HU217298B - (Helyettesített amino)-alkil-amino-piridil-metil-tio-benzimidazol- és -imidazo [5,4-b]piridin-származékok, előállításuk és alkalmazásuk, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

(Helyettesített amino)-alkil-amino-piridil-metil-tio-benzimidazol- és -imidazo [5,4-b]piridin-származékok, előállításuk és alkalmazásuk, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU217298B
HU217298B HU9601381A HU9601381A HU217298B HU 217298 B HU217298 B HU 217298B HU 9601381 A HU9601381 A HU 9601381A HU 9601381 A HU9601381 A HU 9601381A HU 217298 B HU217298 B HU 217298B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
substituted
phenyl
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
HU9601381A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT76271A (en
HU9601381D0 (en
Inventor
Gerhard Grundler
Bernhard Kohl
Wolfgang Opferkuch
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh.
Publication of HU9601381D0 publication Critical patent/HU9601381D0/hu
Publication of HUT76271A publication Critical patent/HUT76271A/hu
Publication of HU217298B publication Critical patent/HU217298B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

A cím szerinti vegyületek (I) általánős képletében R1 és R2 jelentésehidrőgénatőm; R3 jelentése halőgénatőm; R4 jelentése alkilcsőpőrt; Ajelentése alkiléncsőpőrt; X jelentése =N– vagy =CH–; R5 és R6jelentése alkil-, ciklőalkil- vagy Ar-alkil-csőpőrt; és Ar jelentésefenilcsőpőrt, fűrilcsőpőrt vagy R7, R8 és R9 által helyettesítettfenilcsőpőrt; vagy R5 és R6 a nitrőgénatőmmal együtt, amelyhezkapcsőlódik, helyettesítetlen vagy helyettesített 6 tagúheterőciklűst, éspedig piperidinő-, piperazinő-, 1,2,3,4-tetrahidrőkinőlinő- vagy 1,2,3,4-tetrahidrő-izőkinőlinő-csőpőrtőtképez; R7 és R8 jelentése hidrőgénatőm, alkil-, alkőxicsőpőrt,halőgénatőm vagy nitrőcsőpőrt; R9 jelentése hidrőgénatőm vagytriflűőr-metil-csőpőrt. A vegyületek és sóik Helicőbacter baktériűmőkellen hatékőnyak. ŕ

Description

A találmány felhasználási területe A találmány tárgya helyettesített amino-alkil-aminopiridil-metil-tio-benzimidazol- és -imidazo[5,4-b]piridinszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények.
Találmányunk a gyógyszeriparban gyógyászati készítmények előállítása során hatóanyagként felhasználható új vegyületekre vonatkozik.
Ismert műszaki háttér
A WO 92/12976 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben Helicobacter baktériumokkal szemben felhasználható, meghatározott módon helyettesített 2(piridil-metil-tio-, illetve -szulfmilj-benzimidazolok kerültek ismertetésre. A nemzetközi közrebocsátási irat szerint ezek a vegyületek a gyomor számos betegségének megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók.
A találmány leírása
Találmányunk I általános képletű vegyületekre - a képletben
Rl jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése halogénatom;
R4 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;
A jelentése 1-7 szénatomos alkiléncsoport;
X jelentése =N- vagy =CH-;
R5 jelentése 1-7 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy Ar-(l-4 szénatomos alkilj-csoport; és
R6 jelentése 1-7 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy Ar-(l-4 szénatomos alkilj-csoport; ahol
Ar jelentése fenilcsoport, furilcsoport vagy R7, R8 és R9 által helyettesített fenilcsoport; vagy
R5 és R6 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, helyettesítetlen vagy helyettesített 6 tagú heterociklust, éspedig piperidino-, piperazino-,
1,2,3,4-tetrahidrokinolino- vagy 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinocsoportot képez; mimellett a helyettesített piperidinocsoport egy vagy két azonos vagy különböző, 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy R7, R8 és R9 által helyettesített fenil- és/vagy fenil-(l-4 szénatomos alkilj-helyettesítőt hordoz;
a helyettesített piperazinocsoport a 4-helyzetben 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-, fenil-, R7, R8 és R9 által helyettesített fenil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy a fenilgyűrűn R7, R8 és R9 által helyettesített fenil(1-4 szénatomos alkil)- vagy benzhidril-helyettesítőt hordoz;
a helyettesített 1,2,3,4-tetrahidrokinolino-csoport egy vagy két, azonos vagy különböző, 1 -4 szénatomos alkil- és/vagy halogénhelyettesítőt hordoz; a helyettesített 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolino-csoport a benzolgyűrűn egy vagy két hidroxil-, 1 -4 szénatomos alkoxi- és/vagy di(l —4 szénatomos alkil)amino-helyettesítőt hordoz;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy nitrocsoport;
R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy nitrocsoport; és
R9 jelentése hidrogénatom vagy trifluor-metil-csoport és sóikra vonatkozik.
A leírásban használt „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokra vonatkozik (például butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-, propil-, izopropil-, etil- vagy metilcsoport).
Az „1-4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezésen oxigénatomon keresztül kapcsolódó, a fenti értelmezésnek megfelelő alkilcsoportok értendők (például metoxivagy etoxicsoport).
A „halogénatom” kifejezésen bróm-, klór- és fluoratom értendő.
Az „1-7 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok értendők (például heptil-, hexil-, neopentil-, izopentil-, pentil-, butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-, propil-, izopropil-, etil- és metilcsoport).
