HU228838B1

HU228838B1 - Composition for the prevention of muscle fatigue and skeletal muscle adaptation to strenuous exercise

Info

Publication number: HU228838B1
Application number: HU0202298A
Authority: HU
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1999-07-23
Filing date: 2000-07-21
Publication date: 2013-06-28
Also published as: WO2001006873A1; HUP0202298A3; EP1196046B1; PL204743B1; ATE263496T1; AU778647B2; TR200200179T2; EP1196046A1; ITRM990467A0; AU6468700A; MXPA02000780A; DE60009704T2; DE60009704D1; IL147408A0; SK942002A3; AR024820A1; PL352683A1; DK1196046T3; PT1196046E; CZ20023A3

Description

A találmány izomenergia hiányok, aszténiás állapotok és izomkimerültség, szívkimerültségi állapotok és infarktus utáni állapotok megelőzésére és/vagy kezelésére, valamint a sport teljesítmények fokozására alkalmas kombinációs készítményre vonatkozik, amely (a) L-karnitin, acetil-L-karnitin, propionil-L-karnitin, butiril-L-karnitin, valeril-L-karnitin és izovaleril-L-karnitin vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sója közül legalább egy karnitint; és (b) kreatinol-foszfátot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

A készítményt alkalmazhatjuk táplálék-kiegészítőként megelőzésre, vagy valódi gyógyszerként gyógykezelésre.

> TO ABÁS Al , ΑΡΤΑΙΒ

-,. V -Χ.~. A ''Mte.íX Λ..&

ν %Tf\ % T $ \ \ < X y : φ.· Λ χ φ

ÍM.PE.L

es a

A találmány izomenergía-hiányok, aszténiás állapotok és izom-kimerültség, szívkímerültségí állapotok és infarktus utáni állapotok megelőzésére és/vagy kezelésére, valamint a .sportteljesítmények fokozására alkalmas készítményre vonatkozik..

Ennek megfelelően a találmány szerinti készítmény létezhet és kifejtheti hatását táplálék-kiegészítőként vagy valódi gyógyszer formájában attól függően, hogy alkalmazásával kiegészítő vagy megelőző hatást, vagy szigorú értelemben vett terápiás hatást kívánunk elérni a kezelendő személynél.

A találmány közelebbről orálisan,. parenteráiisan, rektálisan vagy transzdermálisan beadható kombinációs készítményre vonatkozik, amely az alábbi jellemző' összetevőket tartalmazza :

(a) L-karnltin, acetíl-l-karnitin, prcpioníl-L-karnitin, butiríl-L-karnitin, valeril-L-karnitin és izovaleril-L-karnitin vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sója közül legalább egy karnitint; és (b) kreatinoí-foszfátot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját.

Már ismertté váltak karnitinokat és kreatínt vagy fossfofcreatint tartalmazó készítmények. A WO 98/43499 számú nemzetközi közzétételi, iratban (Sigma-Tau): táplálkozás kiegészítőt ismertetnek a vázizomzat adaptációjának, megkönnyítésére kimerítő testgyakorlás! programokon résztvevő- egyéneknél, valamint a fáradtság és kimerültség leküzdésére aszténiás egyénekAkta s z ám:: 9 60 6 3-8932- KT / Kmő φφφ

Φ X X Φ « » Φ

Φ X φ Λ Φ Φ X φφΧΦ φφφ X ♦# ben, mely kompozíciók L-karnitin, acetil-L-karnitin és propíonil-L-karnitin kombinációját tartalmazzák alapősazetevőként, és tartalmazhatnak továbbá kreatint és/vagy foszfokreatint adott esetben additív komponensekként.

A. 4 376 117 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat (Sim.es) kreatinol-Ö- foszfát magnéziumáéját ismerteti, amely hasznos szívinfarktus kezelésére és megelőzésére.

Mind a karaitinók, mind a krestinoi-foszfát (1-(2-hid.roxiet.il) -l-metilguanidin-O-íoszfát] jól ismertek fontos .metabolikus és farmakológia/ hatásukról, melyek számos kedvező farmakológia! és klinikai .felfedezéshez vezettek.

A karaitinók a zsírsavak β-oxidációjában az ATP képzésében játszanak ismerten fó szerepet. Jelentős antioxidáns aktivitásuk is van, amit alátámaszt a foszfolipíd sejtmembránok lipíd peroxidációjával szembeni, és a miokardiáiis és endoteliáiis sejtek szintjén indukált oxidálív stressz elleni védőhatésuk. A karnitin ezen biokémiai hatásai, tükröződnek a klinikai gyakorlatban történő alkalmazásuk során ateroszklerözís különböző formái, szívizom isémia, perifériális vaszkulopátia és a cukorbetegség kezelésében kapott kedvező eredményekben.

A kreatinol-foszfát, amely szerkezetileg rokon vegyülete a kreatin-foszf átnak, amitől. különféle metabolikus és farmakodinamikaí szempontokban különbözik, a foszfagének azon csoportjába tartozik, amely .az izom. energíafolyamataiban játszik alapvető szerepet. Valójában ismert, hogy a kreatin-foszfát erőteljesen részt vesz azokban a folyamatokban, amelyek. .az izmokban felelősek az ATP szintéziséért, melynek szintje csökken az izommunka során.

< ♦ ♦ X **» * φ Φ>Χ« Φ » » X *ΧΦ * »* ♦

A kreatin, a kreatín-fosaíát, a kreatin-foszfokínáz, az ATI és az ADP azok az alapvető biokémiai struktúrák, amelyek felelősek az izomműködésért, különösen anaerob körülmények között. A kreatin azonban az összes többin túlmenően az alapvető vegyület a hátramaradó lépések kondicionálásában, és jelenléte alapvető fontosságú a foszforílezés végrehajtásában, és az ehhez kötődő ATB-vei kapcsolatos energiafolyamatokban. Beadásakor nő az izombeH koncentrációja, és a kreatin-foszfát szintje is nő. Azonban a fenti hatások eléréséhez emberekben a kreatin

nagy dózisokban val	ő beadása	s zük
szinttel bezárólag	vagy akár	a zor
képpen káros mellék	hatások lé	pnek
a. beadott kreatinná	ik csak mi	üteg·

-foszfát, az utóbbi beadása nem egy gyakorlati lehetőség, mivel instabil, és nehézkes az orális beadás. így tehát nagy érdeklődésre tarthat számot egy másik foszfor-hordozó származék biztosítása, amely a szerves foszfátok raktárához tarto-zik, és nagy stabilitással és kiváló toleráíhatósággai rendelkezik, és beadható orálisan, úgy mint a kreatinol-foszfát, amelynek beadása még kis dózisban Is az izomösli kreatin mennyiségének lényeges növekedését, és ennek következtében a kreatin-főszfát képződését indukálja. Beadása embereknél az izomerő növekedését okozza, amely megfigyelhető az idősebbeknél is; valamint az asztébia és az izomgyengeség eltűnéséhez vezet lábadozó betegeknél, és a szív teljesítőképességét képes visszaállítani olyan betegeknél, akik infarktuson estek át.

Az ísomaktivitásra hatásukkal kapcsolatosan még érdekesebbek talán azok a kísérleti eredmények, amelyek azt mutatják, fc fc fcX fcfc fcfc»* «fcfc X hogy képes a sejtmembránokat stabilizálni, amelyek elienáiióbbé válnak a reaktív oxigén speciesek (ROS) támadásával szemben,

Mivel, ahogyan ismert, a kénysterített izommunka által kifejtett egyik lehetséges hatás az izmokban az izomrostok sérülései, amelyek maguk kapcsolatosak az oxigén toxicitással és a lipid-peroxidáciő termékeivel, a kreatinoi-foszfát kedvező hatásainak egyike abban áll, hogy képes megvédeni az izomszerkezetet az POS-indukáit sérülésekkel szemben.

Meglepő módon azt találtuk, hogy egy kombinációs készítmény, amely a következő összetevőket, tartalmazza:

(a) L-karnitin, acetii-L·-karnit in, propionil-L~ karnit in, butiril-L-karnítín, valeril-L-karnitin és izovaleril-L-karnitin vagy ezek gyógyászatilag elfogadható .sója közül legalább egy karnitint; és (fo) kreatInol-foszfátot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját, különösen hatásos az izomenergia hiányok, az aszténiás és izomkimerüitségi állapotok, a szív kimerül és i állapotok és az infarktus utáni állapotok megelőzésére és kezelésére, valamint a. sportteljesítmény fokozására, a komponensek által kifejtett erőteljes, váratlan szinergísta hatás eredményeképpen.

Toxikológiai vizsgálatok

Mind az 'L-ka.rni.tin, mind a kreatinoi-foszfát ismerten alacsony toxicitással és jő iolarálhatósággal jellemezhetcefc,

Patkányokon végzett kísérletekben L-karnitin es kreatinol-foszfát kombinációját, adtuk be minden vegyületnél 250 mg/kg-nak megfelelő dózisban intraperitoneálísan, anélkül, hogy a toxlcitás bármiféle jelét észleltük volna. Hasonló módon nem φφφ>φ

Φ « 9 Φ ***

X X *ΧΦΦ * »Φ*Φ ΦΦβ Φ 4.9 észleltünk toxieitást akkor sem, «iáikor 75Ö mg/kg L~karni.tint adtunk be -orálisan 750 mg/kg kreatinol-foszfáttal kombinációban.. Még a 2ÖÖ mg/kg L-karnitin plusz 200 mg/kg kreatinol-foszfát 1 hónapon át tartó hosszabb távú beadása sem okozott semmiféle toxikus türésképtelenségi reakciót patkányoknál. Ezen vizsgálatok végén nem találtunk kimutatható változásokat sem a hematofcrít értékekben, sem más vérkémiai változókban* Boncoláskor nem találtunk a fő szervek egyikénél sem rendellenességek jeleit. Ezeket a megállapításokat megerősítették a hisztológia.i és a hisztokémiai vizsgálatok, melyek eredményei hasonlóak a kontroll állatoknál kapott eredményekhez.

Izomkiaerölési vi

Ehhez, a vizsgálathoz Zheng módszerét [Zheng, R.L. , ácfca .Rharmacol. Sinioa, 14, 47 (1993)j használtok annak megállapítása érdekében, hogy az L-karnitín vagy kreatinoi-íoszfát, vagy a két termék kombinációjának beadása fokozza-e a reakcióidőt a kezeit állatokban a kontroll állatokhoz képest.

Ebben a vizsgálatban egerek, különböző csoportjainak naponta orálisan. 200 mg/kg L-karnitínt vagy 200 mg/kg kreatinol-foszfátot vagy e két vegyűlet kombinációját adtuk be a vizsgálatot megelőzően δ napos perióduson keresztül. Az állatokat egy vízzel teli medencébe helyeztük, és mértük az úszási állóképesség idejét. Mind az l-karnitin, mind a kreatinol-foszfát növelte az úszási állóképesség idejét., de legnagyobb hatást az L-karnítln és kreatiuol-foszfát kombinációjával kezeit állatoknál figyeltük meg. Ez utóbbi állatokban az úszási, állóképesség •jelentősen hosszabb volt a kontroll állatokhoz kócost.

«ΧΦΦ « φ ** φ Φ ♦♦ φ X Φ ♦ Φ X Φ ΦΦΦ φ « ΧΦΦΧ φ Φ

ΧΦΦΦ «*« Φ *x φ ami .bizonyltja a kompozíció szinergikus hatást (lásd: 1» táb összetevői zat) .

;jte;

1. tábládat

Kényszerített izommunka vizsgálata

Mint ismeretes, a kényszerített izommunka szerkezeti és gyulladásos típusú sérüléseket okozhat az izomrostokban az oxigénfogyasztás fokozódása és a reaktív oxigén speciesek (HŐS) termelődésének fokozódása révén. Az izom ROS-indukált lipid-peroxidációja szintjének egy jelzőjét kaphatjuk az izom malondialdehid (MDA; koncentrációjából. Ehhez a vizsgálathoz Húsain módszerének [Húsain K. > Pathopbysiclogy, 4, 69 (1997.))

Li által módosított változatát (Li J.X., Acta aha nsa cclcgica Sinica, 20, 126 <19995 ] használtuk, melynek, lényege, hogy egy kontrollált sebességű és előre beállított dőlésszögü futószalagon patkányokat vizsgálunk. A patkányokat tehát 28 m/perc sebességgel haladd, és mintegy 5^a dőlésszögö szalagon futásra kényszerítettük. Az állatok ereje mintegy 90 percen át tartó izommunka után fogyott -el.

A vizsgálatot olyan állatcsoportokon végeztük, amelyek a Gyakorlatot megelőző 6 napos perióduson át naponta orálisan naponta βφ * φ ♦* *'*·♦* φ « φφ φ * * ♦· φ » # 9 ΦΦΦ Φ * Φ φφ 9 Φ * ♦

ΧΦΦΦ φφφ * »* ♦

200 mg/kg L-karnítint. vagy 200 mg/kg kreatinol-fosz.fátofc, vagy a két vegyület kombinációját kapták, A gyakorist után 5, illet™ ve 30 perccel az állatokat elaltattuk, és a lábikra izmkból mintát vettünk a malondíaidehíd (MDA) tartalom mérésére a tiobarbitúrsavval való reakció alapján, öhkawa. módszere szerint [Ohkáwa H., Anal. Biochem., 95, 351 (1979) J ..

Ennek a vizsgálatnak az eredményeit a 2. táblázatban mutatjuk be, amelyből kitűnik, hogy az 'L-karait ín és a kreatínol-foszfát kombinációja az izommintákhan jelen lévő MDA koncentrációjának nagyon jelentős és váratlan csökkenését okozza.. Sz igazolja az L-karnitin és a kreatinol-foszfát váratlan szinergikus védőhatását az izomnak a kényszeritetf izommunka során termelődött reaktív oxigén species-ekkel (KOS) indukált károsodásával szemben.

2. táblásat vize

1Kezelés	MDA-tartalom	s az ízowben
	5 perc eltelté™	30 perc eltel™
	vei	tével \|
Kontroll	24014	2.3611 Q
L-karnitin	218111	216x14
Kreatínol-'foszfát	206116	259112
1™karnitin+kreatinói-foszfát	1S3Í14	169119 1
	_____

«« y * χ*

Φ ♦ «» X ♦ ♦ * « χ * * # χ « * * *««« χίί X ** X

Hipoxxa után a nyál papiiiáris izmaiban levő ATt-taxtalomra vonateoKÓ viragálatok

Azáltal, hogy a nyűi papiiiáris izmának metszeteit hipoxiának vetjük alá, az izombeli ATP-tartalom csökkenése idézhető elő. A perfúziós folyadékban olyan vegyületek jelenléte, amelyek részt, vesznek az izomenergia métából izmusában, korlátozhatja a hipoxia által indukált ATP-tartalom csökkenést az iromban.

A vizsgálatokhoz New Zealand nyulak egy vizsgálati csoportját használtuk. Az állatok 1QÖ mg/kg L-karnítint vagy 100 mg/kg kreatinol-foszfátot, vagy e két vegyület kombinációját kapták intravénás beadással naponta, a vizsgálatot megelőző 3 napon át. A kezelés harmadik napja után minden állatot, a kontroll állatokat is, elaltattunk, Miután a szivüket kivettük, a papiiiáris izomból 1 ra átmérőjű és 4-S cm vastagságú metszeteket készítettünk. Az így elkülönített szöveteket termosztált fürdőbe helyeztük, és oxigénnel 10ö%-osan telített oldattal perfúziót végeztünk, Hipoxiát idéztünk elő és tartottunk fenn 90 percig úgy, hogy a fürdőben az. oxigén helyére 100% nitrogéngázt vezettünk. A szöveteket ezután normál perfúzió körülményei között tartottuk további 90 perces perióduson át. A papiiiáris izomban az ATP-tartalmot Strehier (Strehier, B. L. Methods ín Enzymoiogy, III., N.Y. Acad Press., 871 (1057; 1 által leírt, módszerrel határoztuk meg.

.A vizsgálatok a 3. táblázatban összefoglalt eredményei azt mutatják, hogy az L-karnítín és a kreatinol-foszfát kombinációja váratlanul, meglepően nagyobb mértékű védelmet nyújt az ATP csökkenésével szemben a hipoxiának kitett papiiiáris izomban, kreatinol-foszfát önmagában,· ami. igazolja lévő két összetevő szinerqísta hatását.

* * *

Φ * X* Φ ♦ * ♦ 4 .

χ Φ «Φ#Κ φ«ΦΦ *«« Φ «» ΦΦΦΧ # #

ΦΦ» »

Φ » χΦ * mint az L-karnitín és a kompozícióban jelen

Hipoxia után a nyél papilláris izmaiban levő ATP-bartálómra vo~

Vi

Kezelés	jATP koncentráció	(mol/g szövet)J í
	\| Sipoxia előbb j	Hipoxxa után
Kontroli	1,49+0,29 i	0,39+0,046
L-karnítin	1,53+0,15	0,48+0,036 \|
Kreatinol-íoszfát	l,55±0,31	0,68+0,045 )
L~karoltintkreatinói-foszfát	1,60+0,28 \|	1,18+0,031 1

A találmány szerinti készítményekre néhány szemléltető jellegű, nem korlátozó értelmű példát sorolunk fel az alábbiakban.

1) L-karnitin 400 mg

Kreatinol~foszfát <00 mg

2) Acetíl-1-karnitin 300 mg

Kreafcinol-foszfát 300 mg

3} Karnitin elegy 300 mg (L-karnitin 100 mg, aoetil-L-karnitin 100 mg, p r o p i ο η i 1 - L - ka r n .11 ί η 10 0 mg)

Kreatinol-foszfát 300 mg

L-karnitin

Kreat in.ol~f oszt á

Kreatln

Taurin

Inc· z ín

200	mg
200	mg
-t ΛΥ.Λ
1 υ υ	mg
	mg
ςρ	mg

*χ*»

	- 10 -	« V #* * * * * K X ♦ ♦♦♦ ⁵ X < ¥ * * * * * *x ** *
Koenxim Cho		25 mg
Szel én-xne t i on i n		50 gg
E vitaisin		5 MJ

Béta-karotin		5 mg
L-karnitxn		ICO mg
Kr ea1inoI~ fosz £á t		10Ö mg
Foszfokreatinin		100 mg
Kreatin		100 mg
Imozin		100 mg
C~vitamin		£·» Q ^0
E vitamin		S mg
Béta-karótin		5 mg
Koenzim Q10		25 mg
L— ka rn i t i n		200 mg
Kreatinol-foszfát		200 mg
Pruktóz-1,S~di£oszfát		200 mg
Maltodextrin		2ö0 mg
Magnézíum		10 mg
S 2 e 1 é n - me t 1 ο n i n		50 gg
Cink		IO mg
Mangán		1 mg
Koenziro Qto		25 mg
L-karnitin		50Ö mg
K r e a t i no 1 - f o s z £ á t		500 mg
Kreatin		500 mg
Koensim Q-_i0		5 0 mg
E vitamin		10 mg
C vitamin		100 mg

* y * V » * « 4 » Λ *** * » » « *

9999

Béta-karótin

Magnézium mg 10 mg

Az L-karnitin. vagy al kanol 1-L-karnit.ín gyógyászati .lag elfogadható sója alatt a vegyületeknek olyan savakkal képzett sóit értjük, melyek nem okoznak nemkívánatos mérgező vagy mellékhatásokat. Az ilyen sók jói ismertek a gyógyszerészet területén jártas szakemberek számára.

Az Ilyen sókra nem korlátozó értelmű példaként említhetjük a következőket: klorid; bromid; jodid; aszpartát, hidrogénaszpartát; citrát, hidrogéncitrát; tartarát; foszfát, hidrogénfoszfát; fémárát, hidrogénfumarát; giicerinfoszfát; glükóz-foszfát; laktát; maleát# hidrogénmaleát; orotát; oxalát; hídrogénoxalát; szulfát# hidrogénszulfát; tríklóracetát; trifluoracetát és metánszulfonát.

Az FDA által jóváhagyott győgyászatiiag elfogadható sók felsorolását találjuk ez lat. J, Pharm, 33, 2ÖI-217 (.1986) szakirodalmi .helyen, melyre itt hivatkozunk,.

Claims

1. Orálisan, parenteráilsan, rektálisan vagy traftszdermálísan beadható kombinációs készítmény, amely:

(a) L-karnitin, acetil-l-karnitin, propionil-L-karnitin, fo u t í r 11 - L - k a r η í t i η, v ale r i 1 -L - ka r n i t i n és i z ov a 1 e r i 1 - L ~ ka r n i t in vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sója közül legalább egy ka.rn.itint? és (fo) kreatinol-foszfátot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

2. Az 1, igénypont szerinti készítmény, ahoi az (a):(fo) tömegarány 1:0,1 és 1:1 közötti.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, ahol a gyógyászatilag elfogadható sókat az alábbiak közül választjuk: klorid; foromid; jodid; aszpártát, híárogéneitrát; tartarát; foszfát, h id r ogén f urna.rá t; glicerin.foszfát;

maleát, hidrogénmaleét; orotát; oxaiát; hídrogénoxalát; szulfát, hídrogénszulfát; trikiőracetát; trifluoracetát és metánszuifonát.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, mely vitaminokat, koenzímeket, ásványi anyagokat, antioxídánsokafc, cukrokat, aminosavakat vagy fehérjéket is tartalmaz.

5. Az 1. igénypont szerinti készítmény alkalmazása izomenergia-hiányok, aszténiás és izomkimerültségi állapotok, szív kimerültség! állapotok és infarktus utáni állapotok megelózéséhidrogénaszpartát; cifrát, h i drogé n f o s z,f á tfúrna rát, g 1 ü k ó z - f o a z f á t; 1 a k t á f;

> ΦΦΦΦ * * »♦ ♦ ** * re és sport teljesítmény fokozására alkalmas tápiá lék-· kiegészítő előállítására.

•6, Ar Ι, igénypont szerinti készítmény alkalmazása izomenergia-hiányok, aszténiás és izomkimorültségí állapotok, szív kimerültség! állapotok és infarktus utáni állapotok gyógykezelésére alkalmas gyógyszer előállítására..

A meghatalmazott

Daxmbia Szabadalmi és

Védjegy Iroda Kit, / / y <···..Λ.

Kmethy Boglárka szabadalmi ügyvivőjelölt η λ 1?

t_A/oV~ ? „1.1 At.sÁ,'Í·