HU231413B1 - Process for the preparation of avapritinib and intermediates for the process - Google Patents
Process for the preparation of avapritinib and intermediates for the process Download PDFInfo
- Publication number
- HU231413B1 HU231413B1 HUP2100077A HUP2100077A HU231413B1 HU 231413 B1 HU231413 B1 HU 231413B1 HU P2100077 A HUP2100077 A HU P2100077A HU P2100077 A HUP2100077 A HU P2100077A HU 231413 B1 HU231413 B1 HU 231413B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reacted
- iii
- isolated
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- DWYRIWUZIJHQKQ-SANMLTNESA-N (1S)-1-(4-fluorophenyl)-1-[2-[4-[6-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]piperazin-1-yl]pyrimidin-5-yl]ethanamine Chemical compound Cn1cc(cn1)-c1cc2c(ncnn2c1)N1CCN(CC1)c1ncc(cn1)[C@@](C)(N)c1ccc(F)cc1 DWYRIWUZIJHQKQ-SANMLTNESA-N 0.000 title claims description 39
- 229950009576 avapritinib Drugs 0.000 title claims description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 128
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 17
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 6
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 5
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- -1 Boc group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- JKXCZYCVHPKTPK-UHFFFAOYSA-N hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl JKXCZYCVHPKTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- FDOMEEULKNYULF-UHFFFAOYSA-N heptane;methanol Chemical compound OC.CCCCCCC FDOMEEULKNYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F24—HEATING; RANGES; VENTILATING
- F24F—AIR-CONDITIONING; AIR-HUMIDIFICATION; VENTILATION; USE OF AIR CURRENTS FOR SCREENING
- F24F5/00—Air-conditioning systems or apparatus not covered by F24F1/00 or F24F3/00, e.g. using solar heat or combined with household units such as an oven or water heater
- F24F5/0007—Air-conditioning systems or apparatus not covered by F24F1/00 or F24F3/00, e.g. using solar heat or combined with household units such as an oven or water heater cooling apparatus specially adapted for use in air-conditioning
- F24F5/0017—Air-conditioning systems or apparatus not covered by F24F1/00 or F24F3/00, e.g. using solar heat or combined with household units such as an oven or water heater cooling apparatus specially adapted for use in air-conditioning using cold storage bodies, e.g. ice
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F24—HEATING; RANGES; VENTILATING
- F24F—AIR-CONDITIONING; AIR-HUMIDIFICATION; VENTILATION; USE OF AIR CURRENTS FOR SCREENING
- F24F5/00—Air-conditioning systems or apparatus not covered by F24F1/00 or F24F3/00, e.g. using solar heat or combined with household units such as an oven or water heater
- F24F5/0007—Air-conditioning systems or apparatus not covered by F24F1/00 or F24F3/00, e.g. using solar heat or combined with household units such as an oven or water heater cooling apparatus specially adapted for use in air-conditioning
- F24F5/0017—Air-conditioning systems or apparatus not covered by F24F1/00 or F24F3/00, e.g. using solar heat or combined with household units such as an oven or water heater cooling apparatus specially adapted for use in air-conditioning using cold storage bodies, e.g. ice
- F24F2005/0025—Air-conditioning systems or apparatus not covered by F24F1/00 or F24F3/00, e.g. using solar heat or combined with household units such as an oven or water heater cooling apparatus specially adapted for use in air-conditioning using cold storage bodies, e.g. ice using heat exchange fluid storage tanks
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F24—HEATING; RANGES; VENTILATING
- F24F—AIR-CONDITIONING; AIR-HUMIDIFICATION; VENTILATION; USE OF AIR CURRENTS FOR SCREENING
- F24F2221/00—Details or features not otherwise provided for
- F24F2221/54—Heating and cooling, simultaneously or alternatively
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Sustainable Development (AREA)
- Combustion & Propulsion (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Eljárás avapritinib és intermedierek előállításáraProcess for preparing avapritinib and intermediates
Találmányunk az (I) képletű avapritinib előállítására és az eljárás során használt új gyógyszeripari közbenső termékekre vonatkozik. Az avapritinib, kémiai nevén (15)-1-(4fluorfenil)-1 - [2-[4-[6-( 1 -metilpirazol-4-il)pirrolo[2,1 -f|[ 1,2,4]triazin-4-yl]piperazin-1 -il ]pirimidin-5-yl]etánamin, a gasztrointesztinális stromális tumornak (GIST), a gyomor és a bélrendszer daganatának kezelésére alkalmazott gyógyszer.Our invention relates to the production of avapritinib of the formula (I) and new pharmaceutical intermediates used in the process. Avapritinib, chemically known as (15)-1-(4fluorophenyl)-1-[2-[4-[6-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrrolo[2,1-f|[1,2,4] triazin-4-yl]piperazin-1-yl]pyrimidin-5-yl]ethanamine, a drug used to treat gastrointestinal stromal tumor (GIST), a tumor of the stomach and intestines.
A technika állásaState of the art
WO 2015057873 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés az avapritinibnek és enantiomerjének keverékét eredményező eljárást ismertet. Az (I) képletü S-enantiomer elválasztása a racemátból a bejelentés szerint királis kromatográfiával történik, mely eljárás ipari méretekben nem alkalmazható.International Patent Application No. WO 2015057873 describes a process resulting in a mixture of avapritinib and its enantiomer. The S-enantiomer of the formula (I) is separated from the racemate according to the application by chiral chromatography, which process cannot be applied on an industrial scale.
WO2015058129 és a WO2020210293 számú nemzetközi szabadalmi bejelentések az avapritinib szerkezeti elemeit tartalmazó (VI) és (V) képletü vegyületek szintézisét ismertetik.International patent applications WO2015058129 and WO2020210293 describe the synthesis of compounds of formulas (VI) and (V) containing the structural elements of avapritinib.
Avapritinib alternatív módon történő szintézisét a CN110938077 számú szabadalmi bejelentésben tárják fel. A bejelentés szerinti eljárással az alapszabadalomban leírtakkal szemben a racemát királis oszlopon történő elválasztására nincs szükség, A CN110938077 szerinti eljárás során (VI) képletü vegyületet L-dibenzoil-borkősavval (L-DBTA) rezolválják, majd az így kapott sót [(II)*L-DBTA] reagáltatják az alapszabadalomban is leírt (X) képletü vegyülettel. Ezáltal az avapritinib L-dibenzoil-tartarát sója [(I)*L-DBTA] képződik, amelyből felszabadítják az avapritinibet (I). Kísérleti munkánk során a CN110938077 szerinti eljárást azonban nem sikerült reprodukálni, racém l-(4-fluorofenil)-l-[2-(piperazin-l-il)pirimidin-5-il] etán-l-amin (VI) L-DBTA-val való reagáltatása semmilyen, a bejelentésben leírt reakciókörülmény mellett nem eredményezte [(II)*L-DBTA] kristályos formáját.An alternative synthesis of avapritinib is disclosed in patent application CN110938077. With the process according to the application, in contrast to what is described in the basic patent, it is not necessary to separate the racemate on a chiral column. In the process according to CN110938077, the compound of formula (VI) is resolved with L-dibenzoyltartaric acid (L-DBTA), and then the resulting salt [(II)*L -DBTA] is reacted with the compound of formula (X) also described in the basic patent. This produces the L-dibenzoyl tartrate salt of avapritinib [(I)*L-DBTA], from which avapritinib (I) is released. However, during our experimental work, the procedure according to CN110938077 could not be reproduced, racemic l-(4-fluorophenyl)-l-[2-(piperazin-l-yl)pyrimidin-5-yl] ethan-l-amine (VI) L-DBTA under any of the reaction conditions described in the application did not result in the crystalline form of [(II)*L-DBTA].
A CN 110950872 számú szabadalmi bejelentés az avapritinib egy további lehetséges szintézisét tárja fel. Az eljárás kiindulási anyaga 5-l-(4-fluorofenil)-l-[2-(piperazin-l-il)pirimidin-5-il] etán-l-amin (II képletü vegyület, a VI képletű vegyület 5 enantiomere). A szintézis első lépésében a kiindulási anyag primer amino csoportját /erc-butiloxikarbonil csoporttal (továbbiakban Boc) védik. Az így nyert terméket (X) képletű vegyülettel reagáltatják, és végül Boc védőcsoport eltávolítása után avapritinib áll elő, mint végtermék. Tapasztalatunk szerint azonban - amelyet az alábbiakban részletezünk - (II) vegyület és di-t-butil-dikarbonát reakciójában a Boc csoport valójában a piperazin csoport szekunder amino csoportjával reagál.Patent application CN 110950872 discloses a further possible synthesis of avapritinib. The starting material of the process is 5-1-(4-fluorophenyl)-1-[2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-5-yl]ethan-1-amine (compound of formula II, enantiomer 5 of compound of formula VI). In the first step of the synthesis, the primary amino group of the starting material is protected with an tert-butyloxycarbonyl group (hereinafter referred to as Boc). The product obtained in this way is reacted with the compound of formula (X), and finally, after the removal of the Boc protecting group, avapritinib is produced as the final product. However, according to our experience - which is detailed below - in the reaction of compound (II) and di-t-butyl dicarbonate, the Boc group actually reacts with the secondary amino group of the piperazine group.
A WO2020210669 számú bejelentés avapritinib olyan gyártó eljárását ismerteti, amely nem igényel oszlopkromatográfiás eljárást. Az eljárás során a korábbi bejelentésekből már ismert (V) képletü diasztereomer keveréket olyan reakcióközegben állítják elő, amelyből főleg az (V) vegyületnek az 5,5-diasztereomere válik ki, amelynek az diasztereomer tisztaságát heptánmetanol elegyböl történő átkristályosítással növelik. Az így kapott közti terméket savval reagáltatva egyidejűleg távolítják el a két védöcsoportot és így a reakció az (11*3,5HC1)Application No. WO2020210669 describes a manufacturing process for avapritinib that does not require a column chromatography process. During the process, the diastereomer mixture of formula (V), already known from previous reports, is produced in a reaction medium from which mainly the 5,5-diastereomer of compound (V) is separated, the purity of which is increased by recrystallization from a heptanemethanol mixture. The intermediate product thus obtained is reacted with acid to remove the two protecting groups at the same time, and thus the reaction is (11*3.5HC1)
SZTNH-100380231 intermedier sót eredményezi. Ezt a (X) képletű vegyülettel kapcsolva jutnak az avapritinib végtermékhez.It yields the intermediate salt SZTNH-100380231. This is combined with the compound of formula (X) to obtain the final product avapritinib.
A találmány rövid ismertetéseBrief description of the invention
Találmányunk tárgya új eljárás avapritinib (I) előállítására új (IV) képletü kulcsintermedieren keresztül. Találmányunk további tárgya a (IV) képletű vegyület. Az (IV) képletű kulcsintermediert az irodalomból ismert (VI) képletű vegyületből Boc védőcsoport szelektív bevezetésével, vagy az irodalomból szintén ismert (V) képletü vegyületből a í-butilszulfmilcsoport eltávolításával állítjuk elő (1. ábra).The subject of our invention is a new process for the production of avapritinib (I) through a key intermediate of the new formula (IV). Another subject of our invention is the compound of formula (IV). The key intermediate of the formula (IV) is produced from the compound of the formula (VI) known from the literature by the selective introduction of the Boc protecting group, or by removing the 1-butylsulfyl group from the compound of the formula (V) also known from the literature (Figure 1).
Találmányunk másik tárgya eljárás avapritinib (I) előállítására az új (III) képletű intermedieren keresztül. Találmányunk további tárgya a (III) képletű vegyület, amely (IV) vegyület S enantiomerjének [5-(1 V)] (IX) képletű vegyülettel alkotott diasztereomer sója, ahol R jelentése jelentése H, vagy ο-, m-, vagy p- helyzetű metil-csoport, és eljárás (III) képletű vegyület előállítására, ahol (IV) vegyületet D-diaroilborkősav származékkal [(IX) képletü vegyület, amelyben R jelentése H, vagy ο-, m-, vagy p-helyzetű metil-csoport] rezolváljuk.Another subject of our invention is a process for producing avapritinib (I) via the new intermediate of formula (III). Another subject of our invention is the compound of formula (III), which is the diastereomeric salt of the S enantiomer of compound (IV) with the compound of formula (IX) [5-(1 V)], where R is H, or ο-, m-, or p- position methyl group, and a process for the preparation of a compound of formula (III), wherein compound (IV) is treated with a D-diaroyltartaric acid derivative [compound of formula (IX) in which R is H, or a methyl group in the ο-, m-, or p-position] let's solve it.
Találmányunk tárgya eljárás avapritinib (I) előállítására oly módon, hogy (III) vegyületet egy edény es eljárásban, a (IX) képletü rezolváló sav és a Boc védőcsoport eltávolítását követően a (X) képletü vegyülettel végzett reakcióval avapritinibbé alakítjuk.The subject of our invention is a process for the production of avapritinib (I) in such a way that compound (III) is converted into avapritinib in a one-pot process by reaction with the compound of formula (X) after removing the resolving acid of formula (IX) and the Boc protecting group.
Találmányunk további tárgya eljárás avapritinib (I) előállítására oly módon, hogy a (III) képletű vegyületből felszabadítjuk a S-(IV) képletű vegyületet, majd egyedényes eljárásban a Boc védőcsoport eltávolítását követő (X) képletü vegyülettel végzett reakcióval avapritinibbé alakítjuk.Another subject of our invention is a process for the production of avapritinib (I) in such a way that the compound of formula S-(IV) is released from the compound of formula (III), and then it is converted into avapritinib by reaction with the compound of formula (X) after removing the Boc protecting group in a one-pot process.
Találmányunk tárgya eljárás avapritinib (I) előállítására oly módon, hogy (III) képletű vegyületből egyedényes eljárásban eltávolítjuk a (IX) képletű rezolváló savat és a Boc védőcsoportot, a (II) vegyület trihidroklorid monohidrátját (II*3HC1*H2O), amely (II) vegyület egy új, az irodalomból eddig nem ismert formája, majd (X) képletű vegyülettel végzett reakcióval avapritinibbé alakítjuk. (IX) vegyület és Boc védőcsoport eltávolításához tömény sósavat használva (II) vegyület egy új, az irodalomból eddig nem ismert formáját, (II) képletü vegyület trihidroklorid monohidrátjához (II*3HC1*H2O) jutunk.The subject of our invention is a process for the production of avapritinib (I) by removing the resolving acid of formula (IX) and the Boc protecting group from the compound of formula (III) in a one-pot process, the trihydrochloride monohydrate of compound (II) (II*3HC1*H2O), which (II ) is a new, previously unknown form of the compound, which is then converted into avapritinib by reaction with the compound of formula (X). Using concentrated hydrochloric acid to remove compound (IX) and the Boc protecting group, we obtain a new form of compound (II) not known from the literature, the trihydrochloride monohydrate (II*3HC1*H2O) of compound (II).
A találmány részletes ismertetéseDetailed description of the invention
Találmányunk tárgya új eljárás avapritinib előállítására az új (IV) képletü kulcsintermedieren keresztül.The subject of our invention is a new process for the production of avapritinib through the new key intermediate of formula (IV).
Találmányunk további tárgya a (IV) képletű vegyület és eljárás a (IV) képletű vegyület előállítására, melyet az 1. ábra mutat be. (IV) képletü vegyületet két módszerrel (V) vagy (VI) képletű kiindulási anyagból állítottuk elő.Another subject of our invention is the compound of formula (IV) and the process for producing the compound of formula (IV), which is shown in Figure 1. Compound of formula (IV) was prepared from starting material of formula (V) or (VI) by two methods.
Az (V) és a (VI) képletü kiindulási anyagok és előállításuk a technika állásából (WO 2015058129, valamint WO 2020210669) már ismertek. A (VII) képletü vegyület (5)-tbutilszulfinamiddal történő reagáltatása a (VIII) képletü vegyülethez vezet, mely Grignardreakciója metil-magnézium-jodiddal (V) képletü diasztereomer keveréket eredményez. így a tbutilszulfmil-csoport eltávolítása után kapott (IV) és (VI) képletü származékok enantiomer keverékek.The starting materials of formulas (V) and (VI) and their preparation are already known from the state of the art (WO 2015058129 and WO 2020210669). The reaction of the compound of the formula (VII) with (5)-t-butylsulfinamide leads to the compound of the formula (VIII), whose Grignard reaction with methyl magnesium iodide results in a diastereomeric mixture of the formula (V). thus, the derivatives of formulas (IV) and (VI) obtained after the removal of the t-butylsulfyl group are enantiomeric mixtures.
A találmányunk szerinti A módszer szerinti eljárásban (1. ábra) a (IV) képletü vegyületet (V) képletü vegyület szerves oldószeres oldatának 1-6 ekvivalens, előnyösen 1,5-2 ekvivalens erős savval való reagáltatásával állítható elő, mely reakció során a t-butilszulfmil-csoport szelektíven eltávolítható. A reakcióhoz az (V) képletü vegyületet feloldjuk szerves oldószerben, előnyösen THF-ban, majd fölöslegben erős savat, előnyösen 6 ekvivalens sósavat csepegtetünk hozzá. Szobahőmérsékleten történő kevertetés után a reakcióelegyet lúgos pH-ra állítjuk, a kivált kristályokat vizes mosás, és szükség esetén 1-4 szénatomos alifás alkoholból, előnyösen etanolból történő átkristályosítás után (IV) képletü vegyületet kapjuk.In the process according to method A according to our invention (Figure 1), the compound of formula (IV) can be prepared by reacting the solution of compound of formula (V) in an organic solvent with 1-6 equivalents, preferably 1.5-2 equivalents of a strong acid, during which reaction the t -butylsulfyl group can be selectively removed. For the reaction, the compound of formula (V) is dissolved in an organic solvent, preferably THF, and an excess of strong acid, preferably 6 equivalents of hydrochloric acid, is added dropwise. After stirring at room temperature, the reaction mixture is adjusted to an alkaline pH, the precipitated crystals are washed with water and, if necessary, recrystallized from C1-4 aliphatic alcohol, preferably ethanol, to obtain a compound of formula (IV).
A találmányunk szerinti B módszer szerint (1. ábra) a (VI) képletü vegyület szerves oldószeres oldatát di-íerc-butil-dikarbonáttal (BociO) reagáltatva jó hozammal a (IV) képletü vegyület keletkezik.According to method B according to our invention (Figure 1), the organic solvent solution of the compound of the formula (VI) is reacted with di-tert-butyl dicarbonate (BociO) to produce the compound of the formula (IV) in good yield.
Ellentétben a CN110950872 szabadalmi bejelentésben leírtakkal, meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy (VI) képletü vegyület terc-butiloxikarbonilezése a szekunder amino csoporton megy végbe jó szelektivitással.Contrary to what was described in patent application CN110950872, we surprisingly found that the tert-butyloxycarbonylation of the compound of formula (VI) takes place on the secondary amino group with good selectivity.
A reakció során (VI) képletü vegyületet szerves oldószerben, előnyösen THF-ban feloldjuk, majd bázist adunk hozzá. A reakcióelegyet 0-5 °C-ra hűtjük, majd hozzácsepegtetjük a di-tercbutil-dikarbonát szerves oldószeres, előnyösen THF-os oldatát. Egy órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd víz hozzáadása után további fél órát kevertetjük 0-5 °C-on. A kivált kristályok szűrése és vizes mosása után (IV) képletü vegyületet kapjuk.During the reaction, the compound of formula (VI) is dissolved in an organic solvent, preferably in THF, and then a base is added. The reaction mixture is cooled to 0-5 °C, then the solution of di-tert-butyl dicarbonate in an organic solvent, preferably THF, is added dropwise. Stir for one hour at room temperature, then after adding water, stir for another half hour at 0-5 °C. After filtering and washing the precipitated crystals with water, a compound of formula (IV) is obtained.
Találmányunk tárgya eljárás avapritinib előállítására új (III) képletü intermedieren keresztül.The subject of our invention is a process for producing avapritinib via a new intermediate of formula (III).
Találmányunk tárgya (III) képletü vegyület, amely S-(IV) képletü vegyület (IX) képletü vegyülettel alkotott diasztereomer sója, ahol R jelentése jelentése H, vagy 0-, m-, vagy phelyzetü metil-csoport. Találmányunk tárgya továbbá eljárás a (III) képletü vegyület előállítására, ahol (IV) képletü vegyületet D-diaroilborkősav származékkal [(IX) képletüThe subject of our invention is a compound of formula (III), which is a diastereomeric salt of a compound of formula S-(IV) with a compound of formula (IX), where R is H, or an 0-, m-, or p-position methyl group. The subject of our invention is also a process for the preparation of the compound of formula (III), where the compound of formula (IV) is treated with a D-diaroyltartaric acid derivative [formula (IX)
BB
PH wPh w
vegyület, amelyben R jelentése H, vagy ο-, m-, vagy ^-helyzetű metil-csoport] rezolváljuk (2. ábra).compound in which R is H, or a methyl group in the ο-, m-, or ^-position] is resolved (Figure 2).
Úgy tapasztaltuk, hogy a (IV) képletű vegyületet (IX) képletü vegyülettel reagáltatva a (IV) képletű vegyület 5 enantiomere [5-(IV)] képez sót (IX) képletü vegyülettel, és szűrhető kristályként (III) képletű vegyület válik ki az oldatból. (IV) képletű vegyület R enantiomerének (IX) vegyülettel képzett sója oldatban marad.We found that reacting the compound of the formula (IV) with the compound of the formula (IX), the compound of the formula (IV) 5 enantiomer [5-(IV)] forms a salt with the compound of the formula (IX), and the compound of the formula (III) separates as a filterable crystal from solution. The salt of the R enantiomer of compound (IV) formed with compound (IX) remains in solution.
A (IX) képletű vegyületben R jelentése H, vagy ο-, m-, vagy p- helyzetű metil-csoport. A (IX) vegyület előnyösen D-di-benzoil-borkősav [(25,35)-2,3-bisz(benzoiloxi)butándikarbonsav (IXa)], még előnyösebben D-di-toluil-borkősav [(25,35)-2,3-bisz(4metilbenzoiloxi)butándikarbonsav (IXb)].In the compound of formula (IX), R is H, or a methyl group in the ο-, m-, or p-position. Compound (IX) is preferably D-dibenzoyltartaric acid [(25,35)-2,3-bis(benzoyloxy)butanedicarboxylic acid (IXa)], more preferably D-di-toluyltartaric acid [(25,35)- 2,3-bis(4methylbenzoyloxy)butanedicarboxylic acid (IXb)].
A keletkezett (III) képletű vegyület előnyösen (25,35)-2,3-bisz(benzoiloxi)butándikarbonsav íerc-butil 4-{5-[(15)-l-amino-l-(4-fluorfenil)etil]pirimidin-2-il}piperazin-l-karboxilát só (1:1) (Illa), még előnyösebben (25,35)-2,3-bisz(4-metilbenzoiloxi)butándikarbonsav terc-butil 4-{5-[(15)-l-amino-l-(4-fluorfenil)etil]pirimidin-2-il}piperazin-l-karboxilát só (1:1) (Illb).The resulting compound of formula (III) is preferably (25,35)-2,3-bis(benzoyloxy)butanedicarboxylic acid tert-butyl 4-{5-[(15)-1-amino-1-(4-fluorophenyl)ethyl]pyrimidine -2-yl}piperazine-1-carboxylate salt (1:1) (Illa), more preferably (25,35)-2,3-bis(4-methylbenzoyloxy)butanedicarboxylic acid tert-butyl 4-{5-[(15 )-1-amino-1-(4-fluorophenyl)ethyl]pyrimidin-2-yl}piperazine-1-carboxylate salt (1:1) (IIIb).
A reakció során a (IV) képletű vegyületet 1-4 szénatomos alifás alkoholban, előnyösen etanolban szuszpendálva forráspontig melegítjük, majd (IX) képletü vegyület 1-4 szénatomos alifás alkoholos, előnyösen etanolos oldatát hozzáadva 24 órát kevertetjük szobahőmérsékleten. A (III) képletü vegyület kivált kristályait leszűrjük, 1-4 szénatomos alifás alkohollal, előnyösen etanollal mossuk és utána etanolból/ alkoholból átkristályosítjuk. A (III) képletű vegyület előállítása kulcsfontosságú, hiszen a 2. ábra szerinti reakció által szelektíven és ipari méretekben is különválasztható a (IV) vegyület S enantiomere (5-(IV)) (III) vegyületen keresztül, így kromatográfiás tisztítási lépés igénybevétele nélkül állítható elő avapritinib. 2. ábra szerinti reakció eredményeként a keletkezett (III) vegyület S:R aránya legalább 98:2 (III) vegyületből avapritinib (I) három alternatív úton állítható elő.During the reaction, the compound of formula (IV) is suspended in aliphatic alcohol with 1-4 carbon atoms, preferably in ethanol, and heated to boiling point, then the solution of compound of formula (IX) in aliphatic alcohol with 1-4 carbon atoms, preferably in ethanol, is added and stirred for 24 hours at room temperature. The precipitated crystals of the compound of formula (III) are filtered off, washed with C1-4 aliphatic alcohol, preferably ethanol, and then recrystallized from ethanol/alcohol. The preparation of the compound with the formula (III) is crucial, since the reaction according to Figure 2 can selectively and on an industrial scale separate the compound (IV) through the S enantiomer (5-(IV)) of the compound (III), so it can be obtained without the use of a chromatographic purification step before avapritinib. As a result of the reaction according to Figure 2, the S:R ratio of the resulting compound (III) is at least 98:2. Avapritinib (I) can be produced from compound (III) in three alternative ways.
1. Avapritinib (I) előállítása történhet oly módon, hogy (III) vegyületet egyedényes eljárásban, a (IX) képletű rezolváló sav és Boc védőcsoport eltávolítását követően (X) képletű vegyülettel végzett reakcióval avapritinibbé alakítjuk.1. Avapritinib (I) can be produced in such a way that compound (III) is converted into avapritinib by reaction with compound (X) in a one-pot process, after removing the resolving acid of formula (IX) and the Boc protecting group.
Ebben az eljárásban a (III) képletű vegyületet szerves oldószerben, előnyösen THF-ban szobahőmérsékleten feloldjuk, majd erős savat, előnyösen tömény sósavat csepegtetünk hozzá. A reakcióelegy 1-24 órán át történő kevertetése után vizet adunk hozzá, majd meglúgosítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázishoz bázist, előnyösen N,Ndiizopropiletilamint (DIPEA-t) csepegtetünk, majd hozzáadjuk (X) képletü vegyületet. A I® reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten kevertetjük, savmegkötőt, előnyösen telített © © ©In this process, the compound of formula (III) is dissolved in an organic solvent, preferably THF, at room temperature, and then a strong acid, preferably concentrated hydrochloric acid, is added dropwise. After stirring the reaction mixture for 1-24 hours, water is added and then made alkaline. The phases are separated, a base, preferably N,Diisopropylethylamine (DIPEA), is added dropwise to the organic phase, and then compound of formula (X) is added. The reaction mixture I® is stirred at room temperature for the next day, acid-binding, preferably saturated © © ©
©©
NaHCCh oldatot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, előnyösen etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetáttal 1 órát kevertetjük, majd a kivált kristályos avapritinibet (I) kiszűrjük. A nyers végtermék átkristályosítással tisztítható.NaHCCh solution is added. The phases are separated, the aqueous phase is extracted with a water-immiscible organic solvent, preferably ethyl acetate, the combined organic phases are dried and evaporated. The evaporation residue is mixed with ethyl acetate for 1 hour, then the precipitated crystalline avapritinib (I) is filtered off. The crude end product can be purified by recrystallization.
2. Alternatív módon avapritinib (I) előállítása történhet úgy is, hogy (III) képletü vegyületböl felszabadítjuk a Ó-(IV) képletü vegyületet, majd egyedényes eljárásban a Boc védöcsoport eltávolítását követően a (X) képletü vegyülettel végzett reakcióval avapritinibbé alakítjuk. Ebben az eljárásban a (III) képletü vegyületet vízzel nem elegyedő szerves oldószer és víz, előnyösen diklórmetán és víz elegyében, szobahőmérsékleten oldódásig kevertetjük, majd meglúgosítjuk. A vizes fázist vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, előnyösen diklórmetánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szerves oldószerben, előnyösen THF-ban vagy etil-acetátban, még előnyösebben THF-ban szobahőmérsékleten feloldjuk, majd erős savat, előnyösen tömény sósavat csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1-24 órán át kevertetjük, ezt követően vizet adunk hozzá, majd meglúgosítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázishoz bázist, előnyösen DIPEA-t csepegtetünk, majd hozzáadjuk a (X) képletü vegyületet. A reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten kevertetjük, savmegkötöt, előnyösen telített NaHCOs oldatot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, előnyösen etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetáttal kevertetjük 1 órát, majd a kivált kristályos avapritinibet (I) kiszűrjük. A nyers végtermék átkristályosítással tisztítható.2. Alternatively, avapritinib (I) can be produced by releasing the compound of formula (IV) from the compound of formula (III), and then converting it into avapritinib by reacting with the compound of formula (X) after removing the Boc protecting group in a one-pot process. In this method, the compound of formula (III) is mixed in a mixture of a water-immiscible organic solvent and water, preferably dichloromethane and water, at room temperature until it dissolves, and then made alkaline. The aqueous phase is extracted with a water-immiscible organic solvent, preferably with dichloromethane, and the combined organic phases are washed, dried and then evaporated under vacuum. The evaporation residue is dissolved in an organic solvent, preferably in THF or ethyl acetate, more preferably in THF at room temperature, then a strong acid, preferably concentrated hydrochloric acid, is added dropwise. The reaction mixture is stirred for 1-24 hours, after which water is added and then made alkaline. The phases are separated, a base, preferably DIPEA, is added dropwise to the organic phase, and then the compound of formula (X) is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for the next day, an acid-bound, preferably saturated NaHCO 3 solution is added. The phases are separated, the aqueous phase is extracted with a water-immiscible organic solvent, preferably ethyl acetate, the combined organic phases are dried and evaporated. The evaporation residue is mixed with ethyl acetate for 1 hour, then the precipitated crystalline avapritinib (I) is filtered off. The crude end product can be purified by recrystallization.
3. Avapritinib (I) előállításának (III) vegyületböl történő előállításának harmadik módja, hogy egyedényes eljárásban eltávolítjuk a (IX) rezolváló savat és a Boc védöcsoportot; a keletkező (II) vegyület trihidroklorid monohidrátját (II*3HC1*H2O) - ami (II) vegyület új sója- izoláljuk, majd (X) képletü vegyülettel végzett reakcióval avapritinibbé alakítjuk. Ebben az eljárásban a (III) képletü vegyületet tömény sósav és szerves oldószer keverékével reagáltatva a 3. ábra szerinti reakcióban áll elő (II*3HC1*H2O). A reakció során a (III) képletü vegyületet szobahőmérsékleten szerves oldószerben, előnyösen THFban feloldjuk, majd erős tömény sósavat csepegtetünk hozzá. A reakcióelegy 1-24 órán át történő kevertetése után a kivált kristályokat leszűrjük, és vizes mosást követően (II*3HC1*H2O) -t kapjuk. Ezután (II*3HC1*H2O) vegyületet és a (X) képletü vegyületet reagáltatva a 4. ábra szerinti reakcióban avapritinib (I) áll elő végtermékként. A reakció során a (II) képletü vegyület előzőleg kinyert sóját 4 szénatomos alifás alkoholban, előnyösen etanolban szuszpendáljuk, majd bázist, előnyösen tercier amint, még előnyösebben DIPEA-t csepegtetünk hozzá. Kevertetés mellett hozzáadjuk a (X) képletü vegyületet, majd 2,5 órás kevertetés után vizet adunk hozzá. További 1 órás kevertetés után a kivált kristályos avapritinibet (I) kiszűrjük, vízzel mossuk. A nyers végtermék átkristályosítással tisztítható.3. The third way of preparing Avapritinib (I) from compound (III) is to remove the resolving acid (IX) and the Boc protecting group in a one-pot process; the trihydrochloride monohydrate (II*3HC1*H2O) of the resulting compound (II) - which is a new salt of compound (II) - is isolated and then converted into avapritinib by reaction with compound (X). In this process, the compound of formula (III) is reacted with a mixture of concentrated hydrochloric acid and an organic solvent in the reaction shown in Figure 3 (II*3HC1*H2O). During the reaction, the compound of formula (III) is dissolved at room temperature in an organic solvent, preferably in THF, and then strong concentrated hydrochloric acid is added dropwise. After stirring the reaction mixture for 1-24 hours, the precipitated crystals are filtered off and (II*3HC1*H2O) is obtained after washing with water. Then, by reacting compound (II*3HC1*H2O) and compound of formula (X) in the reaction according to Figure 4, avapritinib (I) is produced as the final product. During the reaction, the previously obtained salt of the compound of formula (II) is suspended in a 4-carbon aliphatic alcohol, preferably in ethanol, and then a base, preferably a tertiary amine, more preferably DIPEA, is added dropwise. The compound of formula (X) is added while stirring, and after stirring for 2.5 hours, water is added. After stirring for another 1 hour, the precipitated crystalline avapritinib (I) is filtered off and washed with water. The crude end product can be purified by recrystallization.
© π© π
PéldákExamples
1. példaExample 1
ZeroButil 4- 1 5-Γ1 -amino-1 -(4-fluorfenil)etil1pirimidin-2-il)piperazin-1 -karboxilát (IV) előállítása A módszerrel:Preparation of ZeroButyl 4-1 5-Γ1-amino-1-(4-fluorophenyl)ethyl1pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (IV) by method A:
3,8 g (7,52 mmol) terc-butil 4-{5-[l-(4-fluorfenil)-l-{[(5)-2-metilpropán-2-szulfinil]amino}etil]pirimidin-2-il}piperazin-l-karboxilátot (V) feloldunk 38 ml THF-ban, majd hozzácsepegtetünk 0,93 ml (11,27 mmol) 37%-os vizes sósav oldatot. 1 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd telített NaHCCh oldattal a reakcióelegy pH-ját 8-9-re állítjuk (kb 75 ml). A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel, majd diizopropiléterrel mossuk, az így kinyert 2,77 g nyers terméket 30 percet kevertetjük 27,7 ml vízzel, szűrjük, vízzel mossuk, így 2,17 g (72,2%) kristályos anyagot kapunk.3.8 g (7.52 mmol) tert-butyl 4-{5-[1-(4-fluorophenyl)-1-{[(5)-2-methylpropane-2-sulfinyl]amino}ethyl]pyrimidine-2 -yl}piperazine-1-carboxylate (V) is dissolved in 38 ml of THF, then 0.93 ml (11.27 mmol) of a 37% aqueous hydrochloric acid solution is added dropwise. Stir for 1 hour at room temperature, then adjust the pH of the reaction mixture to 8-9 with a saturated NaHCCl solution (approx. 75 ml). The precipitated crystals are filtered off, washed with water and then with diisopropyl ether, the 2.77 g of crude product obtained in this way is mixed with 27.7 ml of water for 30 minutes, filtered and washed with water, so that 2.17 g (72.2%) of crystalline material is obtained.
Szükség esetén a nyers terméket etanolból átkristályosítjuk.If necessary, the crude product is recrystallized from ethanol.
Op: 169,6-170,9 °C.Op: 169.6-170.9 °C.
*HNMR (DMSO-í/ö, 400 MHz) <58,36 (2H, s); 7,45 (2H, dd, 7=9,0; 5,5 Hz); 7,09 (2H, t, 7=9,0 Hz); 3,67 (4H, m); 3,36 (4H, m); 2,41 (2H, s); 2,41 (3H, s); 1,41 (9H, s).*HNMR (DMSO-1/s, 400 MHz) <58.36 (2H, s); 7.45 (2H, dd, 7=9.0; 5.5 Hz); 7.09 (2H, t, 7=9.0 Hz); 3.67 (4H, m); 3.36 (4H, m); 2.41 (2H, s); 2.41 (3H, s); 1.41 (9H, s).
2. példa terc-Butil 4- (5-Γ 1 -amino-1 -(4-fluorfenil)etil1pirimidin-2-il 1 piperazin-1 -karboxilát (IV) előállítása B módszerrel:Example 2 Preparation of tert-Butyl 4-(5-Γ 1 -amino-1-(4-fluorophenyl)ethyl 1-pyrimidin-2-yl 1-piperazine-1-carboxylate (IV) by method B:
5,0 g (16,59 mmol) l-(4-fluorfenil)-l-[2-(piperazin-l-il)pirimidin-5-il]etán-l-amint (VI) kevertetés közben feloldunk 32,5 ml THF-ban, majd hozzáadjuk 1,53 g (18,25 mmol) NaHCCh 16 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet 0-5 °C-ra hütjük, majd hozzácsepegtetjük 3,62 g (16,59 mmol) di-terc-butil-dikarbonát 12 ml THF-nal készült oldatát. 1 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 50 ml vizet adunk hozzá, és további 30 percet kevertetjük 0-5 °C-on. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, így 5,76 g (86,5%) fehér kristályos anyagot kapunk.5.0 g (16.59 mmol) of l-(4-fluorophenyl)-l-[2-(piperazin-l-yl)pyrimidin-5-yl]ethan-l-amine (VI) is dissolved while stirring at 32.5 ml in THF, then a solution of 1.53 g (18.25 mmol) of NaHCCh in 16 ml of water is added. The reaction mixture is cooled to 0-5 °C, then a solution of 3.62 g (16.59 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate in 12 ml of THF is added dropwise. Stir for 1 hour at room temperature, then add 50 ml of water and stir for another 30 minutes at 0-5 °C. The precipitated crystals are filtered off and washed with water, resulting in 5.76 g (86.5%) of white crystalline material.
eeesöEZthis is it
3. példa (25.35)-2,3-Bisz(benzoiloxi)butándikarbonsav terc-butil 4-|5-[(15)-l-amino-l-(4fluorfeniDetil]pirimidin-2-illpiperazin-l-karboxilát só (1:1) (Illa) előállítása:Example 3 (25.35)-2,3-Bis(benzoyloxy)butanedicarboxylic acid tert-butyl 4-|5-[(15)-1-amino-1-(4fluorophenylDethyl]pyrimidin-2-ylpiperazine-1-carboxylate salt (1 :1) Production of (Illa):
0,50 g (1,25 mmol) (IV) vegyületet szuszpendálunk 5,6 ml etanolban, forráspontig melegítjük, majd hozzáadunk 0,45 g 1,25 mmol) D-di-benzoil-borkősavat (IXa) 4,6 ml etanolban oldva. A reakcióelegyet 24 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, a kivált kristályokat kiszűrjük, etanollal mossuk, így 0,08 g (8,5%) sót kapunk, amelyben az S/R arány 98,22:1,780.50 g (1.25 mmol) of compound (IV) is suspended in 5.6 ml of ethanol, heated to the boiling point, then 0.45 g (1.25 mmol) of D-dibenzoyltartaric acid (IXa) in 4.6 ml of ethanol is added solved. The reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature, the precipitated crystals are filtered off, washed with ethanol, so that 0.08 g (8.5%) of salt is obtained, in which the S/R ratio is 98.22:1.78
Op: 154,2-163,8 °C (nyers) *HNMR (DMSO-í/ö, 400 MHz) <58,31 (2H, s); 7,95 (4H, d, >7,5 Hz); 7,65 (2H, t, >7,4 Hz); 7,51 (4H, t, >7,6 Hz); 7,41 (2H, dd, >8,5; 5,3 Hz); 7,18 (2H, t, >8,5 Hz); 5,68 (2H, s); 3,70 (4H, m); 3,38 (4H, m); 1,90 (3H, s); 1,42 (9H, s).Op: 154.2-163.8 °C (crude) *HNMR (DMSO-η/ε, 400 MHz) <58.31 (2H, s); 7.95 (4H, d, >7.5 Hz); 7.65 (2H, t, >7.4 Hz); 7.51 (4H, t, >7.6 Hz); 7.41 (2H, dd, >8.5; 5.3 Hz); 7.18 (2H, t, >8.5 Hz); 5.68 (2H, s); 3.70 (4H, m); 3.38 (4H, m); 1.90 (3H, s); 1.42 (9H, s).
4. példa (25,35)-2,3-Bisz(4-metilbenzoiloxi)butándikarbonsav terc-butil 4- f 5-ΙΪ15)-1 -amino-1 -(4fluorfenil)etil1pirimidin-2-il)piperazin-1-karboxilát só (1:1) (Illb) előállítása:Example 4 (25,35)-2,3-Bis(4-methylbenzoyloxy)butanedicarboxylic acid tert-butyl 4-f 5-ΙΪ15)-1-amino-1-(4fluorophenyl)ethyl-1-pyrimidin-2-yl)piperazin-1- Preparation of carboxylate salt (1:1) (Illb):
3,21 g (8,0 mmol) (IV) vegyületet szuszpendálunk 32,2 ml etanolban, forráspontig melegítjük, majd hozzáadunk 3,09 g (8,0 mmol) D-di-toluil-borkösavat (IXb) 30 ml etanolban oldva. A reakcióelegyet 24 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, a kivált kristályokat kiszűrjük, etanollal mossuk, így 1,95 g (31%) sót kapunk, amelyben az 5/7? arány 96,96:2,57. A nyers sót etanolból átkristályosítjuk, így az S/R arány 99,74:0,26-ra változik.3.21 g (8.0 mmol) of compound (IV) is suspended in 32.2 ml of ethanol, heated to the boiling point, and then 3.09 g (8.0 mmol) of D-di-toluyltartaric acid (IXb) dissolved in 30 ml of ethanol is added . The reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature, the precipitated crystals are filtered off and washed with ethanol, resulting in 1.95 g (31%) of salt, in which 5/7? ratio 96.96:2.57. The raw salt is recrystallized from ethanol, so the S/R ratio changes to 99.74:0.26.
Op: 157,4-162,0 °C ’HNMR (DMSO-íZö, 400 MHz) δ8,32 (2H, s); 7,80 (4H, d, >8,1 Hz); 7,41 (2H, dd, >8,9; 5,3 Hz); 7,31 (4H, d, >8,0 Hz); 7,20 (2H, t, >8,9 Hz); 5,63 (2H, s); 3,70 (4H, m); 3,36 (4H, m); 2,36 (6H, s); 1,90 (3H, s); 1,41 (9H, s)Op: 157.4-162.0 °C ’HNMR (DMSO-1Z0, 400 MHz) δ8.32 (2H, s); 7.80 (4H, d, >8.1 Hz); 7.41 (2H, dd, >8.9; 5.3 Hz); 7.31 (4H, d, >8.0 Hz); 7.20 (2H, t, >8.9 Hz); 5.63 (2H, s); 3.70 (4H, m); 3.36 (4H, m); 2.36 (6H, s); 1.90 (3H, s); 1.41 (9H, s)
5. példa fórc-Butil 4- {5-[( 15)-1 -amino-1 -(4-fluorfenil)etil1pirimidin-2-il) piperazin-1 -karboxilát (S(IV)) előállításaExample 5 Preparation of tert-Butyl 4-{5-[(15)-1-amino-1-(4-fluorophenyl)ethyl-1-pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (S(IV))
2,00 g (2,54 mmol) (25,35)-2,3-Bisz(4-metilbenzoiloxi)butándikarbonsav terc-butil 4- (5Γ( 15)-1 -amino-1 -(4-fluorfenil)etil1pirimidin-2-il} piperazin-1 -karboxilát sót (Ill/b) diklórmetán (15 ml) és víz (15 ml) elegy ében oldódásig kevertetünk szobahőmérsékleten, majd 40%-os vizes NaOH oldattal meglúgosítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist diklórmetánnal (10 ml) extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített NaCl oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot hexánból (15 ml) kristályosítjuk, szűrjük, 2 ml hexánnal mossuk. így 0,97 g (95,2%) 5-(IV) vegyületet kapunk.2.00 g (2.54 mmol) (25,35)-2,3-Bis(4-methylbenzoyloxy)butanedicarboxylic acid tert-butyl 4-(5Γ(15)-1-amino-1-(4-fluorophenyl)ethyl-1-pyrimidine -2-yl}piperazine-1-carboxylate salt (Ill/b) is stirred in a mixture of dichloromethane (15 ml) and water (15 ml) until dissolved at room temperature, then basified with a 40% aqueous NaOH solution. The phases are separated, the aqueous phase extracted with dichloromethane (10 ml), the combined organic phases were washed with saturated NaCl solution, dried with magnesium sulfate, evaporated under vacuum. The evaporation residue was crystallized from hexane (15 ml), filtered, washed with 2 ml of hexane. thus 0.97 g (95.2 %) compound 5-(IV) is obtained.
Op: 171,3-172,9 °C ’HNMR (DMSO-Jö, 400 MHz) δ 8,36 (2H, s); 7,44 (2H, dd, >8,9; 5,3 Hz); 7,09 (2H, t, >8,9 Hz); 3,66 (4H, m); 3,36 (4H, m); 1,71 (3H, s); 1,41 (9H, s).Op: 171.3-172.9 °C 'HNMR (DMSO-Jö, 400 MHz) δ 8.36 (2H, s); 7.44 (2H, dd, >8.9; 5.3 Hz); 7.09 (2H, t, >8.9 Hz); 3.66 (4H, m); 3.36 (4H, m); 1.71 (3H, s); 1.41 (9H, s).
6. példa (15)-1 -(4-Fluorfenil)-1 - 12-(piperazin-1 -il)pirimidin-5 -illetán-1 -amin trihidrokloridmonohidrát (II*3HC1*H2O) előállításaExample 6 Preparation of (15)-1-(4-Fluorophenyl)-1-12-(piperazin-1-yl)pyrimidin-5-ylethane-1-amine trihydrochloride monohydrate (II*3HC1*H2O)
788 mg (1 mmol) (25,35)-2,3-Bisz(metilbenzoiloxi)butándikarbonsav íerc-butil 4-{5-[(15)1 -amino-1 -(4-fluorfenil)etil]pirimidin-2-il} piperazin-1 -karboxilátsót (Hla) szobahőmérsékleten kevertetés közben feloldunk 5 ml THF-ban, majd hozzácsepegtetünk 0,5 ml cc. sósavat. A reakcióelegyet 20 órát kevertetjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, így 410 mg (95,6%) (II*3HC1*H2O) vegyületet kapunk.788 mg (1 mmol) (25,35)-2,3-Bis(methylbenzoyloxy)butanedicarboxylic acid tert-butyl 4-{5-[(15)1-amino-1-(4-fluorophenyl)ethyl]pyrimidine-2- il} piperazine-1-carboxylate salt (Hla) is dissolved in 5 ml of THF while stirring at room temperature, then 0.5 ml of cc. hydrochloric acid. The reaction mixture was stirred for 20 hours, the precipitated crystals were filtered off and washed with water, resulting in 410 mg (95.6%) of (II*3HC1*H2O) compound.
*HNMR (DMSO-í/ö, 400 MHz) 59,53 (3H, bs); 9,45 (2H, bs); 8,46 (2H, s); 7,52 (4H, dd, >9,0; 5,1 Hz); 7,28 (2H, t, >8,9 Hz); 3,97 (4H, m); 3,14 (4H, m); 2,02 (3H, s).*HNMR (DMSO-1/s, 400 MHz) 59.53 (3H, bs); 9.45 (2H, bs); 8.46 (2H, s); 7.52 (4H, dd, >9.0; 5.1 Hz); 7.28 (2H, t, >8.9 Hz); 3.97 (4H, m); 3.14 (4H, m); 2.02 (3H, s).
0)0)
I»i»
W ww w
MATODAY
P?P?
7. példaExample 7
Avapritinib (I) előállítása 1. módszerrel:Preparation of avapritinib (I) by method 1:
788 mg (1 mmol) (2S,35)-2,3-Bisz(4-metilbenzoiloxi)butándikarbonsav terc-butil 4-{5[(15)-1 -amino-1 -(4-fluorfenil)etil]pirimidin-2-il }piperazin-1 -karboxilátot (Ill/b) szobahőmérsékleten kevertetés közben feloldunk 5 ml THF-ban, majd hozzácsepegtetünk 0,5 ml cc. sósavat. A reakcióelegyet 20 órát kevertetjük, majd 5 ml vizet adunk hozzá, és 40%-os vizes NaOH oldattal kevertetés közben meglúgosítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázishoz 0,20 ml (156 mg; 1,2 mmol) DIPEA-t csepegtetünk, majd 234 mg (1,0 mmol) 4-{4-klórpirrol[2,l-f][l,2,4]triazin-6-il}-l-metil-177-pirazolt (X) adunk hozzá, és másnapig kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 4,5 ml telített NaHCOs oldatot adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 3 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat MgSO4-n szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 4 ml etil-acetáttal kevertetjük 1 órát, majd a kristályos anyagot kiszűrjük, így 303 mg (60,8%) nyers végterméket kapunk, amelyet acetonitrilből kristályosítunk át.788 mg (1 mmol) (2S,35)-2,3-Bis(4-methylbenzoyloxy)butanedicarboxylic acid tert-butyl 4-{5[(15)-1-amino-1-(4-fluorophenyl)ethyl]pyrimidine- 2-yl}piperazine-1-carboxylate (Ill/b) is dissolved in 5 ml of THF while stirring at room temperature, then added dropwise to 0.5 ml of cc. hydrochloric acid. The reaction mixture is stirred for 20 hours, then 5 ml of water is added and it is made alkaline with a 40% aqueous NaOH solution while stirring. The phases are separated, 0.20 ml (156 mg; 1.2 mmol) of DIPEA is added dropwise to the organic phase, then 234 mg (1.0 mmol) of 4-{4-chloropyrrole[2,l-f][l,2, 4]Triazin-6-yl}-1-methyl-177-pyrazole (X) is added and stirred for the next day at room temperature, then 4.5 ml of saturated NaHCO 3 solution is added, the phases are separated, the aqueous phase is treated with 3 ml of ethyl acetate extracted, the combined organic phases are dried over MgSO4 and evaporated under vacuum. The evaporation residue is mixed with 4 ml of ethyl acetate for 1 hour, then the crystalline material is filtered off, so that 303 mg (60.8%) of the crude final product is obtained, which is recrystallized from acetonitrile.
8. példaExample 8
Avapritinib (I) előállítása 2, módszerrel:Preparation of Avapritinib (I) by 2 methods:
970 mg (2,5 mmol), az 5. példa szerint előállított terc-butil 4-{5-[(15)-l-amino-l-(4fluorfenil)etil]pirimidin-2-il}piperazin-l-karboxilátot (5'-(IV)) feloldunk 12,5 ml THF-ban, hozzácsepegtetünk 1,25 ml (15 mmol) cc. sósavat. A reakcióelegyet 20 órát kevertetjük, majd 15 ml vizet adunk hozzá, és 40%-os vizes NaOH oldattal kevertetés közben meglúgosítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázishoz 0,51 ml (387 mg; 3,0 mmol) DIPEA-t csepegtetünk, majd 585 mg (2,5 mmol) 4-{4-klórpirrol[2,l-/|[l,2,4]triazin-6-il}l-metil-177-pirazolt (X) adunk hozzá, és másnapig kevertetjük szobahőmérsékleten. Ezt követően 10 ml telített NaHCOs oldatot adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 9 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat MgSO4-n szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 10 ml etil-acetáttal kevertetjük 1 órát, majd a kristályos © © »970 mg (2.5 mmol) of tert-butyl 4-{5-[(15)-1-amino-1-(4fluorophenyl)ethyl]pyrimidin-2-yl}piperazine-1-carboxylate prepared according to Example 5 (5'-(IV)) is dissolved in 12.5 ml of THF, added dropwise to 1.25 ml (15 mmol) cc. hydrochloric acid. The reaction mixture was stirred for 20 hours, then 15 ml of water was added and made alkaline with a 40% aqueous NaOH solution while stirring. The phases are separated, 0.51 ml (387 mg; 3.0 mmol) of DIPEA is added dropwise to the organic phase, then 585 mg (2.5 mmol) of 4-{4-chloropyrrole[2,1-/|[l, 2,4]Triazin-6-yl}1-methyl-177-pyrazole (X) is added and stirred at room temperature for the next day. After that, 10 ml of saturated NaHCOs solution is added, the phases are separated, the aqueous phase is extracted with 9 ml of ethyl acetate, the combined organic phases are dried over MgSO4 and evaporated under vacuum. The evaporation residue is mixed with 10 ml of ethyl acetate for 1 hour, then the crystalline © © »
Λ ©Λ ©
Λ »Λ »
Θ ΡΪ anyagot kiszűrjük, így 1,0 g (80,4%) nyers végterméket kapunk, amelyet acetonitrilből kristályosítunk át.The material Θ ΡΪ is filtered off, so that 1.0 g (80.4%) of the crude final product is obtained, which is recrystallized from acetonitrile.
9. példaExample 9
Avapritinib (I) előállítása 3, módszerrel:Preparation of Avapritinib (I) by method 3:
1,05 g (2,45 mmol) (15)4-(4-Fluorfenil)-l-[2-(piperazin-l-il)pirimidin-5-il]etán-l-amin trihidroklorid-hidrátot (II*3HC1*H2O) 9,1 ml etanolban szuszpendálunk intenzív kevertetés közben szobahőmérsékleten, majd hozzácsepegtetünk 1,7 ml (1,29 g; 10,0 mmol) DIPEAt, teljes oldódásig kevertetjük, és hozzáadunk 0,57 g (2,45 mmol) 4-{4-klórpirrol[2,ly][l,2,4]triazin-6-il}-l-metil-17/-pirazolt (X) kevertetés közben. A (X) képletű vegyület fokozatosan megy oldatba, s közben elkezd kiválni a termék. A reakcióelegyet 2,5 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 13 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, és további 1 órát kevertetjük, majd a kristályos anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, így 1,13 g (92,6%) nyers végterméket kapunk, amelyet acetonitrilből kristályosítunk át.1.05 g (2.45 mmol) of (15)4-(4-Fluorophenyl)-1-[2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-5-yl]ethan-1-amine trihydrochloride hydrate (II* 3HC1*H2O) is suspended in 9.1 ml of ethanol with intensive stirring at room temperature, then 1.7 ml (1.29 g; 10.0 mmol) of DIPEAt is added dropwise, stirred until complete dissolution, and 0.57 g (2.45 mmol) is added 4-{4-Chloropyrrole[2,ly][1,2,4]triazin-6-yl}-1-methyl-17H-pyrazole (X) with stirring. The compound of formula (X) gradually goes into solution, and in the meantime the product begins to precipitate. The reaction mixture is stirred for 2.5 hours at room temperature, then 13 ml of water is added to the reaction mixture and stirred for another 1 hour, then the crystalline material is filtered off and washed with water, resulting in 1.13 g (92.6%) of the crude final product, which is crystallized from acetonitrile over.
‘HNMR (DMSO-£6, 400 MHz) £8,40 (2H, s); 8,03 (1H, s); 7,98 (1H, d, J=l,6 Hz); 7,87 (1H, s); 7,81 (1H, s); 7,46 (4H, dd, J=9,0; 5,5 Hz); 7,23 (1H, d, J= 1,6 Hz); 7,12 (2H, t, 7=8,9 Hz); 4,09 (4H, m); 3,90 (4H, m); 3,85 (3H, s); 1,75 (3H, s).HNMR (DMSO-£ 6 , 400 MHz) £ 8.40 (2H, s); 8.03 (1H, s); 7.98 (1H, d, J=1.6 Hz); 7.87 (1H, s); 7.81 (1H, s); 7.46 (4H, dd, J=9.0; 5.5 Hz); 7.23 (1H, d, J = 1.6 Hz); 7.12 (2H, t, 7=8.9 Hz); 4.09 (4H, m); 3.90 (4H, m); 3.85 (3H, s); 1.75 (3H, s).
Claims (16)
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP2100077A HU231413B1 (en) | 2021-02-26 | 2021-02-26 | Process for the preparation of avapritinib and intermediates for the process |
| EP22759019.7A EP4298100A1 (en) | 2021-02-26 | 2022-02-28 | Process for obtaining avapritinib and its intermediates |
| PCT/HU2022/050019 WO2022180416A1 (en) | 2021-02-26 | 2022-02-28 | Process for obtaining avapritinib and its intermediates |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP2100077A HU231413B1 (en) | 2021-02-26 | 2021-02-26 | Process for the preparation of avapritinib and intermediates for the process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP2100077A1 HUP2100077A1 (en) | 2022-08-28 |
| HU231413B1 true HU231413B1 (en) | 2023-08-28 |
Family
ID=89993301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HUP2100077A HU231413B1 (en) | 2021-02-26 | 2021-02-26 | Process for the preparation of avapritinib and intermediates for the process |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4298100A1 (en) |
| HU (1) | HU231413B1 (en) |
| WO (1) | WO2022180416A1 (en) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2923888T3 (en) * | 2013-10-17 | 2022-10-03 | Blueprint Medicines Corp | Method for preparing compositions useful for treating KIT-related disorders |
| DK3856341T3 (en) * | 2019-04-12 | 2023-12-04 | Blueprint Medicines Corp | CRYSTALLINE FORMS OF (S)-1-(4-FLUORPHENYL)-1-(2-(4-(6-(1-METHYL-1H-PYRAZOL-4-YL)PYRROLO[2,1-F][1, 2,4]TRIAZIN-4-YL)PIPERAZINYL)-PYRIMIDIN-5-YL)ETHAN-1-AMINE AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION |
| CN110950872A (en) * | 2019-12-25 | 2020-04-03 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | Method for preparing targeted anticancer drug avapritinib |
| CN110938077B (en) * | 2019-12-25 | 2021-04-27 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | Method for synthesizing Avapritinib |
-
2021
- 2021-02-26 HU HUP2100077A patent/HU231413B1/en unknown
-
2022
- 2022-02-28 EP EP22759019.7A patent/EP4298100A1/en active Pending
- 2022-02-28 WO PCT/HU2022/050019 patent/WO2022180416A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP2100077A1 (en) | 2022-08-28 |
| EP4298100A1 (en) | 2024-01-03 |
| WO2022180416A1 (en) | 2022-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5232230B2 (en) | Method for producing voriconazole | |
| DK2566850T3 (en) | INDUSTRIAL PROCEDURE FOR SYNTHESIS OF IVABRADIN HYDROBROMIDE SALT | |
| JP5863789B2 (en) | Method for producing pyrazole derivative | |
| KR20090061068A (en) | Process for the preparation of imatinib | |
| EP2346850A1 (en) | A method for the preparation of dabigatran and its intermediates | |
| JP6966656B2 (en) | Intermediates of optically active piperidine derivatives and methods for producing them | |
| JP2009503034A (en) | Process for producing 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivative | |
| EP2872499A1 (en) | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates | |
| HU231413B1 (en) | Process for the preparation of avapritinib and intermediates for the process | |
| JP4770826B2 (en) | Method for producing 2-oxindole derivatives | |
| EP1627875B1 (en) | Method for producing cyclic diamine derivative or salt thereof | |
| WO1997028157A1 (en) | NOVEL PIPERIDINE DERIVATIVES 4-SUBSTITUTED BY AN IMIDAZOLIDIN-2-ON-1-YL-ETHYL, TETRAHYDROPYRIMIDIN-2-ON-1-YL-ETHYL AND 1,3-DIAZEPIN-2-ON-1-YL-ETHYL GROUP, AND USE THEREOF AS α2-ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS | |
| HU231050B1 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical active ingredient | |
| JP5130212B2 (en) | Optically active 3-amino-2,5-dioxopyrrolidine-3-carboxylates, process for producing the same and use of the compounds | |
| FR2948372A1 (en) | NOVEL CHROMENIC DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME | |
| JP7492997B2 (en) | Manufacturing process for olaparib | |
| WO2012102393A1 (en) | Method for producing di(arylamino)aryl compound, and synthetic intermediate therefor | |
| JP7474754B2 (en) | Novel process for producing diaminopyrimidine derivatives or acid addition salts thereof | |
| JP4768109B2 (en) | Process for producing 1H-2-substituted-4 (5) -amino-5 (4) -carboxamide-imidazole | |
| WO2021162647A1 (en) | A novel process for preparation of pazopanib hydrochloride | |
| WO2003082835A1 (en) | Process for the preparation of morpholine derivatives and intermediates therefore | |
| KR100368895B1 (en) | A process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one | |
| JP2009508922A (en) | Method for producing 4-aminopyrazole derivative | |
| KR100393744B1 (en) | A process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one | |
| JP2008273841A (en) | Ethylenediamine derivative and method for producing the same |