Az „1-7 szénatomos alkiléncsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkiléncsoportokra vonatkozik, például metilén- (-CH2-), etilén(-CH2-CH2-), trimetilén- (-CH2-CH2-CH2-), tetrametilén- (-CH2-CH2-CH2-CH2-), 1,2-dimetiletilén- [-CH(CH3)-], Ι,Γ-dimetil-etilén- [-C(CH3)2CH2-], 2,2-dimetil-etilén- [-CH2-C(CH3)2-], izopropilidén- [-C(CH3)2-], 1 -metil-etiíén- [-CH(CH3)CH2-], pentametilén- (-CH2-CH2-CH2- CH2-CH2-), hexametilén- (-CH2-CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-) és heptametiléncsoport (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-).
A „3-8 szénatomos cikloalkilcsoport” például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és ciklooktilcsoport lehet.
Az „Ar-(l-4 szénatomos alkilj-csoport” kifejezésen a fentiekben meghatározott 1-4 szénatomos, Arhelyettesített alkilcsoportok értendők [például fenetil-, benzil- és 2-fúril-metil-(fúrfúril)-csoport].
Az „(1 -4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport” kifejezés a karbonilcsoporthoz kapcsolódó, a fentiekben meghatározott 1 -4 szénatomos alkoxicsoportokra vonatkozik (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-csoport).
A ,,di(l — 4 szénatomos alkilj-amino-csoport” kifejezés a fentiekben meghatározott, két, azonos vagy különböző, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoportokra vonatkozik (például dimetil-amino-, dietil-amino- vagy diizopropil-amino-csoport).
Az R7, R8 és R9 által helyettesített fenilcsoportok példáiként az alábbi csoportokat említjük meg: 3,4dimetoxi-, 2-metoxi-, 2-etoxi-, 3-metoxi-, 4-metoxi-, 4fluor-, 4-klór-, 2-klór-, 3-klór-, 3,4-diklór-, 3-(trifluormetil)-, 2-(trifluor-metil)-, 2-metil-, 3-metil-, 4-metil-, 2,3-dimetil-, 2,4-dimetil-, 3,4-dimetil-, 2,5-dimetil-, 4nitro- és 2,6-dinitro-4-(trifluor-metil)-fenil-csoport.
A helyettesített piperidinocsoportok képviselőiként például az alábbi csoportokat említjük meg: 2-n-propilpiperidino-, 5-etil-2-metil-piperidino-, 4-n-propil2
HU 217 298 Β piperidino-, 4-(3-fenil-propil)-piperidino-, 4-etoxi-4fenil-piperidino-, 4,4-dimetil-piperidino-, 4-fenil-4-propoxi-piperidino-, 2,6-dimetil-piperidino-, 2-etil-2-metilpiperidino-, 2-metil-piperidino-, 2,6-dimetil-piperidino-,
2- etil-piperidino- és 4-benzil-piperidino-csoport.
A helyettesített piperazinocsoportok példáiként az alábbi csoportokat említjük meg: 4-metil-piperazino-, 4-{2-[2-(trifluor-metil)-fenil]-etil}-piperazino-, 4-fenilpiperazino-, 4-(2-metil-fenil)-piperazino-, 4-(2,3dimetil-fenilj-piperazino-, 4-(2-klór-fenil)-piperazino-, 4-(2-metoxi-fenil)-piperazino-, 4-(2-etoxi-fenil)piperazino-, 4-(3-klór-fenil)-piperazino-, 4-(4-fluorfenilj-piperazino-, 4-(4-klór-fenil)-piperazino-, 4-(4metoxi-fenilj-piperazino-, 4-(2,4-dimetil-fenil)piperazino-, 4-(3,4-diklór-fenil)-piperazino-, 4-(3,4dimetil-fenilj-piperazino-, 4-benzil-piperazino-, 4propil-piperazino-, 4-(3-metil-fenil)-piperazino-, 4-(3metoxi-fenilj-piperazino-, 4-(4-metil-fenil)-piperazino-, 4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-, 4-benzhidril-piperazino-, 4-n-butil-piperazino-, 4-izobutil-piperazino-, 4-tercier-butil-piperazino-, 4-[3-(trifluor-metil)-fenil]piperazino-, 4-(l-fenil-etil)-piperazino-, 4-(2-fenil-etil)piperazino-, 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazino-, 4izopropil-piperazino-, 4-[2,6-dinitro-4-(trifluor-metilfenilj-piperazino]- és 4-(etoxi-karbonil)-piperazino-csoport.
A helyettesített 1,2,3,4-tetrahidrokinolino-csoportok példáiként az alábbi csoportokat említjük meg: 2-metil1,2,3,4-tetrahidro-1 -kinolinil-, 6-metil-1,2,3,4-tetrahidro1 -kinolinil-, 6-fluor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 kinolinil-, 4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -kinolinil- és 2-fluor-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -kinolinil-csoport.
A helyettesített 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolino-csoportok példáiként az alábbi csoportokat említjük meg: 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil- és 6,7dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil-csoport.
Az I általános képletű vegyületek sói bármely savaddíciós sók lehetnek. Különösen előnyösek a gyógyszergyártásban használatos, szervetlen és szerves savakkal képezett, gyógyászatilag alkalmas sók. A gyógyászati szempontból nem alkalmas sókat - például a találmányunk szerinti vegyületek ipari méretekben történő előállítása során keletkező sókat - a szakember által ismert módszerekkel gyógyászatilag alkalmas sókká alakítjuk. A sók vízoldható és vízoldhatatlan savaddíciós sók egyaránt lehetnek. A sóképzéshez például az alábbi savak alkalmazhatók: sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, salétromsav, kénsav, ecetsav, citromsav, Dglükonsav, benzoesav, 2-(4-hidroxi-benzoil)-benzoesav, vajsav, szulfoszalicilsav, maleinsav, laurinsav, almasav, fümársav, borostyánkősav, oxálsav, borkősav, embonsav, sztearinsav, toluolszulfonsav, metánszulfonsav és
3- hidroxi-2-naftoesav. A sók előállítása során a savakat ekvimoláris vagy attól eltérő tömegarányban alkalmazhatjuk, attól függően, hogy egybázisú vagy több-bázisú savról van-e szó, illetve milyen sót kívánunk előállítani.
Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése klóratom, R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, A jelentése etilén- vagy propiléncsoport és X jelentése = CH-.
Az I általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek és sóik, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése halogénatom;
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
A jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport; és
X jelentése =N- vagy =CH-; és
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy Ar(1-4 szénatomos alkilj-csoport; és R6 jelentése Ar-(l-4 szénatomos alkilj-csoport;
Ar jelentése fenil-, fürilcsoport vagy R7, R8 és R9 által helyettesített fenilcsoport; vagy R5 és R6 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, helyettesítetlen vagy helyettesített 6 tagú heterociklust, éspedig piperidino-, piperazino-,
1,2,3,4-tetrahidrokinolin-l-il- vagy 1,2,3,4tetrahidro-izokinolin-2-il-csoportot képez; mimellett a helyettesített piperidinocsoport egy vagy két, azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy R7, R8 és R9 által helyettesített fenil- és/vagy fenil(1-4 szénatomos alkilj-helyettesítőt hordoz; a helyettesített piperazinocsoport a 4-helyzetben 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-, fenil-, R7, R8 és R9 által helyettesített fenil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)vagy a fenilgyűrűn R7, R8 és R9 által helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy benzhidril-helyettesítőt hordoz;
a helyettesített 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-l-ilcsoport egy vagy két, azonos vagy különböző, 1 -4 szénatomos alkil- és/vagy halogénhelyettesítőt hordoz;
a helyettesített l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-ilcsoport a benzolgyűrűn egy vagy két hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy di( 1 — 4 szénatomos alkil)-amino-helyettesítőt hordoz;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy nitrocsoport;
R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy nitrocsoport; és
R9 jelentése hidrogénatom vagy trifluor-metil-csoport.
Az I általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik azok a vegyületek és sóik, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése klóratom;
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
A jelentése etilén- vagy propiléncsoport; és X jelentése =CH-; és
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport; és
R6 jelentése Ar-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;
Ar jelentése fenil- vagy fürilcsoport; vagy
HU 217 298 Β
R5 és R6 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, helyettesítetlen vagy helyettesített 6 tagú heterociklust, éspedig piperidino-, piperazino-, l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-csoportot képez, mimellett a helyettesített piperidinocsoport fenil- vagy benzilhelyettesítőt hordoz; a helyettesített piperazinocsoport a 4-helyzetben fenil-, R7, R8 és R9 által helyettesített fenil- vagy benzilhelyettesítőt hordoz; és a helyettesített 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinocsoport a benzolgyűrűn egy vagy két, 1 -4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordoz; és
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport;
R8 jelentése hidrogénatom; és
R9 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek
- a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, X és A jelentése a fent megadott - és sóik az alábbi eljárásokkal állíthatók elő:
a) valamely II általános képletű merkapto-benzimidazolt - a képletben R1, R2 és X jelentése a fent megadott - valamely III általános képletű pikolinszármazékkal reagáltatunk - a képletben R3, R4, R5, R6 és A jelentése a fent megadott, és Y jelentése megfelelő kilépőcsoport -; vagy
b) valamely IV általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, X és A jelentése a fent megadott, és Z jelentése megfelelő kilépőcsoport - valamely HNR5R6 általános képletű aminnal reagáltatunk
- a képletben R5 és R6 jelentése a fent megadott -; és kívánt esetben egy kapott I általános képletű vegyületet sóvá alakítunk, és/vagy egy kapott sóból az I általános képletű vegyületet felszabadítjuk.
A fenti eljárásoknál a kiindulási anyagokat szabad vegyület vagy sója alakjában alkalmazhatjuk.
Az Y, illetve Z helyén lévő kilépőcsoport előnyösen halogénatom (különösen klóratom) vagy észterezéssel (például p-toluolszulfonsavval) aktivált hidroxilcsoport lehet.
Az a) eljárás során a II és III általános képletű vegyület reakcióját megfelelő, előnyösen poláros protikus vagy aprotikus oldószerben (például metanol, etanol, izopropanol, dimetil-szulfoxid, aceton, dimetilformamid vagy acetonitril), víz jelenlétében vagy víz kizárásával végezzük el. A reakciót savmegkötő szer jelenlétében hajthatjuk végre. E célra például alkálifém-hidroxidokat (például nátrium-hidroxid), alkálifém-karbonátokat (például kálium-karbonát) vagy tercier aminokat (például piridin, trietil-amin vagy etildiizopropil-amin) alkalmazhatunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a reakciót savmegkötő szer nélkül végezzük el, és - a kiindulási anyagok jellegétől függően
- adott esetben a savaddíciós sókat különösen tiszta állapotban izolálhatjuk. A reakciót 0-150 °C-on végezhetjük el. Savmegkötő szer jelenlétében előnyösen 20-80 °C-on, míg savmegkötő szer nélkül előnyösen 60-120 °C-on, különösen előnyösen az oldószer forráspontján dolgozhatunk. A reakcióidő 0,5-30 óra.
AIV általános képletű vegyület és a HNR5R6 általános képletű amin reakcióját a II és III általános képletű vegyületek reagáltatásával kapcsolatban ismertetett körülmények között hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen külön oldószer nélkül, az amin fölöslegében végezhetjük el. A HNR5R6 általános képletű amin fölöslege a savmegkötő szer és az oldószer szerepét egyaránt betöltheti. A reakció-hőmérséklet ez esetben 60-180 °C, előnyösen 80-160 °C.
A II általános képletű kiindulási anyagok például a 3 404 610 számú német közrebocsátási iratból vagy a 134400 számú európai szabadalmi leírásból ismertek. A III általános képletű kiindulási anyagok például a példákban leírt módon, illetve a 184 322 számú európai szabadalmi leírásban foglaltakkal analóg módon állíthatók elő.
A IV általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen a példákban leírtak szerint, ismert vagy analóg módon előállítható kiindulási anyagokból állíthatjuk elő.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A többi találmányunk szerinti vegyületet és kiindulási anyagot a példákban leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő.
A példákban megadott oldószerelegyek összetétele térfogat/térfogat arányban értendő.
Példák
Végtermékek
1. példa
2-{3-Klór-4-[N-[2-(N-benzil-N-etil-amino)-etil]N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio} -1 H-benzimidazol-trihidroklorid
500 mg (1,24 millimol) 2-{3-klór-4-[N-(2-klóretil)-N-metil-amino]-2-piridil}-metil-tio-lH-benzimidazolt 15 ml N-etil-N-benzil-aminban 4,5 órán át 140 °C-on hevítünk. Az N-etil-N-benzil-amin fölöslegét magasvákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és literenként 1 ml tömény vizes ammónium-hidroxidot tartalmazó, 97:3 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés metanolban oldjuk, 1 ml telített éteres hidrogén-kloridot és diizopropil-étert adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és vákuumban szárítjuk. Színtelen, szilárd anyag alakjában 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 28%, olvadáspont : > 180 °C (bomlás).
2. példa
2-{3-Klór-4-[N-[2-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin2-il)-etil]-N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio}-lHbenzimidazol-trihidroklorid
500 mg 2-{3-klór-4-[N-2-(klór-etil)-N-metilamino]-2-piridil-metil-tio}-lH-benzimidazolt 10 ml
1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinban 2,5 órán át 100 °C-on melegítünk. Az amin fölöslegét magasvákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot kovasavgélen kro4
HU 217 298 Β matografáljuk és literenként 1 ml tömény vizes ammónium-hidroxidot tartalmazó, 65:30:5 arányú petroléter/etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Az összegyűjtött tiszta frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés (5 ml) metanolban oldjuk, éteres hidrogén-kloriddal elegyítjük, majd kevés diizopropil-étert adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és magasvákuumban szárítjuk. Színtelen, szilárd anyag alakjában 460 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 65%, olvadáspont: >240 °C (bomlás).
3. példa
2- {3 -Klór-4-[N- [2-( 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin2-il)-etil]-N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio}-lHbenzimidazol
0,1 g 2-{3-klór-4-[N-[2-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il)-etil]-N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio}-lHbenzimidazol-trihidrokloridot 7 ml vízben oldunk, és 1 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük. A kiváló színtelen csapadékot szüljük, desztillált vízzel mossuk, és 60 °C-on vákuumban szárítjuk. 70 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 87%, olvadáspont: >88 °C (bomlás).
4. példa
2-{3-Metil-4-[N-[2-[N-(2-furfuril)-N-metil-amino]etil]-N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio} -1Hbenzimidazol-trihidroklorid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 1,5 g 2-{3-klór-4-[N-(2-klóretil)-N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio} -1 H-benzimidazol és 2 ml N-furfuril-N-metil-amin 100 °C-on végzett 4 órás melegítésével állítjuk elő. Olvadáspont: 212 °C (bomlás). Kitermelés: 1,35 g (64%).
5. példa
2-{3-Klór-4-[N-[2-(l,2,3,4-(l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-etil]-N-metil-amino]-2-piridil-metil-tío} -1 H-imidazol[5,4-b]piridin
A cím szerinti vegyületet a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-{3-klór-4-[N-(2-klór-etil)N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio}-lH-imidazo[5,4-b]piridin és 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával állítjuk elő. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 4:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után 128-129 °C-on olvadó színtelen port kapunk, kitermelés 52%.
6. példa
2-{3-Klór-4-[N-[2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio} -1Hbenzimidazol-trihidroklorid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-{3-klór-4-[N-(2-klór-etil)N-metil-amino] -2-piridil-metil-tio} -1 H-benzimidazol és N-metil-N-benzil-amin reakciójával állítjuk elő. A terméket kovasavgélen végzett kromatográfiás tisztítás után alakítjuk trihidrokloriddá. Olvadáspont: 237-240 °C (bomlás), amorf por.
7. példa
2-{3-Klór-4-[N-[2-(N,N-dibenzil-amino)-etil]-Nmetil-amino]-2-piridil-metil-tio}-1Hbenzimidazol-trihidroklorid A cím szerinti vegyületet a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-{3-klór-4-[N-(2-klór-etil)N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio} -1 H-benzimidazol és dibenzil-amin reakciójával állítjuk elő. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 1:1 arányú petroléter/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálás után színtelen, amorf port kapunk.
8. példa
2- {3 -Klór-4- [N - [2-(N,N-dietil-amino)-etil]-N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio}-lH-benzimidazoltrihidroklorid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-{3-klór-4-[N-(2-klór-etil)N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio}-l H-benzimidazol és dietil-amin reakciójával állítjuk elő. Kovasavgélen végzett kromatografálás, 4:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálás, majd trihidrokloriddá történő átalakítás után 245,7 °C-on (bomlás) olvadó amorf port kapunk.
9. példa
2-{3-Klór-4-[N-[2-(N-metil-N-fenetil-amino)etil]-N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio}-lHbenzimidazol-trihidroklorid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-{3-klór-4-[N-(2-klór-etil)N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio}-l H-benzimidazol és N-metil-N-fenetil-amin reakciójával állítjuk elő. Kovasavgélen végzett kromatografálás, 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálás és trihidrokloriddá történő átalakítás után 239-241 °C-on (bomlás) olvadó amorf port kapunk.
