HU212766B - Process for producing ergolin derivatives - Google Patents

Process for producing ergolin derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU212766B
HU212766B HU9203176A HU9203176A HU212766B HU 212766 B HU212766 B HU 212766B HU 9203176 A HU9203176 A HU 9203176A HU 9203176 A HU9203176 A HU 9203176A HU 212766 B HU212766 B HU 212766B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
streptomyces
formula
substrate
roseochromogenes
alkyl
Prior art date
Application number
HU9203176A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT65671A (en
Inventor
Gregor Haffer
Heidi Hummel-Maquardt
Mario Kennecke
Klaus Nikkisch
Alfred Weber
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HUT65671A publication Critical patent/HUT65671A/hu
Publication of HU212766B publication Critical patent/HU212766B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/182—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/886—Streptomyces

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

A találmány az (I) általános képletű ergolinszármazékok előállítási eljárására vonatkozik.
Az (I) általános képletben
.... két egyszeres kötés vagy egy kettős kötés és egy egyszeres kötés,
R, hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R2 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, míg
R3 karboxilcsoport vagy pedig -CONR4R5 vagy
-NHCQNR6R7 általános képletű csoport, amely utóbbiban R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, R5 és R7 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és Q oxigénatom vagy kénatom.
Az eljárásra jellemző, hogy valamely (II) általános képletű ergol inszármazékot - ahol .. .Rj, R7 és R, a fentiekben megadott jelentésű egy Streptomyces purpurascens vagy Streptomyces roseochromogenes vagy Streptomyces roseochromogenes fajhoz tartozó baktériumtenyészettel fermentálunk, mimellett a (II) általános képletű vegyületeket (I) általános képletű vegyületek előállítására az Ν-6-helyzetben szelektíven demetilezzük.
A Chem. Pharm. Bull. 27 (7), 1570-1575 (1979) lizerginsav-dietilamid és származékainak Streptomyces nemzetségbe, illetve S. roseochromogenes fajba tartozó törzsekkel norlizergsav-, illetve izo-norlizergsav-származékokká való átalakítását ismerteti.
Az (I) általános képletű ergolinszármazékokról ismert, hogy azok értékes köztitermékek, melyek például a farmakológiailag hatásos (III) általános képletű ergolinszármazékok - ahol . . . ., R,, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, szintézisére lehet alkalmazni (lásd EP-B 0 020 206; EP-A 0 351 352 és J. Med. Chem. 28, 1985, 1252-1255).
A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi azt, hogy az (I) általános képletű ergolinszármazékokat lényeges egyszerűbb úton-módon és nagy mértékben környezetkímélő körülmények között állíthassuk elő, mint az az eddigi konvencionális eljárásokkal lehetséges volt (J. Med. Chem. 28„ 1985, 1252-1255).
A találmány szerinti eljárás során alkalmazott Streptomyces purpurascens (DSM 40 310) vagy a Streptomyces roseochromogenes (IFO 3363 és IFO 3411) mikroorganizmusokon kívül még számos más Streptomyces genusba tartozó kultúra is fellelhető, melyek a találmányunk szerinti eljárás megvalósítására alkalmasak.
A találmány szerinti eljárást ugyanolyan fermentációs körülmények között valósítjuk meg, mint amilyeneket szubsztrátumoknak baktériumtenyészetekkel történő ismert mikrobiológiai átalakítási műveleteinél alkalmazni szoktak.
A baktériumtenyészetek szokásosan használt tenyésztési körülményei olyanok, hogy a tenyésztést alkalmas tápközegben, levegőztetett szubmerz kultúrában végezzük. Ezt követően hozzáadjuk a tenyészethez a szubsztrátumot (valamilyen alkalmas oldószerben oldott vagy emulgeált formában) és a fermentálást addig végezzük, amíg a szubsztrátum átalakulásának maximumát elérjük.
A szubsztrátum számára alkalmas oldószerek például a metanol, az etanol, a glikol-monometiléter, a dimetil-formamid vagy a dimetil-szulfoxid, illetve a vizes ásványi savak, így a foszforsav vagy a kénsav.
A szubsztrátum emulgeálását például úgy végezzük, hogy azt mikronizált formában vagy valamilyen vízzel elegyedő oldószerben (így metanolban, etanolban, acetonban, glikol-monometiléterben, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban) oldva erős turbulencia közben (előnyösen mésztelenített) vízbe, amely szokásos emulgeáló segédanyagokat tartalmaz, fúvóka segítségével bejuttatjuk. Alkalmas emulgeáló segédanyagok a nem ionogén emulgeátorok mint például az etilén-oxidadduktumok, vagy poliglikolok zsírsav észterei. Alkalmas emulgeátorként megnevezzük még példaképpen a kereskedelemben szokásosan kapható alábbi nedvesítőszereket: Tegin®, Tween® és Span®.
Az optimális szubsztrátum-koncentráció, a szubsztrátum hozzáadásának ideje és a fermentációs idő függ a felhasznált szubsztrátum és mikroorganizmus fajtájától, valamint a fermentációs körülményektől. Mindezek mértékét az egyes esetekre nézve előzetes kísérletekkel kell meghatározni, ahogyan az szakemberek számára szokásos és mikrobiológiai szubsztrátum-átalakításoknál általában véve megkövetelt.
Szakember számára meglepő, hogy a (II) általános képletű ergolinszármazékok a találmány szerinti eljárás körülményei között szelektív módon az Ν-6-pozícióiban demetileződnek. Szakembernek ugyanis azt kellett volna várnia, hogy a szubsztrátum 8-helyzetében levő szubsztituensek is lehasadnak.
S. Yamatodani és szerzőtársai (Takeda Kenkyusho Nempo 27, 88-94; referálva: C. A. 59, 1963, 3099c) vizsgálataiból alapvetően ismertté vált ugyan, hogy ergolinszármazékokat az N-6 helyzetben demetilezni lehet. Ezeket a vizsgálatokat azonban olyan ergolinszármazékokkal végezték, melyek a 8-helyzetben nem hordoztak lehasító csoportokat (Agroclacin és Elymoclavin) és a szóbanforgó kísérleteknél alkalmazott szubsztrátum koncentrációja igen alacsony értékű volt. Ezen túlmenően, az átalakításoknál mellékreakciókat, így 8-helyzetben történő hidroxilezést is megfigyeltek, így ez az eljárás technikai alkalmazásra nem látszik megfelelőnek.
A találmányunk szerinti eljárásnál alkalmazott törzsekkel a demetilezett termékek jobb kitermelése érhető el, mint az ismert megoldásnál használt Streptomyces roseochromogenes (IFM 1081) törzzsel. így például az általunk javasolt törzsek alkalmazása esetén a demetilezett vegyületek 50%-ot meghaladó kitermelését értünk el, míg a fentiekben említett, ismert megoldásnál használt törzs nem eredményezi a kívánt termékeket [lásd például I. táblázat, Chemical and Pharmaceutical Bull. 27 (7) 1573. oldal (1979)].
Továbbá, az említett ismert megoldásnál alkalmazott törzs nem szolgáltat demetilezett izo-LSD-t (lásd például a III. táblázat, 1575. oldal). Megjegyezzük még
HU 212 766 Β azt is, hogy ebben a nyomtatványban nem nevezik meg a Streptomyces purpurescens törzset.
Az alábbiakban következő kiviteli példák a találmány szerinti eljárás közelebbi megmagyarázására szolgálnak.
1. példa
9,10-Didehidro-ergolinil-8a-karbonsav-amid
a) Streptomyces purpurascens DMS 40 310 (1952) spóráit felvisszük az alábbi összetételű agarlemezekre:
2% keményítő
0,4% élesztőkivonat
2% agar pH = 7,2 értékre állítva és ezt 7 napon keresztül 30 °C hőmérsékleten tenyésztjük. A törzs vörösestől ibolyáig terjedő szubsztrátmicéliumot és fehéres színű spórokat képez.
b) A spórákat 1 ml fiziológiai nátrium-klorid-oldattal leöblítjük a lemezről és ezekkel beoltunk 100 ml tápközeget, ami egy 500 ml-es Erlenmeyer-lombikban van és az alábbi összetételű:
0,75% szójaliszt
0,1% nátrium-klorid
0,5% oldható keményítő
0,65% trisz(hidroxi-metil)-amíno-metán
0,2% dikálium-hidrogén-foszfát
pH = 6,2 értékre beállítva
majd ezt a tenyésztésre szolgáló lombikot 48 órán át, 30 °C hőmérsékleten és 180 fordulat/perc sebességgel inkubáljuk.
c) A szubsztrátum előállítása: 10 g lizerginsav-amid -izolizergsav-amid keverékét és 0,5 g Tween 80-at 500 ml deionizált vízben őriünk egy olyan golyósmalomban, melyben korundgolyók (0 = 0,5-1 mm) vannak. A műveletet vízhűtés közben 1 órán át végezzük.
d) A fermentációt 500 ml alábbi összetételű táptalajban végezzük egy 2 literes (két sikánnal, azaz hullámzástűrővei rendelkező) lombikban:
0,75% szójaliszt
0,1% nátrium-klorid
0,5% oldható keményítő
0,65% trisz(hidroxi-metil)-amino-metán
0,2% dikálium-hidrogén-foszfát
pH = 6,2 értékre beállítva.
A lombikot a tenyésztőlombikból származó 50 ml kultúrával beoltjuk, majd 0,5 g lizerginsav-amid-izolizerginsav-amid keveréket adunk hozzá és a lombik tartalmát 30 °C hőmérsékleten, 5 napon át és 180 fordulat/perc sebességgel inkubáljuk.
e) A termék extrakciójának céljából a tény észlevet 500 ml 2,1% nátrium-hidroxidot és 23% nátrium-kloridot tartalmazó oldattal elegyítjük és ezt 1 liter kloroformmal kirázzuk. A kloroformos fázist forgó bepárlóberendezésben betöményítjük és ezt követően egy szilikagéloszlopon (térfogata: 500 ml) frakcionáljuk. Futtatószerként etilén-diklorid-etanol-dietil-amin elegyet használunk, ahol a komponensek aránya 75:25:0,1. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk és etilén-dikloriddal kicsapjuk. Ilyen módon 0,25 g 9,10-didehidro-ergolinil-8a-karbonsavamidot kapunk, melynek szerkezetét NMR- és IRspektroszkópiával igazoljuk.
2. példa
9.10- Didehidro-ergolinil-8ot.-karbonsav-amid
A lizergsav-amid-izolizergsav-amid elegy N-6 demetilezését Streptomyces roseochromogenes IFO 3363 mikroorganizmussal, míg a tenyésztést, a szubsztrátum előállítását, a fermentációt és a feldolgozást az 1. példában megadott módon végezzük. A kitermelés: 0,3 g.
3. példa
9.10- Didehidro-ergolinil-8o.-karbonsav-amid
A lizergsav-amid-izolizergsav-amid elegy N-6 demetilezését Streptomyces roseochromogenes IFO 3411 mikroorganizmussal, míg a tenyésztést, a szubsztrátum előállítását, a fermentációt és a feldolgozást az 1. példában megadott módon végezzük. A kitermelés: 0,3 g.
4. példa
D-3-(9,10-Didehidro-8a-ergolinil )-1,1 -dietil-karbamid
A Lisurid [l,l-dietil-3-(9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-ergolinil)-karbamid] N-6 demetilezését a Streptomyces purpurescens DSM 40 310 mikroorganizmussal végezzük. A tenyésztés, a fermentáció és a feldolgozás az 1. példában leírtak szerint történik.
A szubsztrátum előállítása: 10 g Lisuridot feloldunk 50 ml 10%-os foszforsavban, majd az oldatot sterilre szűrjük.
Az átalakítás 0,4 g D-3-(9,10-didehidro-8a-ergolinil)-l,l-dietil-karbamidot eredményez, melynek szerkezetét NMR- és IR-spektroszkópiával igazoljuk.
5. példa
D-3-( 9,10-Didehidro-8a-ergoliiul )-l, l-dietil-karbamid
A Lisurid N-6 demetilezését Streptomyces roseochromogenes IFO 3363 mikroorganizmussal végezzük oly módon, hogy a tenyésztést, a fermentációt és a feldolgozást az 1. példában megadott módon, míg a szubsztrátum előállítását a 4. példa szerint valósítjuk meg. Akitermelés: 0,45 g.
6. példa
J,I-Dietil-3-(8a.-ergolinil)-karbaniid
A Tergurid [N,N-dietil-N'-[(8cc)-6-metil-ergolin-8il]-karbamid]-N-6 demetilezését a Streptomyces purpurascens DSM 40 310 mikroorganizmussal végezzük. A tenyésztés, a fermentáció és a feldolgozás az 1. példában leírtak szerint történik, míg a szubsztrátum készítése céljából 1 gTerguridot 50 ml 10%-os foszforsavban oldunk és az oldatot sterilre szűrjük.
Ilyen módon termékül 0,3 g l,l-dietil-3-(8a-ergolinil)-karbamidot kapunk, melynek szerkezetét NMR- és IR-spektroszkópiával igazoljuk.
7. példa
1,1 -Dietil-3-(8a.-ergolinil)-karbamid
A Tergurid N-6 demetilezését Streptomyces roseo3
HU 212 766 Β chromogenes IFO 3411 mikroorganizmussal, a tenyésztést, a fermentációt és a feldolgozást az 1. példában leírtak szerint, míg a szubsztrátum előállítását a 6. példában leírt módon végezzük. Az elméletire számított kitermelés értéke: kb. 80%.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű ergolinszármazékok előállítására - ahol a képletben .... két egyszeres kötést vagy egy kettős kötést és egy egyszeres kötést jelent,
    R] hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,
    R2 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,
    R3 jelentése karboxilcsoport vagy pedig -CONR4R5 vagy -NHCQNR6R7 általános képletű csoport, ahol R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, R5 és R7 jelentése 1-4 szén5 atomos tartalmazó alkilcsoport és Q oxigén- vagy kénatom .
    azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű ergolinszármazékot, ahol...., Rj, R2 és R3 jelentése a fenti, egy a Streptomyces purpurascens vagy Strep10 tomyces roseochromogenes fajhoz tartozó, a (II) általános képletű vegyületek Ν-6-helyzetben történő demetilezésére képes baktériumtörzzsel fermentálva szelektíven demetilezünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezik ve, hogy baktériumtörzsként a Streptomyces purpurascens DSM 40 310 törzset vagy a Streptomyces roseochromogenes IFO 3363 törzset vagy a Streptomyces roseochromogenes IFO 3411 törzset alkalmazzuk.
HU9203176A 1991-02-08 1992-02-06 Process for producing ergolin derivatives HU212766B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4104379 1991-02-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT65671A HUT65671A (en) 1994-07-28
HU212766B true HU212766B (en) 1996-11-28

Family

ID=6424967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203176A HU212766B (en) 1991-02-08 1992-02-06 Process for producing ergolin derivatives

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5371000A (hu)
EP (1) EP0525145A1 (hu)
JP (1) JPH05507722A (hu)
AU (1) AU1226192A (hu)
CA (1) CA2080119A1 (hu)
CZ (1) CZ283099B6 (hu)
FI (1) FI102546B (hu)
HU (1) HU212766B (hu)
SK (1) SK279827B6 (hu)
WO (1) WO1992013857A1 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10053397A1 (de) * 2000-10-20 2002-05-02 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
US20070243240A9 (en) * 2000-08-24 2007-10-18 Fred Windt-Hanke Transdermal therapeutic system

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK338789A (da) * 1988-07-15 1990-01-16 Schering Ag 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf

Also Published As

Publication number Publication date
AU1226192A (en) 1992-09-07
JPH05507722A (ja) 1993-11-04
CA2080119A1 (en) 1992-08-09
WO1992013857A1 (de) 1992-08-20
SK279827B6 (sk) 1999-04-13
FI924504A0 (fi) 1992-10-06
FI102546B1 (fi) 1998-12-31
HUT65671A (en) 1994-07-28
EP0525145A1 (de) 1993-02-03
CS35592A3 (en) 1992-08-12
CZ283099B6 (cs) 1998-01-14
FI102546B (fi) 1998-12-31
US5371000A (en) 1994-12-06
FI924504A (fi) 1992-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4319039A (en) Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product
US4342767A (en) Hypocholesteremic fermentation products
US5066586A (en) Process for preparation of novel angiotensin II antagonists
KR100659680B1 (ko) 항생 물질 카프라자마이신류 및 그 제조법
JP2792629B2 (ja) 新規な１０員環ラクトンおよびその製造方法
EP0017246B1 (en) Antibiotic pa-31088-iv, its salts with bases, a process for its manufacture, pharmaceutical compositions containing this antibiotic, streptomyces tokunonensis pa-31088 and its mutants
HU212766B (en) Process for producing ergolin derivatives
US5990127A (en) Process for the preparation of 4-(4-(4-(hydroxybiphenyl)-1-piperidinyl)-1-hydroxybutyl)-α,α -dimethylphenylacetic acid and phosphorylated derivatives
EP0156524B1 (en) 2'-chloropentostatin, a pharmaceutical composition comprising the compound and a novel microorganism for producing the compound
HU204574B (en) Process for producing 4-androstene-3,17-dion and 1,4-androstadiene-3,17- - -dion with microbiological method
US4431732A (en) Process for the preparation of 11β,21-dihydroxy-2'-methyl-5'βH-1,4-pregnadieno(16,17-D)-oxazole-3,20-dione
HU189515B (en) Process for preparing new 20-dihydro-20,23-dideoxy-tylonolide /tylactone/ and esters thereof
US3231589A (en) 13beta-alkyl-4-gonen-3-ones
JPH07188098A (ja) ヒドロキシル化、あるいは酸化された脂質側鎖を有するモエノマイシン分解物およびモエノマイシン同族体、これらの化合物の製造方法および使用
US3975235A (en) Process for the production of cephamycin type antibiotic substances
EP0922770B1 (en) A microbiological process for the transformation of 17beta-carboxy substituted 3-oxo-4-azasteroids and the use of such products as inhibitors of the enzyme 5alpha-reductase
US5650439A (en) Purpurogallin derivatives
US5258290A (en) Fermentation process for the production of β-carboline derivatives by Myrothecium verrucaria
EP0030719B1 (en) Antibiotic pa-39504-x1 and its salts, process for its production and pharmaceutical compositions
EP0133550B1 (en) Process for producing arphamenine in high yield
JPH02245191A (ja) ６―α―ヒドロキシメチルロバスタチン誘導体の製造方法
JPH01206999A (ja) プレグネノーオキサゾリンの製造法
US5391484A (en) Process for the production of 4-pregnene-3,20-dione and its derivatives using mycobacterium NRRL B-3805
EP0332080B1 (en) Bu-3862t antitumor antibiotic
EP0361510B1 (en) Antitumor substance, process for preparing the same, and anticancer agent containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee