HU229049B1 - Compound and compositions for delivering active ingredients - Google Patents

Compound and compositions for delivering active ingredients Download PDF

Info

Publication number
HU229049B1
HU229049B1 HU1000682A HUP1000682A HU229049B1 HU 229049 B1 HU229049 B1 HU 229049B1 HU 1000682 A HU1000682 A HU 1000682A HU P1000682 A HUP1000682 A HU P1000682A HU 229049 B1 HU229049 B1 HU 229049B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
active agent
biologically active
hormone
pharmaceutical composition
heparin
Prior art date
Application number
HU1000682A
Other languages
English (en)
Inventor
Koc-Kan Ho
Andrea Leone-Bay
Sam J Milstein
Jeffery Bruce Press
Donald J Sarubbi
Original Assignee
Emisphere Tech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/414,654 external-priority patent/US5650386A/en
Application filed by Emisphere Tech Inc filed Critical Emisphere Tech Inc
Publication of HU229049B1 publication Critical patent/HU229049B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/541—Organic ions forming an ion pair complex with the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/48—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/52—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/84—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/57—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/59—Nitrogen analogues of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

♦ X »» «« φφ »»*« hatóanyag állatoknak való beadására a szájon át való szállítás lenne a választott út:, ha a biológia), kémiai és fizikai gátak, úgymint a változó pH a gyomor-bél traktusban erőteljes emésztő enzimek és a hatóanyag számára áthatolhatatlan gyomor-bél , ezt nem gatomak. A számos között, amet jellemzően nem alkalmasak szájon keresztöl való beadásra, vannak biológiailag vagy kémiailag aktív peptidek, úgymint kafcltoninés Inzulin; poiiszaocharidok és elsősorban mukopollszaceharldok például, de nem kizárólag heparln; hepadnoidok,; antibiotikumok; és más szemes anyagok. Ezeket az anyagokat a gyomor-bél traktusban gyorsan hatástalanná teszi vagy elbontja a savas hidrolízis, enzimek vagy más hasonlók.
A szájon keresztül beadott érzékeny gyógyszerhatóanyagok esetében a korábbi módszerek, adjuvánsok (például rezocinolok és nem ionos felületaktív anyagok, úgymint polioxl-etilén-oieii-éter és n-hexadecíl-polietílén-éter) egyidejű beadásán alapultak a bélfalak álhatolhatőságának mesterséges megnövelésére, továbbá enzim inhibitorok (például hasnyálmirigy tripzin inhibitorok, dlizopropiítoor-foszfát (DFF) és trazilol) egyidejű beadásával próbálták gátolni az enzimes ntást
Inzulinhoz és hepahnhoz hatóanyag szállító rendszerként llposzómákaf is leírtak (például: a 4,238,754 számú USA-beli szabadalmi leírás; Patel és munkatársai (1978), FESS ieders, 82. kötet, 60. oldal; Hashimoío és munkatársai (1:979), Endöcnino/ogy Japanr 26. kötet, 337. oldal.
Az ilyen hatóanyag szállító rendszerek széles körben való alkalmazása azonban kizárt a következők miatt: (1) a rendszer toxikus mennyiségű adjuvánst vagy inhibitort kíván; (2) a megfelelő kis molekulatömegö szállított vegyületek, * φ *
ΦΦΦ ΧΦ «« ΧΦ ΦΦ azaz hatóanyagok, nem állnak;
r, (3) a rendszerek stabilitása gyenge és tárolhatóságl idejűk nem megfelelő; (4) a rendszerek előáll itása rendszerek nem védik meg a hatóanyagot (száífte hátrányosan változtatják meg a hatóanyagot; vagy (7) a lehetővé
Az utóbbi időben kevert amir mikrogömböcskéi (6) a rendszerek nem teszik
c) mesterséges pollrnerjeínek szállítására, lg)
125,673 számú USA-beli szabadalmi leírás gyögysz i-tertalmű proteinéig mikrogömbocske hordozókat, valamint ezek előáll kására és alkalmazósara szolgáló el ír le. Ezek a >íd mikrogömböcskék számos hatóanyag szállítására hasznosak.
Továbbra is igény van egyszerű, olcsó szállító rendszerek iránt, amet könnyű előállítani és amelyek hatóanyagok széles körét tudják szállítani.
Találmányunk hatóanyagok szállítására alkalmazható készítményekre vonatkozik. Ezek a készítmények legalább egy hatóanyagot, előnyösen egy biológia ílag vagy kémiailag aktív hatóanyagot, és a (1)-(1 V) és (Ví)-(CXXIH) képlete vegyületek vagy sóik közül legalább egyet tartalmaznak.
' · ' ' .....etaz
A (l)-(IV) és (VIKXXXVI), valamint a (C)-(CX) szemléltetjük; a (XXXVll)-(XCIX) és a (CXÍ)~(CXXlli) vegyületeket soroltunk, melyeket az alábbiakban ismertetünk.
általános képletű letek n
* X «ΦΦ ftftft 4» φ ftftft ft ♦ ftft *♦ ««, χχ χ « « ft.
(XXXVIH) 3 0 H
(XXXIX) 3 1 4”CH3
(XL) 3 1 2-F
(XU) 3 1 2-CH3
(XLU) 3 0 3-CF3
(XUH) 3 4 H
(XUV) 3 0 3-CI
(XLV) 3 0 3-F
(xtvn 3 0 3-CH3
(XLVH) G n V z-CF,
(XLvm) 1 Α-
(XUX) 3 ςι xb. 2-F
(L) 3 0 3s4-OCH2O-
(to 3 0 2-COOH
(tií) xí í 0 2-OH
(UH) 3 0 2,6-dihidroxf
(ÖV) 2 0 2-OH
(LV) 0 0 2,4-difluor
(LVi) zv z 0 2,6-dlhidroxi
(LW) 0 0 4-CF3
(ívm) 3 0 3~NMe2
(UX) 2 0 3-NMs£
(LX) 3 0 2,6-dimetíl
(LXi) <3 \«Λ 0 2-MO2
fcfcJf X « « Φ « X< * fc * * >
X *« ♦ X «Φ ΦΦ (LXÍV) (LXVi) <Lxvin (LXVHi) (LXX) (LXXN)
Ö
G
G
2-CR
-n-Pr
2-NH2
2-OCH?
2~NÖ2
2-NH2
2-OCF3
2-CCH3
2-OCF3
veovület n x
(LXX1H) 3 4~CR
(LX..XÍV) 1 2-F
(LXXV) 1 4~CF3
ísLaá v í ) ο 3,4-dsrnőtc
(LXXVH) 0 3-OCH3
(LXXVIH) o 3-OCH2
(LXXIX) 3 2,8-difk.ior
(LXXX) 3 4~CH3
(LXXXi) 1 4-OCH3
fixxxm 2-F
(txxxrn) (LXXX1V) (LXXXV) (LXXXV!) (LXXXVH)
Vfii (LXXXÍX)
Φ X « ♦ * ♦
*.* *
2-F
4-OCH3
2-OCH3
2~OCH3
4~CF3
3~F
2-OCH3 «Φ AA 99 *>
φ * 9 « ♦ * * »*♦ « φ *«» V
X Φ 9 9 9 9
9 9 X» *«»♦ (C) általános képletö vegyületek
Veovük <YC0) (XCHI) <5
X
2-karboxi-ciklohexi:l
2-adamanW
1-morfolino (D) általános képletű vegyületek
XCM ,Λυ * * * *φφ Φ « Φ * ♦
Φ»· X# φ (E) é
Vegyület te vegyü
X (XCVil)
-O i ve
(XCVIil) (XCIX) 0 2
(G) általános képletö vegyületek
Vegyület n m X
(CXi) δ 0 2-OH
(CXH) 7 3 H
(GXkl) 7 0 2-1
(CXIV) 7 0 2-Br
(CXV) *7' í 0 3~NO2
(CXVI) t 0 3~N(CI
(CXVII) 7 0 2-NO2
(cxvni) 7 0 4~NO2
ccxix) 9 0 2-OH
772 ♦ * X φ *ΦΦ Φ»Α » φ ΦΦΦ * * * Φ Φ Φ φ Φ
Φ** φφ «« φχ Φ*« (Η) általános képletö vegyületek
Vegyület X (CXX) 1-morfolino (CXXI) O-Fbutll (CXXII) CH(CH2Pb)NC(O)O-l-8u (CXXHI) 2-hldroxi-fenil
Felismertük, hogy azok a szemes sav vegyületek és sóik, amelyeknek van egy aromás amídosoportja, továbbá van egy hídroxícsoport. helyettesítője az aromás gyűrű orfo-helyzetébem és van egy körülbelül 4 szénatomostól körülbelül 20 szénatomosig terjedő lánchosszűságú lipofil láncuk, hasznos hordozók hatóanyagok szállítására. Egy előnyös megvalósítási módnál a lipofil lánc 5-20 szénatomos tehet.
A fenti hordozó vegyületeket és hatóanyagokat tartalmazó készítmények hatásosnak bizonyultak hatóanyagok szállítására kiválasztott biológiai rendszerekbe. Ezek a készítmények legalább egy hatóanyagot tartalmaznak, amely előnyösen egy biológiailag vagy kémiailag aktív hatóanyag és legalább egy hordozó vegyüietet tartalmaznak, mely az (1) általános képlettel jellemezhető, ahol a képAr jelentése helyettesített vagy helyetteslteflen fenik vagy naftiiesoport;
R' jelentése 4-20 szénatomos alkilcsoport, 4-20 szénatomos alkenilcsoport, fenilesoport, natllcsoport, (1 -10' szénatomos aikll)-fenH~csoport, (1-1Ö szén atomos alkenii)~feníi~osoport, (1-10 szénatomos alkii)-natikcsoport (1-1Ö szénatomos alkenllj-naftíl-osoport, fenil~(1 -10 szénatomos alklij-csopori fe
Q fc-Λ *»♦ ΦΦ-ν χ φ φφ-a φ
Φ Φ X * χ Φ φ
Φ ΦΦ- φφ φφ Μ Jt ΦΦΦΧ nil~(1~1ö szénatomos alkenil)-csoport, naftíl~(l-10 szénatomos alkil)~cseport vagy naftíl-(1-1O szénatomos aikeníi)-csoport;
Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos aikilcsoport, 1-4 szénatomos alkenilcsoport, hidroxicsoport vagy 1-4 szénatomos aikoxiesoport;
FV kívánt esetben 1 -4 szénatomos alkiicsoporttai, 1-4 szénatomos alkenllcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, OH-csoporttai, SR-csöporttal és -CO2R9 csoporttal vagy ezek bármely kombinációjával helyettesített;
R® jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos aikilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkenilcsoport;
R7 kívánt esetben oxigén-, nitrogén- vagy kénatommal,, vagy ezek bármilyen kombinációjával megszakított;
azzal a kikötéssel, hooy a vegyületek a savcsoporthoz képest alfa-helyzetben nem tartalmaznak aminocsoport helyettesítőt, valamint a fenti vegyületek sói.
Rs jelentése előnyösen 4-20 szénatomos alkil- vagy 4-20 szénatomos álkenílesoport.. A legelőnyösebb Rf; csoportok az 5-20 szénatomos alkil- vagy az 5-20 szénatomos alkenilcsoportok.
Előnyös hordozók az (la) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R7 jelentése a fenti.
Találmányunk tárgya továbbá ezeket a készítményeket tartalmazó egységadag gyógyszerformák.
Találmányunk tárgya ezenkívül e előállítására, melynek során legalább egy egy fent leírt vegyülettel és kívánt esetben ezeknek a készítményeknek az hatóanyagot összekeverünk legalább dózis beállító közeogel fc ΧΦ fc ♦ * fc X fc fc φ Φ *-♦* fcfc* W fc φ.«.φ Φ
Φ fc X- X fc Φ « fcfc* fcfc VV χχ fcfc» x
Az egyik megvalósítási módnál ezeket a nem keresztül adjuk be állatoknak egy szállító rendszer ré adás előtt összekeverve a vegyületeket szájon mt, a vegyül
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a (CXXIV) általános képletü vegyületek előállítására, ahol a képletben Y jelentése C~O vagy SO2 csoport;
R' jelentése 3-24 szénatomos aikll-, 2-20 szénatomos alkenil-, 2-20 szénatomos alkln- vagy cikloalkilcsoport vagy egy aromás csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkiicsoport vagy 2-4 szénatomos el keni lesöpört; és
R3 jelentése 1-7 szénatomos alkílcsopod, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport, tieniícsoport, pirroloosopod vagy píridilcsoport, ahol R3 kívánt esetben egy vagy több 1-5 szénatomos aikilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, fluoratom, klóratorn, OH-csoport, SO2~csoport, COOH csoport vagy SÖ3H-esoport helyettesítőt tartalmaz;
mely eljárás során egy (CXXV) általános képletü vegyüietet - ahol a képletben R! és R2 jelentése a fenti - egy Rs-Y-X általános képletü vegyülettei - ahol a képletben R3 és Y jelentése a fenti, X jelentése tehasadó csoport - reagáltatunk egy bázis jelenlétében.
Az alábbiakban ismertetjük az 1-3, ábrákat.
Az 1, ábra szubkután injekcióban beadott rhGH hatásának grafikus szemléltetése patkányokon.
A 2, ábra szubllngáíisan (SL), Intranazálisan (IN) és vastagbélen (IC) beadott rhGH hatásának grafikus szemlé * φφφ
Φ XX
ΦΦΦ
X * Φ Φ ♦·« * Φφφ
ΦΦΦ X * φφφ φ * ♦ ·* χ Φ Φ '** φφ ψψ ΦΧ*
Α 3, ábra heparin (XXXI) hordozóval vastagbélen keresztül való szállításának grafikus szemléltetése.
A találmányunk szerinti készítmények egy hatóanyagot és egy módosított aminosavat tartalmaznak. Ezeket a készítményeket különböző hatóanyagok szállítására alkalmazhatjuk különböző biológiai, kémiai és fizikai gátakon keresztül, és különösen alkalmasak olyan hatóanyagok szállítására, amelyek környezeti hatásokra bomlanak, A találmányunk szerinti készítmények különösen hasznosak biológiailag vagy kémiailag aktív hatóanyagok szállítására vagy beadására bármely állatnak, úgymint madaraknak, emlősöknek, úgymint főemlősöknek és különösképpen embereknek, és rovaroknak.
Találmányunk további előnyei közé tartozik a könnyen előállítható eleső nyersanyagok alkalmazása. A találmány szerinti készítmények és formulázási módszerek kis költségnek, egyszerűen végrehajthatók és alkalmasak ipari méretnövelésre kereskedelmi gyártáshoz.
Egy hatóanyag, úgymint egy rekombináns emberi növekedési hormon (rhGH) és a szállítóanyag különösen egy itt leírt protein együttes beadása szubkután, szubiíngálísan vagy íntranazálisan, a hatóanyag megnövekedett biológiai hozzáférhetőségét eredményezi a hatóanyag egymagában való beadásával őszszehasonlítva. Hasonló eredményt kapunk lazac kalcitonin és száll Kőanyag egyidejű beadásával patkányoknál, Ezeket a felismeréseket alátámasztó adatokat a példákban mutatjuk be.
A találmányunk értelmében alkalmazható hatóanyagok közé tartoznak biológiailag vagy. kémiailag aktív hatóanyagok, továbbá kémiailag aktív hatóanyagok.
* ·« φ « φ· ft φ φφφ ·*Φ Φ V ΦΦΧ Φ
Φ * * Φ χ 9 *
Xftft »Χ φφ χφ φφ«Χ így de nem kizárólag illatanyagok, továbbá más hatóanyagok, mint például kozmetikumok.
A biológiailag vagy kémiailag aktív hatóanyagok lehetnek például, de nem kizárólag peszticidek, farmakoiógiallag hatásos szerek és gyógyszerhatóanyagok. A biológiailag vagy kémiailag aktív hatóanyagok, melyek a találmány értelmében alkalmazhatók lehetnek például, de nem kizárólag peptidek, különösképpen kisméretű peptidek; hormonok és különösen olyan hormonok, amelyek egymagákban egyáltalán nem vagy csak. a beadott dózis egy részében hatolnak át a gyomor-bél nyálkahártyán és/vagy érzékenyek a savak és enzimek által a gyomor-bél traktusban kiváltott kémiai hasításra; pollszaccharidok, különösen muko-políszaccharídok keverékei; szénhidrátok; ilpidek: vagy ezek. bármely komi További példák az emberi növekedési hormonok: borjú növekedési horm növekedési hormon kibocsátását elősegítő hormonok; interferonok: interleukin-1; inzulin; heparin, különösen kis molekulatömegű heparin; kalcitonin: erythropoietin; atrial naturetíc faktor; antigének; monoklonális antitestek; szomatosztatin; adrenocörtiootropin, gonadotropint kibocsátó hormon; oxítecin; vasopressin; kromolln nátrium (nátrium- vagy dlnátrium-kromogiikát):; vancomícin; desíerrloxamine (DFO): parathyroid hormon, mikrobaellenes szerek, például de nem kizárólag gombaellenes szerek; vagy ezek bármely kombinációja.
Leírásunkban a „módosított aminosav, „módosított políamlnosav és „módosított pepiid alatt olyan amínosavakat értünk, amelyek módosítottak vagy olyan poliaminosavakat és peptideket értőnk, amelyekben legalább egy aminosav módosított, legalább egy szabad amincsoport egy acllező vagy szuifonáló szerrel
* 9« »φ aclfezésével vagy szulfonálásával, mely acilezo vagy szulfonáló szar legΑ οAz aminosavak, a políamfnosavak és mázhatok például, de nem kizárólag biológiailag alkak kémiailag aktív hatóanyagok szállítására, mint amilyenek például a farmakológiailag hatásos szerek és a 9)
Aminosav alatt c, amelynek legel amincsoportja van és ez alatt a kifejezés alatt természetben előforduló és szintetikus aminosavakat is értünk.
; vagy több aminosavból állnak, más
Iható csoportok által össze, pei észter, anhldríd vagy egy anhidrídkötés.
aminosav al sk hossza változhat a löl, amelyek két aminosavai tartalmaznak a pof no, amely száz kiadó Peter Μ. B. Walker, Cambridge, England: Cbambers Cambridge,
1989, 215. oldal). Külön megemlítjük a dipeptidekeí, a és a pentapepiideket
Bár úgy találtuk, hogy az (l>-(IV) és (VI)-(CXXIII) képletü vegyüiet?
őgiaiiag vagy kémiailag aktív hatóanyagok szájon keresztüli szállítására, külön kiemeljük az. (I)-(IV) és a (Vi)-(XXXI) képletü vegyüieteket.
A módosított aminosavakat jellemzően^ az amínosavnak vagy egy észterének módosításával állítjuk elő. Számos ilyen vegyületet egy X-Y-R4 általános
φ φ «« vagy szulfonálássai állítunk elő, ahol a képtetφ «φφ » Φ X * * φ φ « ΦΧ-Φ « * Φ 9 * «« ΦΦ ΦΦΧ*
R4 jelentése a végtermékben kívánt módosításhoz szükséges megfelelő csoY jelentése C-ö vagy SO2 csoport; és
X jelentése Sehasadó csoport.
Jellemző lehasadó csoportok például de nem kizárólag balogénatomok, így például klór-, bróm- vagy jődatom. Ezen felül a megfelelő anhidridek módosító-szerek.
Számos találmány szerinti vegyüiet aminosavakbő! könnyen előállítható, szakember számára ismert módszerekkel a jelen leírás alapján, így például a (1>~(1 V> és (VI)-(Vll) vegyületek amtno-vajsavból származnak; a (Vlil)-(X) és (XXXh)-(XXXV) képletű vegyületek amino-kapronsavból származnak; és a (XI)(XXVI) és (XXXVI) képletű vegyületek amino-kapnisavbói származnak, A fenti módosított aminosav vegyuíeteket például előállíthatjuk úgy, hogy az aminosavat reagáltatjuk a megfelelő módosító szerrel, amely reakcióba lép az aminosavakhan jelenlevő szabad aminoláoceal és igy amídokat képez. Alkalmazhatunk védőcsőportokat nem kívánt meliékreakciők elkerülésére, amint az ismeretes szakember számára.
Az aminosavat feloldhatjuk egy fém-hídroxid, például nátrium- vagy kálium-hldroxid vizes, lúgos oldatában és körülbelül 5 X és körülbelül 70 °C, előnyösen körülbelül 10 °C és körülbelül 40 ’C közötti hőmérsékletre hevíthetjük, körülbelül 1 óra és körülbelül 4 óra közötti ideig, előnyösen körülbelül 2,5 óráig. Az aminosav egyenértéknyi aminocsoportjára alkalmazod lúg mennyisége általában körülbelül 1,25 és körülbelül 3 mmól, előnyösen körülbelül 1,5 és 2,25 mmol/egyen15
ΧΦ» »*«
ΦΦ* φ Φ* Φ ' ΦΦ érték aminocsoport között van. Az oldat pH-ja áltálában körülbelül 8 és körülbelül 13, előnyösen körülbelül 10 és körülbelül 12 között van,
Ezután az amínosav oldathoz keverés közben hozzáadjuk a megfelelő amino módositószert. A keverék hőmérsékletét körülbelül 5 °C és körülbelül 70 “C, előnyösen körülbelül 10 ®C és körülbelül 40 aC között tartjuk, körülbelül 1 és körülbelül 4 óra közötti időtartamig:. Az amínosav mennyiségéhez viszonyítva alkalmazott amino módosítőszer mennyiségét az amínosav összes szabad aminocsoportjának mólokban kifejezett mennyisége alapján határozzuk meg. Az amino módosítószert általában körülbelül 0,5 és körülbelül 2, 5 mölekvivaiensnvi, előnyösen körülbelül 0,75 és körülbelül 1.25 mólekvivalensnyi mennyiséi mázzuk, az aminosavban levő összes aminocsoport mólegyenértéknyi mennyiségére számítva
A reakciót hirtelen megállítjuk a keverék pH-jáf egy megfelelő savval például tömény sósavval körülbelül 2 és körülbelül 3 közé beállítva. A keverék állás közben szobahőmérsékleten szétválik egy átlátszó felsőrétegre és egy fehér vagy majdnem fehér csapadékra. A felsőréteget klöntjük és a módosított aminosavat összegyűjtjük az alsó rétegből: szűréssel vagy dekantálással. A nyers módosított aminosavat azután vízben feloldjuk körülbelül 9 és körülbelül 13 közötti pH-n, előnyösen körülbelül 11 és körülbelül 13 közötti pH-η. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk és a szűrietet vákuumban szárítjuk. A módosított amínosav kitermelése általában körülbelül 30 és körülbelül 50% között van, és általában körülbelül 45%.
Kívánt esetben a találmány szerinti módosított aminosavak előállítására alkalmazhatunk amlnosav-észtereket, mint például amínosav vegyületek benzil-, ♦ φφ φ φ ♦ * ♦: 9 * fi 9 * *»* Φ«* * φ ΦΦΦ «
Φ ♦ X Φ Φ Φ Φ φφφ φ« φφ φ$. Χφφφ metii- vagy etil-észtereit. Az aminosav-észfert egy megfelelő szerves oldószerben, így dimetií-formamidban, pirídínöen vagy tetrahídrofuránban feloldva egy megfelelő amlno mődositőszerrei reagáltatjuk körülbelül 5 °C és körülbelül 70 3C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 25 °C hömérss
3. körülbelül 7 és körül belül 24 óra közötti időtartamig. Az alkalmazott amlno módosítószer mennyisége az amínosav-észterhez viszonyítva megegyezik az amínosavakra fent leírttal. Ezt a reakciót végezhetjük bázis - mint például thetíi-amin vagy óílzopropil-etil-amin alkalmazásával vagy anélkül.
Ezután a reakció során alkalmazott oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és az észter funkciós csoportot eltávolítjuk a módosított aminosav-észter egy megfelelő lúgoldattal, például egy n-nátríum-hidroxid oldattal végzett hidroiizálásával körülbelül 50 °C és körülbelül 80 eC közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 70 C hőmérsékleten, az észtercsoport hídrölizálásához és a szabad karboxílesoporttai rendelkező módosított aminosav kialakításához megfelelő ideig, A hidrolízis keveréket ezután szobahőmérsékletre hütjük és megsavanyltjük például vizes, 25%-os sósav oldattal körülbelül 2 és körülbelül 2,5 közötti pH-jüra. A módosított aminosav ki k az oldatbői és azt szokásos módszerekkel.
úgymint szűréssel vagy dekanfálással kinyerjük. A benzü-észtereket egy szerves oldószerben végzett hidrogénezéssel távolíthatjuk el egy átmeneti fém katalizátor aíkaimazasavái.
A módosított aminosavat átkristáíyositássai vagy szilárd oszlophordozón végzett frakciónálássaí tisztíthatjuk. Az alkalmazható átkristáíyositási oldószer rendszerek tartalmazhatnak acetonltnlt, metanolt és tetrahidrofuránt. A frakcionálási egy megfelelő szilárd oszlophordozón úgymint áíumlnium-oxídön végezhet17 c mozgó fázisként metandhn-propanol keverékeket, alkalmazva; reverz fázisú oszlophordozókon mozgó fázisként trifluor-ecefsav/aeetonltnl keverékeket alkalmazva; vagy ioncserés kromaíográíiával mozgó fázisként vizet alkalmazva. Ha anioncserés kmmalográfiát hajtunk végre körülbelül egy egymást követő Ö-50Ö mM nátrium-klorid gradienst alkalmazunk.
* * * 5 ♦ « « *
0«« * * ΦΦφ φ * » * ♦ < Φ « »«» ** φφ «φ χ««φ
Egy másik eljárás során (CXXIV) általános képletű módosított aminosavakat állítunk elő, ahol a képletben Y jelentése C~O vagy SO2 csoport;
R* jelentése 3-24 szénatomos alkil-, 2-20 szénatomos alkenii-, 2-20 szénatomos aikln- vagy eikloaikilcsoport vagy aromás csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport; és
R3 jelentése 1-7 szénatomos alkil-. 3-íÖ szénatomos cikioaikik abk tlenik pírról- vagy pirldilcsoport, ahol FV kívánt esetben egy vagy több 1-5 szénatomos aikilosoport,. 2-4 szénatomos alkenilcsoport, fluoratom. klóratom, OH-csoport, SOj-csoport, COOH-csoport vagy SO3H csoport helyettesítőt tartalmaz;
φί az eljárás során egy (CXXV) általános képletű vegyüietet - a ké jelentése a fenti - vízben egy bázis jelenlétében egy R<Y~X általános gyülettel - a képletben R3 és Y jelentése a fenti, és X jelentése egy I ί R.: és R'' képletű veesőA (CXXV) általános képletű vegyüietet például előállíthatjuk a következő irodalmi helyen leírt módszerrel: Oláh és munkatársai, Synthesls. 537-533 (1979).
'4''
»-* «* Φχ φ« 9 9
Φ » φ φ X Φ ♦ «
ΦΦΦ φΛ« φ χ «»? Φ * * * * φ Φ Φ *31» ΦΦ Χχ ΐί φφφφ
A (XXXI) képletű vegyöietet az I.. Reakcíóvázlaton szemléltetett módon állítjuk elő az (a) képlete íö-undecén-l-olból egy háromlépéses eljárással, melynek teljes kitermelése 31 %. Ftálimidet az (a) képletű alkanollal alkilezünk Mltsunobu körülmények között, majd egy bidrazinnal reagáltatjuk, így a (b) képlete 1-amino-undec-1ö-ént kapjuk 88%-os kitermeléssel. Az amint O-acetil-szaHcíloil kloríddai denvatszáijuk és a kapott (c) képletö alkiní káhum-permanganát alkalmazásával a megfelelő savvá oxidáljuk. Az acélát eltávolítása, majd savas kicsapás (XXXI) képletű vegyüietet eredményez a (b) képletű amlnra számított 47%~os kitermeléssel.
A találmány szerinti készítmények egy vagy több hatóanyagot tartalmazhatnak.
Egy megvalósítási módnál az (l)-(IV) és (Vl)-(CXXlil) képletű vegyületeket vagy ezek közül a vegyületek közül legalább egyet tartalmazó poiíaminosavakat vagy peptideket közvetlenül alkalmazhatjuk szállító hordozóként egy vagy több vegyület, pöliaminosav vagy peptid a hatóanyaggal való egyszerű összekeverésével beadás elolt.
Egy másik megvalósítási módnál a vegyületeket, a poiíaminosavakat vagy a pepiidet a hatóanyagot tartalmazó mikrogömböoskék képzésére használhatjuk. Ezek a vegyületek, poliaminosavak vagy peptidek különösen alkalmasak bizonyos biológiailag aktív anyagok - például kisméretű peptid hormonok - szájon át való beadására, amelyek maguktól nem jutnak keresztül vagy a beadott dózisnak csak egy része jut keresztül a gyomor-bél nyálkahártyán és/vagy érzékenyek a savak és enzimek által okozott kémiai hasításra a gyomor-bél traktusban.
ΦΧΧ ΧΦΦ
Ha a módosított aminosavakat, políaminosavakat vagy peptideket mikrogömböcskékké akarjuk alakítani, a keveréket kívánt esetben körülbelül 20 CC és körülbelül 50 *C közötti hőmérsékletre, előnyösen körülbelül 40 ’C-ra melegítjük, amíg az egy vagy több módosított aminosav feloldódik, A végső oldat körülbelül 1 mg és körülbelül 20000 mg mennyiségű vegyüietet, poliaminosavat vagy pepiidet tartalmaz 1 ml oldatban, előnyösen körülbelül 1 és körülbelül 500 mg/ml közötti mennyiséget. A hatóanyag koncentrációja a végső oldatban váltó a kezeléshez kívánt dózistól. Szükség esetén a pontos koncentrációt meg lehet határozni például reverz fázisú HPLC elemzéssel.
Ha a vegyületeket, poliamlnosavakat vagy peptideket míkrogőmböcskék készítésére használjuk, egy másik hasznos eljárás a következő. A vegyületeket, a poliamlnosavakat vagy a peptideket feloldjuk íonnientesltett vízben körülbelül 75 és körülbelül 200 mg/ml közötti koncentrációban, előnyösen körülbelül 100 mg/ml koncentrációban körülbelül 25 °C és körülbelül 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 40 :>C-on. Az oldatban maradó szemcsés anyagot szokásos módszerekkel, így szűréssel távolíthatjuk el.
Ezután a vegyület, a pollamsnosav vagy a peptid oldatát, amelyet körülbelül 40 °C hőmérsékleten tartunk, 1:1 téríogatarányban összekeverjük egy vizes savói- dallal (szintén körülbelül 40 X-on), melynek savkoncentráciőja körülbelül Ö,05n és körülbelül 2n között van, előnyösen körülbelül 1,7n. A kapott keveréket tovább inkubáljuk 40 °C-cn a mikrogömböcskék képződéséhez szükséges ideig, amit fénymikroszkóppal figyelünk. A találmány megvalósításánál az adagolás előnyős sorrendje a vegyüietet, a poiiamlnosavat vagy a pepiidet tartalmazó oldatot hozzáadni a vizes savóidéihoz.
«ΦΦ φ·Χ Χφ 4» «φ φ β * * X » « »Φ φχ« χ Φ χχφ Φ Φ * * * φ χ Φ
«.Φ ΦΧ ΧΦ φφ ««««
Mikrogőmbőcskék képzésére bármely sav alkalmas, amely megfelel a kővetkező követei mélyeknek (a) nem hat hátrányosén a módosított aminosavakra, poliaminosavakra vagy peptidekre, például nem Indít el vagy nem terjeszt ki kémiai bomlást;
(b) nem zavarja a mikrogömböoske képződést;
(c) nem zavarja a szállító hatóanyagnak a mikrogömböcskébe való beépülését; és (d) nem lép hátrányos kölcsönhatásba a szállított hatóanyaggal.
Az előnyösen alkalmazható savas közé tartozik az ecetsav, citromsav, sósav, foszforsav, mafonsav és maleinsav.
A vizes savoldatba, vagy a vegyölet oldatába, vagy a szállított anyag oldatába a. mlkrogömböcske képzési eljárás előtt egy a mikrogőmböcskéket stabilizáló adalékanyagot vihetünk be. Egyes hatóanyagoknál az ilyen adalékanyagok jelenléte növeli a stabilitást és/vagy a mikrogőmbőcskék oldatban való diszpergálhaA stabilizáló adalékanyagokat körülbelül 0,1 és 5 vegyes% közötti koncentrációban, előnyösen körülbelül 0,5 vegyes% koncentrációban alkalmazzuk. A mikroszemcséket stabilizáló adalékanyagok alkalmas példái, de nem kizárólagos képviselői az akáclagumi, zselatin, meölkcellulóz, polietiléngliköi, polipropiléngllkol, karbonsavak és sói és poiizín. Az előnyös stabilizáló adalékanyagok akáciaguroi, zselatin és mefll-cellolóz.
A fenti körülmények között a vegyölet molekulák, a políaminosavak vagy a üreges vagy szilárd mátrix típusú mikrogömböeskéket képeznek, ahol a * φ
ΦΦ φφ *« ** szállított anyag egy hordozó .mátrixban van eloszlatva vagy kapszula típusú mikrogömböeskéket képeznek, amelyek bezárják a folyékony vagy szilárd szállított anyagot. Ha a vegyületet, a políaminosavat vagy a pepiidet tartalmazó mlkrogömböcskéket egy oldható anyag például egy a fent említett vizes savoldatban- levő gyógyszerhatóanyag jelenlétében alakítjuk ki, ez az anyag bezárődík a mskrogömböeskékbe. Ilyen módon farmakológiailag hatásos anyagokat, úgymint peptídekét, proteineket és poiiszaccharidokat, valamint töltött szerves molekulákat például mikrőbaeilenes szereket, melyek szájon át beadva általában biológiailag gyengén hozzáférhetők, zárhatunk be a mikrogömböeskékbe. A míkrogömböcske által befogadható farmakológiailag hatásos szer mennyisége számos fényezőtől függ, melyek közé tartozik a szer koncentrációja az oldatban éppúgy, mint a szállított anyag affinitása a hordozóval szemben. A vegyüiet, a poliaminosav vagy a peptid mikrogömbdeskék nem váitoztatják meg a hatóanyag fiziológiás és biológiai tulajdonságait. A mikrogömböeskékbe zárási eljárás továbbá nem változtatja meg a hatóanyag farmakológiaí tulajdonságait. A mikrogömböeskékbe bármilyen farmakológiailag hatásos szer beépíthető, A rendszer különösen előnyös olyan kémiai vagy biológiai szerek szállítására, amelyek egyébként elbomíanának vagy veszítenének hatásukból, még mielőtt a míkrogömböcske eléri cet (azaz azt a területet, amelyen a. míkrogömböcske tartalmát fel kell szabadf azok között a körülmények között, amelyek annak az állatnak a testében uralkodnak, amelynek a szert beadják, továbbá olyan farmakológiailag hatásos szerek szállítására, amelyek a gyomor-bél traktusban gyengén abszorbeáiódnak. A cél területek az alkalmazott hatóanyagtól függően változhatnak.
* ft
A mikrogömbőoske részecskemérete fontos felszabadulásának meghatározásában a gyomor-bél rendszer célterületén. .Az előnyös mikrogömböcskék átmérője körülbelül < 0,1 mikron és körülbelül 10 mikron, előnyösen körülbelül 0,5 mikron és körülbelül 5 mikron között van. A mikrogömböcskék elég kicsik ahhoz, hogy a hatóanyagot hatékonyan bocsássák ki a célterületen a gyomor-bél traktuson belül, úgymint például a gyomor és a csípőbél között. Kis uitragömböcskék parenterálísan is beadhatók egy megfelelő hordozófolyadékban (például izotóníás sóoldatban) szuszpendálva és befecskendezve közvetlenül a kerengési rendszerbe, izomba vagy bőr alá. A választott beadási mód természetesen változik a hatóanyag kívánt beadási módjától függő. A nagy aminosav mikrogömböcskék (>5G mikron) általában kevésbé hatásosak, mint a. szájon áti szállító rendszerek.
A vegyüietek, poíiamlnosavak vagy peptidek a hatóanyagokat tartalmazó vízzel vagy vizes oldattal való énntkeztetéséveí. képzett mikrogömböcskék méretét számos fizikai vagy kémiai paraméter változtatásával szabályozhatjuk; úgymint a mikrogömböcskék létrehozásához használt oldat pH-ja, ozmolantása vagy ionerőssége, az ionok mérete az oldatban és. a mikrogömböcskék kialakítására használt eljárás során alkalmazott sav megválasztása.
A beadásra szánt keverékeket úgy álllljük elő, hogy a hordozó egy vizes oldatát közvetlenül beadás előtt összekeverjük a hatóanyag egy vizes oi
Egy másik lehetőség a hordozó és a biológiailag vagy kémiailag aktív hatóanyag összekeverése a gyártási eljárás során. Az oldatok kívánt esetben tartalmazhatnak adalékanyagokat úgymint foszfát puffer sókat, citromsavat, ecetsavat, zselatint és akáoiagumit.
*** Φ
Φ « φφ κ ·»
A * φ A <
««« Φ« *χ
A hordozó oldatba stabilizáló: adalékanyagokat is bevihetünk. Bizonyos hatóanyagok esetében az ilyen adalékanyagok jelenléte javítja a szer stabilitását és oldatban való diszpargálhatóságát.
A stabilizáló adalékanyagokat körülbelül 0,1 és 5 vegyes% közötti koncentrációban, előnyösen körülbelül 0,5 vegyes% koncentrációban alkalmazhatjok.
A stabilizáló adalékanyagok alkalmazható példái, de nem kizárólagos képviselői az akáciagumi, zselatin, metil-oellolóz, pölietiíéngliköl karbonsavak és sóik és polilizin. Az előnyös stabilizáló adalékanyagok akáciagumi, zselatin és metil-cellulóz.
A hatóanyag mennyisége az a mennyiség, amely hatásos a konkrét hatóanyag céljának eléréséhez, A készítményben a mennyiség jellemzően farmakológlaiiag vagy biológiailag hatásos mennyiség. A mennyiség azonban lehet kevesebb, mint egy farmakológiailag vagy biológiailag hatásos mennyiség ha a készítményt egységadag formájában úgymint kapszula, tabletta, vagy folyadék formájában alkalmazzuk, mert az egységadag forma többféle hordozó/blológiailag vagy kémiailag aktív hatóanyag készítményt vagy pedig a farmakológiailag vagy biológiailag hatásos mennyiség egy törtrészét tartalmazhatja. A teljes hatásos mennyiséget azután kumulatív egységekben adhatjuk be, amelyek összességükben tartalmazzák a biológiailag vagy farmakológiailag aktív hatóanyag farmakológiailag, vagy biológiailag, vagy kémiailag hatásos mennyiségét.
A hatóanyag és különösen a biológiailag: vagy kémiailag aktív hatóanyag alkalmazandó teljes mennyiségét szakemberek meghatározhatják. Meglepő mó~ azonban azt találtuk, hogy bizonyos biológiailag vagy kémiailag aktív hatóanyagok esetében a találmányunkban ismertetett hordozóanyagok alkalmazása » 0« különösen hatékony szállítást biztosít különösen szájon áti, intraoazáiis, szubílnguális, intraduodenálís vagy szubkután rendszerek esetében. Ezért a biológiailag vagy kémiailag aktív hatóanyag a korábbi egységadag formában vagy szállítórendszerekben alkalmazottnál kisebb mennyiséget lehet beadni, ezáltal ugyanazt a vérszintet és terápiás hatást elérve.
A találmányunk szerinti készítményben a hordozó mennyisége a szállítás szempontjából hatásos mennyiség és bármely a konkrét hordozóra vagy biológiaitag vagy kémiailag aktív hatóanyagra szakember számára ismert módszerekkel határozható meg.
Az egységadag formák tartalmazhatnak bármilyen excipienst, hígítót szétesést elősegítő adalékot, slkosltó anyagot, képlékennyé tevő anyagot, színezőanyagot és dözirozást segítő közeget Is, amilyenek például, de nem kizárólag a víz, 1,2-propándlöl, etanol, olívaolaj vagy ezek bármely kombinációja.
A találmányunk szerinti készitményeket vagy egységadag formákat előnyösen szájon át vagy intraduodenálís Injekcióval adjuk be.
A találmányunk szerinti szállító készítmények egy vagy több enzim inhibitort is tartalmazhatnak. Ilyen enzim inhibitorok például, de nem kizárólag olyan vegyüietek, mint a (CXXVI) képletö aktínonin vagy a (CXXVI 1) képlető epíaktínonin és ezek származékai.
Ezeknek a vegyületeknek a származékait az 5,206,384 számú USA-beii szabadalmi leírás ismerteti. Az aktínonin származékok a (CXXVIII) általános képlettel jellemezhetők, ahol
2δ
ΧΦΦ φφ* * « φ φ
ΧΦ φ» φ φ ♦ ♦X Φ φ *
R& jelentése szulfoxi-metil· vagy karboxiícsoporí vagy egy helyettesített karboxlesöpört, amelyet karboxamíd-, hidroxí-aminö-karbonil- és alkoxt-karfeonil-csoportok közöl választunk;
Rf; jelentése hidroxil·, alkoxi-, hidmxí-amino- vagy szulfoxi-amíno-csoport.
Más enzim Inhibitorok például, de nem kizárólag az aprofínin (Trasyiol) és a
Bowman-Sirk inhibitor.
A találmányunk szerinti vegyüíetek és készítmények hasznos biológiailag agy kémiailag aktív hatóanyagok bármilyen állatnak úgymint madaraknak; emlősöknek, úgymint főemlősöknek és különösen embereknek; és rovaroknak való beadásra. A rendszer különösen előnyős olyan kémiailag vagy biológiailag aktív, vagy kémiailag aktív anyagok szállítására, amelyek egyébként elbomlanánek vagy veszítenének hatásukból azok között a körülmények között, amelyek között a hatóanyag készül mielőbb elérni célterületét (azaz azt a területet amelyen a szállító készítmény hatóanyaga fel keli, hogy szabaduljon) annak az állatnak a testén belül, amelynek ezeket beadjuk. A találmány szennti vegyüíetek és készítmények különösen hasznosak hatóanyagok szájon keresztüli beadására, különösen azok beadására, amelyek általában szájon át nem szállíthatók.
A következő nem korlátozó példák a találmányt szemléltetik. Minden rész tömegrészt jelent, amennyiben mást nem adunk meg.
1. példa
A (XIX) képletű vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
Egy 3 l-es, háromnyakú gömblombikot felszerelünk egy felső mechanikus keverővei és egy kínyeroveí és a lombikot jeges fürdőn hutjük. A gömblembikba «ΦΦ ΦΦ χχ «« « Φ
X φ φ Λ * Φ
ΦΦ Φ*Α JW φ ΧΧΦ Φ
100 g (0,65 mól) δ-amino-kaprilsav 2 m vizes nátrium-hidroxiddal készített oldatát (1,4 I) töltjük. Az oldat hőmérsékletét körülbelül 5 X-on tartjuk és részletekben 7 éra alatt hozzáadunk 198.6 g (0,76 mól., 1,2 egyenérték) O-acefii-szalic'üoil-kioridot. A keveréket 5 °C~on keverjük 12 órát, míg egy sárga homogén oldatot kapunk. Az oldat pH-ját 8,8-re állítjuk be 1 M sósav oldattal végzett savanyítással és az oldatot 2x600 mi etil-acetáttal extraháljuk. A vizes réteg pH-ját 6,3-re állítjuk be és újra extrabáljük 2x600 ml etil-acetáttal. A szerves rétegeket egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szögük és csökkentett nyomáson, bepároíf 2 M vizes nátríumid lehető bán; az oldat pH-js 9,5 és 10 között van, A keveréket keverés közben megsavanyítjuk 1 M sósav oldattal körűidéiül 6,2 pH-ra,. így egy szilárd anyag képződik. A szilárd anyagot kiszűrjük, 3x300 ml vízzel mossuk és átkrístályosítjuk 56 térfogaí%-os vizes metanolból,. így 93,7 g (57%) (XVIII) képíetü vegyületet kapunk majdnem fehér szilárd anyag formájában, mely nek jellemzői a következők,
O.pz 116-117 *C.
H-NMR spektrum (300 MHz, DMSO-ds) 12,70 (1H, br s), 11,95 (IH, br s), 8,81 (IH, t), 7,82 (1H, m), 7,38 (IH, m), 6,84 (2H, m), 2,36 (2H, < 2,18 (2H, t), 1,50 (4H, br m), 1,28 (6 H, m).
Elemanalízis a CX5H21NQ4 összegképletre:
C (%), H (%), N(%) számított: C: 64,50; H: 7,58; H: 5,02;
talált:
O: 64,26; H: 7,81; N; 4,33.
Hasonló eljárásokat alkalmaztunk a (Ι), (11)., (IH), (ÍV), (VI), (IX),. (X), (Xí.)f (XII), (XiΗ), (XIV), (XX), (XXI), (XXIII), (XXVIÍ), (XVIII), (XXXIII) és (XXXIV) képletö vegyületek előállítására, melyek tulajdonságait az alábbiakban adjuk meg.
(!) vegyölet Ή-NMR spektrum (300 MHz, O2O): δ 1,5 (2H, m), 2,0 (2H, t), (Π) vegyűlet (Hl) vegyölet (IV)
2,3 (2.H, t), 7,5 (2H, t), 7,6 (1H, m), 7,3 <2H, m) 'H-NMR spektrum (300 MHz, D2O): δ 1,4 (SH m), 1,7 (6H, m), 2,1 (2R, t), 1,25 (1H, m), 3,05 (2H, t).
*H-NMR spektrum (300 MHz, DMSO-ds): δ 0,7 (3H, m),
0,9 (2H, m), 1,1 (3H, q), 1,8 (SH, m), 1,75 (2H q), 2,1 (2H, t), 3,0 (2H, q), 7,9 <1H, m).
eíemanaíízís a CnHisNO4 Összegképletre:
C (%), H (%), N (%) számított: C: 59,9; K: 5,87; N: 8,27:
talált: C: 58,89; H; 5,85; H: 6,07.
'H-NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d5): 8 1,8 (2H, m), 2,3 (VI) vegyölet (IX) vegyűlet:
(2H,. t), 3,1 (2H, q), 8,9 (2H, t), 7,4 (IH, t)„ 7,8 (IH, d), 8,85 (ÍH,t), 12,0 (IH, s), 12,15 (1H,s).
1 H-NMR spektrum (300 MHz, Ö2O); δ 0,8 (2H, m), 1,1 (4H, m), 1,4 <2H, q), 1,8 (7H, m), 2,15 (4H, m)., 3,1 (2H, t). 'H-NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d§): 8 0,9 <q, 3H), 1,2 (m, 7K), 1,3 (q, 2H),: 1,5 (q, 3H), 1,9 (d, 2H), 2,0 (d, 1H), 2,2 (t,
7,7 (s,
M fc fc fc «
♦ **
X fcfc * * fcfc fc « fc
X fc fc fc ΧΦ fc fc « fcfc fcfc ♦ fc fc fc * X fc: » fcfcfc fc fc *
9« XfcfcX (X) vegyület:
.im (300 MHz, DMSO-ds): 6 0,7 (d, 2H), 0,9 veqvu
ÍXI 1) vegyül (XIII) vegyölet id, I H), 1,2-1,3 (m, 7H), 1,5 (q, 3H), 1,8-1,8 (m, 5H), 2,15 (i 2H), 3,0 {ro, 3H), 7,5 (s, ÍH), 12,0 (s, ÍH).
Elemanalízís a CmHssNOsCl összegképletre:
C (%), H (%), N (%) számított: C: 60,48; H: 6,78; N: 4,70;
talált: C: 80,4: H: 6,68; N: 4,53.
H-NMR spektrum (300 MHz, DMSO~de): δ 1,28 <m, 6H), 1,48 (m, 4H), 2,19 (t, 2H), 3,19 (qt, 2H), 7,323-7,48 (m, 4H), 8,39 (t, IH), 12,09 (s, 1H).
Elemanalízís a C17H22NG3 összegképletre;
C (%), H (%), H (%) számított C: 86,42; H: 7,23; N: 4,56;
talált: C: 85.80; H: 7,17; N: 4,14.
1 H-NMR spektrum (300 MHz, DMSO~ds): δ 1,25 (m, 8H), 1,431,49 (ro, 4H), 2,18 (t, 2H), 3,15 (qt, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,217,26 (m, 2H), 7,39 (t, IH), 7,48 (d, IH), 7,85 (t, IH),
8,21 (t, IH).
Elemanalízís a C^HtsNÖj összegképletre:
C (%), H (%), N (%) számított: C; 80,18; H: 8,41; Ν': 4,67;
0:60,26; H: 6,53; N: 4,61.
ΦΦ * Φ
Φ φ Φ φ χ Μ φ φ ΦΦΦ *
Φ Φ Φ *
ΦΦ χΦ ΦΦΦΧ φφχ X
X
Φ 9 9
ΦΦ* »«
ΦΦ ’H-NMR spektrum (300 MHz, DMSO-ds): δ 1,.23 (m, 6H), 1,45«
1,52 (m, 4H), 2,19 (t, 2H), 2,22 (qt, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,43, I H), 8,57 0, 1H), (s, TH).
(XIV) képletre:
€ (%), H (%), N (%) számított; C; 63,04; H: 7,91: N: 10,34:
ί'-.
: 63,21; H: 7,59; N: 10,53, tmm
-dH: δ
12,8 (m. 6H),
1,48-1,50 (m, 4H), 2,18 (t, 2H), 3,24 (qt, 2H), 7,48 (m, 1H>, 8,15 (d, 1H), 8,63-8,69 (ro, 2H), 8,97 (d, 1H).
(Χ.Χ) vegyűlet:
(XXf) vegyölet;
C (%), H (%), N <%) számított: C; 60,03; H: 7,19; N: 4,38;
talált: C: 83,82: H: 7,23; N: 4,94.
1 H-NMR spektrum (300 MHz, DMSÖ-ds): 8 1,28 (m, 6H), 1,49 (m, 4H), 2,19 (t, 2H), 3,23 (qt, 2H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,49-7,60 (m, 2H), 11,99 (s, IH).
Elemanallzís a C17H23NO4 összegképletre;
C (%), H (%), N (%) számított: O: 86,85; H: 7,61: N: 4,58;
talált: C: 88,81; H: 7,69; N: 4,37.
φ φ φ φ «X ♦♦ ♦♦ φ Φ · Φ ♦ ·** > * ««φ «.«.«. « * «** * « ♦ * w v * ·
«.«« ** *♦ ** *·»** (XXÍH) vegyüiet:
(XXVÍI) vegyüiet:
(XXVII i) vegyüiet:
W* spektrum (300 MHz, OMSO-cfe): δ 126 (m, 8H), 1,42 -1,50 (m, 4H), 2,18 (t 2H), 3,13 (qt, 2H), 8,63 (d, IH), 6,80 (t, TH), 6,86 (d, 1H), 7,15 (t, IH), 7,39 (d, IH), 7,60 (d, 1H),.
3,95 (s, IH), 12,12 (s, IH). a Ct§H27NO3 összegképletre:
C (%), H (%), N (%) számított C: 66,86; H: 10,22; N: 5,19; talált: C; 66,92; H; 10,72; N: 5,14.
'H-RMR Spektrum (300 MHz, DMSO~ds): δ 1,56-1,34 (m, 13H), 1,46 (t, 2H), 1,60-1,68 (m, SH), 2,04 (t, IH),
2,17 (t, 2H), 2,97 (qt, 2H), 7,62 (t, IH), 11,98 (s, 1H), Elemanalízis a összegképletre:
C (%). H (%), N (%) számított: C: 67,25; H: 8,-48-; N: 4,36;
talált C: 87,2.3; H: 8,57: N; 4,20.
Ή-NMR spektrum (300 MHz, ÖMSO-cfe):: δ 1,22-1,26 (m, 12H), 1,45-1.51 :(m, 4H), 2,16 (t, 2H), 3,25 (qt, 2H), 6,85 (ΐ, 2H), 7,37 (t, 1H9, 7,81 (d, 1H), 8,79 (t, 1H), 11,95 (s, 1H), 12,72 (s, 1H).
1H-NMR spektrum (300 MHz, DMSO~d8): δ 1,26 (8K br m)t 1,49 (4H, m), 2,17 (2H, t), 3,28 (2H, m), 8,88 (2H, m), 7,37 (IH, m), 7,83 (IH, m), 8,80 (IH, t), 11,95 (IH, s), 12,73
H, s).
3'
ΦΦΦ *» fcfc ** fc* φ » ♦ fc
R fcfc *fc ♦ ♦ (XXXIH) vegyület 1H-NMR spektrum (300 MHz, DMSO-ds): 8 1,2 (s, 2H), 1,3 <q, 2H), 1,3 (q, 2H), 1,5 <q, 2H), 2,2 (t, 2H)„ 3,0 (q, 2H), 3,5 (s, 2H), 7,3 (m, 5H), .8,0 (s, 1H).
vegyület: Elemanalízís a Ci2Hi?NÖ4 összegképletre:
C (%}, H (%), N (%) számított: C: 82,23; H: 8,83: N: 5,57;
talált: C: 61,93; H: 6,80; N: 5,56.
’H-NMR spektrum (300 MHz, DMSO-ds): S 1,24-1,34 (m, 2H), 1,49-1,57 (m, 4H), 2,19 (t, 2H), 3,26 (qt, 2H), 8,68 (t, 2H),
7,37 (s. IH), 7,83 (d, IH), 8,81 (t, 1H), 12,08 (s, 1H>, 12,72 (s, IH).
(XIX) kéoietü vegyület egy másik előállítási módja a következő:
1-es, háromnyakú gömblombikot rneíegítőkőpennyel, felső mechanikus keverövel, egy adagolótölcsérrel és egy hőmérővel szerelünk fel. A reakciót argon atmoszférában végezzük. A gőmbSombikba 196,7 g (1,74 mot 1,10 egyenérték) hldroxil-amin-O-szulfonsavat és 1 l hangyasavat töltünk és keverjük, amíg fehér zagy képződik. A fehér zagyhoz az adagolótölcséren keresztül hozzácsepegtetjűk 200,0 g (1,58 mól, 1,0 egyenérték) ciklooktanon 800 ml hangyasavban készített oldatát. A hozzáadás után az adagolótölcsért egy reflex kondenzátorral helyettesítjük és a reakció keveréket reflex hőmérsékletre (belső hőmérséklet körülbelül 105 °C) hevítjük 1 óra hosszat, így barna oldatot kapunk. Miután az oldat szobaφφ φ φ * «· ,φ. * * * φφ* **·* φ * *** *
Λ * Φ Φ * * *
Χφφ φφ φφ. X* ΦφΧΛ hőmérsékletre hűit beleöntjük 1,5 l telített vizes ammönium-klorid és 1,5 I víz keverékébe. A vizes keveréket 3x1200 mi kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos rétegeket egy főzőpohárba tesszük át és lassan hozzáadunk 2 I telített nátrium-hídrogén-karbonát oldatot. Ezután a kloroformos réteget elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így egy barna olajat kapunk. Az olajat egy 500 ml-es mágneses keverövel ellátott gömbiömbikba tesszük. A gömblombikot egy szilikonolajos fürdőre helyezzük és egy hőmérővel ellátott rövid vákumm desztillációs fejjel szereljük fel. Három 250 ml-es lombikhoz csatlakoztatunk egy Cow-típusú gyűjtőedényt. Vákuum desztllállással 145 g (65%, o.p.: 54-69 *G) 2-aza-ciklononanönt kapunk (a 3,0 és 3,4 Hgmm nyomáson 50 *C és 120 *C közötti fej hőmérséklet tartományban lévő frakció).
Egy 5 l-es, háromnyakú gömbíombikol egy hevítőköpennyel, egy felső mechanikus keverövel, egy refiux kondenzátorral és egy hőmérővel szerelünk fel. A gömbiomblkba 83 g (0,59 mól, 1,0 egyenérték) 2-aza-ciklononanon 850 ml (8,23 mól, 5,5 egyenérték) 5 M vizes náfnum-hidroxíddal készített szuszpenzióját töltjük. A keveréket refiux hőmérsékletre hevítjük (belső hőmérséklet körülbelül 110 ’C) 4 órára, így egy tiszta., sárga oldatot kapunk. Eltávolítjuk a hevítőköpenyt es . Miután az oldat szob ít oöv mi vizzsi és jeges fürdőn tovább hütjük. Az oldathoz keverés és további hűtés közben 1 óra alatt részletekben 114,7 g (0,53 mól, 1,0 egyenérték) finomra őrölt O-acetil-szaliciloii-kiorldöt adunk. További 3Ü perc múlva a jeges fürdőt eltávolít és a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk 21 óra hosszát, így egy barnás sárga oldatot kapunk. A keveréket keverés közben 1 pH-nylra savanyítjuk meg 2 M ♦♦ »»♦ ΦΦ* * Φ 9 99 Φ
Φ φ Φ Φ Φ X Φφφφ· ΦΦ ΦΦ ΧΦ kénsavval (körülbelül 850 ml), így egy sárga szilárd anyag képződik. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és feloldjuk 1,7 i meleg metanolban. A metanolhoz körülbelül 5 g aktív szenet adunk és az oldatot ÍÖ percig keverjük. Az aktív szenet szűréssel eltávolítjuk és a szán maradékot további 300 ml metanollal mossuk. Az egyesített szűrletekhez (azaz a 21 metanolhoz) 2 I vizet adunk és állás közben 4 °C~on egy éjszaka alatt egy majdnem fehér szilárd anyag csapódik ki. A nyers terméket szűrjük és átkristáiyosítjuk 65 térfogat%-os vizes metanolból. így 69,1 g (42%) (XIX) képletü vegyületet kapunk majdnem fehér szilárd anyag formájában, melynek tulajdonságai a következők.
O.p.; 116-117 C.
Eiemanaiízis a C55H21NO4 összegképletre;
C (%), H (%). N (%) számított: C: 64,50; H: 7,58; N: 5,02;
talált; C: 64,26; H: 7,81; N: 4,93.
L példa
A (XXXI) képletü vegyületet a 1-ammo»uodec-10-én. 5,09 g (29,36 mmol, 1 egyenérték) 19-undecén-l-ol, 7,70 g (23,38 mmol, 1 egyenérték) tdíenil-foszfín és 4,32 g (29,36 mmol, 1 egyenérték) ftálímíd 39 ml száraz tetrahidrofuránnal készített keverékét argon atmoszférában élénken keverjük. 5,11 g (29,36 mmol, 1 egyenérték) dietil-azö-díkarböxiíátot (DEAD) 12 ml tetrahidrofuránnal hígítunk és fecskendővel cseppenuk. A hozzáadás bete^^ an a soeiegy eten keverjük 4 órát. Az oldószert vákuumban lepároljuk és 30 ml étert adunk hozzá, a tníénH-foszfin-oxld és a hldrazin-dlkarboxllát kicsapására, melyeket szűréssel távolítunk al. A csapadékot 2x30 mi éterrel mossuk és az egyesített szőrieteket bepároljuk, így egy sárga szilárd anyagot kapunk. A sárga szilárd anyagot
3x50 ml meleg hexánnal thfuráljuk, majd egyesítjük és bepároljuk, igy 1-ftálimldll~ φ* φ *
ΦΦΦ κ*φ * * φφ* X*
Φ s Φ Φ Φ ν φ φ φφφ φ φ » « ♦ φφ ** φφφφ
-undec- 1G-éní kapunk sárga viasz alakjában.
A sárga viaszt feloldjuk 1,47 g (29,36 mmol, 1 egyenérték) bldrazin-hídrát etanolos oldatának 38 ml-ében. A keveréket vísszafolyatás közben forraljuk 2 órát. Miután a keveréket szobahőmérsékletre hűtöttűk 30 ml tömény sösavoídatot adunk hozzá és a szilárd anyagot zsugorított üvegszűrön keresztül kiszűrjük, A maradékot 50 ml vízzel mossuk és az egyesített szőrieteket bepótoljuk, így egy sárga szilárd anyagot kapunk. A sárga szilárd anyagot újra feloldjuk 100 ml 1 M nátnurn-hldroxidban és 2x50 ml éterrel extraháljuk. Az étert szárítjuk és bepároljuk, így egy sárga olajat kapunk. Az olajat golyós feltéttel végzett desztlllációval tisztítjuk (körülbelül 0,1 Hgmrn. 100 X), Így a. (B) képletű 1-smíno~undec-10~ént kapjuk 3,29 g (88%) világossággá olaj formájában, melynek tulajdonságai a következők.
Mm
5-ds); 8 1,23 (14H, br m), 1,99 (2H, m), (2H, m), 4,34 (2H, m), 5,77 (IH, m).
1-fO-a€ati{*szalioiíoll-amlno)-undeo»10-én. 3,82 g (19,25 mmol, 1 egyenérték) O-acetii-szaílciloíl-kloridöt 30 ml tetrahídrofuránban jeges fürdőn lehűtünk. Fecskendőn keresztül hozzáadunk 1,95 g (19,25 mmol, 1 egyenérték) trietil-aminl, majd 3,28 g (19,25 mmol, 1 egyenérték) 1-amíno~undec~10-ént 10 ml tetrahídrofuránban. A jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakoiókeverét szobahőmérsékleten keverjük 3,5 órát. Az oldószer eltávolítása után a maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban és 2x30 ml vízzel mossuk. A szerves réteget szárítjuk és bepároljuk, így WO-acetíl-szaííciioil-aminoj-undec-IÖ-ént kapunk színtelen olaj alakjában
6,59 g mennyiségben, kvantitatív kitermeléssel A vegyület tulajdonságai a követΉ-NMR
ΦΦΦΦ φφ φφ «·χ Φ» φ Φ X Φ * Φ * * φ«β φφφ β ♦ **« * φ Sf » Φ Φ * * «φ Φ ΦΦ ΦΦ ΧΦ ΦφβΦ
-ds); S 1,26 (12H, brs), 1,47 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,19 (3H, s), 3,15 (2H, q), 4,95 (2H, m), 5,78 (IH, m), 7,15 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,50 (2Hf m), 8,24 (1H, t).
(XXXI) vegyület
5,59 g (19,25 mmol, 1 egyenérték) 1-(0-aoetíl-szalícíloil-amino)~undec-10~ -ént 108 ml díkior-metánban hozzáadunk 108 ml víz, 13 ml, 9 M kénsav, 2,16 ml és 0,32 g metíl~írí(8~1ö szénatomos alkH)-ammórtíum-ldorid (Adogen®
464, beszerezhető az Aldrích Chemical Company-töl) keverékéhez. A keveréket jeges fürdőn élénken keverjük és részletekben 1,5 óra alatt hozzáadunk 9,13 g (57,75 mmol, 3 egyenérték) kálíum-permanganátot. A hozzáadás után a jeges fürdőt eltávolítjuk és a kapod bíborszínü oldatot szobahőmérsékleten keverjük 20 órát. Az oldatot jeges fürdőn hűljük és a permanganát feleslegének elbontására hozzáadunk 5,8 g nátríum-hiszulfltot. A szerves réteget elválasztjuk és a vizes réteget 2x50 mi etíi-aeetáttal extraháijuk. Az egyesített szerves rétegeket 50 ml masó oldattal mossuk, szárit!uk és bepároljuk. A maradékhoz 50 mi 2 k num-hidroxldot adunk és 30 percig keverjük. Az. oldatot 50 ml vízzel hígítjuk, 50 ml éterrel mossuk és pH-ját 2 M sósavval végzett savanyítással 1~re állítjuk be, A képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. A szilárd anyag átkristáiyosí36 «'»♦·♦ ♦» ·♦* ♦ * * * φφφ φ * * φ φ φ X φφφ XX *« β χ φ χ Φ « Φ
ΦΦ* Φ « « *Φ »»5* tásával 65%-os vizes metil-aikobolbóí 2,78 g (az amínra számítva 47%) (XXXI) képietű barna szilárd anyagot kapunk, melynek tulajdonságai a kővetkezők.
1 Η-NMR spektrum (300 MHz, DMSO-ds): δ 1,24 (WH, br m), 1,81 (4H, m), 2,17 (2H, i), 3,27 (2.H, m), δ,δδ (2H, m), 7,.37 (1H, m) (IH. s), 12,72 (1H, s).
(IH, m), 8,80 (IH, t), 11,1
5. példa
A (LXXXVI) képietű vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
l-es, háromnyakú gömblombikot mágneses keverővei és egy kondenzátorral szerelünk fel. A lombikba 30 g (0,182 moí) 3-(4-amino-fenil>propfonsav 300 ml melH-kloriddal készített oldatát töltjük és egyszerre hozzáadunk 46,2 ml (0,364 mól) tnmetií-szííií-kíöfídot A reakciókeveréket 1,5 órát refluxáljuk, engedjük szobahőmérsékletre hűlni, majd jeges vízfürdőbe merítjük. 78,2 mi (0,546 mól) tnetií-amint, majd 35.8 g (0,182 mól) 2-metoxi-cinnamoli-kíoridot adunk hozzá. A reakszobahomersekietre melegedni, majd 48 oraf keverjük. Az oldószert forgó bepáriöban eltávolítjuk és a maradékhoz telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot és etll-acetátot adunk. A rétegeket elválasztjuk, a vizes réteg pH-ját 2n vizes kénsav oldattal végzett savanyítással 1,4-re állítjuk be és 2x400 ml etll-acetáttal extraháíjuk. Az egyesített szerves extraktumokat vákuumban besűrítjük és a maradékot átkhstályosítjuk 50 téríogat%-os vizes metanolból, így 48,57 g (82%) barna szilárd terméket kapunk, melynek tulajdonságai a következők.
'37 »φ»φ *« *« ** *«* * * » * ♦ * t
ΦΦΦ 9 « **» <
Φ » * Φ Φ 9 9
ΦΦΦ »* ΦΦ »Φ ♦·♦:«·*
H-NMR spektrum (300 MHz, DMSO-de): 3 12,1 (1H, br), 7,8 (IH, dd), 7,6 (3H, m), 7,4 (IH. m), 7,3 (2H, m), 7,1 (IH, < 7,0 (IH, f), 8,9 (1K, d), 3,9 (3H, s),
2,8 (2Η, t), 2,5 (4Η, m).
Elemanalízis a C.$HrsNCh összegképletre:
C (%), H (%), N (%) számított: C: 70,14; H: 5,83; N: 4,31;
talált: C: 89,76; H: 5,91; N: 4,21.
A (CXVHI képietü vegyüíetet a következőképpen állítjuk eiö:
Egy 3 l-es, báromnyakü gömblombikot felső mechanikus keverövel és hőmérővel szerelünk fel. A gömbíomblkha 1 ü,ö g (0.054 mól) B-amlno-kapriisav 1,4 2 M vizes rfeiríum-hidroxíddal készített oldatát töitiök és 7 óra alatt részletekben mk 12,0 g (0,065 mól, 1,2 egyenérték) O-nítro-benzolhkiondot. A keveréket 25 ’Οοή keverjük 12 érát, igy sárga homogén oldatot kapunk. Az oldat pHját 1 M sósav oldattal megsavanyítva körülbelül 2-re állítjuk be, az olajos maradékot elkülönítjük és dekanfáljuk. Az olajat feloldjuk 300 ml vízben keverés közben és jeges vízfürdőn hütjük. A termék fehér szilárd anyag formájában csapódik ki, melyet szűrünk, £>* Áe* A-l·· m= vízzel mossuk es yosltju?
a+%-os vizes acetonítriibői, igy 7,4 g (47%) (CXVií) képietü vegyüíetet kapunk, majdnem fehér szilárd anyag formájában, melynek olvadásponta: 89-02 °C.
A vegyüiet tulajdonságait az alábbiakban Ismertetjük.
** X*
4} X > 9 X Λ ® x ««« 9 X XXX 9 χ « X Φ Φ Φ Φ
».«♦ »X ΦΧ ·-♦ *»·♦*
Ή-NMR spektrum.(300 MHz, DMSO-d8) & 12,0 (1H, s), 8,85 (IH, t), 8,0 (1H,
7,8 (1H, m), 7,85 (1H, m), 7,5 (1H, m), 3,2 (2H, q), 2,2 <2H, t), 1,5 (4H, br m), 1,3 (8H, br m).
Elemanalízis a CisHsoNaOs 8: összegképletre:
C (%}, H (%}, N (%) számított: C: 58,41; H: 8,54; N: 9,09; talált: C: 58,50:; H::8,71; N: 9,14.
A találmány szerinti többi vegyületeket könnyen előállíthatjuk az 1-4, példákban leírt eljárásokkal.
5-15. példa
Rekombináns növekedési hormon in vivő értékelése patkányokban Különböző dózisokat tartalmazó készítményeket állítunk elő módosított aminosavak és rekombináns emberi növekedési hormon (rhGH) az 1. Táblázatban megadott arányokban való összekeverésével foszfát puffer oldatban körülbelül 7-8 pH-n.
Patkányoknak adjuk be a különböző dózisokat tartalmazó készítményeket szübiínguáfisan, szájon át, intraduodenálisan vagy vastagbélen át. A szállítást egy rhGH kimutatására szolgáló ELISA vizsgálattal értékeljük, melyhez az anyagok a Medix Blotech, Inc. Cégtől szerezhetők be. Vastagbélen át való alkalmazásra egy mintát készítünk és adunk be éheztetett patkányoknak 28 mg/kg hordozó menynyiségben egy proplién-glikolt (0-50%) mennyiségben tartalmazó pufféról! oldatban és 1 mg/kg rhGH: mennyiségben.
Az eredményeket az 1. Táblázatban szemléltetjük, be és a szállítást az 5, pél·
az al, « »χ χ & 4 ftt 4 4 * * « * Λ * <
szemléltetjük,
1. Táblázat
rhGH In vivő szállítása
Példa Hordozó A hordozó dózisa (mg/kg) A hatóanyag dózisa (mg/kg) A beadás módja A rhGH átlagos széromszint csúcsa (ng/ml)
5 (Ö 500 8 szájon át 28,6 */- 43,83
5A nincs jelen 0 6 szájon át <10 +/-10
7 (VI) 500 6 szájon át 19,34 +/- 18.73
8 i (Vili) 500 6 szájon át 28,70+/-41,7
9 : (ÍX) 500 0 szájon át 28,70 +/- 41,7
10 (XIII) 25 1 vastagbélen át 109,52+/-38,1
11 (XIX) 200 3 szájon át 60,92 +/- 26,3
12 (XIX) 25 1 vastagbélen át 111,52+/-18,4
13 (XIX) 100 3 szubllngyáll- san 118.14+7 65,6
14 (XIX) 25 1 íntranazállsan 92,7 +7 73,2
15 (XXVII) 25 1 vastagbélen át 73,72 +7 4,9
X < » .« X ♦ * * * « ·«
16-27. példa
Rekombináns növekedési hormon in vivő értékelése patkányokban
Adagoló oldatok előállítása
A szállítőszereket desztillált vízzel feltöltjük és pH-jukat 7,2 és 6,0 közöttire állítjuk be vagy vizes sósavoldattal vagy vizes nátríum-hidroxid oldattal. rhGH törzsoidatot készítünk rhGH D-mannit és giícin összekeverésével és ezt a keveréket feloldjuk 2%-os vizes glicerinben. A törzsoldatot ezután hozzáadjuk a szállítószer oldathoz. Többféle szállítószer/hatóanyag arányt taláimányozunk.
In vivő kísérletek
Hím Sprague-öawley patkányokat, melyek 200-250 g tömegűek, 24 órát éheztetünk és a vizsgálandó adagok beadagolása előtt 15 perccel 44 mg/kg ketamint és 1,5 mg/kg kíórpromazint adunk be nekik. A patkányoknak a fent leírt adagoló oldatok valamelyikét adjuk be szubkután injekcióval intranazálls becsepegtetéssel, majd szublinguális becsepegtetéssel. A farok arthéhábol sorozatosan vérmintákat veszünk a szérum kalcium koncentráció vagy a szérum rhGH koncentráció meghatározására. Ezekben a kísérletekben a beadott rhGH dózis 0/1
A szérum rhGH koncentrációkat egy rhGH enzim immunvtzsgálat teszt tel hé meg szám szerű lég. 4 a2. is és az és 2. ábrán mi be.
A 2. ábrán a körök a (CXXI SI) képietű vegyület és rhGH vizes oldatának szublinguális beadását követő választ mutatják. A négyzetek a (CXIIl) képietű vegyület és a rhGH vizes oldatának íníranazális beadását követő választ mutatják, A háromszögek a (CXIIl) képletü vegyület és a rhGH vizes oldatának vastagbélen keresztüli beadását .kővető· választ: szemléltetik. A. (CX1H) képletű vegyölet /Μ iőzisa 25 mg/kg ás az rbGH dózisa 1 mg/kg.
ISA. összehasonlító példa
Egy patkány nak szájon át 1 mg/kg rhGH-t adunk be és a szállítást a 16.
0·*
0 * * φ . φ 0 φ · ♦ φ 0 »Φ* 0 *
0 φ * * * * κ Μ Φ · ♦ φ φ * * * * interferon in vivő értékelése patkányokban
Adagoló készitményeket áhítottunk elő módosiíott aminosav vegyüietek és interferon-a2 összekeverésével a 3, Táblázatban feltüntetett arányokban egy Tnzmarf> hidroklorid puffer oldatban (Trís-HCl) körülbelül 7-8 közötti pH-η. Szükség esetén oldékonyságot fokozó szerként legfeljebb 25% proplléngiikolt adunk hozzá.
Az adagoló készítményt patkányoknak adjuk be szájon át, intraduodenálisan vagy vastagbélen át A szállítást egy emberi interferont kimutatására szolgáló ELISA vizsgálattal végezzük, melyhez az anyagokat a Biosource, Inc. cégtől szerezzük be.
A vastagbélen át való beadás eredményeit a 3.
Táblázatban szemléltetjük.
28A. összehasonlító példa
250 pg/kg interféron-a2b-t adunk be vastagbélen keresztül patkányoknak és a szállítást a 14. példa eljárása szennt értékeljük. Az eredményeket az alábbi ázat szem!
3. Táblázat
Interferon in vivő szállítása vastaabéien keresztül való beadással
Példa Hordozó |
A hordozó dózisa ί Interferon dó- í Az Interferon átlagos szé-
j i (mg/kg) $ t jzls (pg/kg ) I rumszint csücss ii (pg/mi)
28 í rvih hoo ί 250 [5241 */- 2205
28A rnncs 10
jelen
í on | (XI) 1100 |250 j 1189 rf-1373
ί 30 4 1100 I250 j 6955 */-2183
3. Táblázat föl
ΦΦ «φ ♦* κ Φ * * * *
Φχ* ♦»* ♦ * ***
Φ Φ β * * *
nterferon In vívó szállítása vastagbélen keresztül való beadással
| Példa | Hordozó } $ 5 t A hordozd dózisa I Interferon dó- i (mg/kg) zis (gg/kg) Az Interferon átlagos szé- rumszínt csúcsai (pg/ml)
|31. |(XIX) 1100 (250 111193 */-8559
(32 j(XXI) |1OO (250 4233 r /- 2739
i 33 ((XXXIV) §L! 100 <250 4853 e/- 5231
34-37. pé
Lazac kalcitonin in vivő értékelése patkányokban
Adagoló készítményeket állítunk elő módosított aminosavak és lazac kaitoítonln az alábbi 4. Táblázatban megadott arányokban való összekeverésévei, 2,9 mi, 25%-os vizes propilénglikolhoz 400 mg hordozót adunk. A kapott oldatot keverjük és a pH-t 1,0n nátri um-hidroxlddal 7,2-re állltiuk be, A teljes térfogatot vízzel 2,0 ml-re egészítjük ki. A minta végső hordozó koncentrációja 200 mg/ml. Az oldathoz 10 pg kaicitonint adunk, A teljes kaloítonin koncentráció 2,5 ugé
Mindegyik mintához elaltatunk egy csoport éheztetett patkányt. A patkányoknak az adagoló készítményt szájon át, vastagbélen keresztül való öecsepegtetéssel vagy intraduodenáiísan adjuk be. Vérmintákat veszünk sorozatosan a farok artériából, A szérum kalciumot egy kalcium kittel való vizsgálattal határozzuk meg (gyártja Sigma Chemical Company, St. Louís, Missouri, USA).
φ φ φ 9 4 4. 9 ♦♦ ♦
Φ* ♦*
Kalcitonín ín vívó szállítása
Hordozó A hordozó i A hatóanyag dózisa no/!
í uuztsa (ng/kg)
A szérum kalcium | maximális csökkenése (%) az alapvonal alatt
38-43,
Lazac kalcitonín ín vívó értékelése
A száll ítészereket feltöltjük desztillált vízzel és pH-jukat 7,2-8,0 közötti értékre állítjuk be, vagy vizes sósavöldattal, vagy vizes nátríum-hídroxid oldattal. Lazac kalcitonín törzsoldatot készítünk a lazac kaíoitonínt citromsavban oldva (0,0S5n). A törzsoldatot hozzáadjuk a hordozószer oldathoz. Több különböző hordozószer/hatóanyao arányt vizsgálunk.
in vivő kísés
00-250 g tömegű hím, órát éheztetünk és az
3010 beadása előtt 15 perccel 44 mg/kg ketamint és 1,5 mg/kg szint adunk be nekik. A patkányoknak a fent leirt adagoló oldatok vaiaszubkután k adjuk be. A farok vérmintákat veszünk sorozatosan szérum kalcium meghatározására.
***♦ ***φ * » » * »χ« Φ» *-♦' ** ***
A szérum kalcium koncentrációkat számszerűen az o-krezol-ftalein komplexen módszerrel (Sígma) határozzuk meg egy ÜV/VIS spektrofotométer (Perkin
Elmer) alkalmazásával. Az eredményeket az 5. Táblázatban ismertetjük.
Patkányoknak szájon áf lazackaieitonint adunk be és a szállítást a 38. példa eljárása szerint értékeljük. Az eredményeket az alábbi 5, Táblázatban- adjuk meg, *»,·
5. Táblázat
Szubkután beadott lazac kalcitonin (dózis 0,2 pg/kg) biológiai hozzáférhetőségének növekedése szállítőszerrel
Példa 1 SzáíhTószer A szállítőszer dózisa (mg/kg) A szérum kalcium %-os 1 csökkenése j 1
38 (CXXin) 2 i17±3 j
138A j nincs jelen 10 117 ± 2 |
139 j(CXXíll) 20 |25±4 ) ϊ j
|40 Í(CXXIII) 200 25 ± 5
j41 l(CXXíil) 2000 28 ± 5
5 42 (CX1) 1 20 i 4 5 Z 4·
43 |(CXIV) t_1 20 20 ±3 ........ J
44-50. példa
Hepafin in vivő értékelése patkányokban
Adagoló készítményeket állítunk elő módosított aminosavak és heparin a 4.
Táblázat szerinti arányokban való összekeverésével. Egy vizsgálati csőben 900 éngükolban és 0,299 g nátrium-hepannt felöl?
w,.
vortex keverővei φ ΧΦΦ
Φ * Φ Φ Φ Φ χ
ΧΦ ΧΦΦ Φ Φ **« *
Κ « * « φ Φ * » φ χ * Φ Φ * * φ φ * χ
időt adunk, amíg egy oldatot ián a pH~t 7,4 */~G,5~re sósavoldattal és a végső oldatot 40 °C~on ultrahanggal szájon at.
ketamín beadása után vérmintákat gyűjtünk a szívbe szúrva, A az részleges fhromboplazmlo idő (APTT) a imazasavai módszerével p Philadelphia, PA; WB Saunders (1979)),
Az eredményeket az alábbi 6. Táblázatban szemlél'
100 mg/kg heparint szájon át beadunk es a meghatározzuk a 44. példa szerinti módszerrel. Az <
az al,
6. Táblá atban láthatók,
6. Táblázat
Heparin ín vivő szállítása szájon keresztül való beadással
á@
Κ 4 XX ι χ· *
δ. Táblázat fok
Heparin in vivő szállítása szájon keresztül v aló beadással j
I Példa j Hordozó IA hordozó dózisa | A hatóanyag < .lözl- ÍAPTT átlagos í
I i (mg/kg) j sa (mg/kg) | csúcs (másodperc) j
49 Τυυυπ >en ion J ιΛΑΛλ / » ww 1 &>\rí j 127,53 +7 22,97 j
ISO (XXXI) Í50 10 (50,85+7 9,1 |
i :i L j 1
51. példa
A 44. példában, megadott eljárást követjük heparin helyed kis molekolatömegö heparint alkalmazva és az oldékonyság^ növelésére a propilénglikol és a víz mennyiségét szükség szerint változtatva.
50-58. példa in vivő ertekeiese
Adagoló oldatok készítése
A szállítószereket desztillált vízzel és/vagy propiiénglikolial feltöltjük és 7,2-8,0 közötti látszolag-os pH-jura állítjuk be, vagy vizes sösavoidattal, vagy vizes náírlum-bídföxld oldattal. Parathyroid hormon törzsoldatát készítjük ei, a parathy- rold hormon vízben való oldásával. Ezután a parathyroid hormon oldatot hozzáadjuk a szállítószer oldatához. Több különböző szállítöszer/haíöanyag arányt vizsgálónk meg.
In vivő kísérletek
200-259 g tömegű hím, Sprague-öawley patkányokat 24 órát ébezíetünk és az adagolószer beadolása előtt 15 perccel 44 mg/kg keiamlnt és 1,5 mg/kg klór- promazlnt adunk be nekik. A patkányoknak a fent leírt adagoló oldatok egyiφ * » « φ φ χ « Φ X ΦΦΦ Φ *»Φ φφλ * Φ *** Φ Φ Φ Λ Λ Φ X *
ΦΦΦ ΦΦ «X ΦΦ ΦΦΦΦ két adjuk be szájon át vagy vastaabélen kérésztől becsepegtetve. A farok artériából vérmintákat gyűjtünk sorozatosan a parathyroid hormon koncentráció meghatározására a szérumban. A szénám parathyroid hormon koncentrációkat számszerűen egy parathyroid hormon rádió ímmunvizsgálat kittel határozzuk meg.
in vivő szálon átváló beadás rmont és a nem-a-amlnosav száll [főszereket tartalmazó oldatok szálon át való beadását vizsgáltunk In vivő patkányokban. Az eredmények a parathyroid hormon szájon át való biológiai hozzáférhetőségének jelentős növekedését mutatják a hatóanyag egymagában való hasonló beadásához képest. Az eredmények a 7. Táblázatban láthatok.
7. Táblázat
Parathyroid hormon (PTH) szájon át valő biológiai hozzáférhetőségének növekedése szállitőszerref
Példa Hordozó A hordozó dózisa (mg/kg) A beadás módja A hatóanyag dózisa (ygZkg) A PTH szé- rum csúcsa (pg/ml)
51 (CXXIil) 400 vastagbélen keresztül 25 130 ±20
52 (CXXill) 250 szájon át 100 75 ± 25
53 (CXXill) 250 szájon át 25 20 ± S
54 (CVÍÍ1) 100 vastagbélen keresztül 25 115 ± 20
55 (LXXXVi) 100 vastagbélen keresztül 25 40 ± 12
55 i'(LVÍÍI) vastagbélen keresztül 25 145 ± 25
57 (CX1V) 100 vastagbélen keresztül 25 55 ± 15
158 (LXXX1X) löö vastagbélen keresztül 25 70T?5 ;
Szakember számára a fenti részletes leírás alapján találmányunk számos változata elképzelhető. Valamennyi Ilyen kézenfekvő variáció teljes egészében beleesik bejelentésünk oltalmi körébe.
«fcfc fc*'* fcfc « fcfc fc fc X
Az LXXI képletű vegyület előállítás;
fcfc fcfc ♦ fc
Egy 500 ml-es gönhőlyűfenekü lombikba 3-(4-ard.no-fenil) propionsavat (25,0 g, 0,15 mól) és 350 ml metilén-kloridot helyesünk. Est követően trimetil-szílil-kloridot (38 3 ml, 0/30 mól) adunk hozzá és a keveréket visszafölyató· hűtő alatt forraljuk. 90 perc elteltével a reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük 0°C hőmérsékletre és 62/7 ml {45.,5 g, 0, 45 mól.) cseppenként hozzáadott kezeljük. Ezt az elegyet 22,3 ml (.25,SS g, 0,15 mól) o-anitoll-kloriddal kezeljük majd hagyjuk felmelegedni 25®C hőmérsékletre. 2,5 órán át tartó keverés után az illékony anyagokat elpárologtatjuk. A maradékot vizes nátríum-hidrogéhkarbonát oldatta.1 keverjük, és 2H vizes kénsawal megsavanyítjuk. A kapott szilárd anyagot szűréssel izoláljuk és acetát/hexán elegyedi „Kristályosítva tisztítjuk. Ilyen serinti tervéket kapunk.
nődön
8 g cím
0XX1 kép1etű vegyület jel1emző
Kar fioacSi;
Olvadáspont - T 27 -1303, ? JS NMR (DMSO-ds) S 12,00 (hs, IH)
10,10 ÍS, IH) s, 85 (bt , IH) , 7,65 (d, 2.H) , 7,64 (td, IHJ
7,50 (td, IH) X“í t >' * f 13 (d. 2H), 7,18 (t, ÍR), 7,06 (t, IH),
3,89 2/8 0 (t, 2H) , 2,51 (t, 2H) . Elemanal£zis
eredmények a Cl 7¾ .7&Q4 összegképletre-: Számított: C, 65,6,”
£ n f o, 85; N, 4 ,82. Tál a 7 i- « 0 < c. ς ·? , O- c Λ· V». A p tetet te te f XA t ·' t 73; N, 4,82.
3. Példa.
Az LXX1 képletu vegyület in vivő aktivitását az alábbi táblázatokban látható adatokkal bizonyítjuk:
Sö
Φ* ΦΦ ** Φ Φ χ φ Μ φ ♦ φ * * φφ« ΦΧΦ φ X ΦΦΦ X φ « φ φ » φ *
ΧΦΦ ♦* *♦ ** ΧΦΦΦ
Beadás módja Hordozó dózis (mg/kg) hGH dózis i ! (mg/kg) ] APTT ÖS&X (másodperc)
PO 300 100 j 102 ± 41
PO 3 00 : 100 i 5 140 ± 28
ífcfc fc** * fc *'** * fc * fc * * * *
Az alábbi LXXI képletö vegyület fc X fc fc fc fc * fc » fc fc* /XX

Claims (18)

  1. SCH>
    „OH
    LXXI vagy gyógyászatilag alkalmazható sója.
    Syőgyszer készítmény, .amely tartalmaz.:
    (A) · legalább egy biológiailag aktív szert? és (B) az 1. igénypont szerinti vegyüietet,
  2. 3. A 2. Igénypont szerinti gyógyszerkész ítmény., ahol a biológiailag aktív szer agy peptid, egy mtűcopolisaccharid, egy szénhidrát.. egy lipid, vagy ezek bármilyen kombináció j a..
  3. 4. A 2, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a biológiailag aktív szer a következő csoportból választott:
    hurnán növekedés i növekedés i hormon hormon, borjú növekedési hormon, relszabadítő hormon, egy interferon, interien.kin-1, inzulin, heparim, kis molekulatömegö heparin, kalcitonin, erithropoietir, atriális natriureti'kus faktor, egy antigén, egy monoklonális antitest, szomatosztatin, adrenokortikotropin, gonadotropin felszabadító: hormon, oxitocín, vazopresszin, oromol inná trium, vancomycin, parathyroíd hormon, desferrioxamine, vagy ezek bármilyen kombinációja.
    SJL
    Φ XX
  4. 5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkés z£tsi^syi*·.^h-öl**'½«‘ ♦ ♦ X ♦♦ Φ» ** ♦♦ * biológiailag aktív szer a következő csoportból választott: humán növekedési hozam, interferon, interleukin-ll, inzulin, heparin, kis molekulatőmegö heparin, kaiéitonin, oxitocin, vaz.opres.szin, vancomycin, parathyroid hormon, desferrioxamin, vagy ezek bármilyen kombinációja.
    é. A 2. igénypont -szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a biológiailag aktív szer heparin..
  5. 7. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a biológiailag aktív szer kis molekulatőmegö heparin.
  6. 8. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a biológiailag aktív szer rekombináns humán növekedési hormon.
  7. 9. A 2. igénypont .szerinti gyógyszerkészítmény, ahol. a biológiailag aktív szer parathyroid hormon.
  8. 10. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a biológiailag aktív szer kalcitonin.
  9. 11. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a biológiailag aktív szer lazac kalcitonin.
  10. 12. S-gységdőzis forma,, amely tartalmaz::
    egy 2. igénypont szs ‘riatí gyógyszerkéssí tményt; {aj egy excípienst (b) egy hígífőszert / (c) egy szétesését el.öségi t ő anyago t, (d) egy lubrikánst f (ej egy lágyítószer V· Í ( f egy színezőanyagot. ígJ egy dozírozási. ada 1ékanyagot, vagy (h) ezek bármilyen kombinációját.
    5 3
    Φ '·»κ humán növekedési növekedési hormon , „ , . » » « »» »♦ «
  11. 13, Α χζ. xgénypont szerinti egysegdözis fors!^;**»áhől’'»a»* biológiailag aktív szer egy peptid, egy mukopoliszaccharid, egy szénhidrát, egy lípid, vagy ezek koaáiinációja.
  12. 14. A 12. igénypont szerinti egységdőzis forma, ahol a biológiailag aktív szer a következő csoportból választott:
    hozmon, borjú növekedési hormon, felszabadító hormon, egy interferon, ínterleukin-1, inzulin, heparin, kis moiekulatömegű heparin, kalcitonin, erithroporetin, atriális nstriuretikos faktor, egy antigén, egy monoklonális antitest, szomatosztatin, adrenokortikotropin, gonadotropin felszabadító hormon, oxitocin, vazopresszin, cromolyn nátrium, vancomycin, parathyroid hormon, desferrioxamine,· vagy ezek bármilyen kombinációja.
  13. 15, a 12. igénypont szerinti, egységdőzis forma, ahol a. biológiailag aktív szer a következő csoportból választott:
    hormon, interferon, interleukin-Il, kis molekulatömegű heparin, kalcitonin, oxitocin, Vazopresszin, vancomycin, parathyroid hormon, deszerrioxamin, vagy esek bármilyen kombinációja.
    humán növekedési inzulin, heparin,
    IS, A 12, igénypont szerinti egységdózis forma, amely tabletta, kapszula vagy folyadék formájú.
  14. 17. A 12. igénypont szerinti egységdózis forma, ahol a dozirozási hordozóanyag viz, 1,2-diol, etanol, vagy ezek bármilyen kombinációja.
  15. 18, A 12. igénypont szerinti egységdőzis forma, ahol a biológiailag aktív szer heparin.
  16. 19. A 12. igénypont szerinti egységdőzis forma, ahol a biológiailag aktív szer kis molekulatömegű heparin.
    » > *Χ *» ** ’ Λ,
    Φ « 9 < «χ Φ Φ «
    9 9« X * 3*5
  17. 20. Α 12. igénypont sserrnta egysegaozxs íöjsí®?»,* áhoh* ừ biológiailag aktív szer rekombináns humán növekedési hormon.
    21. A 12. igénypont s zerinti egységdőzi s forma, ahol d Xz», 4 η A·' X őo i aílag aktív szer parathy roid hormon * 22, * 1 9 igénypont szerinti egységdőzi forma., ahol d V·.* V ,··\1 3.7.x. f\íV< J. aílag aktív szer kalcítonin. 23 , A 22, igénypont szerinti egységdőzi s forma. ahol d
    biológiailag aktív szer lazac kalcítonin.
  18. 24. A 2. igénypont szerinti győgy’sserkéssífmérq alkalmazása egy biológiailag aktív szer egy, a szert igényi ö ál1atnak előálIírására.
    beadására szolgáló gyógyszer
    Elj ár ás gyógyszerkész ítmény zve, hogy' előállítására, azzal (A) legalább egy biológiailag aktív szert, (B) az 1. igénypont szerinti vegyületet; és (C) adott esetben egy dozírozás!. adalékanyagot o ss zekeverünk,
    A meghatalmazott jhGH] (hg/mL)
HU1000682A 1995-03-31 1996-04-01 Compound and compositions for delivering active ingredients HU229049B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/414,654 US5650386A (en) 1995-03-31 1995-03-31 Compositions for oral delivery of active agents
US311195P 1995-09-01 1995-09-01
US1790296P 1996-03-29 1996-03-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU229049B1 true HU229049B1 (en) 2013-07-29

Family

ID=27357315

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1000682A HU229049B1 (en) 1995-03-31 1996-04-01 Compound and compositions for delivering active ingredients
HU9901162A HU227385B1 (en) 1995-03-31 1996-04-01 Salicylic acid amide derivatives for delivering active agents

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9901162A HU227385B1 (en) 1995-03-31 1996-04-01 Salicylic acid amide derivatives for delivering active agents

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0817643B1 (hu)
AT (1) ATE357243T1 (hu)
AU (1) AU712222B2 (hu)
CZ (1) CZ299295B6 (hu)
DE (1) DE69636983T2 (hu)
DK (1) DK0817643T3 (hu)
ES (1) ES2284168T3 (hu)
HU (2) HU229049B1 (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010020978A1 (en) 2008-08-18 2010-02-25 Oramed Pharmaceuticals Ltd Methods and compositions for oral administration of proteins

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489793A (en) * 1966-05-16 1970-01-13 Francia Formaceutici S R L New benzamido butyric acid derivatives
DE2260118C2 (de) * 1972-12-08 1982-06-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Penicilline sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
CA1214170A (fr) * 1981-06-16 1986-11-18 Patrick Choay Procedes de preparation de nouveaux composes du type arylbenzenesulfonamide
US4757066A (en) * 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
US5629020A (en) * 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
DE69428040T2 (de) * 1993-04-22 2002-05-29 Emisphere Technologies, Inc. Orale darreichungsform

Also Published As

Publication number Publication date
ES2284168T3 (es) 2007-11-01
HU227385B1 (en) 2011-05-30
EP0817643A4 (en) 2004-10-06
ATE357243T1 (de) 2007-04-15
AU5662996A (en) 1996-10-16
CZ307397A3 (cs) 1998-03-18
EP0817643A1 (en) 1998-01-14
HUP9901162A2 (hu) 1999-08-30
DE69636983D1 (de) 2007-05-03
AU712222B2 (en) 1999-11-04
DE69636983T2 (de) 2008-01-03
EP0817643B1 (en) 2007-03-21
CZ299295B6 (cs) 2008-06-11
DK0817643T3 (da) 2007-07-30
HUP9901162A3 (en) 2000-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6960355B2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US6428780B2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US5965121A (en) Compounds and compositions for delivering active agents
CA2214323C (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US5866536A (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US6100298A (en) Compounds and compositions for delivering active agents
JP4657164B2 (ja) 経口薬剤移送組成物およびその方法
US6663887B2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
HU229049B1 (en) Compound and compositions for delivering active ingredients
MXPA97007088A (en) Compounds and compositions to supply acti agents
KR100489667B1 (ko) 활성제전달용화합물및조성물
MXPA97002899A (en) Compounds and compositions to supply acti agents