10. példa
2-{3-Klór-4-[N-[2-(N-furfuril-N-metil-amino)etil]-N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio} -1Hbenzimidazol-trihidroklorid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-{3-klór-4-[N-(2-klóreti 1)-N-metil-amino] -2-piridil-metil-tio} -1 H-benzimidazol és N-furfuril-N-metil-amin reakciójával állítjuk elő. Kovasavgélen végzett kromatografálás, 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálás, majd trihidrokloriddá történő átalakítás után 239-241 °C-on olvadó (bomlás), barnás, amorf port kapunk.
11. példa
2-{3-klór-4-[N-[2-(4-fenil-piperidino)-etil]-N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio}-lH-benzimidazol A cím szerinti vegyületet a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-{3-klór-4-[N-(2-klór-etil)N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio}-l H-benzimidazol és 4-fenil-piperidin reakciójával állítjuk elő. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 3:1 arányú etil5
HU 217 298 Β acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után 55-65 °C-on olvadó amorf, sárgás port kapunk.
12. példa
2-{3-Klór-4-[N-[2-(4-benzil-piperidino)-etil]-Nmetil-amino]-2-piridil-metil-tio}-lH-benzimidazol A cím szerinti vegyületet a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-{3-klór-4-[N-(2-klór-etil)N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio}-lH-benzimidazol és 4-benzil-piperidin reakciójával állítjuk elő. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 4:1 arányú etilacetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után sűrűn folyó, sárgás olajat nyerünk.
13. példa
2-{3-Klór-4-[N-(2-piperidino-etil)-N-metil-amino]2-piridil-metil-tio} -1 H-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-{3-klór-4-[N-(2-klór-etil)N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio}-l H-benzimidazol és piperidin reakciójával állítjuk elő. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 4:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után sűrűn folyó, sárgás olajat nyerünk.
14. példa
2-{3-Klór-4-[N-[2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4tetrahidro-izokinolin-2-il)-etil]-N-metil-amino]-2piridi 1-metí 1-1 io} -1 H-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-{3-klór-4-[N-(2-klór-etil)-Nmetil-amino]-2-piridil-metil-tio}-l H-benzimidazol és 6,7-dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával állítjuk elő. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 4:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után sűrűn folyó, sárgás olajat nyerünk.
75. példa
2- {3 -Klór-4- [N- [2-(4-fenil-piperazino)-etil]-N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio} -1 H-benzimidazolhidroklorid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-{3-klór-4-[N-(2-klór-etil)N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio}-l H-benzimidazol és 4-fenil-piperazin reakciójával állítjuk elő. Kovasavgélen végzett kromatografálás, 4:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálás és hidrokloriddá történő átalakítás után 212-215 °C-on olvadó (bomlás), amorf port nyerünk.
16. példa
2- {3 -Klór-4- [N- [2-(4-benzil-piperidino)-etil]-Nmetil-amino]-2-piridil-metil-tio} -1Hbenzimidazol-trihidroklorid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-{3-klór-4-[N-(2-klór-etil)N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio}-l H-benzimidazol és 4-benzil-piperazin reakciójával állítjuk elő. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 4:1 arányú etilacetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálás, majd trihidrokloriddá történő átalakítás után 227-230 °C-on olvadó (bomlás), amorf port kapunk.
17. példa
2- {3 -Klór-4- [N - [2- [4-(2-metoxi-fenil)piperazino]-etil]-N-metil-amino]-2-piridil-metiltio} -1 H-benzimidazol-trihidroklorid A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-{3-klór-4-[N-(2-klór-etil)N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio}-lH-benzimidazol és 4-(2-metoxi-fenil)-piperazin reakciójával állítjuk elő. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után sűrűn folyó olajat nyerünk.
18. példa
2-{3-Klór-4-[N-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin2-il)-propil]-N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio}1 H-benzimidazol-trihidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-{3-klór-4-[N-(3-klórpropil)-N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio}-l H-benzimidazol és 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával állítjuk elő. Trihidrokloriddá történő átalakítás után 239-240 °C-on olvadó (bomlás) terméket nyerünk.
19. példa
2-{3-Klór-4-[N-[3-(N-benzil-N-metil-amino)propil]-N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio} -1Hbenzimidazol-trihidroklorid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-{3-klór-4-[N-(3-klórpropil)-N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio}-l H-benzimidazol és N-metil-N-benzil-amin reakciójával állítjuk elő. Kovasavgélen végzett kromatografálás és trihidrokloriddá történő átalakítás után 228-230 °C-on olvadó (bomlás) amorf port nyerünk.
20. példa
2-{3-Klór-4-[N-[3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il)-propil]-N-metil-amino]-2piridil-metil-tio} -1 H-benzimidazol-trihidroklorid A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-{3-klór-4-[N-(3-klór-propil)-N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio}-l H-benzimidazol és 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával állítjuk elő. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 2:5:1 arányú petroléter/etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után sűrűn folyó sárgás olajat nyerünk.
27. példa
2-{3-Klór-4-[N-[3-(4-benzil-piperidino)-propil]N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio} -1Hbenzimidazol-trihidroklorid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-{3-klór-4-[N-(3-klór-propil)N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio}-lH-benzimidazol és
4-benzil-piperidin reakciójával állítjuk elő. Kovasavgélen végzett kromatografálás, 4:1 arányú etil-ace6
HU 217 298 Β tát/metanol eleggyel végrehajtott eluálás és trihidrokloriddá történő átalakítás után sűrűn folyó, sárgás olajat nyerünk.
A kiindulási anyagok előállítása
A) 2-{3-Klór-4-[N-(2-klór-etil)-N-metil-amino]-2piridil-metil-tio} -1 H-benzimidazol-dihidroklorid
1. 3-Klór-4-[N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-amino]-2(hidroxi-metil)-piridin
2,5 g 3,4-diklór-2-(hidroxi-metil)-piridin (J. Med. Chem., 1989, 32, 1970) és 30 ml 2-(metil-amino)-etanol elegyét acélautoklávban 2,5 órán át 160 °C-on melegítjük. A fölös mennyiségű amint magasvákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 95:5 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. 2,3 g sárgás olajat nyerünk.
2. 3-Klór-4-[N-(2-klór-etil)-N-metil-amino]-2(klór-metil)-piridin-hidroklorid
2,3 g 3-klór-4-[N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-amino]2-(hidroxi-metil)-piridin és 30 ml diklór-metán oldatát 0 °C-on 4 ml tionil-klorid 20 ml diklór-metánnal képzett oldatával cseppenként elegyítjük. A hőmérsékletet 20 °C-ra hagyjuk emelkedni (20 perc), majd 30 percen át 40 °C-on tartjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és literenként 1 ml tömény vizes ammónium-hidroxidot tartalmazó, 7:3 arányú petroléter/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Kitermelés 2,6 g.
3. 1,8 g 2-merkapto-1 H-benzimidazol és 1,1 g 3klór-4-[N-(2-klór-etil)-N-metil-amino]-2-(klór-metil)piridin-hidroklorid 40 ml izopropanollal képezett oldatát másfél órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet vákuumban 20 ml-re bepároljuk, és 20 ml diizopropilétert adunk hozzá. A hosszabb idő múlva kiváló kristályokat szűrjük, és vákuumban szárítjuk. 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 202 °C (bomlás).
A fenti eljárással analóg módon a 2-{3-klór-4-[N(3-klór-propil)-N-metil-amino]-2-piridil-metil-tio}-lHbenzimidazol-dihidrokloridot állítjuk elő.
B) 2- {3-Klór-4-[N-(2-klór-etil)-N-metil-amino]-2piridil-metil-tio} -1 H-imidazo[5,4-b]piridin
0,96 g 3-klór-4-[N-(2-klór-etil)-N-metil-amino]-2(klór-metil)-piridin-hidroklorid és 0,5 g 2-merkaptolH-imidazo[5,4-b]piridin 25 ml izopropanollal képezett elegyét 4 órán át 90 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük. A kiváló kristályokat szűrjük, és kevés hideg izopropanollal mossuk. A szűrőlepényt 30 ml vízben oldjuk, az oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az összegyűjtött extraktumokat vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos maradékot magasvákuumban szárítjuk. 0,68 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 184-185 °C.
Ipari alkalmazhatóság
Az I általános képletű vegyületeket és sóikat Helicobacter baktériumokkal szemben kifejtett kitűnő hatékonyságuk révén a humángyógyászatban Helicobacter baktériumokkal összefüggő betegségek kezelésére alkalmazhatjuk.
A találmányunk szerinti vegyületeket a Helicobacter baktériumokkal összefüggő betegségekben szenvedő emlősök - különösen ember - kezelésére oly módon alkalmazhatjuk, hogy a megbetegedett egyednek gyógyászatilag hatékony és elviselhető mennyiségben egy vagy több I általános képletű vegyületet vagy sóját adjuk be.
Találmányunk tárgya továbbá I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik, Helicobacter baktériumokkal összefüggő betegségek kezelésére történő felhasználásra.
Találmányunk tárgya továbbá I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása Helicobacter baktériumokkal összefüggő betegségek kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
Találmányunk tárgya továbbá Helicobacter baktériumok ellen hatékony gyógyászati készítmények, amelyek egy vagy több I általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmaznak.
Azok közül a Helicobacter törzsek közül, amelyek ellen az I általános képletű vegyületek hatékonyak, különösen a Helicobacter pylori törzset említjük meg.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket a szakember által ismert szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények az I általános képletű vegyületet és/vagy sóját mint hatóanyagot önmagában vagy - előnyösen megfelelő gyógyászati segédanyagokkal együtt tartalmazzák. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények például tabletták, drazsék, kapszulák, emulziók, szuszpenziók, gélek vagy oldatok formájában állíthatók elő. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma előnyösen 0,1-95%.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítményekben lévő segédanyagok megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények oldószereken, gélképzőkön, tablettázási segédanyagokon és más hordozóanyagokon kívül például antioxidánsokat, diszpergálószereket, emulgeálószereket, habzásgátlókat, ízjavító adalékokat, tartósítószereket, oldásközvetítőket, színezőanyagokat vagy behatolást elősegítő anyagokat és komplexképzőket (például ciklodextrin) tartalmazhatnak.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények parenterálisan (például intravénásán) vagy - előnyösen - orálisan adagolhatok.
Az I általános képletű hatóanyagokat a humángyógyászatban általában körülbelül 0,2-50 mg/kg testtömeg, előnyösen 1-30 mg/kg testtömeg napi dózisban alkalmazhatjuk. A fenti hatóanyag-mennyiséget adott esetben több - előnyösen 2-6 - részletben adhatjuk be, a kívánt hatás elérése céljából.
Ezzel kapcsolatban megjegyezzük, hogy az I általános képletű vegyületek Helicobacter baktériumokkal szemben már a gyomorsavkiválasztás-gátló hatást kiváltó, gyógyászatilag szükséges dózisnál kisebb menynyiségben hatékonyak.
Biológiai vizsgálatok
Az I általános képletű vegyületek Helicobacter pylórival szemben kifejtett hatását Tomoyuki és társai módszere alapján [Antimicrobial Agents and Chemo7
HU 217 298 Β therapy 490-496. (1991)], Columbia-agar (oxoid) fel-
használásával, 4 napos tenyésztési idő mellett határozzuk meg. Az I általános képletű vegyületek MGK- (minimális gátlási koncentráció) értékeit az 1. táblázatban
tüntetjük fel. A tesztvegyületeket számával jellemezzük. az előállítási példa
1. táblázat
Tesztvegyület- MGK-érték
példa sorszáma (Mg/ml)
1. <1
2. <1
3. <1
4. <1
5. <1
6. <1
9. <1
10. <1
11. <1
12. <1
13. <1
14. <1
15. <1
16. <1
17. <1
18. <1
19. <1
20. <1
21. <1
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű (helyettesített amino)-alkilamino-piridil-metil-tio-benzimidazol- és -imidazo[5,4b]piridin-származékok - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom;
    R2 jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése halogénatom;
    R4 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;
    A jelentése 1-7 szénatomos alkiléncsoport;
    X jelentése =N- vagy =CH-;
    R5 jelentése 1-7 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy Ar-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; és
    R6 jelentése 1-7 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy Ar-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; ahol
    Ar jelentése fenilcsoport, furilcsoport vagy R7, R8 és R9 által helyettesített fenilcsoport; vagy
    R5 és R6 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, helyettesítetlen vagy helyettesített 6 tagú heterociklust, éspedig piperidino-, piperazino-,
    1,2,3,4-tetrahidrokinolino- vagy 1,2,3,4-tetrahidroizokinolino-csoportot képez; mimellett a helyettesített piperidinocsoport egy vagy két, azonos vagy különböző, 1 -4 szénatomos alkil-,
    1-4 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy R7, R8 és R9 által helyettesített fenil- és/vagy fenil(1-4 szénatomos alkil)-helyettesítőt hordoz;
    a helyettesített piperazinocsoport a 4-helyzetben 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-, R7, R8 és R9 által helyettesített fenil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)vagy a fenilgyűrűn R7, R8 és R9 által helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy benzhidril-helyettesítőt hordoz;
    a helyettesített 1,2,3,4-tetrahidrokinolino-csoport egy vagy két, azonos vagy különböző, 1 -4 szénatomos alkil- és/vagy halogénhelyettesítőt hordoz;
    a helyettesített 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinocsoport a benzolgyűrűn egy vagy két hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy di(l — 4 szénatomos alkil)-amino-helyettesítőt hordoz;
    R7 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkil-,
    1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy nitrocsoport;
    R8 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkil-,
    1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy nitrocsoport; és
    R9 jelentése hidrogénatom vagy trifluor-metil-csoport és e vegyületek sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése klóratom, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, A jelentése etilén- vagy propiléncsoport, és X jelentése =CH-.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben
    R1 jelentése hidrogénatom;
    R2 jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése halogénatom;
    R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
    A jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport; és X jelentése =N- vagy =CH-;
    R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy Arii -4 szénatomos alkil)-csoport; és R6 jelentése Ar-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;
    Ar jelentése fenil-, furilcsoport vagy R7, R8 és R9 által helyettesített fenilcsoport; vagy R5 és R6 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, helyettesítetlen vagy helyettesített 6 tagú heterociklust, éspedig piperidino-, piperazino-,
    1,2,3,4-tetrahidrokinolin-l-il vagy 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-csoportot képez; mimellett a helyettesített piperidinocsoport egy vagy két azonos vagy különböző, 1 -4 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, fenil-, R7, R8 és R9 által helyettesített fenil- és/vagy fenil-(l — 4 szénatomos alkil)-helyettesítőt hordoz;
    a helyettesített piperazinocsoport a 4-helyzetben 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-, R7, R8 és R9 által helyettesített fenil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-, R7, R8 és R9 által a fenilgyűrűben helyettesített fenil-(l—4 szénatomos alkil)- vagy benzhidrilhelyettesítőt hordoz;
    a helyettesített 1,2,3,4-tetrahidrokinolino-csoport egy vagy két, azonos vagy különböző,
    HU 217 298 Β
    1 -4 szénatomos alkil- és/vagy halogénhelyettesítőt hordoz;
    a helyettesített 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinocsoport a benzolgyűrűn egy vagy két hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-helyettesítőt hordoz;
    R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy nitrocsoport;
    R8 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy nitrocsoport; és
    R9 jelentése hidrogénatom vagy trifluor-metil-csoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben
    R1 jelentése hidrogénatom;
    R2 jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése klóratom;
    R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
    A jelentése etilén- vagy propiléncsoport; és X jelentése =CH-; és
    R5 jelentése 1 -4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport; és
    R6 jelentése Ar-(l-4 szénatomos alkilj-csoport;
    Ar jelentése fenil- vagy furilcsoport; vagy
    R5 és R6 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, helyettesítetlen vagy helyettesített 6 tagú heterociklust, éspedig piperidino-, piperazino-,
    1,2,3,4-tetrahidro-izokinolino-csoportot képez, mimellett a helyettesített piperidinocsoport fenil- vagy benzilhelyettesítőt hordoz; a helyettesített piperazinocsoport a 4-helyzetben fenil-, R7, R8 és R9 által helyettesített fenil- vagy benzilhelyettesítőt hordoz; és a helyettesített 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinocsoport a benzolgyűrűn egy vagy két, 1 -4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordoz; és
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    R8 jelentése hidrogénatom; és
    R9 jelentése hidrogénatom.
  5. 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, X és A jelentése az 1. igénypontban megadott - és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, X és A jelentése a fent megadott, és Z jelentése megfelelő kilépőcsoport - valamely HNR5R6 általános képletű aminnal reagáltatunk - a képletben R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott - és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk, és/vagy egy kapott sóból az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.
  6. 6. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazza.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóik, Helicobacter baktériumok elleni felhasználásra.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóik, a gyomor és/vagy a belek megbetegedéseinek kezelésére és/vagy megelőzésére történő felhasználásra.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása Helicobacter baktériumokkal összefüggő betegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása a gyomor és/vagy a belek megbetegedéseinek kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
HU9601381A 1993-12-01 1994-11-26 (Helyettesített amino)-alkil-amino-piridil-metil-tio-benzimidazol- és -imidazo [5,4-b]piridin-származékok, előállításuk és alkalmazásuk, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU217298B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH358193 1993-12-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9601381D0 HU9601381D0 (en) 1996-07-29
HUT76271A HUT76271A (en) 1997-07-28
HU217298B true HU217298B (hu) 1999-12-28

Family

ID=4259085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601381A HU217298B (hu) 1993-12-01 1994-11-26 (Helyettesített amino)-alkil-amino-piridil-metil-tio-benzimidazol- és -imidazo [5,4-b]piridin-származékok, előállításuk és alkalmazásuk, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5668131A (hu)
EP (1) EP0731801B1 (hu)
JP (1) JPH09509143A (hu)
KR (1) KR960706490A (hu)
CN (1) CN1044707C (hu)
AT (1) ATE207480T1 (hu)
AU (1) AU683964B2 (hu)
CA (1) CA2178000A1 (hu)
CZ (1) CZ287729B6 (hu)
DE (1) DE59409923D1 (hu)
DK (1) DK0731801T3 (hu)
ES (1) ES2166811T3 (hu)
FI (1) FI962301A (hu)
HU (1) HU217298B (hu)
NO (1) NO309037B1 (hu)
NZ (1) NZ276412A (hu)
PL (1) PL314841A1 (hu)
PT (1) PT731801E (hu)
RU (1) RU2135492C1 (hu)
SI (1) SI0731801T1 (hu)
SK (1) SK281823B6 (hu)
WO (1) WO1995015324A1 (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0764161A1 (de) * 1994-06-10 1997-03-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Substituierte arylalkylthioalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien
EP0983263A1 (en) * 1997-05-30 2000-03-08 Dr. Reddy's Research Foundation Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2449805C1 (ru) 2011-01-27 2012-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8300736D0 (sv) 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
HU195220B (en) 1983-05-03 1988-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them
JO1406B1 (en) * 1984-11-02 1986-11-30 سميث كلاين اند فرينش لابوراتوريز ليمتد Chemical compounds
WO1992012976A1 (en) * 1991-01-16 1992-08-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of pyridine compound as selective drug and novel pyridine compound
WO1993024480A1 (en) * 1992-06-01 1993-12-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and medicinal use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NO962251D0 (no) 1996-05-31
PT731801E (pt) 2002-04-29
FI962301A0 (fi) 1996-05-31
EP0731801A1 (de) 1996-09-18
EP0731801B1 (de) 2001-10-24
NO309037B1 (no) 2000-12-04
CZ287729B6 (en) 2001-01-17
CZ155096A3 (en) 1996-09-11
JPH09509143A (ja) 1997-09-16
WO1995015324A1 (de) 1995-06-08
HUT76271A (en) 1997-07-28
NO962251L (no) 1996-07-26
CA2178000A1 (en) 1995-06-08
SK68796A3 (en) 1996-11-06
FI962301A (fi) 1996-05-31
RU2135492C1 (ru) 1999-08-27
AU1067295A (en) 1995-06-19
ATE207480T1 (de) 2001-11-15
SK281823B6 (sk) 2001-08-06
DK0731801T3 (da) 2002-02-18
DE59409923D1 (de) 2001-11-29
AU683964B2 (en) 1997-11-27
CN1044707C (zh) 1999-08-18
CN1148387A (zh) 1997-04-23
SI0731801T1 (en) 2002-06-30
US5668131A (en) 1997-09-16
HU9601381D0 (en) 1996-07-29
PL314841A1 (en) 1996-09-30
KR960706490A (ko) 1996-12-09
ES2166811T3 (es) 2002-05-01
NZ276412A (en) 1998-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2021091718A (ja) インドール化合物及びその医薬用途
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
CZ196A3 (en) Substituted benzamides, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US20080021039A1 (en) Imidazopyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors
SK19122001A3 (sk) Inhibítory replikácie respiračného syncyciálneho vírusu
CN113717156B (zh) Egfr抑制剂、其制备方法及用途
JPH07291964A (ja) 新規ベンズイミダゾ−ルのピペリジン誘導体
WO1992012976A1 (en) Use of pyridine compound as selective drug and novel pyridine compound
KR19980703023A (ko) 혈관내막 비후억제제
US4575508A (en) 2-Substituted 1-(3&#39;-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents
JP4248245B2 (ja) ６−フェニルベンゾナフチリジン
WO1993024480A1 (en) Pyridine compound and medicinal use thereof
HU217298B (hu) (Helyettesített amino)-alkil-amino-piridil-metil-tio-benzimidazol- és -imidazo [5,4-b]piridin-származékok, előállításuk és alkalmazásuk, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US6124313A (en) Imidazopyridine azolidinones
EP0347749B1 (en) Pyrazoloacridone derivatives with anti-tumoral activity
US5397780A (en) Pyrroloazepine derivative
HU194879B (en) Process for producing 1,6-naphtiridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CZ280513B6 (cs) Deriváty 1,8-benzo/b/naftyridinu, způsob jejich přípravy a antibakteriální kompozice tyto deriváty obsahující
US4505918A (en) 4-[2-Pyridinylthio(oxy or amino)methyl]-1H-imidazoles and derivatives
KR20060092220A (ko) 유도성 ｎｏ-신타아제 저해제로서의 이미다조피리딘 유도체
US4585775A (en) Substituted pyrido (1,2-c)imidazo(1,2-a)benzimidazoles, processes for their preparation, their use and pharmaceutical preparations based on these compounds
KR880001281B1 (ko) 9,10-치환된 2-메시틸이미노-3-알킬-3,4,6,7-테트라하이드로-2H-피리미도(6,1-a)이소퀴놀린-4-온의 제조방법
JPS62129271A (ja) ピリジン化合物およびその製法
AU704728B2 (en) 1-{omega-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl} cyclic amine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
EP1389611B1 (en) 20-hydroxyeicosatetraenoic acid production inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee