HU212108B - Process for producing 2-tetrahydrofurane derivatives - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás a (II) képletű (R)-2,2bisz(hidroxi-metil )-tetrahidrofurán-monobutirát és védett formái előállítására 2,2-bisz(hidroxi-metil)tetrahidrofurán-dibutirát enantio-specifikus monohidrolízisével. A (II) képletű új vegyület és védett formái intermedierek gyógyászatilag hatásos, optikailag tiszta vegyületek előállításához, amelyek a tetrahidrofurán-gyűrű oxigénatomjával szomszédosán aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmaznak. 0—-CH9—0 — COCoH7 j(R) L CH —OH HU 212 108 B A leírás terjedelme: 4 oldal (ezen belül 1 lap ábra)

Description

A találmány tárgya eljárás 2-tetrahidrofurán-származékok, nevezetesen a (II) képletű (R)-2,2-bisz(hidroximetil)-tetrahidrofurán-monobutirát és védett formái előállítására.

A (II) képletű vegyület védett formáira például megemlíthetjük a hidroxilcsoportján hidrolízissel eltávolítható csoporttal védett származékokat, így a (Ha) képletű vegyületet vagy a (Ilb) képletű vegyületet.

A (II) képletű vegyület szabad vagy védett formában új. A találmány szerinti eljárás értelmében a (III) képletű

2.2- bisz(hidroxi-metil)-tetrahidrofurán-dibutirátot enantiospecifikusan monohidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott szabad (II) képletű vegyületet megvédjük.

A kapott vegyület intermedierként használható például az (I) képletű (R)-2-[(2-oktadecil-oxi-metil-tetrahidrofurán-2-il-metoxi)-hidroxi-foszfonil-oxi]-N,N,Ntrimetil-etanaminium-hidroxid belső só 4-oxid és (S)konfigurációjú enantiomerje szintéziséhez. Számos kutatás irányul a gyógyászatilag hatásos vegyületek specifikus optikai izomerjei előállítására, és ezeket az eljárásokat a szakirodalom részletesen tárgyalja. Az ilyen eljárások közül kiemelkedik az enzimek használata sztereospecifikus átalakításokhoz. Például a Chemistry Letters (1988) 1717-1720 cisz-2,5-bisz(hidroxi-metil)tetrahidrofuránok enzimmel katalizált aszimmetriálását ismerteti. Részletesebben, a közlemény a cisz-2,5bisz(hidroxi-metil)-tetrahidrofurán különböző diésztereinek sertésmáj észterázzal, sertés pankreáz lipázzal vagy Candida cylandracea lipázzal katalizált aszimmetrikus hidrolízisét írja le. A közölt eredményekből az állapítható meg. hogy a hozamok meglehetősen alacsonyak egy eset kivételével, nevezetesen az 1. táblázat 1. tételénél, ahol 86%-os hozamot értek el.

A találmány szerint azt a célt tűztük ki, hogy a

2.2- bisz-(hidroxi-metil)-tetrahidrofuránból származó, optikailag tiszta intermediereket állítsunk elő. Mivel az enzimatikus eljárások általánosságban szubsztrát-specifikusak. szükség volt a 2,2-diszubsztituált tetrahidrofurán-származékok aszimmetrizálásához megfelelő módszer kidolgozására. A 2,5-rendszerrel ellentétben a

2.2- rendszerből származó, optikailag tiszta monoacetátok hajlamosak racemizálódásra intramolekuláris acilvándorláson keresztül. Ebből a szempontból a találmány szerinti eljárás a (II) képletű vegyület és enantiomerje előállítására egyszerű és gazdaságos módszer egy specifikus optikai izomer jó hozammal megvalósítható előállítására viszonylag kis mennyiségű enzim felhasználásával és enyhe reakciókörülmények alkalmazásával. így az elérhető optikai tisztaság mértéke 96% felett van, például körülbelül 99%. A kémiai tisztaság 99% vagy nagyobb.

A (II) képletű izomer az (I) képletű vegyület és enantiomerje mellett felhasználható további vegyületek optikailag aktív formában való előállítására; így a (II) képletű vegyület szabad formában vagy védett formáiban értékes intermedier specifikus gyógyászatilag hatásos vegyületek optikailag aktív formái előállításához.

Korlátozott stabilitása miatt előnyös a szabad (II) képletű vegyületet stabilabb formává átalakítani, amelyben a hidroxilcsoport védett. Előnyös védőcsoportok a szililcsoportok, így a terc-butil-difenil-szililcsoport és a terjedelmes aralkilcsoportok, így a trifenilmetilcsoport (tritilcsoport).

A szabad (II) képletű vegyület szililezésére előnyösen például nyers formában alkalmas szilil-származékkal, így terc-butil-klór-difenil-szilánnal 2 egyenérték imidazol jelenlétében reagáltatva a megfelelő védett vegyületet, például a (Ha) képletű (S)-izomert kapjuk. A szililezést kényelmesen poláris, aprotikus oldószerben, például egy dialkil-amidban, így dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, vagy kevés szénatomos alkil-nitrilben, így acetonitrilben végezhetjük körülbelül 0 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten.

Egy terjedelmes aralkilcsoporttal való védéshez a (Π) képletű szabad vegyületet alkalmas, reakcióképes aralkilszármazékkal reagáltatjuk, például tritilezéshez trifenil-klór-metánnal szerves bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében, és így a megfelelő védett vegyületet, például a (Ilb) képletű (R)-izomert kapjuk. A reakciót kényelmesen inért, szerves oldószerben, például klórozott alifás szénhidrogénben, így metilén-kloridban körülbelül -30 °C és körülbelül 30 °C között végezhetjük.

Hangsúlyozzuk, hogy a (II) képletű vegyület és védett formái az (I) képletű vegyület és (S)-enantiomerje előállításán kívül felhasználhatók további, gyógyászatilag hatásos vegyületek előállításához, amelyek a tetrahidrofurán-gyűrűben lévő oxigénatommal szomszédos helyzetben aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmaznak, például az US-A 4 673 672 számú leírásban ismertetett egyes daganatellenes hatású vegyületek optikai izomerjeinek előállítására, ha ezeket a vegyületeket optikailag tiszta formában kívánjuk előállítani.

A (II) képletű vegyület szabad vagy védett formája a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthető el és tisztítható, így oszlopkromatografálással, preparatív vékonyréteg-kromatografálással vagy frakcionált desztillálássál.

A kiindulási anyagként alkalmazott (III) képletű vegyület a szakirodalomban ismertetett módszerekkel állítható elő, például 2,2-bisz(hidroxi-metil)-tetrahidrofuránnak butiril-kloriddal végzett reagáltatásával. A következő példák a találmány szerinti eljárás szemléltetésére szolgálnak.

1. példa (R)-2,2-bisz( hidroxi-metil )-tetrahidrofurán-monobutirát [A (II) képletű vegyület]

a) PPL-t használva: 1,36 g (5 mmól) 2,2-bisz(hidroxi-metil)-tetrahidrofurán-dibutirátot [(III képletű vegyület] szuszpendálunk 50 ml víz és 50 ml hexán pufferolt elegyében és a kapott szuszpenziót pH = 7-re állítjuk ecetsav és/vagy 2 m nátrium-hidroxid hozzáadásával. Az így kapott pufferolt szuszpenzióhoz keverés közben a Sigma. Chem. Corp.-tói származó, 42 Egység/ml aktivitású 100 mg sertés-hasnyálmirigy lipázt (porcine pancreas lipase = PPL) adunk, ami azonnali reakciót eredményez. A reakciót hagyjuk lefolyni, miközben a pH-t 2 m nátrium-hidroxid oldat adagolá2

HU 212 108 B sával folyamatosan 7-re állítjuk. Miután a reakció lelassult (körülbelül 45 perc elteltével), a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist háromszor extraháljuk etilacetáttal. A szerves fázisokat ezután egyesítjük, és magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrleteket vákuumban betöményítjük. így a nyers terméket kapjuk. Szilikagél oszlopon végzett flash kromatográfiával, eluensként hexán:etil-acetát (1:1) elegyét használva és golyós hűtős desztillációval olajos formában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Kitermelés 89%. Kémiai tisztaság 99%.

[a]^ = +19,5° (toluol).

b) PPL-t használva: Egy keverővei, pH elektróddal és automata bürettával ellátott 3 literes lombikba 1 liter pH = 7 -es puffért, 1 liter hexánt és 2,2 g PPL-t adunk, majd az így kapott szuszpenziót ecetsav hozzáadásával pH = 7-re állítjuk. A szuszpenzióhoz keverés közben minimális mennyiségű hexánnal hígított 27,2 g bisz(hidroxi-metil)-tetrahidrofurán-dibutirátot adunk. A reakciót hagyjuk lefolyni, miközben a pH-t 2 m nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával folyamatosan 7re állítjuk. Miután a reakció körülbelül 98%-ban végbement, a reakcióelegyet 1 liter etil-acetátba öntjük és extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szilikagélen szűrjük és bepároljuk. így nyers (olajos) formában a cím szerinti vegyületet kapjuk. A kémiai tisztaság nagyobb mint 99%.

[a]g = +19,5° (toluol).

Forráspont 125 °C 0,065 kPa nyomásnál, rövidutas desztillációt alkalmazva.

c) LMJ-t használva: A fenti a) esethez hasonlóan, de a PPL helyett 19 mg, a Fluka Chemical Co.-tól származó 5 Egység/mg aktivitású Mucor javanicus mikrobiális lipázt (LMJ) alkalmazva és a reakció lefolyására 45 perc helyett 5'/₂ óra időt adva, kapjuk olajos formában a cím szerinti vegyületet.

Kitermelés 64%. [a]p = +14,3° (toluol).

A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:

Adagolótölcsérrel, visszacsepegő hűtővel és egy sósavcsapdával összekötött kivezetőnyílással ellátott kétnyakú gömblombikban lévő 10,6 g 2,2-bisz(hidroxi-metil)-tetrahidrofuránhoz és 800 ml metilén-dikloridhoz 40 perc alatt 176 ml butiril-kloridot adunk (a reakció kissé exoterm). Az így kapott oldatot (a keletkező sósavgázt elnyeletve) 21 órán át keverjük, majd 30 perc alatt 1200 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist háromszor extraháljuk metilén-dikloriddal. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. A kapott sárga maradékot desztilláljuk. így színtelen folyadék formájában 2,2-bisz(hidroximetil)-tetrahidrofurán-dibutirátot kapunk.

Forráspont 127-128 °C 0,052 kPa nyomásnál.

2. példa (S)-2-[(Terc-butil-difenil-szilil-oxi)-metil]-2-( hidroxi-metil )-tetrahidrofu rán-buti rát l(IIa) képletű vegyület] [Eljárás: védőcsoport rávitele a (II) képletű vegyületre]

Az la) példa nyerstermékéből 6,06 g-ot oldunk 75 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban és az oldathoz 4,08 g imidazolt és 12,38 g terc-butil-difenil-klór-szilánt adunk. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg kiindulási anyag már nem mutatható ki (körülbelül 3-12 órán át). Ezután 75 ml vizet adunk az elegyhez és éterrel négyszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. Szilikagélen végzett közepes nyomású folyadékkromatográfiával, eluensként hexán-etilacetát (9:1) elegyet használva, olajos formában kapjuk a cím szerinti vegyületet.

3. példa (R)-2-( Hidroxi-metil )-2-[(trifenil-metoxi)-metil]tetrahidrofurán-butirát [(Ilb) képletű vegyület] [Eljárás: védőcsoport rávitele a (II) képletű vegyületre]

A fenti la) példa szerint előállított vegyület 21,5 gját oldjuk 400 ml metilén-dikloridban és a kapott oldatot -30 °C-ra hűtjük. A lehűtött oldathoz 10,51 ml piridint és 33,454 g tritil-klorid 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatát adjuk, miközben a hőmérsékletet -30 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet ezután egy éjszaka alatt hagyjuk lassan felmelegedni szobahőmérsékletre, majd 400 ml etil-acetáttal hígítjuk, kétszer mossuk 2 m sósav oldattal, majd kétszer telített nátrium-klorid oldattal. A szerves fázist ezután nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk nyers formában.

Claims (3)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás a (II) képletű (R)-2,2-bisz(hidroxi-metil)tetrahidrofurán-monobutirát szabad vagy védett formában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű 2,2-bisz(hidroxi-metil)-tetrahidrofurán-dibutirátot enantiospecifikusan monohidrolizáljuk, és a kapott (II) képletű szabad vegyületet kívánt esetben megvédj ük.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy enzimatikus hidrolízist végzünk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolizálást lipázzal végezzük.