HU213393B - Process for preparing new intermediates for use to prepare castanospermine - Google Patents
Process for preparing new intermediates for use to prepare castanospermine Download PDFInfo
- Publication number
- HU213393B HU213393B HU9300958A HU95893A HU213393B HU 213393 B HU213393 B HU 213393B HU 9300958 A HU9300958 A HU 9300958A HU 95893 A HU95893 A HU 95893A HU 213393 B HU213393 B HU 213393B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- isopropylidene
- boc
- amino
- hydroxy
- iii
- Prior art date
Links
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
A találmány a 210 048 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás castanpospermin előállítási eljárásnál alkalmazott (A) általános képletű intermedierek előállítására vonatkozik, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom vagy =0 csoport.The present invention relates to the preparation of intermediates of general formula (A) used in the process for the preparation of castanpospermin, wherein R is hydrogen or = O.
A castanospermin egy, a természetben előforduló, indolizidin alkaloid, mely a glükozidok enzimatikus hidrolízisét inhibeálja, továbbá rák elleni, vírus elleni és AIDS-elleni hatásai is ismertek. Ezenkívül a castanospermin észter- és glükozil-származékait is említik az irodalomban (lásd a 0297 534 számú közzétett európai szabadalmi bejelentést), mint az emésztő enzimeket inhibeáló és a diabétesz kezelésében használatos vegyületeket.Castanospermin is a naturally occurring indolizidine alkaloid that inhibits the enzymatic hydrolysis of glycosides, and has anti-cancer, anti-viral and anti-AIDS effects. In addition, ester and glycosyl derivatives of castanospermin are mentioned in the literature (see European Patent Application 0297 534) as inhibitors of digestive enzymes and used in the treatment of diabetes.
A castanospermint kezdetben természetes forrásokból, kilogrammos tételekben nyerték ki. De az eljárás költséges és a növényi források hozzáférhetősége által korlátozott. Újabban a castanospermint különböző eljárásokkal szintetikusan állították elő, amint azt Bemotas és munkatársai [Tetrahedron Letters, 25, 165 (1984)]; Setoi és munkatársai [Tetrahedron Letters, 26, 4617 (1985)]; Hamana és munkatársai [J. Org. Chem., 52, 5492 (1987)]; valamint Reymond és munkatársai [Tetrahedron Letters, 30, 705 (1989)] leírták. A különböző eljárások vagy meglehetősen hosszadalmasak és csekély termelékenységűek és/vagy nem specifikusak annyiban, hogy jelentős mennyiségű nemkívánatos sztereokémiái konfigurációjú közbenső termék elválasztását teszik szükségessé, vagy más hátrányaik vannak.Castanospermin was originally obtained from natural sources in kilograms. But the process is costly and limited by the availability of plant resources. More recently, castanospermine has been synthesized by various methods, as described by Bemotas et al., Tetrahedron Letters, 25, 165 (1984); Setol et al., Tetrahedron Letters, 26, 4617 (1985); Hamana et al., J. Med. Org. Chem., 52, 5492 (1987)]; and Reymond et al., 1989, Tetrahedron Letters, 30, 705. The various processes are either quite lengthy and of low productivity and / or are non-specific in that they require the separation of a significant amount of the intermediate in undesired stereochemical configuration or have other drawbacks.
Tehát, bár például Reymond és munkatársai azt állítják, hogy eljárásuk „nagyon sztereoszelektív”, az eljárás sok lépésében gyenge a kihozatal. Továbbá, bár Hamana és munkatársai eljárásukat az „ez idő szerint leghatékonyabb”-ként írják le, az eljárásnál egy oznolízises lépés beiktatása szükséges, amely az eljárás ipari méretekben való alkalmazását korlátozza.Thus, although Reymond et al., For example, claim that their process is "very stereoselective," the yield is poor in many steps of the process. Further, although Hamana et al. Describe their process as "most efficient at this time," the process requires the introduction of an oznolysis step that limits its application on an industrial scale.
A jelen találmány tárgya eljárás a castanosperminnek az 1. reakcióvázlat szerinti előállításánál alkalmazható új (A) általános képletű intermedierek előállítására, mely (A) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy =0 csoport. Az (A) általános képlet a (IV) és (V) képletű vegyületeket foglalja magába.The present invention relates to a process for the preparation of new intermediates of general formula (A) which can be used in the preparation of castanospermine according to Scheme 1 wherein R is hydrogen or = O. Formula A includes compounds of formulas IV and V.
A reakcióvázlat szerinti eljárás során 5-(terc-BOC)-amino-5-dezoxi-1,2-O-izopropilidén-a-D-glükuronolaktonból kiindulva állítják elő a castanospermint. A terc-BOC vagy BOC kifejezés terc-butoxi-karbonil csoportot jelent.In the process of the scheme, castanospermin is prepared starting from 5- (tert-BOC) amino-5-deoxy-1,2-O-isopropylidene-α-D-glucuronolactone. The term tert-BOC or BOC refers to a tert-butoxycarbonyl group.
Az 5-(terc-BOC-amino)-5-dezoxi-l,2-O-izopropilidén-a-D-glükurono-laktonnak castanosperminné történő átalakítása a következő lépésekből áll; (a) az (I) képletű 5-(terc-BOC-amino)-5 -dezoxi-1,2-O-izopropilidén-a-D-glükorono-laktont inért oldószerben, alacsony hőmérsékleten etil-acetáttal és egy erős bázissal reagáltatva az etil-acetát a lakton karbonilcsoportjához addícionálódik, így a β-keto-észter ciklikus hemiketálját [(II) képletű vegyület] kapják; (b) a hemiketált etil-acetátban, nyomás alatt platina katalizátor jelenlétében hidrogénezve a β-keto-csoportot redukálják; (c) az így kapott (III) képletű β-hidroxi-észtert a védőcsoport eltávolítására inért oldatban hűtés közben hangyasawal kezelik, majd az amin meglúgosításával és belső ciklizálásával megkapják a (IV) képletű laktámot; (d) a laktámot alumínium-hidriddel redukálják; és (e) a kapott (V) képletű pirrolidint először hűtés közben trifluor-ecetsawal kezelik, majd platina katalizátor fölött, nyomás alatt hidrogénezve állítják elő a (VI) képletű castanospermint.The conversion of 5- (tert-BOC-amino) -5-deoxy-1,2-O-isopropylidene-α-D-glucuronolactone to castanospermine comprises the following steps; (a) reacting 5- (tert-BOC-amino) -5-deoxy-1,2-O-isopropylidene-α-D-glucorono-lactone of formula (I) in ethyl acetate and a strong base with ethyl acetate and a strong base -acetate is added to the carbonyl group of the lactone to give the cyclic hemiketal of the β-keto ester (compound of formula II); (b) hydrogenating the hemiketal in ethyl acetate under pressure in the presence of a platinum catalyst to reduce the β-keto group; (c) treating the resulting β-hydroxy ester of formula (III) with anhydrous cooling to remove the protecting group in an inert solution, followed by the alkalization and internal cyclization of the amine to give the lactam (IV); (d) reducing lactam with aluminum hydride; and (e) the resulting pyrrolidine of formula (V) is first treated with trifluoroacetic acid under cooling and then hydrogenated over platinum catalyst to form castanospermin of formula (VI).
A találmány szerinti eljárás során olyan (A) képletű vegyület előállítására, ahol R jelentése =0 csoport, a (III) képletű vegyületröl a védőcsoportot lehasítjuk, majd egy bázissal történő reakció során belső ciklizációt végzünk, és kívánt esetben olyan (A) képletű vegyület előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom, a kapott (IV) képletű vegyületet egy redukálószerrel kezeljük.In the process of the present invention, the compound of formula (III) wherein R is = O is deprotected, followed by internal cyclization with a base and, if desired, a compound of formula (A) wherein R is hydrogen, the resulting compound of formula IV is treated with a reducing agent.
A (III) képletű vegyület hidrolízisét - a terc-butoxi-karbonil védőcsoportnak az aminocsoportról való lehasítására - előnyösen hangyasavval végezzük, mert más szokásos hidrolizálószerek itt rosszul funkcionálnak. A hidrolízissel az amint valójában formiát-sója alakjában kapjuk, és ennek az oldatát meglúgosítva szabad aminná alakítjuk át. A lúgosításhoz előnyösen oszlop formájú bázisos ioncserélő gyantát használunk. A szabad amin képződésekor az észtercsoporttal beslő ciklizáció megy végbe, melynek hatására a megfelelő (IV) képletű γ-laktám keletkezik.The hydrolysis of the compound of formula (III) to remove the tert-butoxycarbonyl protecting group from the amino group is preferably carried out with formic acid, as other conventional hydrolyzers do not function well here. By hydrolysis, the amine is in fact obtained in the form of its formate salt, and its solution is rendered alkaline to the free amine. The alkaline base is preferably a column-shaped basic ion exchange resin. The formation of the free amine results in cyclization with the ester group to give the corresponding γ-lactam of formula IV.
A (TV) képletű laktámot inért oldószerben alumínium-hidriddel redukáljuk a megfelelő (V) képletű ciklikus aminná (pirrolidin). Ehhez előnyösen lítium-alumínium-hidridet alkalmazunk éteres — például tetrahidrofurános - oldatban.The lactam (TV) is reduced in aluminum solvent with aluminum hydride to the corresponding cyclic amine (V) (pyrrolidine). Preferably, lithium aluminum hydride is used in an ethereal solution such as tetrahydrofuran.
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást valamint a kiindulási vegyületek előállítását illusztrálják a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül.The following examples illustrate the process of the invention and the preparation of starting compounds without limiting the scope of the invention.
I. példa l,2-O-Izopropilidén-5-oxo-CL-D-gliikurono-lakton-hidrátExample I 1,2-O-Isopropylidene-5-oxo-CL-D-glucuronolactone hydrate
10,7 g (0,14 mól) dimetil szulfoxidot 200 ml metilén-kloridban oldunk, és -70 °C-on cseppenként hozzáadunk 50 ml metilén kloridban oldott 8,0 ml (0,09 mól) oxalil-kloridot olyan sebességgel, hogy a reakcióhőmérséklet -55 °C alatt maradjon. Fél óráig -70 °C alatti hőmérsékleten keverjük, majd 10 perc alatt 100 ml metilén kloridban oldott 10,0 g (0,046 mól) 1,2-0izopropilidén-a-D-glükurono-laktont adunk cseppenként hozzá, és ugyancsak -55 °C alatt tartjuk a reakcióhőmérsékletet. 3 óráig keveijük az oldatot -70 °Con,majd 5-10 perc alatt 18,0 ml (0,13 mól) trietilamint adunk hozzá cseppenként, ismét -55 °C alatt tartva a hőmérsékletet. Újabb 15 perc múlva a hűtőfurdőt eltávolítjuk, 2,0 ml vizet adunk hozzá, és hagyjuk, hogy az elegy szobahőmérsékletre felmelegedjék. 350 ml etilacetátot adunk hozzá, a kapott szuszpenziót 250 ml szilikagélen átcsepegtetjük, és 500 ml etilacetáttal eluáljuk. Az eluátum bepárlása után 10,0 g (94%) nyers terméket kapunk. Ha ennek mintányi mennyiségét 1 ; 1 arányú etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk, színtelen tűk alakjában tiszta 1,2-O-izopropilidén-5oxo-aD-glükurono-laktont kapunk: olvadáspont 145-148 °C; 1H NMR (aceton-dj δ 1,41 (s, 3, CH3) 1,57 (s, 3, CH3), 4,62 (d, 1, J = 3,1 Hz, H-3), 4,91 (d, 1, J = 3,7 Hz, H-2), 4,98 (d, 1, J = 3,1 Hz, H-4), 5,26 (s, 1, OH), 5,50 (s, 1,Dimethyl sulfoxide (10.7 g, 0.14 mol) was dissolved in methylene chloride (200 mL) and oxalyl chloride (8.0 mL, 0.09 mol) in methylene chloride (50 mL) was added dropwise at -70 the reaction temperature should be below -55 ° C. After stirring for half an hour at -70 ° C, 10.0 g (0.046 mol) of 1,2-isopropylidene-α-D-glucuronolactone dissolved in 100 ml of methylene chloride are added dropwise over 10 minutes and also kept below -55 ° C. reaction temperature. After stirring for 3 hours at -70 ° C, triethylamine (18.0 ml, 0.13 mol) was added dropwise over 5-10 minutes, again keeping the temperature below -55 ° C. After another 15 minutes, the cooling bath was removed, water (2.0 mL) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature. Ethyl acetate (350 mL) was added, the resulting slurry was added dropwise to silica gel (250 mL) and eluted with ethyl acetate (500 mL). Evaporation of the eluate gave 10.0 g (94%) of crude product. If its sample amount is 1; Recrystallization from 1: ethyl acetate / hexane gave pure 1,2-O-isopropylidene-5-oxo-αD-glucuronolactone as colorless needles: mp 145-148 ° C; 1 H NMR (acetone-d 6 δ 1.41 (s, 3, CH 3 ) 1.57 (s, 3, CH 3 ), 4.62 (d, 1, J = 3.1 Hz, H-3), 4.91 (d, 1, J = 3.7 Hz, H-2), 4.98 (d, 1, J = 3.1 Hz, H-4), 5.26 (s, 1, OH) , 5.50 (s, 1,
HU 213 393 ΒHU 213 393 Β
OH), 6,03 (d, 1, J = 3,7 Hz, H-l); tömegspektrum, m/z (relatív intenzitás) 215 (MH+-H2O, 100), 185 (15), 157 (12).OH), 6.03 (d, 1, J = 3.7 Hz, 1H); mass spectrum, m / z (relative intensity) 215 (MH + -H 2 O, 100), 185 (15), 157 (12).
2A példaExample 2A
1.2- O-Izopropilidén-5-oxo-a.-D-glükurono-lakton-O-benziloxim ml benzolban 1,85 g (7,9 mmol) 1,2-O-izopropilidén-5-oxo-a-D-glükurono-lakton hidrátot szuszpendálunk, 1,28 g (7,9 mmol) O-benzilhidroxilamin-hidrokloridot adunk hozzá, és a kapott keveréket 3 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. (Ez idő alatt a hidroxilamin és a kiindulási anyag teljes mértékben feloldódik.) Ezután az oldatot lehűtjük, és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó viszkózus olajat 100 ml szilikagélen 1 : 3 arányú etil-acetát/hexán eleggyel, mint eluenssel kromatográfiásan tisztítjuk, így 2,51 g (99%)1.2-O-Isopropylidene-5-oxo-α-D-glucurono-lactone-O-benzyloxime in ml benzene 1.85 g (7.9 mmol) of 1,2-O-isopropylidene-5-oxo-α-D-glucurono- The lactone hydrate was suspended, O-benzylhydroxylamine hydrochloride (1.28 g, 7.9 mmol) was added and the resulting mixture was refluxed for 3 hours. (During this time, the hydroxylamine and the starting material are completely dissolved.) The solution is cooled and the solvent removed. The residual viscous oil was purified by chromatography on 100 ml of silica gel with ethyl acetate / hexane 1: 3 as eluent to give 2.51 g (99%).
1.2- 0-izopropilidén-5-oxo-a-D-glükurono-lakton O-benziloximot kapunk színtelen viszkózus olaj alakjában, mely állás közben lassan megszilárdul. Az NMR analízis azt mutatja, hogy csak egy oxim-izomer van jelen. Egy analitikai mennyiségű mintát 1 : 1 arányú benzol-hexán elegyből átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk: olvadáspont 83-85 °C; ’H NMR (CDC13) öl,36 (s, 3, CH3) 1,52 (s, 3, CH3), 4,86 (d, 1, J = 3,5 Hz, H-2), 4,91 (d, 1, J = 4,4 Hz, H-3), 5,42 („AB” szubspektrum, 2 JAB = 13,7 Hz, CH2), 5,51 (d, 1, J = 4,4 Hz, H-4), 6,00 (d, 1, J = 3,5 Hz, H-l), 7,37 (m, 5, C6H5) 13C NMR(CDC13) 0 26,66, 27,34, 60,02, 72,22, 79,60, 83,15, 83,23, 107,07, 113,71, 128,54, 128,62, 128,74, 128,83, 135,46 144,52, 162,96; tömegspektrum, m/z (relatív intenzitás) 320 (MH+, 100), 262 (15), 91 (90).1.2-O-isopropylidene-5-oxo-αD-glucuronolactone O-benzyloxime is obtained in the form of a colorless viscous oil which slowly solidifies on standing. NMR analysis showed that only one oxime isomer was present. An analytical sample was recrystallized from benzene-hexane (1: 1) to give colorless prisms: mp 83-85 ° C; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ, 36 (s, 3, CH 3 ) 1.52 (s, 3, CH 3 ), 4.86 (d, 1, J = 3.5 Hz, H-2), 4.91 (d, 1, J = 4.4 Hz, H-3), 5.42 ("AB" sub-spectrum, 2 J AB = 13.7 Hz, CH 2 ), 5.51 (d, 1, J = 4.4 Hz, H-4), 6.00 (d, 1, J = 3.5 Hz, H 1), 7.37 (m, 5, C 6 H 5 ) 13 C NMR (CDCl 3 ) 0 26.66, 27.34, 60.02, 72.22, 79.60, 83.15, 83.23, 107.07, 113.71, 128.54, 128.62, 128.74, 128 , 83, 135.46 144.52, 162.96; mass spectrum, m / z (relative intensity) 320 (MH +, 100), 262 (15), 91 (90).
2B példaExample 2B
1.2- O-Izopropilidén-5-oxo-a.-D-glükurono-lakton-O-(trimetil-szilil)-oxim ml benzolban oldott 0,45 g (1,9 mmol) 1,2-O-izopropilidén-5-oxo-a-D-glükurono-lakton hidrátból és 0,24 g (2,3 mmol) O-(trimetil-szilil)hidroxilaminból álló keveréket nitrogénpáma alatt, erőteljes keverés közben visszafolyási hőmérsékletre melegítünk, miközben homogén oldatot kapunk, és visszafolyási hőmérsékleten forraljuk 2 órán keresztül. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk. A maradék sűrű olajat körülbelül 35 ml etilacetátban feloldjuk, és celit szűrőlapon átszűrjük, hogy az oldhatatlan anyagokat eltávolítsuk belőle. A szürletet bepárolva 0,6 g (körülbelül 100%) nyers1.2-O-Isopropylidene-5-oxo-α-D-glucurono-lactone-O- (trimethylsilyl) oxime Dissolve 0.45 g (1.9 mmol) of 1,2-O-isopropylidene-5 in 1 ml of benzene. A mixture of -oxo-αD-glucuronolactone hydrate and 0.24 g (2.3 mmol) of O- (trimethylsilyl) hydroxylamine was heated to reflux under nitrogen stirring with vigorous stirring and heated to reflux. for hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residual thick oil was dissolved in about 35 mL of ethyl acetate and filtered through a celite pad to remove insoluble material. The filtrate was evaporated to give crude 0.6 g (about 100%)
1.2- 0-izopropilidén-5-oxo-a-D-glükurono-lakton-0-(trimetil-szilil)-oxidot, egy szürkés, amorf, szilárd anyagot kapunk. Ez a ’H NMR analízis alapján az oxim sztereoizomerek körülbelül 3 : 2 arányú keveréke, amelyet nem vizsgálunk tovább. A nyers oximot további tisztítás nélkül használjuk a további reakciókban: IH NMR (DMSO-d6) Ö 6,03 (d, 1, J = 4,0 Hz) 5,42 (d, 1, J = 4,3 Hz) 5,05 (d, 1, J = 4,3 Hz), 4,90 (d, 1, J = 4,0 Hz), 1,44 (s, 1), 1,29 (s, 1,) 0,00 (s, 9); tömegspektrum (CL/CH4), m/z (relatív intenzitás) 302 (MH+, 4) 258 (12), 230 (100), 172 (40), 95 (60).1.2-O-isopropylidene-5-oxo-α-D-glucuronolactone-O-trimethylsilyl oxide is obtained as a grayish amorphous solid. This is a mixture of oxime stereoisomers of about 3: 2 by 1 H NMR, which is not investigated further. The crude oxime was used without further purification in the following reactions: 1 H NMR (DMSO-d 6) δ 6.03 (d, 1, J = 4.0 Hz) 5.42 (d, 1, J = 4.3 Hz) δ , 05 (d, 1, J = 4.3 Hz), 4.90 (d, 1, J = 4.0 Hz), 1.44 (s, 1), 1.29 (s, 1,) 0 , 00 (s, 9); mass spectrum (CL / CH 4), m / z (relative intensity) 302 (MH + , 4) 258 (12), 230 (100), 172 (40), 95 (60).
3A példaExample 3A
5-(Terc-BOC)-amino-5-dezoxi-l,2-O-izopropilidén-a-D-glükurono-lakton előállítása O-benzil-oximbólPreparation of 5- (tert-BOC) -amino-5-deoxy-1,2-O-isopropylidene-α-D-glucuronolactone from O-benzyloxime
3,16 g (9,9 mmol) l,2-O-izopropilidén-5-oxo-a-D-glükurono-lakton-O-benziloximot és 2,38 g (10,9 mmol) (BOC)2O-t 20 ml etil-acetátban oldunk, az oldathoz 0,5 g 10%-os, aktív szénen kötött palládiumot (Pd/C) adunk, és fél órán át nitrogén-atmoszférában keverjük. A katalizátrot leszűijük és 10 ml etil-acetáttal átmossuk. A szürlethez 0,9 g friss Pd/C-t adunk, és Parrkészüléken 3 atmoszférás nyomáson 60 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűijük, 15 ml etil-acetáttal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 80 ml szilikagélen, eluensként etil-acetát és hexán 1 : 3 arányú elegyét használva kromatográfiával tisztítjuk, így 1,85 g (59%) 5-(terc-BOC)-amino-5-dezoxi-l ,2,-O-izopropilidén-a-D-glükurono-laktont kapunk. Egy analitikai mennyiségű mintát 1 : 1 arányú etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva színtelen tűkristályokat kapunk; olvadáspont 157-159 °C;1,2-O-Isopropylidene-5-oxo-α-D-glucurono-lactone-O-benzyloxime (3.16 g, 9.9 mmol) and 2.38 g (10.9 mmol) of (BOC) 2 O in 20 mL of ethyl dissolved in acetate, 0.5 g of 10% palladium on charcoal (Pd / C) was added and the mixture was stirred for half an hour under nitrogen. The catalyst was filtered off and washed with 10 mL of ethyl acetate. To the filtrate was added 0.9 g of fresh Pd / C and hydrogenated on a Parr apparatus at 3 atmospheric pressure for 60 hours. The catalyst was filtered off, washed with ethyl acetate (15 mL) and the filtrate was evaporated. The residue was purified by chromatography on silica gel (80 mL), eluting with ethyl acetate: hexane (1: 3), to give 1.85 g (59%) of 5- (tert-BOC) amino-5-deoxy-1,2,2-O. -isopropylidene-αD-glucuronolactone is obtained. An analytical sample was recrystallized from ethyl acetate / hexane (1: 1) to give colorless needles; mp 157-159 ° C;
’HNMR(CDCI3) öl,35 (s, 3, CH3) 1,46 (s, 9, C4He), 1,52 (s, 3,CH3), 4,78 (dd, 1, J = 8,8, 4,2 Hz, H-5), 4,82 (d, 1, J = 3,7 Hz, H-2), 4,84 (d, 1, J = 3,0 Hz, H-3), 4,95 (dd, 1, J = 4,2, 3,0 Hz, H-4), 5,10 (d, 1, J = 8,8 Hz, NH), 5,93 (d, 1, J = 3,7 Hz, H-l); tömegspektrum, m/z (relatív intenzitás) 316 (MH+, 5), 288 (20), 260 (100), 216 (40).1 HNMR (CDCl 3) δ, 35 (s, 3, CH 3 ) 1.46 (s, 9, C 4 H e ), 1.52 (s, 3, CH 3 ), 4.78 (dd, 1, J = 8.8, 4.2 Hz, H-5), 4.82 (d, 1, J = 3.7 Hz, H-2), 4.84 (d, 1, J = 3.0 Hz) , H-3), 4.95 (dd, 1, J = 4.2, 3.0 Hz, H-4), 5.10 (d, 1, J = 8.8 Hz, NH), 5, 93 (d, 1, J = 3.7 Hz, 1H); mass spectrum, m / z (relative intensity) 316 (MH + , 5), 288 (20), 260 (100), 216 (40).
3B példaExample 3B
Az (1) képletűFormula (1)
5-(Terc-BOC)-amino-5-dezoxi-1,2-O-izopropilidén-a-D-glükurono-lakton előállítása O-(trimetil-szilil)-oximbólPreparation of 5- (tert-BOC) amino-5-deoxy-1,2-O-isopropylidene-α-D-glucuronolactone from O- (trimethylsilyl) oxime
Ha a 3A példát megismételjük úgy, hogy O-benziloxim helyett l,2-O-izopropilidén-5-oxo-a-D-glükurono-lakton-O-(trimetil-szilil)-oximot használunk, körülbelül 60%-os átlagos kitermeléssel 5-(terc-BOC)-amino-5-dezoxi-1,2-O-izopropilidén-a-D-glükurono-laktont kapunk.If Example 3A is repeated using 1,2-O-isopropylidene-5-oxo-αD-glucuronolactone-O- (trimethylsilyl) oxime instead of O-benzyloxime, with an average yield of 5-60%. (tert-BOC) amino-5-deoxy-1,2-O-isopropylidene-αD-glucuronolactone is obtained.
4. példaExample 4
Etil-5,7-didezoxi-5-{[(terc-butoxi)-karbonil]-amino}Ethyl-5,7-dideoxy-5 - {[(tert-butoxy) carbonyl] amino}
- l,2-O-(1 -metil-etilidén)-a.-D-glüko-6-oktulo-1,4: 6,3-difurán-uronát1,2-O- (1-methylethylidene) -α-D-gluco-6-octulo-1,4: 6,3-difuranuronate
Vízmentes tetrahidrofüránban oldott és szárazj ég-aceton keverékkel -78 °C-ra lehűtött 7,7 ml (55,0 mmol) diizopropil-aminhoz nitrogénpáma alatt, erős keverés közben 5 perc alatt cseppenként hozzáadunk 34,4 ml (55,0 mmol) 1,6M hexános n-butil-lítium oldatot. A kapott oldatot 20 percen át -78°C-on keverjük, majdTo a solution of diisopropylamine (7.7 mL, 55.0 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran and cooled to -78 ° C under dry nitrogen, 34.4 mL (55.0 mmol) was added dropwise over 5 minutes under vigorous stirring. 1.6M solution of n-butyllithium in hexane. The resulting solution was stirred for 20 minutes at -78 ° C and then
10-15 perc alatt 5,5 ml (56,2 mmol) etil-acetátot adunk hozzá cseppenként, a reakció hőmérsékletét-70 °C alatt tartva. 20 perc után 50 ml tetrahidrofüránban oldott 5,3 g (16,8 mmol) (I) képletű 5-(terc-BOC)-amino-5-dezoxi-1,2-O-izopropilidén-a-D-glükurono-laktont adunk hozzá 20 perc alatt cseppenként, ugyancsak -70 °C alatt tartva a reakció hőmérsékletét. A reakcióelegyet újabb 2 órán keresztül -78 °C-on keverjük, majd -10 fokra engedjük felmelegedni, és 100 ml IN sósav és körülbelül 100 g jég keverékére öntjük. Ezt a keveréket 3*100 mlEthyl acetate (5.5 mL, 56.2 mmol) was added dropwise over 10 to 15 minutes maintaining the reaction temperature below -70 ° C. After 20 min, 5.3 g (16.8 mmol) of 5- (tert-BOC) amino-5-deoxy-1,2-O-isopropylidene-α-D-glucuronolactone in 50 ml of tetrahydrofuran are added. Dropwise over 20 minutes, also keeping the reaction temperature below -70 ° C. The reaction mixture was stirred for an additional 2 hours at -78 ° C, then allowed to warm to -10 ° C and poured into a mixture of 100 mL of IN hydrochloric acid and about 100 g of ice. This mixture is 3 x 100 ml
HU 213 393 Β etil-acetáttal extraháljuk, és az összeöntött extraktumokat 100 ml telítetlen nátrium-hidrogén-karbonáttal és 100 ml sóoldattal átmossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajszerű maradékot 100 ml szilikagélen gyorskromatográfiával, eluensként 3 %-os metilén-kloridos aceton-oldatot használva tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 6,6 g (97%) tiszta, (II) képletű etil-5,7-didezoxi-5-{[(tercbutoxi)-karbonil]-amino} -1,2-0-( 1 -metil-etilidén)-a-D-glüko-6-oktulo-l,4: 6,3-difurán-uronátot kapunk, amely az *H NMR analízis alapján tisztán az az izomer, melyben az N-BOC- és az acetát-csoport egymáshoz képest transz helyzetű: [a]^ = +10,7° (c 2,3, CHC12); ’H NMR (CDClj) δ 6,03 (d, 1, J = 3,7 Hz, H-l), 5,5^ (s, 1, OH) 5,38 (d, ld, J=9,5 Hz, NH), 4,88 (dd, 1, J = 5,4, 5,4 Hz, H-4), 4,68 (d, 1, J = 3,7 Hz, H-2), 4,67 (d, 1, J = = 5,4 Hz, H-3), 4,21 (q; 2, J = 7,2 Hz, CH2 CH3), 3,84 (dd, 1, J = 9,5,5,4 Hz, H-5), 2,82 (d, 1, J = 16,3 Hz, H-7), 2,59 (d, 1, J = 16,3 Hz, H-7'), 1,46 (s, 3, CH3) 1,45 (s, 9, t-C4H9), 1,34 (s, 3, CH3) 1,29 (t,3, J = 7,2 Hz, CH2CH3); 13C NMR (CDC13) δ 13,9, 27,1, 27,6, 28,2, 40,8, 59,1, 61,3, 78,8, 80,8, 84,0, 86,7, 101,9, 107,1, 113,0, 155,3, 172,3; tömegspektrum, m/z (relatív intenzitás) 404 (MH+, 80), 386 (MH+-H2O, 30), 330 (MH+-C3H6O2, 100), 286 (40), 215 (25).Extract with ethyl acetate and wash the combined extracts with 100 mL of unsaturated sodium bicarbonate and 100 mL of brine, then dry over magnesium sulfate and concentrate under reduced pressure. The oily residue was purified by flash chromatography on 100 ml of silica gel using 3% methylene chloride in acetone as eluent. 6.6 g (97%) of pure ethyl 5,7-dideoxy-5 - {[(tert-butoxy) carbonyl] amino} -1,2-O- (1-methyl) as a colorless oil are obtained. ethylidene) -α-gluco-6-octulo-1,4: 6,3-difuranuronate, which according to 1 H NMR analysis is the pure isomer in which the N-BOC and acetate groups are trans [α] D 20 = + 10.7 ° (c 2.3, CHCl 3); 1 H NMR (CDCl 3) δ 6.03 (d, 1, J = 3.7 Hz, H 1), 5.5 ^ (s, 1, OH) 5.38 (d, 1d, J = 9.5 Hz) , NH), 4.88 (dd, 1, J = 5.4, 5.4 Hz, H-4), 4.68 (d, 1, J = 3.7 Hz, H-2), 4, 67 (d, 1, J = 5.4 Hz, H-3), 4.21 (q; 2, J = 7.2 Hz, CH 2 CH 3 ), 3.84 (dd, 1, J = 9.5,5.4 Hz, H-5), 2.82 (d, 1, J = 16.3 Hz, H-7), 2.59 (d, 1, J = 16.3 Hz, H -7 '), 1.46 (s, 3, CH 3 ) 1.45 (s, 9, t C 4 H 9 ), 1.34 (s, 3, CH 3 ) 1.29 (t, 3, J = 7.2 Hz, CH 2 CH 3 ); 13 C NMR (CDCl 3) δ 13.9, 27.1, 27.6, 28.2, 40.8, 59.1, 61.3, 78.8, 80.8, 84.0, 86.7 , 101.9, 107.1, 113.0, 155.3, 172.3; mass spectrum, m / z (relative intensity) 404 (MH + , 80), 386 (MH + -H 2 O, 30), 330 (MH + -C 3 H 6 O 2 , 100), 286 (40), 215 (25 ).
példa (III) képletű etil-5,7-Didezoxi-5-{[(terc-butoxi)-karbonil]-amino}-1,2-0-(l-metil-etilidén)-L-glicero-a-D-glüko-oktofurán-uronát előállítása 150 ml etil-acetátban oldott 10,0 g (24,8 mmol) II képletű ketol-észtert 3*105 Pa nyomáson 4,0 g PtO2 katalizátor fölött 20 órán át hidrogénezünk Parr-készülékben. A katalizátort celit szűrőlapon keresztül leszűrjük, és 50 ml etil-acetáttal átmossuk. Az összeöntött szőrieteket csökkentett nyomáson bepárolva 10,0 g (100%) két (a és b) izomer amino-diolból álló olajszerü keveréket kapunk, melyről nagynyomású folyadékkromatográfiával [250x4,6 mm méretű Waters Hypersil ODS (Cl8, 5μ) oszlop és CH3CN(60)/H20(40) eluens alkalmazásával, 1,5 ml/perc folyási sebességgel, kb. 107 Pa nyomáson megállapítható, hogy a két izomer 7 : 2 arányú keveréke, melyben az a izomer van túlsúlyban. A kívánt izomer retenciós ideje 3,4 perc, a b izomeré 2,9 perc. A keveréket 750 ml szilikagélen gyorskromatográfíával, eluensként 4%-os metilén-kloridos aceton-oldatot használva tisztítjuk. 500 ml-es előfuttatás után 25 db 125 ml-es frakciót gyűjtünk. A 10-17. frakció 5,0 g tiszta a-t, a 18-23. párlat 3,5 g a-ból és ó-ből álló keveréket, a 24. és 25. párlat b-t tartalmaz. A 18-23. párlatoktól az anyag kromatográfiás újratisztításával további 2,9 g (III) képletű etil-5,7-didezoxi-5-{[(terc-butoxi)-karbonil]-amino} -1,2-0-( 1 -metil-etilidén)-L-glicero-a-D-glüko-oktofurán-uronát a izomert kapunk, így a kihozatal 79%-ra nő. Az izolált a izomer állás közben lassan kikristályosodik. Analitikai mennyiségű mintát 1 : 4 arányú éter/petroléter keverékből átkristályosítva színtelen, prizmás kristályokat kapunk, melyeknek forráspontja 35-60 °C, olvadáspontja 102-104 °C; [a]D„ =+21,8° (c 2,3, CHC13); 1HNMR(CDC13)65,93 (d, 1J = 3,7 Hz, H-l), 5,32 (d, 1, J = 9,1 Hz, NH), 4,85 (br s, 1, OH), 4,56 (d, 1, J = 3,7 Hz, H-2), 4,56 (m, 1, H-6), 4,17 (q, 2, J = 7,2Hz CH2, CH3), 4,13 (m,l, H-4), 4,05 (d, 1, J = 2,2 Hz, H-3), 3,61 (dd, 1, J = 9,4,9,1 Hz, H-5), 3,44 (br s, 1, OH), 2,Ó7 (dd, 1, J = 16,2,9,5 Hz, H-7), 2,44 (dd, 1, J = 16,2, 3,6 Hz, H-7), 1,50 (s, 3, CH3), 1,45 (s, 9, terc-C4H9), 1,32 (s, 3, CH3), 1,27 (t, 3, J = 7,2 Hz, CH2CH3); 13C NMR (CDC13) δ 14,2, 26,2, 26,8, 28,2,Example 5 Ethyl 5,7-Dideoxy-5 - {[(tert-butoxy) carbonyl] amino} -1,2-O- (1-methylethylidene) -L-glycero-α-D-gluco -oktofurán uronic a solution of 150 ml of ethyl acetate, 10.0 g (24.8 mmol) of ketol-ester II 3 x 10 5 psi over 4.0 g of PtO2 catalyst was hydrogenated in a Parr apparatus for 20 hours. The catalyst was filtered through a pad of celite and washed with ethyl acetate (50 mL). The combined hairs were evaporated under reduced pressure to give 10.0 g (100%) of an oily mixture of two isomers (a and b), which was subjected to high performance liquid chromatography (250 x 4.6 mm Waters Hypersil ODS (Cl8, 5μ) column and CH3CN ( 60) / H 2 O (40) at a flow rate of 1.5 ml / min, ca. It determined 10 7 Pa to 7 of the two isomers: 2 mixture, wherein a predominating. The retention time of the desired isomer is 3.4 minutes and that of the b isomer 2.9 minutes. The mixture was purified by flash chromatography on silica gel (750 mL), eluting with 4% methylene chloride in acetone. After a 500 ml pre-run, 25 125 ml fractions were collected. 10-17. Fraction 5.0 g pure at, 18-23. distillate contains 3.5 g of a mixture of a and old, distillates 24 and 25 b. 18-23. distillation of the product by distillation of the material by chromatography on an additional 2.9 g of ethyl 5,7-dideoxy-5 - {[(tert-butoxy) carbonyl] amino} -1,2-0- (1-methylethylidene) ) -L-Glycero-αD-glucooctofuran uronate is obtained in an isomer yield of 79%. The isolated isomer slowly crystallizes upon standing. An analytical sample was recrystallized from a 1: 4 mixture of ether / petroleum ether to give colorless prismic crystals having a boiling point of 35-60 ° C and a melting point of 102-104 ° C; [α] D 20 = + 21.8 ° (c 2.3, CHCl 3 ); 1 HNMR (CDCl 3 ) 65.93 (d, J = 3.7 Hz, H 1), 5.32 (d, 1, J = 9.1 Hz, NH), 4.85 (br s, 1, OH) , 4.56 (d, 1, J = 3.7 Hz, H-2), 4.56 (m, 1, H-6), 4.17 (q, 2, J = 7.2 Hz CH 2 , CH 3 ), 4.13 (m, 1, H-4), 4.05 (d, 1, J = 2.2 Hz, H-3), 3.61 (dd, 1, J = 9.4 , 9.1 Hz, H-5), 3.44 (br s, 1, OH), 2.7 (dd, 1, J = 16.2.9.5 Hz, H-7), 2.44 (dd, 1, J = 16.2, 3.6 Hz, H-7), 1.50 (s, 3, CH 3), 1.45 (s, 9, tert-C 4 H 9 ), 1, 32 (s, 3, CH 3 ), 1.27 (t, 3, J = 7.2 Hz, CH 2 CH 3 ); 13 C NMR (CDCl 3 ) δ 14.2, 26.2, 26.8, 28.2,
38.6, 51,9, 60,9, 65,4, 74,1, 80,1, 81,1, 84,5, 105,1,38.6, 51.9, 60.9, 65.4, 74.1, 80.1, 81.1, 84.5, 105.1,
111.6, 157,6, 172,6; tömegspektrum, m/z (relatív intenzitás) 406 (MH+-C4H8,35), 334 (MH+-C4H8O,25), 306 (MH+-C5H9O2, 100), 292 (13), 100 (46).111.6, 157.6, 172.6; MS m / z (relative intensity) 406 (MH + -C4H8,35), 334 (MH + -C4H 8 O, 25), 306 (MH + -C 5 H 9 O 2, 100), 292 (13) , 100 (46).
ó.példa {3aR-[3a(t, 5a(4S*,5R*), 6a,6aa]}-4-Hidroxi-5-(tetrahidro-6-hidroxi-2,2-dimetilfuro-[2,3-d]-l,3-dioxol-5-il)-2-pirrolidinon (IV) képletű vegyületExample 3a {3aR- [3a (t, 5a (4S *, 5R *), 6a, 6aa]} - 4-Hydroxy-5- (tetrahydro-6-hydroxy-2,2-dimethylfuro [2,3- d] -1,3-dioxol-5-yl) -2-pyrrolidinone Compound IV
135 ml metilén-kloridban oldott 13,3 g (32,7 mmol) III képletű BOC-amino-diolhoz nitrogénpáma alatt, 0-5 °C-on, erős keverés közben, 10 perc alatt cseppenként hozzáadunk 400 ml 98%-os hangyasavat. A kapott oldatot 1 órán át 0-5 °C-on, majd 6 órán át szobahőmérsékleten keveqük, és végül 30 °C-on, vákuumban szárazra pároljuk, így 12,3 g sűrű, viszkózus olajat kapunk. Ezt 50 ml vízben oldjuk, és egy 11-es 1 x2 Dowex bázisos (1,5 1 IN vizes nátrium-hidroxiddal, majd körülbelül 5,01 vízzel semlegességig előmosott) ioncserélő gyantából álló oszlopon adszorbeáljuk, majd vízzel eluáljuk. 500 ml-es előfuttatás után 5χ125 ml-es, majd 10x300 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 13-36. frakcióbólTo a solution of 13.3 g (32.7 mmol) of BOC-aminodiol III in 135 ml of methylene chloride is added dropwise over a period of 10 minutes under stirring at 0-5 ° C under nitrogen, 400 ml of 98% formic acid. . The resulting solution was stirred for 1 hour at 0-5 ° C, then for 6 hours at room temperature and finally evaporated to dryness under vacuum at 30 ° C to give 12.3 g of a thick viscous oil. This was dissolved in 50 mL of water and adsorbed on a column of 11x2 Dowex-based ion exchange resin (prewashed with 1.5 L of IN sodium hydroxide followed by about 5.01 water to neutrality) and eluted with water. After 500 ml in run 5 χ 125 ml and 10x300 mL fractions were collected. 13-36. fraction
6,3 g (a két lépésben összesen 73%) kristályos (IV) képletű {3aR-[3aa, 5a-(4S‘, 5R*), 6a, 6aa]}-4-hidroxi-5-(tetrahidro-6-hidroxi-2,2-dimetilfuro-[2,3-d]-l,3-dioxol-5-il)-2-pirrolidinont kapunk. Egy analitikai mennyiségű mintát metanolból átkristályosítva színtelen, tűs kristályokat kapunk, melyek olvadáspontja 263-265 °C; [α]„Η =-39,3° (C 0,67, H2O); lH NMR (DMSO-d6) 7,34 (br s, 1, NH), 5,82 (d, 1, J = 3,7 Hz, H-l), 5,10 (d, 1, J = 4,7 Hz, 3-OH), 5,00 (d, 1, J = 4,9 Hz,6.3 g of crystalline {3aR- [3aa, 5a- (4S ', 5R *), 6a, 6aa]} - 4-hydroxy-5- (tetrahydro-6) (73% in total in both steps) were obtained. Hydroxy-2,2-dimethylfuro [2,3-d] -1,3-dioxol-5-yl) -2-pyrrolidinone is obtained. An analytical sample was recrystallized from methanol to give colorless needle crystals, m.p. 263-265 ° C; [α] "Η = -39.3 ° (C 0.67, H2 O); 1 H NMR (DMSO-d 6 ) 7.34 (br s, 1, NH), 5.82 (d, 1, J = 3.7 Hz, H 1), 5.10 (d, 1, J = 4 , 7 Hz, 3-OH), 5.00 (d, 1, J = 4.9 Hz,
6-OH), 4,40 (d, 1, J = 3,7 Hz, H-2), 4,23 (ddd, 1, J = 5,4, 4,2,1, OHz, H-6), 4,18 (dd, 1, J = 9,6,2,7 Hz, H-4), 4,11 (dd, 1, J = 4,7, 2,7 Hz, H-3), 3,60 (dd, 1, J = 9,6,4,2 Hz, H-5), 2,48 (dd, 1, J = 16,6, 5,4 Hz, H-7), 1,95 (dd, 1, J= 16,6,1,0 Hz,H-7), 1,37 (s, 3, CH3), 1,24 (s,3,CH3); 13CNMR(DMSO-d6) 26,3,26,8,41,3,56,9,66,5,73,3, 77,4, 84,9 104,5,110,6,175,8; tömegspektrum, m/z (relatív intenzitás) 260 (MH+, 100), 202 (MH+-C3H60,23).6-OH), 4.40 (d, 1, J = 3.7 Hz, H-2), 4.23 (ddd, 1, J = 5.4, 4.2.1, OHz, H-6 ), 4.18 (dd, 1, J = 9.6.2.7 Hz, H-4), 4.11 (dd, 1, J = 4.7, 2.7 Hz, H-3), 3.60 (dd, 1, J = 9.6,4.2 Hz, H-5), 2.48 (dd, 1, J = 16.6, 5.4 Hz, H-7), 1, 95 (dd, 1, J = 16.6, 1.0 Hz, H-7), 1.37 (s, 3, CH 3 ), 1.24 (s, 3, CH 3 ); 13 CNMR (DMSO-d6) 26.3,26,8,41,3,56,9,66,5,73.3, 77.4, 84.9 104.5,110,6,175.8; mass spectrum, m / z (relative intensity) 260 (MH + , 100), 202 (MH + -C 3 H 6 0.23).
7. példa {3aR-[3a<x, 5a(2R*, 3S*), 6a.,6av.]}-2-(Tetrahidro-6-hidroxi-2,2-dimetilfuro-[2,3-d]-l,3-dioxol-5-il)-3-pirrolidinol [(V) képletű vegyület]Example 7 {3aR- [3a <x, 5a (2R *, 3S *), 6a, 6av.]} -2- (Tetrahydro-6-hydroxy-2,2-dimethylfuro [2,3-d] -1,3-Dioxol-5-yl) -3-pyrrolidinol (Compound V)
150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 2,3 g (60,0 mmol) lítium-alumínium-hidridhez nitrogénpáma alatt 25 °C-on erős keverés közben 3-5 perc alatt több részletben 3,0 g (11,5 mmol) (IV) képletű laktámot adunk. Habzás és H2-fejlődés lép fel. A keveréket 20 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd 0-5 °C-ra hütjük, és 2,5 ml víz 2,5 ml IN NaOH ésTo a solution of 2.3 g (60.0 mmol) of lithium aluminum hydride in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran under nitrogen at 25 ° C with vigorous stirring over a period of 3 to 5 minutes, add 3.0 g (11.5 mmol) of several portions (IV). lactam. Foaming and H 2 development occur. The mixture was refluxed for 20 hours, cooled to 0-5 ° C, and water (2.5 mL) was treated with IN NaOH (2.5 mL) and
7,5 ml víz egymás utáni óvatos hozzáadásával a reakciót7.5 ml of water was added successively by the careful addition of the reaction
HU213 393 B befagyasztjuk. Ezt a keveréket 20 percig 5 °C-on keverjük, majd celit szűrűlapon keresztül leszűrjük. Az összegyűjtött aluminát-sókat 200 ml tetrahidrofuránnal átmossuk, majd az összeöntött szűrletet és mosóoldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így fehér por alakjában 1,7 g (V) képletű {3aR-[3aa, 5a-(2R’, 3S‘), 6a, 6aa]} -2-(tetrahidro-6-hidroxi-2,2-dimetilfuro-[2,3-d]-l,3-dioxol-5-il)-3-pirrolidinolt kapunk. Az összegyűjtött aluminát-sókat 45 percig 100 ml 9 : 1 arányú tetrahidrofurán/víz eleggyel visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. A sókat leszűrjük, 50 ml tetrahidrofuránnal átmossuk, és az összeöntött szűrleteket szárazra pároljuk, így további 0,5 g (V) képletű vegyületet kapunk, és a kihozatal 77%-ra növekszik. Egy analitikai mennyiségű mintát metanolból átkristályosítva színtelen tűs kristályokat kapunk, melyek bomlás közben 223-225 °C-on olvadnak; [α]ο2! = -5,0 (c 0,32, H2O); *H NMR (CDC13) δ 5,92 (d, 1, J = 3,8 Hz, H-l), 4,55 (d, 1, J = 3,8 Hz, H-2), 4,40 (ddd, J= 5,3,3,6,1,6 Hz, H-6), 4,25 (d,l, J = 2,6 Hz, H-3), 4,13 (dd, 1, J = 7,8,2,6 Hz, H-4), 3,50 (m, 3, OH, NH), 3,18 (ddd, 1, J = 11,2,7,8 7,6 Hz, H-8'), 3,12 (dd, 1, J = 7,8, 3,6 Hz, H-5), 2,86 (ddd, 1, J = 11,2,HU213 393 B is frozen. This mixture was stirred for 20 minutes at 5 ° C and then filtered through a pad of celite. The collected aluminate salts were washed with 200 mL of tetrahydrofuran, and the combined filtrate and washings were evaporated to dryness under reduced pressure to give 1.7 g of {3aR- [3aa, 5a- (2R ', 3S'), 6a (V) as a white powder. 6a]} -2- (tetrahydro-6-hydroxy-2,2-dimethylfuro [2,3-d] -1,3-dioxol-5-yl) -3-pyrrolidinol is obtained. The collected aluminate salts were refluxed with 100 mL of 9: 1 tetrahydrofuran / water for 45 minutes. The salts were filtered off, washed with tetrahydrofuran (50 mL), and the combined filtrates were evaporated to dryness to give an additional 0.5 g of V and the yield increased to 77%. An analytical sample was recrystallized from methanol to give colorless needle crystals, m.p. 223-225 ° C; [α] ο2! = -5.0 (c 0.32, H 2 O); 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 5.92 (d, 1, J = 3.8 Hz, H 1), 4.55 (d, 1, J = 3.8 Hz, H-2), 4.40 ( ddd, J = 5.3,3,6,1,6 Hz, H-6), 4.25 (d, 1, J = 2.6 Hz, H-3), 4.13 (dd, 1, J = 7.8,2,6 Hz, H-4), 3,50 (m, 3, OH, NH), 3,18 (ddd, 1, J = 11,2,7,8, 7,6 Hz) , H-8 '), 3.12 (dd, 1, J = 7.8, 3.6 Hz, H-5), 2.86 (ddd, 1, J = 11.2,
9,5 5,1 Hz, H-8), 2,05 (dddd, J = 13,8, 9,5, 7,6, 5,3 Hz,9.5 5.1 Hz, H-8), 2.05 (dddd, J = 13.8, 9.5, 7.6, 5.3 Hz,
H-7), 1,86 (dddd, J = 13,8, 7,8, 5,1,1,6 Hz, H-7), 1,50 (s,3, CH3), 1,32 (s,3,CH3); 13C NMR 26,1, 26,6, 35,4, 43,2, 61,6, 70,6, 75,6, 77,9 85,3, 103,8, 110,1; tömegspektrum, m/z (relatív intenzitás) 246 (MH+, 100), 188 (MH+-C3H6O, 52).H-7), 1.86 (dddd, J = 13.8, 7.8, 5.1.1.6 Hz, H-7), 1.50 (s, 3, CH 3 ), 1.32 (s, 3, CH 3 ); 13 C NMR 26.1, 26.6, 35.4, 43.2, 61.6, 70.6, 75.6, 77.9, 85.3, 103.8, 110.1; mass spectrum, m / z (rel intensity) 246 (MH + , 100), 188 (MH + -C 3 H 6 O, 52).
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/492,507 US5066807A (en) | 1990-03-12 | 1990-03-12 | Process for the preparation of castanospermine |
HU91790A HU210048B (en) | 1990-03-12 | 1991-03-11 | New process for the preparation of castanospermine |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9300958D0 HU9300958D0 (en) | 1993-06-28 |
HUT63631A HUT63631A (en) | 1993-09-28 |
HU213393B true HU213393B (en) | 1997-06-30 |
Family
ID=26317265
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9300958A HU213393B (en) | 1990-03-12 | 1991-03-11 | Process for preparing new intermediates for use to prepare castanospermine |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU213393B (en) |
-
1991
- 1991-03-11 HU HU9300958A patent/HU213393B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT63631A (en) | 1993-09-28 |
HU9300958D0 (en) | 1993-06-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6096883A (en) | 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones | |
EP0906278B1 (en) | 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones | |
JP2007126464A (en) | Process and intermediate compound for preparation of pyrrolidine | |
Ogawa et al. | Pseudo-sugars. VII. Synthesis of pseudo-hexopyranose derivatives with. ALPHA.-and. BETA.-gluco configurations. | |
US5475116A (en) | Aza bicyclo[3,1,0]hexane intermediates useful in the synthesis of quinolones | |
CA2037608C (en) | Process for the preparation of castanospermine | |
HU213393B (en) | Process for preparing new intermediates for use to prepare castanospermine | |
US5093501A (en) | Intermediates in a process for the preparation of castanospermine | |
KR19980702346A (en) | Amino Tetraron Derivatives and Preparation Methods Thereof | |
RU2120444C1 (en) | Method of preparing isepamycin, and intermediate compounds | |
JPH03135982A (en) | Synthetic production of swinesonine and its analog | |
Ariza et al. | Stereoselective Synthesis of 4, 5-Dihydroxy-D-erythro-and 4, 5-Dihydroxy-D-threo-L-norvaline from D-Ribonolactone | |
JPS6328423B2 (en) | ||
Sakanaka et al. | Synthetic approach toward antibiotic ezomycins. II Synthesis of 5-amino-3, 7-anhydro-5-deoxyoctofuranose-(1, 4) derivatives. | |
KR0135284B1 (en) | Synthesis of intermediate useful in the preparation of | |
US5227479A (en) | Process for the preparation of nojirimycin and related compounds | |
Rocherolle et al. | Synthesis of Geminal Alkyl and Equatorially Functionalized Geminal Alkyl Derivatives of Hexopyranosides by Carbopalladation | |
JPS63218693A (en) | 3-demethoxy-1,4-diaminocyclitol antibiotic analog and production thereof | |
JP2002533325A (en) | Process for producing aryl piperidine carbinol intermediates and derivatives | |
JPS6160693A (en) | Preparation of daunosamine derivative | |
JPH06184135A (en) | Synthetic intermediate for tan-1251 | |
CH380153A (en) | Process for the preparation of 5-stereoisomers of 5-methyl-reserpine | |
JPS60109561A (en) | Preparation of beta-lactam compound |