HU226519B1 - Artificial blood made of hemoglobin encapsulated in membrane - Google Patents
Artificial blood made of hemoglobin encapsulated in membrane Download PDFInfo
- Publication number
- HU226519B1 HU226519B1 HU0204065A HUP0204065A HU226519B1 HU 226519 B1 HU226519 B1 HU 226519B1 HU 0204065 A HU0204065 A HU 0204065A HU P0204065 A HUP0204065 A HU P0204065A HU 226519 B1 HU226519 B1 HU 226519B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- blood
- hemoglobin
- membrane
- cholesterol
- artificial
- Prior art date
Links
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 title claims description 33
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 title claims description 33
- 239000012528 membrane Substances 0.000 title abstract description 31
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 37
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 37
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 34
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 11
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 claims 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 241000894007 species Species 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 2
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- INGWEZCOABYORO-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-7-methyl-1h-1,8-naphthyridin-4-one Chemical compound N=1C2=NC(C)=CC=C2C(O)=CC=1C1=CC=CO1 INGWEZCOABYORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000607149 Salmonella sp. Species 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003627 anti-cholesterol Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 108010049645 liposome-encapsulated hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0026—Blood substitute; Oxygen transporting formulations; Plasma extender
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/41—Porphyrin- or corrin-ring-containing peptides
- A61K38/42—Haemoglobins; Myoglobins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases, cochleates; Sponge phases
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárgyát olyan mesterséges vörösvérfesf előállítási eljárás képezi, amelynek során minden gerinces állat szervezetében szintetizálódó, de enzimatikusan soha le nem bomló anyagból, nagy tisztaságú koleszterinből előállított, membránba zárt hemoglobin felhasználásával készül a művér. Az így készült művér vércsoporttól, fajtól függetlenül alkalmas bármilyen emlős kivérzett szervezetében a vér átmeneti és hosszabb idejű pótlására.
A vér pótlásának igénye már régért felmerült. Mindenekelőtt a vér folyadékszintjének pótlásával sikerült először eredményeket elérni. Azokban az esetekben, amikor valamilyen fiziológiás vagy kóros behatások következtében a vér a víztartalmának jelentős hányadát elveszítette. Az ilyen kiszáradt esetekben a folyadék bevitelével a súlyos állapotból sikerült a beteget kihozni, és a gyógyítás kedvező feltételeit megteremteni. A gyerekek vagy korban előrehaladottak esetében nagyon fontos erre a szempontra figyelni, mert a folyadék vesztése akár halálos kimenetelű is lehet a veszélyeztetett szervezet számára. Gyakran már az itatás nem vezet eredményre. Ilyenkor a beteget mindenképpen közvetlenül a keringésbe kötött infúzióval kell a víz pótlásához segíteni. A gyermekek kiszáradása, vagy a fertőzés (Salmonella sp., Vibrio cholera, egyes vírusok stb.) következtében akármelyik korcsoporthoz tartozó felnőttek kiszáradásának kivédése életmentő lehet.
A vér vesztése során három fontos alapanyag távozik a szervezetből:
1. A vér folyékony állományát biztosító víz, a vízben oldott elektrolitokkal.
2. A fehérjék az enzimekkel és ellenanyagokkal.
3. A sejtes elemek, köztük a gázok szállításáért felelős vörösvérsejtek.
A vérpótlás lehetőségét vérátömlesztéssel Landsteiner kidolgozta ki - a csatatéri életmentés mellett szinte minden egészségügyi beavatkozásnál alkalmazta az orvostudomány. Ma, amikor a vérkészítmények előállításával és felhasználásával kapcsolatban a még gyógyíthatatlan vírusfertőzések kizárása érdekében különös figyelemmel dolgozik a gyógyszergyártás és a felhasználó orvos, különös jelentősége van az átmeneti megoldásokat kínáló vérkészítmények vagy vérpótló anyagok alkalmazásának.
A mű vér előállításának távlati feladataként jelölték meg egyes publikációkban, hogy:
1. A hemoglobint olyan membránba kell zárni, amely tartósan képes ellenállni a vérben előforduló enzimeknek.
2. Ugyanakkor a membrán lehetőleg minden szervezet számára elfogadható, ne testidegen anyag legyen.
Ezeknek az igényeknek tökéletesen megfelel a tiszta koleszterinből képzett membrán.
A technika állása szerint ismertek korábbi eljárások, melyek igyekeztek követni a szervezetben előforduló membránok kémiai összetételét. A koleszterin
19-22%-ban fordult elő a hemoglobint magában foglaló korábbi, mesterséges membránokban. A kevert lipoidok, főleg foszfolipidek alkalmazásával felépített membránok az enzimatikus lebontásnak nem tudtak ellenállni. A lipoidkombinációk a membrán képződését segítették, a tiszta koleszterinből nem tudtak membránt kialakítani. Az általunk kialakított tiszta koleszterinmembrán, a világon először, olyan feladatot oldott meg, ami korábban csak távlati célként szerepelt.
A művér olyan lehetőség, amivel megoldható a vérvesztés következtében fellépő folyadékpótlás, és a vér szén-dioxid- és oxigénszállító funkciója. A művér tehát a beteget vagy sérültet nagyobb vérveszteség után átsegíti a vérvesztés következtében fellépő életveszélyen. A készítmény természeténél és előállítás körülményeinél fogva biztosan nem tartalmaz fent említett fertőző organizmusokat. A fertőzés lehetőségének elkerülésével a beteget nem tesszük ki egy újabb életet veszélyeztető hatásnak.
A technika állása szerint a művér előállításának fontosságát és jelentőségét sokan felismerték, és számos megoldás született a liposzómamembránba zárt hemoglobinnal történő művér előállítására (Djordjevich et al. WO 8300089), a művérrel kapcsolatos Információkat összegező munkákból [Andreas M. Spiring et al.: Drug of the future 1993. 18. (3) 249-253] egyértelműen megállapítható, hogy a liposzóma membránjának kialakításában többféle anyag, mindenekelőtt foszfolipid szerepel.
A meglevő megoldások hiányossága, hogy a korábban előállított mesterséges vér „sejtjeinek” membránja enzimatikusan bontható anyagokból épült, és többféle lipoidja allergizáló hatású lehet.
A találmányunk szerinti megoldások kidolgozásával olyan vérpótló anyaghoz, művérhez jutottunk, melyben a hemoglobin enzimatikusan meg nem bontható hártyába van zárva.
A találmány szerinti megoldások kidolgozásakor felismertük, hogy az Igényeknek a tiszta koleszterinből képzett membrán felel meg tökéletesen. Eljárásunkban ezt az anyagot, a koleszterint használtuk a membrán előállítására. A tiszta koleszterint önmagában nem alkalmazták korábban a membrán képzésére. Akadályozta koleszterinmembrán képzését a vegyületnek az a tulajdonsága, hogy vizes közegben, például hemoglobinoldatban a koleszterin kristályosodik, és nem képez membránt.
A találmány lényege, amit korábbi leírások nem alkalmaztak, hogy tiszta koleszterinből alakítjuk ki a liposzóma membránját, és ebbe zárjuk a hemoglobint. Ennek az eljárásnak előnye, hogy a koleszterinmembrán a szervezetben enzimatikusan nem bomlik le. Mivel testazonos vegyület minden gerinces szervezetében, nem toxikus. A koleszterinbontó enzim hiányában nagyon hosszú életű LIPOSOMA ENCAPSULATED HEMOGLOBIN (LEH) állítható elő vele az általunk kidolgozott eljárással.
A 200-500 nm méretű LEH-partikulák könnyen eljutnak a keringés minden területére, a beszűkült kapillárisokba is.
HU 226 519 Β1
A nagy tisztaságú koleszterin alkalmas bármilyen emlősszervezetből származó hemoglobin bezárására. Ennek következtében egyszerű és olcsó hemoglobinforrás biztosítható.
Az egyszerű, olcsó eljárással képzett LEH átsegítheti a sérültet a vérhiány következtében fellépő biológiai fulladás veszélyén. Egyúttal pótolja a folyadékveszteséget a szervezetben, ezzel a sejtek ozmotikus értékének a helyreállítását biztosítja.
Lehetőséget ad a vérképző szerveknek, hogy fiziológiás vérnyomás és keringési feltételek mellett mihamarabb helyreállítsák a szervezet eredeti vérösszetételét.
Amennyiben a vérveszteség olyan mértékű, hogy az elektrolitok mellett a vér egyéb komponenseinek (fehérjék, enzimek stb.) sürgős pótlása is igényelt, úgy a művér után a teljes vér bevitelének a lehetősége, a betegnek a kórházi körülmények közti ellátása mellett, biztosítható.
A művér-előállítás megoldása egy régi, sokszor irreálisnak tűnt igényt elégít ki, amely Landsteiner kidolgozta vércsoportok ismeretében végzett vérátömlesztés lehetősége óta, talán egyik, legjelentősebb vívmány lesz a vérvesztés következtében jelentkező problémák leküzdésére.
A különböző fajok hemoglobinjának kölcsönös felhasználási lehetősége a művér alkalmazásával megoldható.
Az általunk kidolgozott módszer segítségével olyan „vértestecskéket adunk a felhasználók kezébe, melyek a fajon belüli hemoglobin alkalmazása mellett megteremtik a lehetőségét az idegen fajok hemoglobinjainak a felhasználására.
A kölcsönösen felhasználható művér lehetőségét a minden fajban egyaránt megtalálható, azonos kémiai szerkezetű koleszterin adja. A koleszterin egyik gerinces fajban sem testidegen, egyik fajban sem lebontható vegyület, a koleszterinmembránba zárt hemoglobin gyakorlatilag minden fajban felhasználható művérhez juttatja a rászorulókat. Ez a további kutatásoknak és a felhasználóknak előnyére szolgál.
A fajidegen hemoglobin felhasználásával korlátlan mennyiségben termelhető mesterséges vérhez juthatnak a rászorulók. Mindezt úgy, hogy nagy biztonsággal kizárja a humán szervezetet veszélyeztető mikroorganizmusok (HÍV, Ebola. Sy stb.) jelenlétét és átvitelét.
A találmány szerinti megoldást a továbbiakban a következő példák alapján ismertetjük:
1. példa
A tiszta koleszterinből olvadáspontja alatti hőmérsékleten oldatot készítünk, amely alkalmas sima felületen monomolekuláris vékony réteg létrehozására.
A test felülete, a hőmérséklete, az oldat felületi áramlása a termelés során titrálással kerülnek meghatározásra. A széles határok között változtatható paraméterek egymás függvényében rugalmasan eltérhetnek.
A folyadék áramoltatására szolgáló sima felület nem tartalmazhat 400 nm-nél nagyobb bemélyedéseket (sztereoszkóppal ellenőrizzük).
A hőmérséklet a paraméterek függőségében meghatározott értéktől maximálisan 10%-ban térhet el (természetesen csak magasabb Irányban).
A koleszterinoldat áramlási sebessége a 30-60 fokos szög között változtatható felületen ideálisan, koleszterinre számítva 1 mg/s/50 cm2±10% lehet.
A fizikai ráhatások az oldat viszkozitásának megfelelően:
- nagy energiájú elektromágneses hullámok 270 nm-től,
- nagy energiájú ultrahangtól az infrahangokig terjedhet.
A megfelelő energiatartomány kiválasztása hangolható berendezésekkel, állítható dőlésszögű felületekkel alakítható ki.
Az ideálisan megválasztott liposzómatermelő körülmények között hozzuk össze a hemoglobinmolekulákat a koleszterinoldattal. A találkozás pillanatában ható fizikai erő feldarabolja a koleszterin monomolekuláris réteget, ami magába zárja a hemoglobint.
A hemoglobinnal telt liposzómákat pH=7 körüli elektrolitoldatba visszük. Szétválasztjuk a be nem zárt hemoglobinmolekulákat a liposzómába zárt molekuláktól. A hemoglobint visszanyerjük, a liposzómába zárt hemoglobint mesterséges vér céljára begyűjtjük, majd liofilezzük.
2. példa
A találmány szerinti mesterséges vér felhasználási területei
a) Súlyos műtét során a szervezet oxigénellátását biztosítja, mialatt az eredeti vér a műtét utáni visszapótlásra félretehető.
b) Baleset esetén az elsősegélyt nyújtó mentőorvos a vércsoporttól függetlenül művérrel biztosítja a kivérzett szervezet oxigénellátását, ameddig a sérült teljes értékű orvosi ellátáshoz jut.
c) Háborúban a sebesült kivérzett katona vérének pótlására alkalmas, amíg a sebesült eljut a hadikórházba. Művérrel megmenthető a katona élete. A liofilezett vér konzerv formában akár a katonai felszerelés része lehet. A harctéri orvosnak csak a fiziológiás szuszpenziót kell elkészíteni a porított vérrel, ami azonnal Infundálható.
d) Speciális terápia esetén a vér helyettesítésére alkalmas viszonylag rövid ideig tartó fizikai terápia során (besugárzás, kemoterápia stb.).
e) A vörösvérsejt-paraziták (Babezia, malária stb.) nem támadhatják meg a LEH művért.
f) Magas oxígénfogyasztás igényének kitett szervezetben fokozhatják a gázszállítást.
3. példa
A találmány szerinti mesterséges vér előállításának fizikai elve
A hemoglobint szemipermeábilis lipoidhártyába kell burkolni, hogy alkalmas maradjon az oxigén és CO2 szállítására. Az eljárás során két monomolekuláris,
HU 226 519 Β1 rendezett szerkezetű, tiszta koleszterinből képzett lipoidhártya közé visszük a hemoglobint, és a plánparallel hártyákat feldarabolva alakítjuk ki a liposzómákat.
A másik lehetőség, hogy egy monomolekuláris hártyára visszük a hemoglobint, és oly módon daraboljuk 5 fel a hártyát, hogy a hártya darabjai magukba zárják a felületükre került hemoglobint, hasonlóan borítják, mint a cigarettapapír a dohányt.
Ezeknek az igényeknek a kielégítésének eddig egyetlen feltétele van, ami szabadalmunk újdonsága, a 10 tiszta koleszterinből előállított membrán. A hártyába csomagolással elérhető, hogy a hemoglobin nem oldódik, csak szuszpendálódik a liposzómákkal (az oldott hemoglobint a vese kiválasztja).
A találmány szerinti megoldással létrehozott mesterséges vér jellemzői
1. Minden gerinces állatfajból nyerhető hemoglobin felhasználható.
2. Minden gerinces állatfaj számára alkalmazható a művér.
3. A tiszta koleszterin enzimatikusan nem bomlik le a szervezetben, ezért hosszú távú keringési idő várható.
4. A koleszterinburok nem allergizál.
5. A partikulák jól liofilezhetők.
6. A vérparaziták közül a vörösvérsejteket veszélyeztetők nem támadják.
A művérkészités immunológiai feltételei A használható művérrel szembeni elsődleges immunológiai követelmény, hogy a hemoglobint úgy kell liposzómába zárni, hogy a művér allergízáló hatást ne fejtsen ki. Ez a követelmény úgy teljesíthető, hogy a szervezetben előforduló koleszterint nagy tisztaságú forrná- 35 bán használjuk fel a mesterséges vér „sejtjeinek” a sejthártyáját helyettesítő membránjának a kialakítására.
A feladattal járó nehézségek
A hemoglobint tartalmazó komplexum allergén tu- 40 lajdonságokat vehet fel, amennyiben a mesterséges „sejthártya” antigénként olyan antitestek stimulálására képes, amely a szervezetet valamilyen módon károsítja. Erre a lehetőségre természetesen gondolni kell még akkor is, ha a koleszterin nem, vagy csak nagyon gyen- 45 ge antigén. Ma már nem ritka, hogy amit korábban nem tekintettünk allergénnek, allergénként kezd viselkedni.
Az antikoleszterin antitestről szerzett eddigi ismereteink, az antigéntulajdonságúvá alakított koleszterinvakcinával végzett immunizálás hatására emelkedő ti- 50 terű antitestnek, az antiatherosclerotikus hatását kedvezőnek fogadhatnánk el. Ezért helyeztük előtérbe a tiszta koleszterint, amely a legkisebb valószínűséggel érzékenyíti kedvezőtlen irányba a szervezetet.
A mellékhatások leküzdésének lehetősége
Az eddigi megfigyeléseink alátámasztják a korábbi munkahipotézisünket, hogy a legkevésbé immunogén anyag alkalmazásával sikerrel állítható elő liposzóma, amely tulajdonságaiban vetekszik a szervezetben termelődő természetes sejtek vagy testecskék tulajdonságaival.
Az általunk előállított művér liposzómájának a membrán alapanyaga tiszta koleszterin, amely a gerincesek minden genusában megtalálható. Nincsen testidegen eleme. Állatkísérletben allergízáló mellékhatását nem figyeltük meg.
Az eddigi eredményeink alapján reálisnak látszik a kitűzött cél, hogy készítményünk emberi szervezetben is alkalmas lesz a vércsoporttól független, valamennyi kivérzett szervezetben a vér oxigén- és szén-dioxidszállító funkciójának az ellátására. Említettük, hogy 15 mindenekelőtt a baleseti, műtéti, viszonylag rövid ideig tartó vérigények kielégítésére alkalmas, de bizonyos körben terápiás megoldásokra is gondolunk. Az eddigi állatkísérletek eredményei alapján a már említett elméleti meggondolások alapján emberi felhasználásra is 20 alkalmasnak tartjuk.
A koleszterin a törzsfejlődés során variabilitást nem mutatott. Ez a jelenség kettős előnnyel járt. Az előállított művér alkalmas nemcsak egy faj, nevezetesen az ember vérének helyettesítésére, átmeneti pótlására, de 25 ugyanazzal a mesterséges vérrel megoldható szinte minden meleg vérű állat vérpótlása.
Az elvi és gyakorlati megoldás előnye, hogy az egyik állatfajon megfigyelt kedvező hatás akár változtatás nélkül átvihető egy másik fajra. Ennek természete30 sen a legnagyobb élvezője maga az ember, a Homo sapiens, mert az állatkísérleti megfigyelések eredménye az emberen végzett megfigyeléssel azonos értékűnek tekinthető.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Mesterséges vér, amely tiszta koleszterinliposzómába zárt hemoglobin, fiziológiás oldatba szuszpendálva vagy liofilezve.
- 2. Az 1. igénypont szerinti művér, azzal jellemezve, hogy a koleszterinliposzómák mérete 200-500 nm.
- 3. Az 1. igénypont szerinti művér, azzal jellemezve, hogy a hemoglobin humán eredetű.
- 4. Az 1. igénypont szerinti művér, azzal jellemezve, hogy a hemoglobin nem humán eredetű.
- 5. A 4. igénypont szerinti művér, azzal jellemezve, hogy a hemoglobin szarvasmarha-, sertés-, kecskevagy lóvérből származik.
- 6. Az 1. igénypont szerinti művér, azzal jellemezve, hogy az oldó- és szuszpendálófolyadék fiziológiás.
- 7. Az 1. igénypont szerinti művér, azzal jellemezve, hogy a művér szuszpenzió.
- 8. Az 1. igénypont szerinti művér, azzal jellemezve, hogy a művér liofilezett.
- 9. Az 1. igénypont szerinti művér, azzal jellemezve, hogy vércsoportfüggetlen.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0204065A HU226519B1 (en) | 2002-11-26 | 2002-11-26 | Artificial blood made of hemoglobin encapsulated in membrane |
| PCT/HU2003/000008 WO2004047807A1 (en) | 2002-11-26 | 2003-01-31 | Artificial blood on the basis of encapsulted haemoglobin |
| AU2003202717A AU2003202717A1 (en) | 2002-11-26 | 2003-01-31 | Artificial blood on the basis of encapsulted haemoglobin |
| EP03701628A EP1567129A1 (en) | 2002-11-26 | 2003-01-31 | Artificial blood on the basis of encapsulated haemoglobin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0204065A HU226519B1 (en) | 2002-11-26 | 2002-11-26 | Artificial blood made of hemoglobin encapsulated in membrane |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0204065D0 HU0204065D0 (en) | 2003-01-28 |
| HUP0204065A2 HUP0204065A2 (hu) | 2004-08-30 |
| HU226519B1 true HU226519B1 (en) | 2009-03-30 |
Family
ID=89980958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0204065A HU226519B1 (en) | 2002-11-26 | 2002-11-26 | Artificial blood made of hemoglobin encapsulated in membrane |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1567129A1 (hu) |
| AU (1) | AU2003202717A1 (hu) |
| HU (1) | HU226519B1 (hu) |
| WO (1) | WO2004047807A1 (hu) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1578776A (en) * | 1976-06-10 | 1980-11-12 | Univ Illinois | Hemoglobin liposome and method of making the same |
| US4891208A (en) * | 1985-04-10 | 1990-01-02 | The Liposome Company, Inc. | Steroidal liposomes |
| HUP0101713A2 (hu) * | 2001-04-27 | 2003-02-28 | István Horváth | Eljárás mesterséges vér előállítására liofilezett vagy friss vérből nyerhető hemoglobin felhasználásával |
-
2002
- 2002-11-26 HU HU0204065A patent/HU226519B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-31 AU AU2003202717A patent/AU2003202717A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-31 WO PCT/HU2003/000008 patent/WO2004047807A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-01-31 EP EP03701628A patent/EP1567129A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1567129A1 (en) | 2005-08-31 |
| WO2004047807A1 (en) | 2004-06-10 |
| HUP0204065A2 (hu) | 2004-08-30 |
| HU0204065D0 (en) | 2003-01-28 |
| AU2003202717A1 (en) | 2004-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6139836A (en) | Method of encapsulating biologically active agents within erythrocytes, and apparatus therefor | |
| AU2005270977B2 (en) | Lysis/resealing process and device for incorporating an active ingredient in erythrocytes | |
| Sakai et al. | Review of hemoglobin‐vesicles as artificial oxygen carriers | |
| EP1874341B1 (en) | Erythrocytes containing arginine deiminase | |
| PT85133B (pt) | Processo para a preparacao de hemoglobina | |
| Ihler et al. | [21] Hypotonic hemolysis methods for entrapment of agents in resealed erythrocytes | |
| JPH04505119A (ja) | ヒスチジン緩衝の腹膜透析溶液 | |
| US20150342175A1 (en) | Organ and tissue preservation formulations with increased stability and shelf life | |
| AU2016228829A1 (en) | Exosome delivery technology | |
| US4738952A (en) | Substitute for human blood and a method of making the same | |
| JP2005104987A5 (hu) | ||
| JP2005104987A (ja) | 拡散性生物学的産物を生産する細胞を含有する移植可能なアガロース−コラーゲンビーズとその利用法 | |
| EP1427394B1 (en) | Process for accelerating recovery from trauma by using apoptosis-mimicking synthetic or natural entities | |
| CN101991595B (zh) | 血浆代用品的制备方法 | |
| HU226519B1 (en) | Artificial blood made of hemoglobin encapsulated in membrane | |
| JP2001072595A (ja) | 安定保存可能な酸素輸液剤 | |
| CN201337642Y (zh) | 一种新型免疫隔离单元 | |
| JPH045242A (ja) | 人工血液 | |
| Lewis et al. | Erythrocytes As Micro Vesicles | |
| Patole et al. | Nanorobotic artificial blood components and its therapeutic applications: A minireview | |
| WO2002087540A1 (en) | Artificial blood made of hemoglobin encapsulated in liposomes | |
| JPH02295917A (ja) | 内包物の酸化を抑制したリポソームおよびその製法 | |
| Sathi et al. | Severe acute kidney injury after multiple honey bee stings | |
| JP2006104069A (ja) | ヘモグロビン含有リポソームの製造方法および包装体 | |
| Gordon et al. | Sorbent regeneration of peritoneal dialysate: an approach to ambulatory dialysis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): VARGA TAMAS PETER SZABADALMI UEGYVIVOE, HU Representative=s name: BORBELYNE CSISZER ANDREA ESZTER, HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: VARGA TAMAS PETER SZABADALMI UEGYVIVOE, HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: VARGA TAMAS PETER SZABADALMI UEGYVIVOE, HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |