összegeként, a köPike# függvény alkalmazásával. ÛFDk&amp;ekkaîM « fC$M>k®ékámti0Íetk®r)l 4· mem-CHDkxMzaf/i/ekiUmßl I, táblázat
CHOD: MronMa szivbetep%; C VD : kardia vaszkulári s betegség: F> táblázat
C® komnária szsvbetegség Cf û: kardiovaszkníáris betegség
Id. függvény 4 kazdjovasmdáris kockâiatbta SCORE kockázati fSggyêny segítségéve! az. alábbi egyenlettel Élsé lépési kiszámmuká: kockázati tényezők lineáris komhlnielofát
ahol * m *F egyén koleszterin sdrrf e nunol/liierhen. * 0 a koleszterinnek megfelelő kockázati hányados logaritmusa p. Aázat) * SBP.·: az: „Γ5 egyén sziszíolés vérnyomása Hgmra-ben ·* ö ,*>: a szisztolés vérnyomásnak megfelelő kockázati arány logaritmusa (£. táblázat) * jämiägU az ,.Γ egyén jelenlegi dohányzási státusza (1 : jelenleg, 0: korábban/soha). ® &amp; szxszíolés vérnyomásnak megfelelő kockázati arány logaritmusa (È, táblázat) ® ions a kockázati hányados logaritmussá amely megfelel egy egység növekedésnek a genetikai Mékfeat: értékében. Ennek a Sernek az értéke CM 04, és az ériéktaríomány 0,010 és 0,$00 között van. * Clbíl a genetikai kockázati tényezők, nént a koekázati alléink (Ο, I, 2) súlyozott szánta g genetikai variánsokra, amelyek egy egyed egyenletében szerepelnek.: A. .genetikai kockázati értékekbe: jelenleg tartozó variánosokst: a B. táblázatban foglaljuk össze. A tömegek arányosak valamennyi, az érfekék közöd szereplő SNP MM értékével iß*. B, táblázat), és a ÖRS énékek ártéktartománya Ο-tol az Énékek közin szereplő §MP-k számának duplájáig terjed. * GRS : a genetikai kockázat értjének középériéke a popoláeíóban. 2, lépést kiszámitiiÉ az alapvonall öiéiést. :So{éktmr) mg$~f^j)(ü)^iMk®rsZ$Y'}··
SdéieÍmr+W) == exp {-expí í 2 }*(ét&amp;kor~ I&amp;f } amelyben • Ο, ρ a weilfoll-vloszlás alak és skála paraméterek »elyÄ iîtékdt az F, táblázatban: m&amp;íatjuk be {paraméterek!. * eap: természetes alapi hatvány. 3, lépés: » 111 éves tÉtelés kiszámítása. Sóletkor) » íSo(éte/áor}}e!íp<W! S^,ékik&amp;r^ Í$1 ^ (Sölelh^öH^Ö;))^ wi Sioiéieíkor) - Siékíkor^· 1 ûy${éieïkor) 4. lépés: âMâk a kiszámítása, hogy az esemény milyen vateszfonseggel fordul eld a iö eves követési időszakban.
Kockázati »(éjeikor) - l~$ihletkor) lépés; annak a kiszámítása, hogy e^:.kar<lli0viÉ^A^:^PMW milyen valészlnnségpi fordul elé a 10 éves követési időszakban, a ktszorúér és nem összegeként.
ClOküüMzßhi —iCHDkocMmtí^éieíkxxr^ +
Meglepetésünkre a Jelen fejelemesben bemutatott, és az 1... táblázatba foglalt Sí# markerek kpmfelhieiéía. valabubt a különböző kivitelezést fofotakbán aíkslfoázon kombinációk, továbbá a Érni la-li, függvények alkalmazása: megfelelőnek feizoapit arra, hogy elvégezzük mégpedig nagyobb 'pönfo'Ä^i :!ÖM. éjiáfosöfolásátif -akiket ta#ban mérsékelt kockázatú csoportba oszlottak be a kardfovaszkidáris megbetegedések; ésfoagy kardfevaszkuláris események és-vagy kafoiovaszktiilris kemplikleiék: fellépést vaiészihiségének tekintetében, mint ahogyan a besorolásuk csak a klasszíkttS: kockázaít tényezők ügyeienüte vételével* és a opjalokban alkalmazott skálák/egyenfeíek alkalmazásával vagy a genetikai információkat tartalmazó fenlönfonyos közleményekben szereplő egyenletekkel eddig lehetséges volt
Meg!epelésünkre a.Jelen bejelentésben bémutatott5: és az I. táblázatba (2. ábra) foglak SNP markerek kombinációja, valamim a különböző kivitelezési formákban alkalmazott kombinációk, továbbá a feni la~ld. feggvénpk alkalntazlsa megfelelőnek bizonyult mm bogy pontosan megbeesülhéssük azt, hogy egy alany milyen: valőszntiseggel néz szembe a kafetevaszkuláás megbetegedések étevagy kardfovaszkuláris Remények ékvagy kardiovaszknláris kömplkáeiók fellépésének kockázatával, mégpedig nagyobb pmtossággal, mint ahogyan a besorolásuk csak a klasszikus kockázati tényezők igyefenhe vételével, és a napáinkban allalmazott egyebetek alkalmazásával vagy a genetikai információkat tartalmazó tudományos közleményekben szereplő egyenleielÉef eddig lehetséges volt. a Jete îj^elentésbea bemutatón, és a&amp;'L táblázatba. p„ ábra) feglalt Sblf markerek kombmáéiöja, valamint a különböző kivitelezési fomrÄati aWöteöltlÄÄ&amp;Ä, továbbá állMi la>Mv feggyémek alkalmazása megfelelőnek bizonyult arra, bogy nagyobb; niegbízbatesaggál és kiváló i^pmdaMbatâsaigal jósoljuk meg a kafeiovaszkeláris megbetegedések és/vagy kardiovaszkuîàris események ésívagy kardiovaszkuláAS: komplikációk tel lépésének előferífelési vfeôsÂiségéÇ mfat ahogyan ez csak .&amp; klasszikus kockázati tényezők Egyetembe vételével,, és a nafgainlfean alkalmazott: egyenletek alkalmazásával; vagy $ genetikai Moraiédétái tartalmazó tndnmányos közleményekben: szereplő egyedietekkel eddig, lehetséges volt Ezen félti az tgrfeesözolla is pontosabb lett. A lelet: ílggyények alkalmazásával személyre szabott koékázat állapffiaíö meg i· koeonirils szívbetegségek és/vagy a kardlovaszkuláás események és vagy terdlovaskbiaris megbetegedések •tekiíuetéKm lekent a naialos es a nem halálos kimenetel« sziviníarfcms, angina, agyvérzés, ábneneti Iszkémiás rolnim, perifériás aríesFiopátít - vaggÿ lÉmsilyen kömbmÉíls|:ám. Attól függően, bogy a FRAMhVGMAM {eredeti vagy ntódoshott), PRöGAM, CplSK vagy a SCORE függvények álkaknazásánák megfelelően végezzük a számilásökat, t«e^mirozb^ek, bogy az alany melyik kockázati rétegbe tadőzik bele. Az bemutatott éliarássai aÄekelbebik (átsorolás), a napíainkban a kardtovasztótláás kockázat Idszámitására alkalmazott hprÉmèkal rosszul besorolt émytk besorolását egy ntógfeíelöbb rétegbe, Mivel a kezelés (megelőző vagy gyógyító) a kockázni mértékének megfelelően van beál lltva., egy úirabesorolás lehetővé teszi a megelőző es/vagy gyógyító kezelés batásosabbá tételét, és így lecsökkenti a kardiovaszkaláris megbetegedések és kardloyaszkuláns komplikációk, például ( a kodátozás szándéka olíkíll) a halálos kimmtefelö és a nem halálos;kimenetelű szivinfesktns, angina, agyvérzés, átmeneti Iszkémiás rohant, periferlás: arteriopitia vagy ezek keminnációinak előlbniulási gyakobelgaíésívágy visszatérését (ntepsmétlőtfeét).
Egy lakosság alapú, közös statisztikai jellernziftei rendelkező csoportot; vfeaszMltónk ki; a EEGICOR (Regisire Gironi del Cor): csoport: eredetileg;4 7S2legyént tartalmazott két lakosság: alapi keresztmetszeti; tanulmány alapíán, amelyeket (leróna megyében;észak Spanyolországban: végeztek: él 1995-ben és 20t)b-ben (Gran, M- et al fear 1 Cardlovasc Prey Eehahil, 3907; 1.4:öS;3feő9k Erre a csoportra jellemző^ az alaesony koekázat a. szívinfarktus tekintetében és ag alacsony öd:I|mmrtaliás (Masia R. et aL J Ipidentiol (tómtnnnity Health, 1998 ; 52:797^71:1). A jelen vizsgálat; eél aim olpn egyéneket választottunk, be ebbe a csoportba akik életkora lár74 év volt, egy iküknél sem ferdéit még elő €¥ö, de mindegyik.lknéi végezték DMS vizsgálatot 4$ &amp; fe!|«;kövÄi infermáein elérhető volt A vizsgálatot a helyi etikai tanács jóváhagyásával végeztük el, és valamennyi résztvevő aláírta a belegyezi nyilafeozntot Valamennyi résztvevő európai ősökkel mndetkezetí, ö^eö&amp;sivarlássok ^választása, genniipzálás és snulti-loeiis kockásai! erÄek létrehozása IGfemg a klasszikus kockázati tfeyézökkd uem, de a CHD-vel összefüggésen álló $m&amp;m «tófest választottunk kl, hogy a korábbiét leírtaknak megfelelően létrehozzuk a mulii-loeus GRS-t (Lluis-Ganelin C, et al, Rev Esp CatâM. 2910;b3:92S-933). A genetikai ytóátriökai lóként a Mutfenál Human Genome Research Institute G WAS adtóiárisábél választottuk kl (llndortî LA, et al ëlérlfete m wvew>pnome.gov/2652$3i4 honlapon), amMyekhem álltak összell^é^u ak ugyauezeu listáiéi származó lardíovaszkuláris kockázatra utaló adatokkal, de a CHD-vel IgeoéiűyalasztotíUk az alátói vtóánsokat: m rs!746S637-et m MMS-hm (Brnmi Ni, el ák N Hugi 1 Mód. »; »443-453, Myocardial Infarction Genetics Consortium. Mat Genet. 2(119; 41:334-341): az rs6?25887-et a WiMÜ-hm (Myocardial Infarction Genetics Consortium, Mat Gehet. 2{i99; 41:334-341|; az rs98188?0~et az M&amp;AS-bm CErdpann 1, et at. Mat Genet. 2009; 41:289-283¾ az rsl252i483-at a PHACTRI~hm (Myocardial íniutóon Genetics Consortium. Mat Gm&amp;i. 2909:41:334-341¾ az rsl 333049-ét à CDKN2A/2B közeliim (Sámánt NJ, et al. N Engl I Med. 2007: 357:443-453, Myoeatdial Infefdlo« Genetics Consortium. Mar Genet. 2009: 41:334-341, Helgadotiir A, m M> Science. 2007: 316:1491-1493, McPherson R, et ai. Science. 2007; 316:1488-1491); az rsl 746048-at a CMCL12 közeiében pamani ML et ál. MkEugi J Mod. 2997; 357:443-453, MyoemdM Inferction Genetics CensoÄnn Mai Genet, 2009; 41:334-341); áz rs9982691 az S€LMA közelében (Myocardial Infarction Genetics Consortium. Mat Genet 2{M)9; 41:334-341 ); az m 11)455872 bars (Shillrsan D, et ai Atherosclerosis. 2910; 212:193-196) és a Hapiolí-kei (rsl0597391, rs9315031): pd?2164?3, rsl7222842) m AL(M$äP~hm (hapR) (IMgadoitir A, et ai. Mat Genet 2004;36:233-239). A; nmlti-locns GRS-t mieden egps alanynál égy állítottuk össze, hogy minden egyes genetikai variáns .esetiben összegeztük a kockázati allétok (vagy a kockázati bapknipusok) szfeaát. Ezt a GRS-t súlyoztuk azzal a becsült haiássd: amelyet minden egyes variánshoz a CAEBioGEAM tanulmány közöl (CAltOioGRAM Consortium. Cire Cardiovasc Genet. 2010; 3:475-483). A EBGICÖI-ban résztvevők DNS-ét standardizált eljárásokkal ősszfeUm’érsejt PhÄdl :Épi I* (EARS services, Barcelona, Spanpáerszág} és a mintakai genohpizaltuk a Cardio inCede chip aikalmaz|sával a Vemcode és a KAlEar tecfmológiákkai: (Centro Nációnál de ínvesrigaeiun Qncologlea, CNIO, Madrid, Spanyotezág). Ág összehasopllíásnl szolpié teetemiégiikkal a té|es százalékéi egyezés a chipre 99,93'0-os volt, és az analitikai pontosság és spemllmssag meghaladtaa 98,6%-#t. à iFramlnghátn résztvevőkre vonatkozó genotípus iÄrmneidkat is a dhöaP áÉalmazásávs! kaptuk mega geneiipizáláii (Aílytnefe KK1K és MK feif ek| és: m input vaÄsokra (HapMap CEO release 22, butid 36, input alkalmazás MACII vétód 1ÄI3), A kis Mteriltó aiányskimű és a hibás nemek szerinti beserelású alanyokat kizártuk még az adatbázisba való bevitel előtt. Egét leiül a mgy p» hiány φ<1ίϊ% a jelentés: mértékű eltérések a Hardy-Wetnlp^-egyenstiyipt (p< 10-ő) vagy a menttel! libák |> 100) alapján. Mmafeik még &amp;k hogy melyik' SNP-kM alkalmazzuk m. lapmációs lépésijeid és agyasakkor ezeket íékmmttük a: mmőségbizíositási kritériumoknak a kiválasztott SNP-khez. Követés és a fe»oí%is
Valamennyi REöÍ3ÖE~ba beválasztott aiamtyal reaÉssor^sri tatiottok a fepüi«; Meíbi» vagy levelezés útján, annak biztosítására, hogy tudjunk bássí^ím okéi érintő kardiovaszÉrdáHs eseménpul 200Ï végéig. A halllos kimeneteli eseményektől a helyi vagy a selmái elhalálozási adatbázisból értesCdtünk. Minden jelentett eset kapcsán megvizsgáltuk a kórházi vagy az elsősegélynyújtást adatokat Egy eseNaoolmápw^ csoport a standard kdvetelniéiiymíídszer szettot .minősítetik a € VD gyamis eseményeket az orvosi jelentések és m egészségügyi leijegyglsék alapján ißtm A4, et ál, Free1 Med. 2010: 5 i:21-84).
Igékbe W elemzésekbe az események két csoportját vettük be: a) Oil) események, beleértve a szívinfarktust, aPgí^t agyvmmist, koronaria. revaszku! arizáclöt és a Cili) miatt bekövetkező elhalálozást; és b) kamiovgszknlMs: történések és m: atemtmmhózisps: szlrok, valamint :a perifériás artériás megbetegedések. .Â.ÂÂyêÂt i WHO klasszikus deimeioja szerint határoztuk még ógy*. hogy a hámrn khaikaí kitétel kézi! kétiinek kellett íeljésuMe: újonnan diagnosztizált Q-hnllámök az EKCkn, elhúzódó iszkemiás mellkasi. Iljdalomémei és a szérumban a szívizom elhaliki jelző tmAerek megemelkedett szintje. Az anginát az. iszkémíás mellkasi fajdalom, és az .E&amp;G-n jelentkező iszkémiára utaló jelek alapján azonosítottuk. A revaszkularízáeiós eljárások alatt szív koszorúér hy-pass vagy perkutan koronába beavatkozásokat értünk. A CIID által okozott halál megállapításához tanulmányoztuk az elhalálozási jegyzőkönyvet, hogy megblzonyosodjuk arról, hogy a bálái ífe. a legnagyobb valószínűséggel imtimvaszküláf is esemény volt és nem valami más halál ok.
Az aíeroímmboilms; szírékor nem emboîtas, ér eredetű, fokMis neurológiai Működést zavart jelentő almi állapotként határozol: meg, áhtely több, mint 24 órán át tart,: vagy iszkémiás infarktusként, amelpt a boncolás tárt tel,. A pctllSrlas artériás me^etegedések megbatárózása klaudikácíós tünetek és egy objektív terápiás teszt, példán! a kóros láh/k&amp;r index {<0,0} vagy koros aAeriográíifelvétel vagy revaszkulaxizádós eljárás alapján történt. Tíz éves kardtovaszkuláris kockázat-becslés A jéien tatmlmányban alkalmazott kockázat függvény a fkatnin^tapt egyetüet validált és kalibrált REGICÖü adaptációja, a kockázati faktorok és a komnária események előfordulási gyakoriságának meghatározására a spanyol lakosságban (Marrugat I, et at, J Epidemiol Community Health, 2003; 57(8):034-038). A kockázati mggvégybeZ szükséges vaiav.nen.nyi kardiovaszkulàris kockázati tényezőt standard elfimsokW márkik meg, A vizsgálati alanyokat cukorbetegnek minősítettük, amennyiben náluk ®tÛh annaiabenktunokkal vagy inzulinnal kezelfek Őke% vagy la a várnám sÄjft meghálálta a it§ mgüi-t. Akik naponta ki cigarettát szívtak el a vi;&amp;g|áatöt megelőz egy évben, dohányosnak minősültek. Minden szükséges, alapértéknek minősülő vér lipid és vémptnás értékét megpMnnky és Slltaszttiltnnk arm. bogy kockázatbecslést végezzünk valamennyi vizsgálati alanynál.
Statisztikai elemzés
Klasszikus parametriás és nem: pratnefoáa módszereket alkalmaztunk a különböző esotxmnkba tartozó ^éöék.Jeilet^iMk. a CPV/CMD események a vlzsgálai időszakban tőííéni leicnkezésévjekmegícíeiikn agenetikai kockázati értékek (ÖRS) kfeinbözi kvinu lisébeu.
Az ^egpissk genetikai variánsai vagy multidoeus ÖRS értékei valamint a kanbovas^sniáris vagy koronária események előfordulási valószínűségei közötti összefüggést, a €ox proptrcionália kockázat modell segítségével vizsgáltuk; a GRS-t folvuraatos változóként kezeltük vagy a kvíntiiisének megfelelően definiáltuk. Minden modellt minden alany esetében kiigazítottunk a klasszikus kockázati tényezők eredményeinek: összegével és ezek, a R EG I GOR kockázati függvény alapján számolt együtthatójával, A feltételezed teckazati arányt a mxx.qé függvénnyel vizsgáltuk az R csomagból a fo/é/ésnz Két különböző statisztikai eljárást alkalmaztunk annak me^tatárezimía, bogy milyen métlÂben játszik hasznos szerepet a ORS a kockázat előrejelzésében: a) a modellek megfelelő illeszkedésének megállapitasÉra a liosmen-Lemesbow-foszt egyik változatát alkalmaztuk, amely megfelelően mérlegeli a számításba vei adatokat |l>Agosiüo: EB, Mám m Handbook of Statistics, 2003; Vol 23:1-2¾ b) m njrabesorolás értékeléséhez kiszámituttüfc, hogy az újraértékelés ömnagábas tn^inyivel ad jobb eredményt i nettó javított újrabesorolás - net reelassifieaiion irnprovemetü MRIMFeneina Mi, et al. Stai Med. 2011; 30:11-21} a teljes mintában és azon egyének $· klasszikus kockázatelemző függvény alapján volt égy közepesnek tekinthető esély arra, hogy koronária probléma jelentkezzék. Három kockázati kategóriát állapítottunk meg (aiaesönyykozspes: Ét nagy kockázat), külömköiön 0-4,9%; 5,0-14,9%;: :2:15%. Alfonz,, hogy valamennyi: kockázati kategóriában kiszámítsuk egy tíz éves időtartamra a várható események előrejelzését a Kaplan-Meiner-megköze'kest alkalmaztuk, ahogyan: azt Steyerberg és Fencma javasolja (Steyerberg EW, Pendua ME Ann Intern Meá. 2010; !9Sd 96), Bgy őnbetOjtö elarást alkalntazmnk az Kill konSdeseía: intervallumok kiszÉmtására, bogy a iKapian-Mcietámegközelftés bizonytalanságait is fígyelembe vegyük.
Minőén számítást az-1 statisztikai csomag alkalmazásával végeztünk ét (2,11.1 verzió}, EREDMÉNYEK  vizsgáit alanyok leírása A résztvevők száma 2760 volt a BEG1CÖR közös stMiszíikai jellemzőkkel rendelkező csofcfoiam A esofortbnn m alanyok jellemzőit es a €¥0/01313 események jelentkezését a CL táblázat tartalmazza (3. ábra). A €¥©CHD eseménvek bekövetkeMfonék valőszínüséat arinvát a H. táblázat valamennyi y V·· ·«· »' karditmaszkulám koekázati tényezője mellé: odaírtuk, Amint az várhaté volt, a dohányzás ást a emladban előforduló CHO kivételével valamennyi klasszikus kockázati tényező ősszcfoggésbe hozható a CVD és CHD események megnövekeéeit kockázatival a RBGICOR közös statisztikai jellemzőkkel rendelkező csoportban, H. táblázat A katrtiovaázknlárts és korörtirta tirtÉaések klasszikus kockázati tényezőinek kockázati arányi
"ISiiiái ΓΤϊθ|5^ TQßm r0 3 S 3 ;
* CVD: karöiavaszkuláris megbetegedés t À betegség kockázató téiw^öí a FîÂlaghe kalibrálí egÿeMet^àlkâmgâsâvâi ; 1>6S] ! 1,9/j Γ<μ>* ο,ϊ9Γ.......Wpjg:·······'···Ηϊ'οίΓ.......... családban 2,14] 2,49] koronáriás kockázat f Í,Í3 [U ϊ- <0,00 í 1,1411.\2- : «Ö.Ö01 1,16] Ί 1,12] rámoltuk ki a REGICÖR csoportban K ORS valanteBïîÿl kkotOisében m alanyok jellemzőit az i iáMIspt tartalmazza. 44 értékeké nem mgtak OsszefSggésbea Framinghatn kalibrált kockázati ttggvénv egyik klasszikus kockázati $em> ki véke: a CHD elfordulását a családokban,
IliidM»t&amp;z alanyok jellertrtâînek tnepdàsa a genetikai kockázat! kvtnlilsékhert
Ajz£ngiik^
.......................................változók........................".............Q!..........Q2..............Q3...............Q4..............QS”.........—“—“''2 érték trend HÍ““'.........................................552 544 ; WT^ r" 1Î0..........---: 'Eleikor'^ {évëk7"^4”'“5Hr^ H3ÎTWnirrW^® ''öHH' :(1U) : (11,0) 0M) (Π3) ; (11,1) R mm’(irlï'F......... +......266............269.............252............285..............255......4463 "“''“ί)“52Ϊ“ I E (48,2) (48,6) (44,8) (49,0) (50,0) G ossz koleszterin 222 227 22 / 230 224 0,048 : 0,189 1 fmg/dl)* (44,1) (42,1) (41,8) (43,2) (42,0) j ] i HDL....................................TiJttJ) 52.........53 (!43T5Í'(H;H 5l"(Ï3m03!........0,633” &amp; knlnszterinlgig/dl)*: G3,:l) ; ! "&amp; *.......Ï33............Î3Ï...............133.............133......;.......453Í“"""(Î696" (22,0) (20,0) : (20,2) (22,0) : (19,4) 1>bpi^SplÄpHI® : (ica) W&amp;>.....
ÍÍi>L: nagy sűrűségű (high density) lipoprotein; SBP: szisztémás vérnyomás; DEP: Âsztofés vérnyomás; CHD: koronáriás szívbetegség; *áiiag (standard óeviáeié}; t a (arany, %}; I átlag (95% koróMeoíát imarvallm®); § eseíszárnélCM) alany l ö év alatt Λ koronfeábetegxég kockázatához; tátsííoíi 111 szipiilÉna s^isæltkai 4MÊ&amp; matat a CHD és €V.D eldÉMtulási gyakoriságpl, ha folyamatos vÉfiozóoak tekispik (M> dk táblázat). Megigyelíthik egy lineáris összeiíggest a €VD és a CHD események !2%ms (9Ó%CÍ 1 %; 24%) és Cl: 2%; 10%); növekedése mellett: GRS egységenként kilÔB^kSMa Ói. táblázat). Bz az összeüggés statisztikailag szignifikáns maradt akkor is, ha hözzáílieszteitnk a CHD családban, törtéit elöfedelásl gigakor iságára vonatkozó értékeket.
\ v\>oszély<.zUte.kbb ÖRS kso\>h\hí anîozo a aruknál aCVD és ä.CHD éSéméoyek előfordulási valószinmép Äöa-kiPf 1*71*8»és 1,81-szer volt uagyöbb,: PhM a legkevésbé veszélyeztetett kvirttiUshéo tapasztalt értékek (p^ériék a lineáris növekeééskbr <;Ö,025 és 0,039) (<L J. táblázat Sokváltozós illesztett összefüggés a genetikai kockázati énékek és a kardíovaszkuláns és koronáriás megbetegedések előfordulásával mint lineáris változóval a kvintílisekfeen
tényező eredményének összegétét és ©Kők, a Pmminigmmmé kdifemlí REÖICOR kmMêmià függvény alapiam megállapított együtthatójával
Az L ábrái* bemutatjuk a genetikai kockázati értékek mep>szlásat a REG ICC) R alanyoknál a kardiovaszkulárís (a) és a koszorúér eseményeik (b) előfordulási gyakorisága alapján a követési időszakban. A genetikai kockázati értékeket az ordinátán (x-tengely) ábrázoljuk, és ezeket egy daoy által hordozott valamennyi kockázati alléi összesitei eredményének teklnljök, amelyet snlyoztuuk valamennyi SNP által kitéjtett lmtássali« és elméletileg ö'dol lSdg poutozmk::, JL illeszkedésének megMeloségère vonatkozó Hösnaer-Lcmeshow-teszi azt matatta, hogy jól kalibráltunk a REGICOR. mn0$ém a :<3RJi-sel és e nélkül is (,·Γ:::4,39; p«értèk::C\222 és „Γ:::5«5$: p-étíék:::0,232 külön-külön). A kockázat előrejelzésére szolgáló továbbiig észtéit elemzés A IL. táblázatban bemutatjuk a kóttóegl. 4jí$tep$olisát amelyet a CVD és a CHD esemÉtofe csetibpi ©gyarltá a AIRS éttékek Framingham kockázati függvénybe válö toilaszíésével kaptok: meg, A közepes kockázaté alcsoport: cselében az Mill nagyobb értéket U$M$ statisztikát jellemzőkkel rendelkező csoportban,, valamennyi kimenetel esetében, A tptoi~snáljzissef az NRi értékek alakulása a közepes kockázaté csoportban külön·'külön és a CHD-re: 10,32 [95%€l; 2,4¾ 18,171 és 1436 [95%€I; 5,14; 24,12]. A. <IÉÍ: :fPKÉSÉipÉ. -8 .$tiy' még mitÉmtívabb SNP-vel (rs6?2$8$7. rs9818870, rs!333049, és az LFA itapioipps jrs3?98220 és rs 10455872]}, autoszt az L. táblázatban bemntatjuk, hasonlóképpen alakultak K. táblázat Az alanyok újirabesotolása a. koronáriás szívelégtelenség kialakulásának tíz éves követési idői® jósolt kockázata alapján a genetikai kockázati értékek figyelembe vételével és ,¾¾ .hágyásáyak A kockázati kategóriákat a nemzetközi ajánlások: topjiä. ÄM&amp;oatsk meg. A IIEGICOHBAM a eot -olf pontok az alaesoto közepes és a nagy kockázati esopotlokhan a 0-4,974, ak 5-14,97¾ és á >15% tartománvba estein
L· táblásai Az alanyok §jpife#öíöto· a koronáriás szívelégtelenség ktaMuMsásalí Hz éves követési időre jósolt kockázata alapján a genetikai kockázati értékek figyelembe vételével és igyelniea kívül hagyásával À koekázati kategénákái a nenyzeíközi a|án3ások aíafpn hatámrttík meg. A REG IGORBAN a cut-oiT pontok az alacsony, közepes es a nagy kockázatú csoportokban a 0-4,9%, az 5-9,9% 10-14,99% és a >15% tartományba estek.
MEGBESáEÉáS
Az AHA «J!teà'âsatife§rk;«rek értékének vizsgálatára voÄfcöz#Âsfoglaîisâ.szerint {HÍs% MA, n al.Gimiaikm,Π9: 2408-2416) vaîidàltuk a mtdfeloctB GRS és a CYP valaonM a Clf P események elöferdülási valbszmisége között megmotatkozd öss;mfegilst egy lakosság aï«p% m»&amp;l.ke^.élSfôlÂbsàika: ^zélytæfefett csoportban, Ezm feli! kímotatttá: ennék a GRS-aék a iaÄoaysigÄ. amikor befevettífe a Framingham kalibrált kockázati feggvênyhé, hogy ezáltal: Javítsak a €VO és a CHB események előr^tezhetoséglf különösen a kerepes kockázatúnak tekintett: személyékb» A miiMdc&amp;Mu genetikai knlkizati Istlfeéfe es a CVB, valamint a CUB események közeit! várhaté kapcsolat megerősítése
Leírtok, légy a: fökésl a G WAR réven ^nosítkt:p8?tfa'^ánsö|;Éiá:-IÍrehozott muUMoeasá GRS* amely nem tartozik bele a klassmkns kardiovaszkuláris kockázati itifetorok közé, egyenes lafenptsslgban és közvetfenü! kapsolaibao all a € YP és a CHö események héköyeíkezésl valószínűségévé!: a Regkor közös staisztlkal jeílemzokkel mndelkez# o^p^rtban> Megerősítettük azt Is, bogy e variánsok behatására a CVÖ Is; a CilD ÖRS egységre: számolt eloíbriolási kockázata körülbelül 10%-ot nőtt, és ez függetlennek bizonyait a családban tapasztalt €HD előfordulástól. Á behatás mértéke kisebb, mint azt a felfedező esebemtlmányokbanjeienfettlk,, ami feltehetően annak a tendenciának miajdönitbaiő, hogy az esettanulmányok túlértékelik a jelentett összefüggések valós behatását. Ez a íölériékefes magyamzhafe a „győztes 'ÉŰfcávaJT is amely a felfedezést leírd tanulmányi érinti vagy azzal, lágy az eseteket és az eikmőrzésükeí extrém meghatározásokkal látják el ezek a leírások, Á fe®, et al. JAMA, 20Ö|;. 2Sëp|: 180487) hasonlóan a ®S szerepe összemérhető a népességben a különböző abszolút kockázati tényezők szerepével, :S% e ráhatás mértéke vMékszik nébinf klasszilaísnök számító kardfovaszkulária kockázati tényezőével (Wilson PW5, ét ál. Circulation. 1198; 97(18): 18374847).
Az eredményeink jobbak, mint amilyeneket Payfet és társai leközöltek egy váraatdan veszélyezieteu, 19 313 fos, kezdetben teljesen egészséges fehérbőrű nőt tartalmazó; csoportban a WomenA Genome Health Study (Női genom egészségvizsgálati Aattólrnány) tanulmányban (Payoter HP, et: áh ΙΑΜΑ. 201(1; 30.1:6-3143'?). Ebben a tanulmányban a vizsgálók készítettek; égy I ! SNP-í tartalmazó, a GWAS-han a Cfllbcet összefüggésben levő rmdti-foeusù: GRÍ«t,. ámelpí nem koztak összefüggésbe a CVO előfordulási gyakori ságával A taanimányunk megkülönböztető olyan szempontbők bogy ami GEbtónk csak azokat a variánsokét iáítáliházza amelyek nem állnak össze függésben a klasszikus kockázati tényezőkkel azért, hogy kiegészítő információt adjunk ahhoz, amely a kockázati tóggvényben már egyébként is benne lévők tényezőkkel nyerhető (llánassonlis G, et al. Circulation. 20] 0; 122:2323-2334). A ölkS beillesztése a klasszikus kockázati függvénybe továbbfejlesztette az egyének kockázati kategőriákba törtül# besorolásának minőségét, különösén azokét, akik közepes kockázató alanyoknak számítanak,:
Az előrej elző modellek lej ieszfése lehetővé leheti a kőekázati besorolások (gmérfekelését, például rflbvel
Grvosi szempontból a kockázati függvények gyenge hatékonyságát már dokurnent^Ä ngy, bogy a közep^ílöropÉlá. megbetegedés kockázatúnak beesők alanyok között fordul e!Ö a CH33 események 50 Va (Marfugát I, cl al. J Epidemioi Cotnmnnifo Health. 2007; 61:40-47). Így egyértelműen a közepes kockázató csoport proiiM a fegfibhet egy olyan tesztből, amely poníosafeban határozza meg a CHD kockázat mértékét. Ily módon a célcsoportot sokkal erőteljesebb megelőzést szolgáló vlzsgálafoknáklébet alávetni. A tanulmányunkban ptegigplÄ, (hogy;|||| segítségéve! jobban meg leltet batátozni az egyes aiahyók Ipekázatt esélyeit, feleg a közepesen veszélyezteteit osopoAbM, E tanulmányba kapott eretónlnyékkél Óászelöggésbe», az általunk kifejlesztett genetikai kockázati értékek álálján kapott infottóldiöl: Iél:élősáégie|es4élbasználása az örvöst gyaköHátban &amp; kivetkezőképpen történheti
Először is ki keil szúrni a nagy kardiovaszkulárís kockázaté betegeket. Számos útmutató áh
elsődleges megelőzéséhez. Ha minden személy részesülhetne a megelőzésre szolgáló kezelésben, mint jelölt a szíviníark tusok elói ordulás; százalékát legalább 60%-kal, m. agyvérzéses (sztn>k) események számát legalább 3$%4sÉ lehetne csökkenteni és mindenki életfeiátássál növelni lehetne átlagosan: 1,1 évvel és jobb életminőséget lehelne btzmslmm ajelmtieginÉ CCnmolalion iOől; lí fellő). Vacheri F és mnnkáíáxsai vizsgálata Mmniítfta (Eux i Inter Med 2009; 20:601- 606). hogy a kórházi gyakorlatban: a kardiovaszkuláxís megbetegedések elsődleges megelőzéssel foglalkozó örvösök nagy része alábecsüli a betegek kockázati: átáiúszát Ezen felül, ahol a gyógyszeres kezelés szükségességet roéflegeliéfe, néhány esefben kimondottan nagy kockázatú betegekről veit sző (ΕΒ$1> 20¾ míg azoknál, akiknél az FR$< 20% volg a gyógyszereié» mellett olyat: tényezők miátt; döntőiek, amelyek nem álliak kőzveien ősszeínggésben a beteg kockázati helyzetével ItëfjjW áltálünl: kli|Íeszíett genetikai kockázati értékek alapján mnkölő ú|mhesőroÍási rendszer álkaltsás lesz arra, hogy olyan betegeket azonosítsunk, aktkel a klasszikus kockázati tényezik alapján alacsony kockázatúnak ítéltek meg, holott nagy kockázatnak, és : akiknél komoly megelőzés terápiát Iplönősen szó van itt olyan betegekről akik szivintnxktust kaptak, pedig kerÄun mérséklet kockázatúnak ítélték meg őket Ennek okán nagyon reménykeltőnek tartjuk az áltálunk a négy SKIE genetikai kockázati értékkel végzett kiváló újrabesoroláá eredményeinket, amelyeket mérsékelt kockázatú alanyoknál végeztünk ék Másodjára össze kell hasonlítani a genetika; kockázati tényezők figyelembe vételével, és e nélkül vepÄkÄ kockázati besorolásokat. Ez hasonló koncepció, mim amint az Európai kardiovaszkulárismegbetegedések útmnmtója (Enmfman guidelines on cardiovascular disease; Ear ! Cardiovas Prev Reha 2007; i 4 (Supple 2): el-e40) ajánl. Az abszolút kockázatot jelző érték Jiîmi§siâf!S?àlïl;^Â^.i;^mt?kÉÎk<Xîkâmtt tényezők igyelemhe vételével. íz különösen, de nem csak a tiatal tnrbereknéi hasznos, vagy olyan esetben, amikor a klasszikus kockázati tényezők nem mindegyike vizsgálható, vagy ha nagyon nyilvánvaló, bogy a kockázat nem áll összefüggésben a klasszikus Inckázml tényezőkkel. Ugyanakkor azt hangözla|j:ák:, hogy egy tíz éves időtartamra vonatkozó Hggvény álúlheesütheti a valódi kockázatot, fölég satalahb embérnknél értékeli alá egy hosszú távi kockázat előrejelző modell alkalmazásának igényét. Ezek a hosszú távú modellek szintén értékesek oktatási célokra, mivel meg kell tanítani az alanyoknak azt, hogyan változhat meg a kockázati besorolások ha #%ét tesznek a kezelési előírásoknak. Enlérnes rámutatni a genetikái értékek alkalmazásának: hasznára ezen a területért is. Az ältalunk ksdoigozott genetikai kockázati markerek összevethetlek más elfegadott koekázats tényezőidéi, mint Aidául a plazma Cft~ koleszterin szint vagy a szisztolés vérnyomás.
MaOTadj&amp;a a kockázat szintjére kell beállítani a kezelés intenzitását és célját Minden a kockázati tényezők elten irányuló támadás erősségéi a kockásai mértékéhez keli igazítani. Egy mérsékelt hóékázma Many kockázati ájmbésoroiása segíti a kezelőorvost abban, hogy megállapítsa a kezelés célját és intenzitását.
MegyMsze» a kezelést Mil hatékonyabbá tenni. Áimlánosságban a betegek egy hetedétől &amp; feléig ietféái száma nem működik együtt m.mmmí a közlésben (Monger MA, et al MedöenMM 2IÍ7y*kái, Gamer IB Am I Cardiol 26¾ 105:1415-1501), Ha azonban tudják, bogy genetikai eredeti ketepégtil vas szó, egyöttmiíködöbbé válnak (Omans-Eckesbánssn MA, et ál. Lancet 2§ttl y352:165-161), A gmehkii kockázati értéké hasznosan alkalmazhatók a betegek egjattîtSÂidésének javításában is. Összefoglalás A midti-locusú genetikai kockázati értekek (GRS) genetikai variánsokon alapulnak és nem állnak dsszéfnggésben a klasszims 'kanlíovaszÉuIáns koeká^i lényezőkkel, arányi (lineáriö daszelnggést tmrtsiiafc a CVI> események bekövetkezési kóékázatáva! két kölönbözd oépésségesoportban, A genetikai értékeket valídáltok és dokumentáltuk a tényt, hegy javítják az eredményeket, ha hozzáadjuk ezeket a Eegieor és a IsFamingfcam espgortelábnn alkalmazott standard kockázati markerékhez. E%é;m 'e labdáit genetikai kockázati márketek érteket ä már korábban, lekezelt genetikai markmékkel bemben.
SZEKVENCIA LISTA <i 10> Gendiag-Exe, S.L <12ö> kardiovaszkuiáris betegség <130> 47 516 <I6Ö> 34 <I7Ö> szabadalom: lg varaié 3.4 <2.!0> 1 <211> 53
<212> DNS <213> ember <40(I> ] aecataataa gU.ifg^iga gaagtíetlt tttgteaíag tgcaagafaa cat S3 <21Ö>2 <211> S3 <2i2> DNS <213> ember <400> 2 geíatestit saatüggti gagacaeaat atgctgttgc actUctaia aa 52 <21Ö>3 <21i> 52 <212> DNS <213> ember <4Ö0>3 cígígcigel tggigectct eigatatgaa íaeaetgaea cgtea.aagta ac 52 <2!0> 4 <21l> 52 <212> DNS <213> ember <40(}> g ácatetgcct dcíagaeta taaaetettt ggggclaggt ettetttgtc tt 52 <210 S <21! >52' <2!2> DNS <20> mifeer <4G0>5 tcaiaetaae eatafgsto aeagîteaaa ageagceaet cgeagageta ag 52 <210>6 <211 >53 <2 !2> DNS <213 > ember <4ÖÖ> δ gaagggtaaa gggtggtagg aíígagegag tcaggccaga aaeeíclagt tag S3 <210>7 <21!> 52 <'212> DNS <213> ember <4<KI> sííek? ggesagfaee tgggeaeagg getgeitesi ggecftggaa etggseagíg ga 52 <2 ! 0> S <2!1> 52 <212> DNS <213> ember <400>8 tíeagacaee ttgtteieag aaceeaatgt gttíatacag giiagaggag m. 52 <2 i (}.> 9 < ^ <212> DNS <2Í3> ember <400>9 clgaccîcag gtgateíge© ígccícagee toecaeagit ttgtgaitai· ag 52 <210> 10 <211> $2 <2 ! 2> DNS <213> ember <40Ö» 10 tgiccaagec tctelttgea ailctaaiia aeeteaatgt Igeaaeeata ga 52 <2IC»t! <211 >52 <212> DNS <213> ember <400> 11 ctcatgaaca ígaeígígaa eaggaaaaca gggagagaat gaagctggce aa 52 <2lö>12 <211> 52 <212> DNS <213> ember <400> 12 gagtblcet gggalgfggt ccittegglt tittaaaaai tattttlatt ga 52 <21 ()> 13 <211 >52 <212> DNS <213» ember <4ÖÖ> 13 aeaglitiia elgiaactge caaiaáalaá laeleateit iaaaaagaea le 52 <21 Ö> 14 <21 !> 53 <212> DNS <213 > ember <4Ö0> 14 cacactgici ttgccgtcat igaactcgca acciaactge tgagtgagga cac 53 <2I Ö> 15 <211 >52 <212> DNS <213> ember <4Û0> 15 gcaigefetg eaeeegtgca gagegogigl gaiaaîgeal ígdaaigct tg 52 <210> 16 <211 > 52 <212> DNS <213> ember <4{1Ö> 16 adcagleee dietgagga adgagagta aagaiieaac aiatgadit tg 52: <210> 1? <211> 52 <212> DNS <213> ember <400> 12 aedcaeeaa ecgaggagga aNgciagai gagafedte ccccggaatt tc 52 <210·' 18 <211> 52 <212> DNS <213> ember <400> 18 gdagietd itceceagcc adgtiaece agtgggetta eatataîeaî gg 52
<210> 19 <21 !> 52 <2I2> DNS <213> ember <400 > .19 säwm aeagecí&amp;ga cacitcfatt tceigaacai «aaatteáa^ gi 52 V-'V.' v»'' W V^.· i^,· V-. -V^ <S- <210> 20 <21 \ > 53 <212> DNS <213> mß>pr <400> 20 accagateti egagitgtca tcceccdtc aageaagggc atgatgcste cm 53 <2!0> 2 ) <2||> 52 <2.I2>:DMS <213> ember <400> 21 ageaagaget gaagteaggc agtggtaaet aetttticet gaaaacitag. tg 52 <210> 22 <211> 52 <212> DNS <213> ember <m> 22 aggteeigct ttettaagaa certgagcag etgaaeeggg aitggaaecc ci 52 •210.'· 23 <7i }> 52 <212> DNS <213> ember <400> 23 tcîccaaggg ctgagaaetl eggtgaettc atceaectgi ctatttgcae: at 52 <2!0> 24 <211> 52 <2i2> DNS <213> ember <400> 24 tygggptegc ageefolggc icaggaeggt caacagpcí ggaagagíce ea 52 <210 ·' 25 <211 >52 <2 i2> DNS <213> ember <4Ö0> 25 tttgcaagcg fcggccítlc· acgggam'tg ggaacttaaa átgtagectg ag 52 <210> 26 <21 !> 52 <212> DNS <213> ember <4ÖÖ> 26 ggggciagga ectacaetee cagecaegla eldgcíecí gceígggagg lg 52 <210> 27 <211 >52 <212> DNS <213> ember <400> 27 ggeetceagí glaeceagag ctggagíetc gacgggageg ttgggageag eg 52 <2 ! ()> 28 <211> 52 <212> DNS <213> ember <4Ö0> 28 tgelgiteae aeíOggdí ctgaggpag galeagiggf tpMpggg gä S2 <m> 29 <211> 52 <2 ! 2> DNS <2I3> ernte <400> 29 cctagggete acageaccaa aeaeagattg satgcaeaae gaatgaatga at 52 <2!0> 30 <211> 52 <2I2> DNS <2!3> ember <400> 30 tigtamaec eagetettcc eecatcccgt taclettgae aitaaciatg et 52 <2íÖ> 31 <211> 52 <212> DNS <213> ember <400> 31 ietocaaaca tgaaaaiaaa acagtagaaa eagaaaaata iatSecba m 52 <210> 32 <211 >52 <212> DNS <213> ember <400> 32 egacaettec aaatgtggga cgttggacaa gaacitaae ctitccatgc cc 52 <210> 33 <211> 52 <212> DNS <213> ember <40ö> 33 ttaigggiae etaagtafia geagcacgca atagagafcas fapitigga cc 52 <2i:Ö> 34 <2IJ> 52 <212- DNS <2B> emfeer <4Öíí> 34 atctgtgccl ggtcccagtg cageaccaaa ggeaaacaca gigtlaggaa gg 52:

Claims (2)

karúlovaspnláns betegség ikndkázatának becslésére SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás karüiovaszkdám kpkâzai becslésére egy alanyban* amely a következő lépé seket tartalmazza: a site forgó alanybél szármáké mintában meghatározzuk a plimorizmnsok jelenlétét az 142. számi Máesndák 27-es pzíeiójlba», à köv«tkez&amp; ilpMeæés· taxiit; az L számi szekvenciában levő £* a 2. számú szekvenciában le® C, a 3. számú szekvenciában levé T, a 4. számi szeldrondában levé C, az 4 számú szekvenciában levé C, a 6. mérné szekvendában levé £, &amp; % száe mi szekvenciában levő T, a 8. számi szekvendában levő G, a 9. széni levő A, a 10. szÉiü szekvenciában levő &amp;* a ll. számú szekvendában levő A, és a 12, számú szekvenciában levő # a szóban forgó szekvenciák 27-es -pozíciójába®*, az utóbbi négy képzi az ALÛK '5 AP B baglötipnsí, amely egy kanfcvaszkdám esempy kndrpat# jelzi* ahol a kaMpvaszkiäÄ eseményt a kővetkező csoportból választhatjuk ki: fatális vagy a^4atáíjs szívinfarktus, aterotmmbotikos sziők, pglia, kőszccúét rovaszkularizáöé koszorúér szívptepég niatt* és ptÂKâlis aÉédás betegség.
2, 'Eljárás annak a megbatározására. bogy egy alanynál milyen valősziriséggef kőveí-kezük be IÖ éven belül fatális vagy pm^ietális szDiníaáttM vagy angina* 1 ~ P klasszikus kockázati tényező az 142* számú szekvencia 27-es pzM^ában* és 1 - J plimoriznms megléte alattjp, ahol megbaté'özznk a kockázati alléi jelenlétéi sisáegytk 1-12. mérné szekvencia 27-es pzminjában, ahol e kockázati alléi a 27-es pzídúhan £ az L számú szekvenciában, £ a 2. számi szekvendában* T a 3* számú szekvenciában, £ a 4 számi szekvenciában* £ az S. mérné szêkveneiiban, C a ő, számi szekvenciában, 1' a 7. számi szefeveneiáhan» O n 8. számi szekvenciában, A a 9. számú szekvenciában, A á 10, szánd szekvenciában, A a 11, számú szekvendában, és ö a 12. számúszekvenciában, az utóbbi négy képezi az ALÛK ő AP B bapletíprst* és ahol a vdószínúséget a következő képlettel szá-
amelyben § :a«:lfciPS,.:l^^^^:-^cm-%yck.®éSdÍl töMlé^a poptopba® összegző a P klasszikus kockázati Ätorok mentén
a kockázati hányados logaritmusa, amely megfelel a klasszikus koszorúér kockázati tényezőnek, amelyet az A táblázatban mutatunk fee ,az egyes koszorúit kockázati tényezők értéke, amelyek egy J” egyed mgyenleíéhen szereiéinek összegzi toggvény a 3 genetikai varíánsok mentén a B táblázatban bemutatott ,j” genetikai variánsnak megfëlelé kockázati hányados logaritmusa a kockázati allétok (O, 1, I) száma egy specifikus „Jr geneőksá variánsra, amely egy JT egyed egyenletében szerepel a klasszikán: kockázati faktor átlagos éneke a ptpellcidfeau a „jM genetikai variáns kópiáinak átlagos kockázati alléi száma a populációban Eljárás annak a meghatámeáslrax hogy egy alanynál milyen: yalősztoislggel követ· kézik be 1Ö éven belül fatális vagy nem-fatális szívinfarktus vagy angina, 1 - P különböző klasszikus kockázati tényező, és 1 - Q Mllönböző genetikai vaéans megléte alapján* afeni a szóban forgó gettetikai variáns egy poltoétflzmus, amelyet az l~l;2, számé tmlleoid szekvencia közül mitidegyik-beo: meglaíároztmk a 27, pozícióban, ahol a kockázati allét % 27, pozícióban € az L számú szekvencir ában, Ç a 2. számé. szekvenciában:,7? á j, számú szekvenciában, ß á 4* számú szekvenciában, p az: 5L számé szekvenciában, € a ó, számú székvettolában,: T a %. számú szekvenciában, Cl a 8. számú szekvenciában:, A a f, számé szekveneláfeam A, a Ik számú spkvenelában, A a ;ll. számú szekvenciában, és; ß a 12. számú1 szekvencléfeam az utóbbi négy képezi M MMK :S; AF B baplotlpnst, és aboi a való'' szfeuséget a következő képlettel számítjuk Mi
sfeol
az: átlagos* koszorúér esemóhyék nélküli túlélés a populációban; természetes alapú hatvány ; ahol Összegző függvény a C tíslázátban szereplő P MsssMkus; kockázati faktorok mentén a kockázati hányados logaritmusa, amely megfelel ;a „p" klasszikus koszömér kockázati tényezőnek, Az egyes ,,pM köszörűét kockázati tésiyezokre α ß értékeket a C táblázatban, mutatjuk l>e
ez egyes: ,|i”ckoszorfér kockázati tényezők ért^e, amelyek egy nf egyed egyenletében szerepelnek a kockázati hányados logaritmusa, amely meglel# egy egység növekedésnek a genetikai kockázat; értékében,. Ennek a ikernek az értéke 0,104, az értéktartomány (1,010 és 0,500 között van n klasszikus „p” koekázart érték átlagos értéke a popnláeiohan % genetikai kockázat értékének kőzépértéke a |mpn!áciáhan 4 Eljárás auráik a meghatitczaslra, hogy egy alanynál milyen valésztoÉségpl következik be 10 éven leiül fatális vagy nem-fatális szmrrtarkms vagy angina, különböző klasszikus kockázati tényezők, és 1 — Q kniönlÖ%é genetikai variáns megléte alapján, ahol a széban fotg© genetikai variáns égy potiModizmus, amelyet az 1-12, számé nplIeplM szekvencia közül «Agyikben megbatározunk a. 2l, fözfciélan, ától a kockázati állél a 2?.: pozícióban € az 1. szÉAsz#vendáb4m C a 2, számú szekvenciában, T a 3. száma szekvenciában, € a 4. szánni szekvenciában,; € az 5, számé szekvenciában, C a 6, számi szekvenciában, T á 2, számi szekvenciában, G a 0. szamű székvenelá-lan, A a 9. számi szekvenciában, A a 111 számú szekvenciában, A a II, liii szekvenciában, ésG a 12, számú szekvenciában, az utóbbi négy képezi az ALDX 5 AP B haplotípust, és eltol a valoszínüsé-get a következő léfcaék alkakttazásával számítjuk ki: (1) kiszámítjuk a m kockázati tényezők lineárts kombmleiöjäi, a m SlgpÉíy Mk#mazáslval, ahol
alól kaiemerm: az J” :è|^.:Jéëtezte“^feip nin®Ättert)eav ßs£ a kolesrterinnék magMelo SB'Pgm J’lvgyén szisztolés vérnyomása Hgmm-ben a logarambsaiEtáblázat) iémiegk az,1,< egyén jélcnlegi dohányzási státusza |i; jelenleg, Ö: kotÄban/soha), ßüMmm SAzisztolés vérnyomásnak meglel## kockázai arány logarttrnnaa (E táblázati
összegző föggvÉty » J poetlkni variánsok nterúén
a ,Jîy genetikai variánsnak :)E«egfeIe!^ ^*ekàzat| figgysdos logaritmusa, A $ ériéMfc Ig-v à«^i|^:ÉIÉItPÉiÿÉ M-^gyes genetikai variánsokra a B· a kockázati allélök száma p, I, 2) egy specifikus „j” genetikai variánsra, amely szerepel egy ,,Γ egyén egyenletébe» a „j” genetikai variáns kópiáinak átlagos kockázati alléi száma á populációban liytezlmftjok az Se alapvonall túlélést egy adott életkort», a kőveÉező függvény kaszttal a~ fával : B^ÆëÉùr) » m^l'&amp;^É^*i:éietkor~2űfi Sp|éldiímf 10) ~ oxp f -expfa) HëiMkttr* 10/1 ahol a, p: a weiboli eloszlás álak: és skála pamnietemk amelyeknek az értékelt az F táblázatba» mutatjuk be (paraméterek) exp: természetes alapú hatvány (in) a 1:0 éves Miélés S tiléleíkor): kiszámítása a következő függvény használatával %0í&amp;kw$ » f Ë^éieÊûrj j eAi>f ** S0(éfetkora-10j ^ (So(é/e/fevH-10>|ÍS?<w) Sso(eletkor) ~ Széleikor·? IQ}J${ életkor} fiv| ásnák a Mszámiása, hogy az esemény milyen valősxMségpl fordul elő a 10 éves követési EmMmîxëëïetà&amp;rj időszakba», a következő pggvény alkalmazásával Kmkázmitféí&amp;k&amp;r). ~ ί-$0&amp;ktkmf és fy| annak egy kardlovaszlarlÉis esenmny milyen valószínűséggel fordul elő a 10 éves követési Időszakban, a koszorúér és nem-kcszomér koekázai összegként, a következő függvény használatával €¥DMsh(i ^ [CiiDRùkiÿiéietkm·)} * INem-CffDRiskidélethorft |i. Az 1, Igéöypöut szerinti eljárás, amely tartalmazz még egy vagy több lapiovaszkulá-rís betegség vagy rendellenesség loefcizati tényező meghatározását, «eiyekot a livetkozé csoport-bél választhatunk ki: életkor, rassz, :mm* testtömeg index, vérnyomás, Äanyaisi státusz, kissürüsé-gú lippvneln ILÖtl- vágy nagysüroségő Itpoprotem {Ây-kolészteri»-szI»t; sàsztolés vémpmls, diasztöi# VÉáipmás, szlveléftelenség a köÄteoetben, diabétesz, veseelégíelenség, halkamra! hipe· ttőfla, aikdlmifogyasztás a fcödörténetbem döMoyzás a körtöriéneiben, testmozgás a kértöríéneiöén, étrend, ésíka^iövaszkniám betegség vagy omdelienesség a családi fedÂtéseî^sm. 4 M: 1*8* IgÉïÿpoâtôk. birffîÂlÿ&amp;e szedőt! e^Ms* íslfemerve, bogy a miia Pilis szövetminta, kapacs* vagy »sas, vagy egy biológiai .Üfááteilöis, előnyösen nyál, vizelek vagy vér. ?. M. í-6. igénypontok bármelyike, vagy egyszerre több szerinti eljárás, azzal jellemezve, bogy a poIiüukJeodd jelenlétét vagy ibáltyál: ágy azonnsipk,; bögy képesek vagpnk* 'vagy mm pgpnk képesek amplibkáíni egy aaplikáeiós termékéi &amp; mintáiéi, ahol az anpbfikáeiös terméket előnyösen egy restrikdés enzlrmneí ernészpk az elemzés előtt, és/vagy aboi az SMP-t úgy határoz-znk mteg,M$$ a tzÉdemsay mmiát egy klmeiatbató egységgé! jelzett printerrel bibrkizáljuk, $L SzÉeiógép pograrn, amely m 'b%. igénypontok bármelyike szerint definiált eljárást bajtjá vlgte, vagy egy számrtögéppel ölvasbaiö hordozó, amely az 1-7, ígétrypoetök bármelyike sze~ mg beintáit eljárás vépek^ásáboz szükséges eszközöket tartalmaz. $, Készlet, amely reagenseket tartalmaz az 1-12. szánté szekvenciák ésöpörtjábdi vá-laszÉáié: nnklemsav szekvencia 27-es pozíciójába® levő mikleotid azonosítására, aböl a magéns íar-mlmazzá az Összes primer-párt, amelyek spciíikusák egy olyan régió amplifikálására, antely legalább a 27-es ipezíélöt iáxtalmazza m 142, számé szekveneiákinmdegyik neMeinsav szekvenciájában.
HUE11176695A 2011-08-05 2011-08-05 Genetikai markerek kardiovaszkuláris betegség kockázatának becslésére HUE029534T2 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11176695.2A EP2554679B1 (en) 2011-08-05 2011-08-05 Genetic markers for cardiovascular disease risk assessment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUE029534T2 true HUE029534T2 (hu) 2017-02-28

Family

ID=46604315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE11176695A HUE029534T2 (hu) 2011-08-05 2011-08-05 Genetikai markerek kardiovaszkuláris betegség kockázatának becslésére

Country Status (14)

Country Link
US (1) US11814673B2 (hu)
EP (2) EP2554679B1 (hu)
AR (1) AR087445A1 (hu)
BR (1) BR112014002856A2 (hu)
CA (1) CA2844103C (hu)
DK (1) DK2554679T3 (hu)
ES (2) ES2573648T3 (hu)
HU (1) HUE029534T2 (hu)
MX (1) MX356640B (hu)
PL (1) PL2554679T3 (hu)
PT (1) PT2739750T (hu)
SA (1) SA112330754B1 (hu)
UY (1) UY34243A (hu)
WO (1) WO2013020870A1 (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2843056B8 (en) * 2013-08-30 2019-06-26 GENINCODE UK, Ltd. Risk markers for cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease
US10704097B2 (en) 2014-02-27 2020-07-07 Katholieke Universiteit Leuven Oxidative stress and cardiovascular disease events
EP3110973B1 (en) * 2014-02-27 2019-02-06 Katholieke Universiteit Leuven Oxidative stress and cardiovascular disease events
US20190295727A1 (en) * 2018-03-23 2019-09-26 American Heart Association, Inc. System and Method for Assessing Heart Health and Communicating the Assessment to a Patient
CN110840891A (zh) * 2018-08-20 2020-02-28 山西医科大学 降压药潘必定（Pempidine）可作为新型抗心律失常药物
CN111354464B (zh) * 2018-12-24 2024-05-17 深圳先进技术研究院 Cad预测模型建立方法、装置以及电子设备
CN109859847A (zh) * 2019-02-15 2019-06-07 京东方科技集团股份有限公司 电子设备、体重管理收益预测装置及存储介质
WO2021185936A1 (en) 2020-03-17 2021-09-23 Chen Zhao System and method for generating personalized treatments
KR20230092953A (ko) * 2020-10-20 2023-06-26 지네틱 테크놀로지스 리미티드 질병 발병의 위험을 평가하는 방법

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4883750A (en) 1984-12-13 1989-11-28 Applied Biosystems, Inc. Detection of specific sequences in nucleic acids
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4800159A (en) 1986-02-07 1989-01-24 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences
US6159693A (en) 1998-03-13 2000-12-12 Promega Corporation Nucleic acid detection
US7507531B2 (en) * 2002-10-17 2009-03-24 Decode Genetics Chf. Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction
CA2558458A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-22 Applera Corporation Genetic polymorphisms associated with coronary heart disease, methods of detection and uses thereof
MX2009008878A (es) 2007-02-21 2009-08-28 Decode Genetics Ehf Variantes de susceptibilidad genetica asociada con la enfermedad cardiovascular.
US20110014613A1 (en) * 2009-04-01 2011-01-20 Pfuetzner-Riehn Elisabeth Genotyping for Risk of Atherosclerosis
ES2623633T3 (es) * 2009-06-09 2017-07-11 Gendiag.Exe, S.L. Marcadores de riesgo para enfermedad cardiovascular
US20110269735A1 (en) * 2010-04-19 2011-11-03 Celera Corporation Genetic polymorphisms associated with statin response and cardiovascular diseases, methods of detection and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013020870A1 (en) 2013-02-14
ES2573648T3 (es) 2016-06-09
EP2739750A1 (en) 2014-06-11
WO2013020870A4 (en) 2013-04-25
SA112330754B1 (ar) 2015-11-08
CA2844103A1 (en) 2013-02-14
EP2554679A1 (en) 2013-02-06
EP2739750B1 (en) 2017-11-15
ES2657746T3 (es) 2018-03-06
US11814673B2 (en) 2023-11-14
US20140342355A1 (en) 2014-11-20
BR112014002856A2 (pt) 2017-02-21
MX2014001463A (es) 2014-05-14
CA2844103C (en) 2019-03-12
DK2554679T3 (en) 2016-04-04
UY34243A (es) 2013-02-28
PT2739750T (pt) 2018-02-13
MX356640B (es) 2018-06-07
PL2554679T3 (pl) 2016-09-30
AR087445A1 (es) 2014-03-26
EP2554679B1 (en) 2016-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUE029534T2 (hu) Genetikai markerek kardiovaszkuláris betegség kockázatának becslésére
Rankinen et al. No evidence of a common DNA variant profile specific to world class endurance athletes
ES2704682T5 (es) Detección y cuantificación de ADN extracelular del donante en la circulación de receptores de trasplantes de órganos
Zayed Bee genetics and conservation
Barbanera et al. Genetic consequences of intensive management in game birds
Ngailo et al. Genetic diversity assessment of Tanzanian sweetpotato genotypes using simple sequence repeat markers
Van der Spek et al. Genome-wide association study for claw disorders and trimming status in dairy cattle
Bhattacharjee et al. An EST-SSR based genetic linkage map and identification of QTLs for anthracnose disease resistance in water yam (Dioscorea alata L.)
Coelho et al. Evidence for a role of ACTN3 R577X polymorphism in football player’s career progression
Tennessen et al. A population genomic unveiling of a new cryptic mosquito taxon within the malaria‐transmitting Anopheles gambiae complex
UA124096C2 (uk) Спосіб ідентифікації рослини zea mays, яка містить щонайменше один алель, асоційований з оптимізацією водоспоживання
Davik et al. Mapping of the RPc-1 locus for Phytophthora cactorum resistance in Fragaria vesca
Korkovelos et al. Effectiveness of SSR molecular markers in evaluating the phylogenetic relationships among eight Actinidia species
Salimi et al. Lack of relationship between endothelial nitric oxide synthase gene 4b/a and T-786C polymorphisms with preeclampsia in southeast of Iran
Galipienso et al. Cucumber vein yellowing virus isolate-specific expression of symptoms and viral RNA accumulation in susceptible and resistant cucumber cultivars
Rosellini et al. Sexual polyploidization in Medicago sativa L.: Impact on the phenotype, gene transcription, and genome methylation
JP2020178565A (ja) 慢性副鼻腔炎のリスクを判定する方法
Keong et al. Identification of quantitative trait locus (QTL) linked to dorsal fin length from preliminary linkage map of molly fish, Poecilia sp.
Schneider et al. Human genetic variation: new challenges and opportunities for doping control
Gama et al. Molecular characterization of watermelon cultivars using microsatellite markers
Chow et al. Isolation and characterization of polymorphic microsatellite loci for Caridina cantonensis and transferability across eight confamilial species (Atyidae, Decapoda)
Mashilo et al. Simple sequence repeat markers reveal genetic diversity within and among landrace collections of citron and dessert watermelon from South Africa
Zehsaz et al. Interleukin-6 G-174C gene polymorphism and susceptibility to upper respiratory tract infection among endurance athletes
US11884983B2 (en) Method for predicting resistance
Llop et al. Brief communication: Molecular characterization of O alleles at the ABO locus in Chilean Aymara and Huilliche Indians