HU208695B - Process for producing alpha-adrenerg-receptor antagonistic thieno-benzazepines and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing alpha-adrenerg-receptor antagonistic thieno-benzazepines and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU208695B
HU208695B HU893309A HU330989A HU208695B HU 208695 B HU208695 B HU 208695B HU 893309 A HU893309 A HU 893309A HU 330989 A HU330989 A HU 330989A HU 208695 B HU208695 B HU 208695B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
chloro
benzazepine
tetrahydro
alkyl
compound
Prior art date
Application number
HU893309A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT58742A (en
HU893309D0 (en
Inventor
John Joseph Lafferty
Robert Michael Demarinis
Dinubhai Himatlal Shah
Original Assignee
Smithkline Beckman Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beckman Corp filed Critical Smithkline Beckman Corp
Publication of HU893309D0 publication Critical patent/HU893309D0/hu
Publication of HUT58742A publication Critical patent/HUT58742A/hu
Publication of HU208695B publication Critical patent/HU208695B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás α-adrenerg receptor antagonista hatással rendelkező új (I) általános képletű 2-es helyzetben szubsztituált 3,4,5,6-tetrahidro-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az autonóm idegrendszer kolinerg és adrenerg idegrendszerre oszlik. A norepinefrin, az adrenerg idegrendszer ingerátvivője, az adott szerv vagy az idegvégződések receptorain (adrenoreceptor) fejti ki hatását. Az adrenoreceptomak két fő fajtája van, az aés β-adrenoreceptor. A receptoroknak különböző agonistákkal és antagonistákkal szemben mutatott szelektivitása alapján az α-adrenoreceptort két alcsoportra, ttj és a2 típusra osztják.
Nagyszámú kísérleti eredmény igazolja, hogy az a2 alcsoport egy heterogén adrenoreceptor-csoport [Timmermans és Van Zwieten: J. Med. Chem. 25, 1389 (1982)]. A 6-klór-9-(3-metil-2-butenil-oxi)-3-metil2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepinnel (SK+F 104078) végzett kísérletek azt mutatják, hogy a klasszikus adrenoreceptorok heterogének, és SK+F 104078-érzéketlen és SK+F 104078-érzékeny Ct2 adrenoreceptorokra oszthatók. Ez utóbbit egyesülés utáni a2 adrenoreceptomak, előnyösen a3 adrenoreceptomak is nevezik (4683 229 számú USA-beli szabadalmi leírás).
Az α-adrenoreceptorok a perifériás vérnyomás egyik fő szabályozói, ezért ezeket a különböző betegségek, így magas vérnyomás kezelésében terápiás hatást az erek áteresztőképességének megváltoztatásával kiváltó hatóanyagok kifejlesztése során alaposan vizsgálták. A jelenlegi klinikai gyakorlatban elterjedt, és az a-adrenoreceptorokra ható magas vérnyomás elleni hatóanyagok közé tartozik például a metildopa, a klinidin és a prazozin. A szimpatetikus tónus α-adrenoreceptorokon keresztül történő megváltoztatása olyan anyagokkal sikerült, amelyek bizonyos mértékben szelektíven hatnak az aj- vagy a2-adrenoreceptorokra. A szelektív agonistákra példaként említhető a fenilerin és a metoxamin, amelyek aktiválják az aj receptorokat, továbbá a klonidin, az ametil-norefinefrin és tramazolin, amelyek az a2-adrenoreceptorokat aktiválják. A szelektív a-adrenoreceptor antagonistákra említhető a prazozin, amely erős szelektivitást mutat az aradrenoreceptorokkal szemben, míg (¾ szelektív blokkolókra példaként említhető a johimbin és rauvolszkin.
A 4469634 számú USA-beli szabadalmi leírás allil-oxi- és allil-tio-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepinszármazékokat ismertet, amelyek a2 adrenoreceptor affinitást mutató anyagok előállítása során köztitermékként alkalmazhatók, és magas vérnyomás ellen felhasználhatók.
A 3833591, 3904645 és 3 906 000 számú USAbeli szabadalmi leírás hipoglikémiás hatású (A) képletű vegyületet ismertet. A WO 87/005 422 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés (B) általános képletű 4-amino-tetrahidro-benz[c,d]indol- és tetrahidro-azepin[3,4,5-c,d]indol-származékokat ismertet, a képletben
A-B jelentése -CH2-CH(NRR)-CH2- vagy
-CH2-CH2-NR-CH2- általános képletű csoport.
Ezek a vegyületek dopamin-agonisták, és vérnyomáscsökkentőként alkalmazhatók.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű, 2-es helyzetben szubsztituált 3,4,5,6-tetrahidro-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin-származékok és farmakológiailag alkalmazható sói α-adrenerg receptor antagonista hatással rendelkeznek, a képletben
X jelentése klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom vagy trifluormetilcsoport,
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R! jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, -C(R2)2OH, -CHO, -CONH2, alkilrészeiben 1-6 szénatomos -CON(alkil)2 képletű csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CH2OR3 általános képletű csoport, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, trifluormetilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport vagy fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 3-5 szénatomos alkenilcsoport.
A fenti értelmezésében az 1-6 szénatomos alkilcsoport kifejezés legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, a 3-5 szénatomos alkenilcsoport kifejezés 3-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületeken belül előnyösek az (la) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben X, R és R1 jelentése a fenti.
Az (I) általános képletű vegyületekre példaként említhetők a következők:
7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef] [3 ] ben zazepin-2-metanol;
7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karbaldehid;
metil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno-[4,3,2ef][3]benzazepin-2-karboxilát;
etil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno-[4,3,2ef][3]benzazepin-2-karboxilát;
7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-[(2-propeniloxi)metil]-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin;
7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno-[4,3,2ef][3]benzazepin;
7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-2,4-dimetil-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin;
7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno-[4,3,2ef] [3]benzazepin-2-karboxamid; N,N-dimetil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef] [3] -2-benzazepin-karboxamid;
-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-( 1 -metil-etil)tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin; 7-klór-2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin;
7-klór-2-propil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef] [3]benzazepin; és
2,7-diklór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin.
A találmány értelmében az (I) általános képletű
HU 208 695 Β vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sói előállíthatók ha (a) R1 helyén 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben
X jelentése a fenti,
Ra jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Rb jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy enamin-redukáló szerrel reagáltatunk, majd (i) R1 helyén -CH2OH képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához a kapott (I) általános képletű vegyületet egy észter-redukáló szemel reagáltatjuk, majd
- R1 helyén -CHO képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy oxidáló szerrel reagáltatjuk vagy
- R1 helyén -CH2OR3 képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy R3-Hal általános képletű halogeniddel reagáltatjuk valamely bázis jelenlétében, a képletben R3 jelentése a fenti, Hal jelentése halogénatom, vagy
- R1 helyén -CH3 csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy alkohol-redukáló szerrel reagáltatjuk; vagy (ii) R1 helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához a kapott (I) általános képletű vegyületet egy hidrolitikus reagenssel reagáltatjuk, majd (iii) R1 helyén hidrogénatomot vagy halogénatomot tartalmazó vegyületek előállításához a kapott (I) általános képletű vegyületet egy alkil-halogén-formiáttal a megfelelő N-alkoxi-karbonil-vegyületté alakítjuk, majd az észtert savas körülmények között hidrolizálva R1 helyén -COOH csoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk, ezt dekarboxilező szerrel reagáltatva R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakítjuk, majd redukáló szerrel a megfelelő N-metil-származékká redukáljuk, és kívánt esetben halogénezzük, vagy'
- R1 helyén -CONH2 vagy alkilrészeiben 1-6 szénatomos -CON(alkil)2 képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy halogénező szerrel, majd ammóniával vagy dialkil-aminnal reagáltatjuk; vagy (b) R1 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy (III) általános képletű vegyületet, a képletben
X és Ra jelentése a fenti,
Y és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy vinil-redukáló szenei reagáltatunk;
majd kívánt esetben
- az R helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületet alkil-halogén-formiáttal reagáltatva, majd savas körülmények között redukálva R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakítjuk, vagy
- R1 helyén 1-6 szénatomos alkil-tio-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet egy lítium-vegyülettel reagáltatunk, és a lítium-származékot 1-6 szénatomos alkil-diszulfiddal reagáltatjuk, vagy
- R1 helyén fenil-csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet egy lítium-vegyülettel reagáltatunk, és a lítium-származékot egy trialkil-ón-halogeniddel reagáltatjuk, majd egy fenil-halogeniddel reagáltatjuk palládium katalizátor jelenlétében, vagy
- R1 helyén 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoportot vagy olyan -C(R2)2OH képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához, ahol mindkét R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy (I) általános képletű észter-vegyületet 1-6 szénatomos alkil-magnézium-halogeniddel reagáltatunk, vagy
- R1 helyén olyan -C(R2)2OH képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához, ahol az egyik R2 jelentése hidrogénatom és a másik R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy R1 helyén 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületet redukálószerrel reagáltatunk, és/vagy
- farmakológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk.
Az egyes eljárási lépéseket a kiindulási anyagok előállításával együtt az A, B és C reakcióvázlatban ismertetjük, ahol X jelentése a fenti
W, Y és Z hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az A reakcióvázlatban az A eljárás a 2-es helyzetben CO2CH2CH3, -CHO és -CH2OH csoporttal szubsztituált (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatja. Ezek a vegyületek önmagukban a-adrenerg receptor antagonista hatással rendelkeznek, de felhasználhatók kiindulási anyagként más (I) általános képletű vegyületek előállításához is. Az A reakcióvázlat szerint tiofenolt vagy szubsztituált tiofenolt bázissal, így nátrium-hidroxiddal kezelünk megfelelő oldószerben, így vízben. A kapott nátrium-tiofenolátot 0-75 °C közötti, előnyösen 25 °C hőmérsékletre melegítjük, halogénacetonal, előnyösen klóracetonnal (1) általános képletű feniltio-propanonná alakítjuk. A szubsztituált (2) általános benzo(b]tiofént az (1) általános képletű vegyületből erős savval, előnyösen polifoszforsavval (PPA) 0-175 °C közötti, előnyösen 25130 °C közötti hőmérsékleten állítjuk elő.
A (2) általános képletű vegyületet bázissal, előnyösen butillítiummal kezeljük inért oldószerben, előnyösen etil-éterben megfelelő hőmérsékleten, előnyösen 0 °C hőmérsékleten, majd alkil-kloroformáttal, előnyösen etil-kloroformáttal kezeljük megfelelő hőmérsékleten, előnyösen 0 °C hőmérsékleten, és így (3) általános képletű vegyületet kapunk.
A (3) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel, előnyösen N-bróm-szukcinimiddel (NBS) és iniciátorral, előnyösen dibenzoil-peroxiddal inért szerves oldószerben, előnyösen széntetrakloridban (CC14>) előnyösen visszafolyatás közben, (4) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az (5) általános képletűvegyület előállításához a (4) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, így acetonban oldjuk, és bázissal, előnyösen kálium-karbonáttal, és N-(l-6 szénatomos alkil)-amino-acetaldehid-di(l-4 szénatomos alkil)-acetállal, előnyösen metil-amino-acetaldehid-dimetil-acetállal kezeljük.
Az (5) általános képletű vegyületet savval, elő3
HU 208 695 Β nyösen trifluor-metán-szulfonsavval (6) általános képletű enaminná alakítjuk. A (6) általános képletű vegyületet redukálószerrel, előnyösen diboránnal inért szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban megfelelő hőmérsékleten, előnyösen visszafolyatás közben, vagy katalitikusán megfelelő katalizátor, előnyösen platinaoxid jelenlétében megfelelő oldószerben, előnyösen etanolban (7) általános képletű benzazepin-származékká redukáljuk.
Ezután a (7) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben, előnyösen etil-éterben felvett redukálószerhez, előnyösen lítium-alumínium-hidridhez (LAH) adagoljuk, és így (8) általános képletű vegyületet kapunk. A (8) általános képletű vegyületet megfelelő oxidálószenei, előnyösen mangán-dioxiddal kezeljük inért oldószerben, előnyösen diklór-metánban, és így (9) általános képletű benzazepin-2-karboxaldehidet kapunk.
Az A reakcióvázlatban szereplő B eljárás szerint 2-es helyzetben CO2CH3 képletű csoporttal szubsztituált (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő. Ennek során a (2) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel, előnyösen N-bróm-szukcinimiddel (NBS) és iniciátorral, előnyösen dibenzoil-peroxiddal kezeljük inért szerves oldószerben, előnyösen széntetrakloridban, előnyösen visszafolyatás közben, amelynek során (10) általános képletű vegyületet kapunk.
A (11) általános képletű vegyület előállításához a (10) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, így acetonban oldunk, és bázist, előnyösen kálium-karbonátot, valamint N-(l-6 szénatomos alkil)-aminoacetaldehid-di(l-4 szénatomos alkil)-acetált, előnyösen metil-amino-acetaldehid-dimetil-acetált adunk hozzá.
A (11) általános képletű vegyületet erős bázissal, előnyösen butillítiummal kezeljük inért oldószerben, így etil-éterben megfelelő hőmérsékleten, előnyösen -30 °C hőmérsékleten, majd széndioxiddal karbonsavvá alakítjuk, amelyet alkilezőszerrel, így diazometánnal kezelünk inért oldószerben, így etil-éterben, amelynek során (12) általános képletű vegyületet kapunk. A (12) általános képletű vegyületet az A eljárásban ismertetett módon (13), (14), (8) és (9) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A B reakcióvázlat a 2-es helyzetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatja, ahol
X, W, Y és Z jelentése a fenti.
A B reakcióvázlat szerint a (9) általános képletű vegyületet foszfonáttal vagy foszfóniumsóval és bázissal, így nátriumhidriddel kezelve megfelelő oldószerben, így etil-éterben (15) általános képletű vegyületté alakítjuk. A foszfonátot vagy foszfóniumsót úgy választjuk meg, hogy azzal a (17) általános képletű végtermékben kívánt W és Y csoportot vigyük be. Az M+ fém-kation a reakcióban alkalmazott bázisból származik. Fémionként előnyösen alkalmazható lítium-, nátrium- vagy káliumion.
A (16) általános képletű vegyület erős bázissal, így lítium-diizopropilamiddal megfelelő inért oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban kezelve anionná alakítható, amelyet alkil-halogeniddel vagy alkil-szulfonáttal alkilezve (17) általános képletű vegyületté alakítunk.
A (18) általános képletű vegyület előállításához a (9) általános képletű vegyületet alkil-trifenil-foszfóniumsóval, így metil-trifenil-foszfónium-bromiddal és bázissal, így nátrium-hidriddel reagáltatunk megfelelő oldószerben, így dimetil-formamidban vagy etil-éterben. A foszfóniumsót úgy választjuk meg, hogy az a (18) általános képletű vegyületben kívánt Y és Z csoportokat vigye be. A (19) általános képletű vegyület előállításához a (18) általános képletű vegyületet hidrogénnel redukáljuk megfelelő katalizátor, előnyösen platina-oxid jelenlétében megfelelő oldószerben, így etanolban.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (8) általános képletű vegyület kívánt esetben halogénezőszerrel, így tionil-kloriddal kezelhető, amelynek során a a hidroxilcsoport helyett halogénatomot tartalmazó analóg halogén-vegyületet kapjuk. A (8) általános képletű vegyületből kapott halogén-vegyületet megfelelő nukleofil vegyülettel kezelve már (I) általános képletű vegyületet kapunk.
A C reakcióvázlat 2-es helyzetben hidrogén- vagy halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatja, ahol
X jelentése a fenti.
A C reakcióvázlat szerint a (20) általános képletű vegyületet erős savval, előnyösen sósavval ecetsavas közegben (25) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk. A (25) általános képletű vegyületet dekarboxilezzük, előnyösen rézpor és kinolin segítségével 150-250 °C közötti, előnyösen 200 °C hőmérsékleten, amelynek során (26) általános képletű vegyületet kapunk. A (26) általános képletű vegyületet megfelelő reagenssel, így lítium-alumínium-hidriddel megfelelő oldószerben, így etil-éterben (27) általános képletű vegyületté redukáljuk. A (27) általános képletű vegyületet hidrobromiddá alakítjuk, és megfelelő bromozószerrel, előnyösen brominnal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, így vizes ecetsavban, amelynek során (28) általános képletű vegyületet kapunk.
A 2-es helyzetben klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a fentihez hasonló módon a (27) általános képletű vegyületből állíthatók elő megfelelő hidrokloridon keresztül.
A 2-es helyzetben fenilcsoportot vagy alkil-tio-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához a (27) általános képletű vegyületet szerves lítium-vegyülettel, így butil-lítiummal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban, amelynek során a megfelelő, 2-es helyzetben lítiumot tartalmazó származékot kapjuk. Ezt az intermediert dialkildiszulfid-vegyülettel reagáltatjuk, amelynek során 2-es helyzetben alkil-tio-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a 2-es helyzetben lítiumot tartalmazó intermediert trialkil-ón-halogeniddel, így tributil-ón-kloriddal reagáltatjuk, majd aril-halogeniddel, így jód-benzollal kezel4
HU 208 695 Β jük palládium-katalizátor, így bisz(trifenil-foszfín)palládium(II)-klorid jelenlétében, amelynek során 2-es helyzetben fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk.
Az A-C reakcióvázlatok az R helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatják. Az R helyén metilcsoporttól eltérő (I) általános képletű vegyületek előállításához nitrogénatomján megfelelően szubsztituált N-(l-6 szénatomos alkil)-amino-acetaldehid-di(l-4 szénatomos alkil)-acetált alkalmazzuk az (5) és (11) általános képletű vegyületek előállításához.
Eljárhatunk úgy is, hogy az R helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkil-haloformáttal, előnyösen triklór-etil-klór-formiáttal reagáltatjuk 50-100 ’C közötti, hőmérsékleten, amelynek során trihalogén-alkil-karbamátot kapunk. Ezt a karbamátot megfelelő szerves oldószerben, így tetrahidrofuránnal oldva savval, előnyösen ecetsavval kezeljük, majd redukálószerrel, így cinkporral R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté redukáljuk. Ezt ezután halogén-R7 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol
R7 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, amelynek során R helyén 2-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk.
Az A reakcióvázlatban kiindulási anyagként alkalmazott szubsztituált tiofenol-származékok és halogénaceton-származékok ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatók. Az A-C reakcióvázlatokban alkalmazott reagensek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatók.
A szabad bázis formájú (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal önmagában ismert módon farmakológiailag alkalmazható, nemtoxikus, savaddíciós sókká alakíthatók. Savként alkalmazható maleinsav, fumársav, benzoésav, aszkorbinsav, pamoinsav, szukcinsav, biszmetilén-szalicilsav, metán-szulfonsav, etán-diszulfonsav, ecetsav, propionsav, borkősav, szalicilsav, citromsav, glükonsav, aszpartinsav, sztearinsav, palmitinsav, itakonsav, glikolsav, p-amino-benzoésav, glutánsav, benzol-szulfonsav, sósav, hidrogén-bromid, kénsav, ciklohexilszulfánsav, foszforsav és salétromsav.
Az (I) általános képletű vegyületek α-adrenerg receptor antagonista hatásuk alapján előnyösen alkalmazhatók olyan kardiovaszkuláris betegségek kezelésére, ahol szükség van az erek áteresztőképességének megváltoztatására. Ilyenre példaként említhető a magas vérnyomás, a pulmonáris magas vérnyomás, a pangásos szívelégtelenség, a miokardiális iskémia, az angina pectoris és a perifériás érbetegségek. Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók továbbá jóindulatú prosztata hipertrofia, diabetes, glaukóma, szemhipertenzió, elhízás, a gasztrointesztinális mozgékonyság rendellenességei, így vastagbélgörcs, bélérzékenység és székrekedés, valamint impotencia és a központi idegrendszer betegségei, így depresszió és aggkori szenilitás kezelésére. Az új hatóanyagok felhasználhatók továbbá a véralvadás zavaraiból eredő betegségek kezelésére is.
Az új vegyületek α-adrenerg receptor aktivitását in vitro kísérlettel határoztuk meg.
Az aradrenerg receptor antagonista hatás meghatározásához nyúl aortát alkalmazunk. Hím új-zélandi fehér nyulakat (2-4 kg) a nyakra mért ütéssel megölünk. A mellkasi aorta 4 cm-es darabját eltávolítjuk, és 10 ’C hőmérsékletű Krebs-Hensleit oldatot tartalmazó edénybe helyezzük. A szövetet megtisztítjuk a zsír- és kötőszövetmaradékoktól, és mintegy 3 mm hosszúságú darabokra vágjuk. Ezeket a szegmenseket 10 ml szövetfürdőben szuszpendáljuk 0,25 mm-es wolfram-huzalból készített horog segítségével. Az egyik horgot rögzítjük a fürdőben, a másikat selyemszál segítségével mozgatjuk.
A szövet szegmenseket a vizsgálat előtt 2 órán keresztül kiegyensúlyozzuk, amelynek során 2 gm értékű alaptenziót tartunk fenn. Eközben a szöveteket 30 percenként átmossuk. A Krebs-Hensleit oldat 6 gmól/l kokaint tartalmaz a neuronos felvétel és 1 gmól/l propánotok tartalmaz a β-adrenerg receptorok blokkolásához. A szöveteket a kiegyensúlyozás során legalább egyszer 0,1 gmól/l norepinefrinnel ingereljük az életképesség ellenőrzése érdekében.
Minden aortadarabon kumulatív koncentráció-válasz görbét veszünk fel a norepinefrines ingerlés után. A norepinefrin kimosása után vizsgáljuk az a-adrenerg receptor antagonistát. A vizsgált hatóanyagot a szövetfürdőhöz adjuk, majd 30-60 percen keresztül érintkeztetjük, végül az antagonista jelenlétében ismét felvesszük a norepinefrin koncentráció-válasz görbét. A szövetet ezután kimossuk, és tízszeres hígítású antagonistával kezeljük. Kiegyensúlyozás után (30-60 perc) harmadszor is felvesszük a norepinefrin koncentrációválasz görbét az antagonista jelenlétében.
Az antagonistára jellemző receptor-disszociációs állandót (KB) az alábbi egyenlet szerint számoljuk:
antagonista koncentráció
KB =--~·-;dózis-arany - 1 [Furchgott R. F.: Handbook of Experimental Pharmacology, Eichler és munkatársai: 283-335, Springer (1972)]. Az egyes antagonista koncentrációknál kapott KB értékeket átlagoljuk.
Az a2-adrenerg receptor antagonista hatás meghatározásához izolált, átáramoltatott tengerimalac bal pitvart alkalmazunk. Röviden, a szívet eltávolítjuk a pentobarbitállal elaltatott hím tengerimalacból. A bal pitvart elválasztjuk, eltávolítjuk a szervezeten kívüli szöveteket, és a mintát 2 ml-es átáramoltatásos kamrába helyezzük. A szövetet 30 pulzus/perc ütemben és a szimpatikus idegeket 6 percenként ingereljük. Az idegingeire adott választ az alapösszehúzódás és az idegingerlésre adott összehúzódás közti különbségként mérjük. Ismert a2 agonistaként B-HT 920 hatóanyagot különböző koncentrációban adagolva koncentráció-válasz görbét veszünk fel. A szövetet ezután 30 percen keresztül α-adreneig receptor antagonistával áramoltatjuk át, majd ismét felvesszük a BHT 920 hatóanyaggal mérhető koncentráció-válasz görbét. A mérési adatokat a fent megadott módon KB értékben fejezzük ki. A vizsgálatot közelebbről ismerteti Hieb5
HU 208 695 Β le J. P. és Pendleton R. G.: Arch. Pharmacol., 309, 217224 (1979).
Az a3-adrenerg receptor antagonista hatás méréséhez; kutya vénaszafénát (DSV) alkalmazunk. Ezt a mintát a posztszinaptikus a2(a3)-adrenerg receptorok jellemzésére alkalmazza Sullivan A. T. és Drew G. M.: Arch. Pharmacol., 314, 249-258 (1980). A rendszer előállításához eltávolítjuk az oldalsó vénaszafénát az elaltatott kutyákból, és 4 mm hosszúságú szegmensekre vágjuk. A szegmenseket az izolált nyúl aortához hasonló módon kezeljük.
A vizsgált hatóanyagok a3-adrenerg receptor antagonista hatását speciális agonistákkal felvett koncentráció-válasz görbe eltolódás alapján határozzuk meg. α2-α3 agonistaként B-HT 920 hatóanyagot alkalmazunk. Az ismertetett in vitro kísérletekben egy vagy több α-adrenerg receptor altípusra hatékonynak mutatkoztak a következő (I) általános képletű vegyületek:
1. táblázat etil 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno-[4,3,2ef][3]benzazepin-2-karboxilát; 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazapin-2-metanol;
7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxaldehid;
metil 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno-[4,3,2ef][3]benzazepin-2-karboxilát;
7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-[(2-propeniloxi)metil]-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin;
7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metitieno-[4,3,2-ef][3]benzazepin;
7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-2,4-dimetil-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin;
-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno-[4,3,2ef][3]benzazepin-2-karboxamid;
N,N-dimetil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metíl-tieno[4,3,2-ef] [3]-2-benzazepin-karboxamid;
7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-(l-metil-etil)tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin;
7-klór-2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin;
7-klór-2-propil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin; és
2,7-diklór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin.
A konkrét mérési eredményeket a II. táblázatban adjuk meg.
//. táblázat
A hatóanyag példaszáma KB (nM)
«1 O-2 a3
1(A) 30 1000 100
KB) 108 3000 123
2 83 3000 120
7 440 770 590
11 108 3000 80
12 90 3000 87
A hatóanyag példaszáma KB (nM)
a, az a3
13 65 3000 29
19 93 3000 78
23 95 3000 92
42 78 3000 51
43 36 380 13
45 400 3000 71
47 153 1250 380
48 139 3000 29
49 160 3000 41
50 335 3000 82
Az új hatóanyagokat gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal megfelelő gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Az új hatóanyagok előnyösen alkalmazhatók kapszula, tabletta vagy injektálható készítmény formájában. Szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti segédanyagként alkalmazható keményítő, laktóz, kalcium-szulfát-dihidrát, fehérföld, szacharóz, talkum, zselatin, agar, pektin, akácia, magnézium-sztearát vagy sztearinsav, valamint szirup, mogyoróolaj, olívaolaj, sóoldat és víz. Segédanyagként alkalmazható nyújtott hatóanyag-leadást biztosító szer, így glicerilmonosztearát vagy gliceril-disztearát önmagában vagy viasszal keverve. A szilárd hordozóanyag mennyisége széles határok között változtatható, és adagolási egységekre vonatkoztatva általában 25 mg1 g közötti hordozóanyagot alkalmazunk. Folyékony hordozóanyag alkalmazása esetén a készítmény lehet szirup, elixír, emulzió, lágy zselatinkapszula, steril injekciós készítmény vagy vizes vagy nemvizes szuszpenzió vagy oldat.
A gyógyszerkészítményt a szokásos módon állítjuk elő, például tabletta esetén keveréssel, granulálással és préseléssel, vagy keveréssel és feloldással folyékony készítmény esetében. A gyógyszerkészítményeket orálisan vagy parenterálisan adagoljuk.
Az új hatóanyagok mennyisége adagolási egységenként általában 0,01-100 mg/kg, előnyösen 0,1-50 mg/kg. A fenti dózist 1-6 részletre osztva orálisan, rektálisan, topikálisan, inhalációval vagy injekcióval, illetve folyamatos infúzióval adagoljuk. Előnyösen orális adagolást alkalmazunk.
A találmány tárgyát közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. példa
A eljárás:
Etil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef][3 ]benzazepin-2-karboxilát
i) 1 -[4-Klór-fenil)tio]-2-propanon
32,3 g (0,347 mól) klór-acetont adunk 50 g (0,347 mól) 4-klór-tiofenol és 14 g (0,347 mól) nátrium-hidroxid 400 ml vízben felvett elegyéhez, és 1 órán
HU 208 695 Β keresztül 25 ’C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet etil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 68 g (98%) l-[(4-klór-fenil)-tio]-2-propanont kapunk.
ii) 5-Klór-3-metil-benzo[b]tiofén g (0,25 mól) l-[(4-klór-fenil)-tio]-2-propanont adagolunk 300 g polifoszforsavhoz, és az elegyet kevertetjük. Az exoterm reakció beindulása után a hőmérséklet 120 ’C értékre emelkedik, ezután 1 órán keresztül 130 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, etil-éterrel extraháljuk, és a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 ml metanollal elkeverjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 17,5 g (40%) 5-klór-3-metil-benzo[b]tiofént kapunk, forráspont: 120°C/0,6mm.
iii) Etil-5-klór-3-metil-benzo[b]tiofén-2-karboxilát
2,3 ml 2,6 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett butil-lítium oldatot adagolunk 1,0 g (6 mmól) 5-klór-3metil-benzo[b]tiofén 20 ml etil-éterben felvett oldatához, és 0 ’C hőmérsékleten argon atmoszféra alatt kevertetjük. 30 perc után a reakcióelegyet argon atmoszféra alatt 0,63 g (6 mmól) etil-kloroformát 20 ml etiléterben felvett oldatához adagoljuk kevertetés közben. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 1,5 órán keresztül 25 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízzel kezeljük, és a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és hexánnal eldörzsöljük. így 1,0 g (67%) etil-5-klór-3-metil-benzo[b]tiofén-2-karboxilátot kapunk, olvadáspont: 92,5-94 ’C.
iv) Etil-3-(bróm-metil)-5-klór-benzo[b]tiofén-2-karboxilát
9,0 g (0,035 mól) etil-5-klór-3-metil-benzo[b]tiofén-2-karboxilát, 6,53 g (0,037 mól) N-bróm-szukcinimid és 130 mg benzoil-peroxid elegyét 150 ml széntetrakloridban 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, és napfénylámpával besugározzuk. A kapott szuszpenziót lehűtjük, szűrjük és a szűredéket metanollal eldörzsöljük. így 9,9 g (85%) metanolban oldhatatlan etil-3-bróm-metil-5-klór-benzo[b]-tiofén-2karboxilátot kapunk, olvadáspont: 148-150 ’C.
v) Etil-5-klór-3-[N-(2,2-dimetoxi-etil)-N-metil-(amino-metil)-benzo[b]tiofén-2-karboxilát
11,0 g (0,033 mól) etil-3-(bróm-metil)-5-klór-benzo[b]tiofén-2-karboxilát, 4,76 g (0,04 mól) metil-amino-acetaldehid-dimetil-acetál és 11,4 g (0,8 mól) kálium-karbonát 200 ml száraz acetonban felvett elegyét 48 órán keresztül kevertetjük, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 11,8 g (96%) etil-5-klór-3-[N(2,2-dimetoxi-etil)-N-metil-(amino-metil))benzo[b]tiofén-2-karboxilátot kapunk.
vi) Etil-7-klór-3,4-dihidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát
3,0 g (8,1 mmól) etil-5-klór-3-[N-(2,2-dimetoxietil)-N-metil-amino-metil)]-benzo[b]tiofén-2-karboxilátot adunk részletekben 10 ml trifluor-metán-szulfonsavhoz, kevertetés közben 0 °C hőmérsékleten argon atmoszféra alatt. A reakcióelegyet 45 percen keresztül 25 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk. Az elegyet vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd etil-éterrel extraháljuk. így etil-7-klór-3,4-dihidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilátot kapunk.
vii) Etil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef] [3]benzazepin-2-karboxilát 40 ml 1 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános diborán oldatot adunk 2,8 g etil-7-klór-3,4-dihidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát 30 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához kevertetés közben 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyatás közben, majd 16 órán keresztül 25 ’C hőmérsékleten kevertetjük, ezután lehűtjük, 50 ml metanollal hígítjuk, 18 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, és bepároljuk. A maradékot etil-éter/hexán 3:1 eleggyel eldörzsölve 1,6 g (64%) etil-7-klór3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilátot kapunk, olvadáspont: 138-140 ’C.
A szabad bázist hidrogén-kloriddal kezelve etil-7klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef] [3 ] benzazepin-2-karboxilát-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 240 ’C.
B eljárás
Metil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3 [2ef}[3]benzazepin-2-karboxilát
i) 3-(Bróm-metil)-5-klórbenzo[b]tiofén
Az 1. példa A eljárás iv) pontjában megadott módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy etil-5-klór-3metil-benzo[b]tiofén-2-karboxilát helyett 5-klór-3-metil-benzo[b]tiofént alkalmazunk. így 2,78 g (57%) 3bróm-metil-5-klórbenzo[b]tiofént kapunk, olvadáspont: 126-128 ’C.
ii) 5-Klór-3-[N-(2,2-dimetoxi-etil-N-metil-(amino-metil)]-benzo[b]tiofén
Az 1. példa A eljárás v) pontjában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy etil-3-bróm-metil-5-klór-benzo[b]tiofén-2-karboxilát helyett 3-brómmetil-5-klór-benzo[b]tiofént alkalmazunk. így 2,1 g (95%) 5-klór-3-[N-(2,2-dimetoxi-etil)-N-metil-(aminometil)]-benzo[b]tiofént kapunk.
iii) 5-Klór-3-[N-(2,2-dimetoxi-etil-N-metil-(aminometil)]-benzo[b] tiofén-2-karbonsav
0,04 ml 2,6 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános butil-lítiumot adunk lassan 10 g (0,033 mól) 5-klór-3[N-(2,2-dimetoxi-etil)-N-metil-(amino-metil)]benzo[b]tiofén 100 ml frissen desztillált tetrahidrofuránban felvett oldatához -30 ’C hőmérsékleten argon atmoszféra alatt kevertetés közben. A reakcióelegyet 30 percen keresztül kevertetjük, majd 5 percen keresztül száraz széndioxiddal kezeljük, és hagyjuk 25 ’C hőmérsékletre melegedni. Ezután metanollal hígítjuk, jeges vízre öntjük, és etil-étenrel extraháljuk. A vizes fázist pH = 7,5 értékre állítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 6,0 g (54%) 5-klór-3[N-(2,2-dimetoxi-etil)-N-metil-(amino-metil)]-benzo[b]tiofén-2-karbonsavat kapunk.
iv) Metil-5-klór-3-[N-(2,2-dimetoxi-etil)-N-metil(amino-metil)-benzo[b]tiofén-2-karboxilát
5,0 g (14,5 mmól) 5-klór-3-[N-(2,2-dimetoxi-etil)N-metil-(amino-metil)-benzo[b]tiofén-2-karbonsav
HU 208 695 Β metilén-klorid/tetrahidrofurán elegyben felvett szuszpenzióját 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd feleslegben etil-éterben felvett diazometánnal kezeljük. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük, argonnal átáramoltatjuk, majd bepároljuk, így 5,0 g (96%) metil-5-klór-3-[N-(2,2-dimetoxi-etil)N-metil-(amino-metil)]-benzo[b]tiofén-2-karboxilátot kapunk.
v) Metil-7-klór-3,4-dihidro-4-metil-tieno[4,3,2efj [3]benzazepin-2-karboxilát
Az 1. példa A eljárás vi) pontja szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy etil-5-klór-3-[N-(2,2dimetoxi-etil)-N-metil-(amino-metil)]-benzo[b]tiofén2-karboxilát helyett metil-5-klór-3-[N-(2,2-dimetoxietil)-N-metil-(amino-metil)]-benzo[b]tiofén-2-karboxilátot alkalmazunk. így metil-7-klór-3,4-dihidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef|[3]benzazepin-2-karboxilátot kapunk.
vi) Metil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metilieno[4,3,2ef][3]benzazepin-2-karboxilát Metil-7-klór-3,4-dihidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát 30 ml etanolban felvett oldatához 0,3 g platina-oxidot adunk, és 2X104 5 Pa nyomású hidrogénnel 2 órán keresztül rázzuk. A reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk, és éteres hidrogén-kloriddal kezeljük. így metil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát-hidroklo ridot kapunk, olvadáspont 215-216 ’C.
2. példa
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin-2-metanol
4,0 g (13,5 mmól) metil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát (1. példa) 48 ml etil-éterben felvett oldatához 0,53 g (14 mmól) lítium-alumínium-hidridet adunk. A reakcióelegyet
1,5 órán keresztül kevertetjük, majd lehűtjük, és óvatosan 2,0 ml vízzel, 1,0 ml 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal és 2,0 ml vízzel kezeljük. A kapott elegyet szűrjük, és az oldószert bepároljuk. így 2,1 g (57%) 7-klór3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepÍn2-metanolt kapunk, olvadáspont: 184-185 ’C.
3. példa
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2efJ[3]benzazepin-2-karbaldehid
1,6 g (6 mmól) 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-metanol (2. példa) 150 ml diklór-metánban felvett oldatát argon atmoszféra alatt 8,3 g aktivált magnézium-dioxiddal kevertetjük 2 órán keresztül. Ezután savval mosott szilícium-dioxid szűrőn (Celite) átszűrjük, és a szűrletet magnézium-szulfáttal szárítjuk. Bepárlás után 63% kitermeléssel 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef|[3]benzazepin-2-karbaldehidet kapunk, olvadáspont 126127 ’C (HCI só).
4. példa
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef][3Jbenzazepin-2-karbonsav g etil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát (1. példa), 300 ml 6n sósav és 300 ml ecetsav elegyét 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és szűrjük. így 15 g 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karbonsav-hidroklori-dot kapunk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szűrjük. így további 13 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 280 'C (bomlik, HCI só).
5. példa (referenciapélda) t-Butil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-efl[3]benzazepin-2-karboxilát
1. példa szerint előállított etil-7-klór-3,4,5,6tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát, 5 A molekulárszűrő, terc-butanol és száraz toluol elegyét kálium-terc-butoxiddal kezeljük, és 80 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Feldolgozás után terc-butil7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3jbenzazepin-2-karboxilátot kapunk.
6. példa (referenciapélda)
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef][3]-benzazepin-2-karbonil-klorid és 2-Propenil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát (oltalmi körön kívüli vegyület) g 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin-2-karbonsav-hidroklorid (4. példa) és 100 ml tionil-klorid 50 ml toluolban felvett elegyét 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluollal kezeljük, vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-éterrel eldörzsöljük, és szűrjük. így 7-klór-3,4,5,6tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karbonil-klorid-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 27 °C.
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboniI-klorid-hidroklorid tetrahidrofuránban felvett szuszpenzióját kevertetjük, és allilalkohollal és trietilaminnal kezeljük. így 2-propenil-7klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát-hidrokloridot kapunk.
7. példa
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-N,N,4-trimetil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxamid
0,5 g 6. példa szerint előállított 7-klór-3,4,5,6tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karbonil-klorid-hidroklorid 30 ml tetrahidrofuránban felvett elegyén keresztül dimetil-amint vezetünk át -20 ’C hőmérsékleten kevertetés közben 5 percen keresztül. A reakcióelegyet kevertetjük, majd 2 órán keresztül hagyjuk 25 ’C hőmérsékletre melegedni, ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A a kapott olajat szilikagélen metanol/metilén-klorid 1:10 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 125 mg 7-klór-N,N-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxamidot kapunk, olvadáspont: 103-105 ’C.
HU 208 695 Β
8. példa (referenciapélda)
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-tt,a,4-trimetil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-acetonitril (oltalmi körön kívüli vegyület)
0,01 mól 2. példa szerint előállított 7-klór-3,4,5,6tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-metanol 30 ml tionil-kloridban felvett oldatát argon atmoszféra alatt visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és bepároljuk. így 7-klór-2-klórmetil-3,4,5,6tetrahÍdro-4-metil-tieno[4,3,2-ef] [3]benzazepin-hidrokloridot kapunk.
5,0 mmól 7-klór-2-(klór-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-4metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin, 10 mmól kálium-cianid és 0,1 mmól 18-korona-6 25 ml száraz acetonitrilben felvett elegyét szobahőmérsékleten intenzíven kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, és egyharmad térfogatra bepároljuk, majd 5 tömeg%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. így 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benz azepin-2-acetonitrilt kapunk.
3,0 mmól 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-acetonitril 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatát -78 °C hőmérsékleten 6,0 mmól lítium-diizopropilamiddal kezeljük. A reakcióelegyet kevertetjük, majd 6,0 mmól metil-jodid 5 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatával elegyítjük csepegtetés közben. A reakcióelegyet kevertetjük, vízzel hígítjuk, és bepároljuk. A maradékot éterrel extraháljuk, és a szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. így 7-klór-3,4,5,6-tetrahidroa,a,4-trimetil-tieno[4,3,2-ef] [3]benzazepin-2-acetonitrilt kapunk.
9. példa (referenciapélda)
7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin-2-karbaldehid-oxim (oltalmi körön kívüli vegyület) és
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin-2-karbonitril (oltalmi körön kívüli vegyület)
A 3. példa szerint előállított 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karbaldehidet adunk hidroxilamin hidroklorid oldatához. így 7-klór3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin2-karbaldehid-oxim-hidrokloridot kapunk.
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxaldehid-oxim-hidroklorid és trietilamin metilén-kloridban felvett elegyét kevertetjük, -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és trifluor-metánszulfonsavanhidrid metilén-kloridban felvett oldatával elegyítjük. így 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karbonitrilt kapunk.
10. példa
2-Acetil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef] [3]benzazepin ml 3 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános (45 mmól) metil-magnézium-bromidot adunk 3,09 g (10 mmól) 1. példa A eljárása szerint előállított etil-7-klór3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef] [3 ]benzazepin-2-karboxilát 100 ml etil-éterben felvett oldatához argon atmoszféra alatt kevertetés közben. A reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük, majd telített vizes ammónium-kloriddal kezeljük, és etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen metanol/metilén-klorid 1:10 eleggyel eluálva tisztítjuk. A megfelelő frakciókból 2-acetil-7-klór-3,4,5,6tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepint kapunk, olvadáspont: 78-80 °C. Egyes frakciók melléktermékként a megfelelő tercier alkohol-származékot (lásd a45. példát) tartalmazzák.
11. példa
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef]f3 ]benzazepin
5,0 g (16 mmól) 1. példa szerint előálított etil-7klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát 80 ml 1,2-diklór-etánban felvett oldatát 0,3 g (80 mmól) etil-kloformiáttal kezeljük, és 7 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 3 g etil-7-klór-4-(etoxikarbonil)-3,4,5,6-tetrahidrotieno[4,3,2-ef] [3]benzazepin-2-karboxilátot kapunk.
3,0 g etil-7-klór-4-(etoxi-karbonil)-3,4,5,6-tetrahidrotieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát 80 ml ecetsavban felvett elegyéhez 40 ml 6n sósavat adunk, és 10 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, és szűrjük. így 1,8 g-klór-4-(etoxikarbonil)-3,4,5,6-tetrahidrotieno[4,3,2-ef] [3]benzazepin-2-karbonsavat kapunk.
0,6 g 7-klór-4-(etoxi-karbonil)-3,4,5,6-tetrahidrotieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karbonsav és 1,0 g aktivált rézpor 10 ml kinolinban felvett elegyét 200 °C hőmérsékletre melegítjük 30 percen keresztül. így 7klór-4-(etoxi-karbonil)-3,4,5,6-tetrahidrotieno [4,3,2ef] [3]benzazepint kapunk.
0,5 g (1,7 mmól) 7-klór-4-(etoxi-karbonil)-3,4,5,6tetrahidro-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin 25 ml etil-éterben felvett oldatát 78 mg (2 mmól) lítium-alumíniumhidriddel elegyítjük, és 1,5 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet 2 csepp vízzel, 4 csepp 4 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal és 8 csepp vízzel kezeljük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éteres hidrogén-bromiddal kezelve 0,34 g 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin-hidrobromidot kapunk, olvadáspont: 248 ’C.
Eljárhatunk úgy is, hogy 3,0 g 7-klór-3,4,5,6tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef] [3]benzazepin-2-karbonsavhidrokloridot (4. példa) 5 percen keresztül 285 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, és a maradékot etil-éter/víz eleggyel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepint kapunk.
HU 208 695 Β
12. példa
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-2,4-dimetil-tieno[4,3,2ef] [3 Jbenzazepin
0,2 g 2. példa szerint előállított 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-metanolhidroklorid 30 ml etanolban felvett oldatát 5 csepp koncentrált sósavval és 160 mg platina-oxiddal kezeljük, majd 6 órán keresztül hidrogén-nyomás alatt rázzuk. A reakcióelegyet szűrjük, vákuumban bepároljuk, meglúsogítjuk, és etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a maradékot preparatív szilikagél lemezen metanol/metilén-klorid 1:10 eleggyel eluálva kromatografáljuk. A kapott olajat etiléterben oldjuk, és éteres hidrogén-kloriddal kezelve 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-2,4-dimetil-tieno[4,3,2ef][3]-benzazepin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 252 °C.
13. példa
7-Klór-2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3 Jbenzazepin A 12. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-metanol-hidroklorid helyett 7-klór-2-etenil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-hidrokloridot alkalmazunk, és így 7-klór-2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 195 ’C.
14. példa (referenciapélda)
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-(2-metíl-propil)-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepÍn
Butil-lítium hexánban felvett oldatát adagoljuk izopropil-trifenil-foszfónium-jodid frissen desztillált tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához kevertetés közben argon atmoszféra alatt -15 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegyet -10 ’C és -15 ’C közötti hőmérsékleten 20 percen keresztül kevertetjük, majd 3. példa szerint előállított 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin-2-karboxaldehid tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. így 7-klór-3,4,5,6tetrahidro-4-metil-2-(2-metil-l-propenil)-tieno[4,3,2ef][3]benzazepint kapunk.
A 12. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]-benzazepin-2-metanol-hidroklorid helyett 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-(2-metil-l-propenil)-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-hidrokloridot alkalmazunk, és így 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2(2-metil-propil)-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-hidrokloridot kapunk.
75. példa (referenciapélda)
Etil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2efj [3]benzazepin-2-propanoát (oltalmi körön kívüli vegyület) mg (1,2 mmól) 50 tömeg%-os, ásványi olajos nátriumhidrid diszperziót adagolunk 268 mg (1,2 mmól) trietil-foszfono-acetát 30 ml etil-éterben felvett oldatához kevertetés közben, majd 15 percen keresztül tovább kevertetjük. Ezután 300 mg (1,4 mmól) 3. példa szerint előállított 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxaldehid 30 ml etiléterben felvett oldatával kezeljük, 16 órán keresztül 25 ’C hőmérsékleten kevertetjük, vízzel hígítjuk, és etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot éteres hidrogén-kloriddal kezelve 230 mg (40%) etil-(E)-3-(7-klór-3,4,5,6tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-il)2-propenoát-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 234— 236 ’C.
A 12. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef] [3]benzazepin-2-metanol-hidroklorid helyett etil-(E)-3-(7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-il)-2-propenoát-hidrokloridot alkalmazunk és így etil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro4-metil-tieno[4,3,2-ef] [3 ] benzazepin-2-propanoát-hidrokloridot kapunk.
16. példa (referenciapélda)
7-Klór-345,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4.3,2ef][3]benzazepin-2-propanol (oltalmi körön kívüli vegyület)
A 2. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy etil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát helyett etil-7klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-propanoátot alkalmazunk, és így 7-klór3.4.5.6- tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin2-propanolt kapunk.
77. példa (referenciapélda)
7-Klór-2-(3-klór-propil)-3,4,5,6-tetrahidro-4-metiltieno[4,3,2-efI[3]benzazepÍn és (oltalmi körön kívüli vegyület)
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-(2-propenil)-tieno-[4,3,2-ef][3]benzazepin (oltalmi körön kívüli vegyület)
16. példa szerint előállított 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-propanolhidrokloridot tionil-kloriddal és trietilaminnal kezelünk kloroform jelenlétében, és így 7-klór-2-(3-klór-propil)3.4.5.6- tetrahidro-4-meti l-tieno[4,3 ,2-ef] [3]benzazepinhidrokloridot kapunk.
A 7-klór-2-(3-klór-propil)-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepint szabad bázissá alakítjuk, és lítium-diizopropilamiddal reagáltatjuk tetrahidrofurán jelenlétében. így 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4metil-2-(2-propenil)-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepint kapunk.
18. példa (referenciapélda)
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-a,o.,4-trimetil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-butánnitril (oltalmi körön kívüli vegyület)
A 8. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-metanol helyett 7-klór10
HU 208 695 Β
3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin2-propanolt alkalmazunk, és így 7-klór-3,4,5,6tetrahidro-a,a,4-trimetil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin2-butánnitrilt kapunk.
19. példa
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-[(2-propeniloxi)-metil]-tieno[4,3,2-efl [3]benzazepin
0,2 g (0,75 mmól) 2. példa szerint előállított 7-klór3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin2-metanol 20 ml dimetil-formamidban felvett oldatát 30 mg (0,78 mmól) 50 tömeg%-os nátriumhidrid diszperzióval kezeljük, 15 percen keresztül kevertetjük, hozzáadunk 126 mg (0,75 mmól) allil-jodidot, és 18 órán keresztül kevertetjük. A szokásos feldolgozás után a kapott olajat etil-éterben oldjuk, és hidrogénkloriddal kezeljük. így 0,15 g (58%) 7-klór-3,4,5,6tetrahidro-4-metil-2-[(2-propenil-oxi)-metil]-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 140-142 ’C.
20. példa (referenciapélda)
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-[(propil-oxi)metil]-tieno[4,3,2-efl[3]benzazepin (oltalmi körön kívüli vegyület)
A 12. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metiltieno[4,3,2-ef] [3]benzazepin-2-metanol-hidroklorid helyett 19. példa szerint előállított 7-klór-3,4,5,6tetrahidro-4-metil-2-[(2-propenil-oxi)-metil]-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-hidrokloridot alkalmazunk, és így 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-[(propiloxi)-metil]-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-hidrokloridot kapunk.
21. példa (referenciapélda)
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-[(3-metil-2-butenil-oxi)-metil]-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepln
A 19. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy allil-jodid helyett 3-metil-2-butenilbromidot alkalmazunk, és így 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-[(3-metil-2-butenil-oxi)-metil]-tieno[4,3,2ef] [3]benzazepin-hidrokloridot kapunk.
22. példa (referenciapélda)
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-[(2-propeniltio)-metil]-tieno[4,3,2-ef][3Jbenzazepin (oltalmi körön kívüli vegyület)
11. példa szerint előállított etil-7-klór-4-(etoxi-karbonil)-3,4,5,6-tetrahidro-tieno[4,3,2-ef] [3]benzazepin2-karboxilát tetrahidrofuránban felvett oldatát argon atmoszféra alatt kevertetés közben 2 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránban felvett lítium-borohidriddel keverjük, majd trimetil-borát hozzáadása után 7-klór-4-etoxi-karbonil-3,4,5,6-tetrahidrotieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2metanolt kapunk.
7-Klór-4-etoxi-karbonil-3,4,5,6-tetrahidrotieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-metanol és széntetrabromid metilén-kloridban felvett oldatát 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd trifenil-foszfinnal kezeljük. A reakcióelegyet 20 percen keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kloroformmal eluálva kromatografáljuk. így 2 (brómmetil)-7-klór-4-(etoxi-karbonil)-3,4,5,6-tetrahidro-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepint kapunk.
A 19. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-metanol és allil-jodid helyett allil-merkaptánt alkalmazunk 2-(bróm-metil)-7klór-4-(etoxi-karbonil)-3,4,5,6-tetrahidro-tieno[4,3,2ef][3]benzazepinnel, amelynek során 7-klór-4-etoxikarbonil-3,4,5,6-tetrahidro-2-[(2-propenil-tio)-metil)tieno[4,3,2-ef] [3]benzazepint kapunk.
All. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-klór-4-etoxi-karbonil-3,4,5,6tetrahidrotieno[4,3,2-ef][3]benzazepin helyett 7-klór4-etoxi-karbonil-3,4,5,6-tetrahidro-2-[(2-propenil-tio)metil]-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepint alkalmazunk, és így 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-[(2-propeniltio)-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepint kapunk.
23. példa
2-Bróm-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin
11. példa szerint előállított 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin ecetsavas oldatát hidrogén-bromiddal kezeljük, majd bróm hozzáadása után 2-bróm-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-hidrobromidot kapunk, olvadáspont: 268-270 ’C (HBr só).
24. példa (referenciapélda)
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-(trifluor~metÍl)tieno[4,3,2-efJ [3 Jbenzazepin
11. példa szerint előállított 7-klór-4-(etoxi-karbonil)3,4,5,6-tetrahidrotieno[4,3,2-ef][3]benzazepin ecetsavas oldatát bróm ecetsavas oldatával kezelve 2-bróm-7-klór4-(etoxi-karbonil)-3,4,5,6-tetrahidro-tieno [4,3,2-ef] [3 ] benzazepint kapunk.
2-Bróm-7-klór-4-(etoxi-karbonil)-3,4,5,6-tetrahidrotieno[4,3,2-ef][3]benzazepin, trifluor-metil-jodid és aktivált réz dimetil-formamidban felvett elegyét rozsdamentes acél nyomásálló edényben 48-72 órán keresztül 150 ’C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal elegyítjük. Savval átmosott szilíciumdioxid szűrőközegen (Celite) átszűrjük, és a szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva 7-klór-4-(etoxi-karbonil)-3,4,5,6tetrahidro-2-(trifluor-metil)-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepint kapunk.
All. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-klór-4-(etoxi-karbonil)-3,4,5,6tetrahidrotieno[4,3,2-ef] [3 Jbenzazepin helyett 7-klór4-(etoxi-karbonil)-3,4,5,6-tetrahidro-2-(trifluor-metil)tieno[4,3,2-ef][3]benzazepint alkalmazunk, és így 7klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-(trifluor-metil)-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepint kapunk.
HU 208 695 B
25. példa (referenciapélda)
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-nitro-tieno[4,3,2-ef] [3]benzazepin (oltalmi körön kívüli vegyület)
A 23. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy bróm helyett salétromsavat alkalmazunk, és így 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-nitrotieno[4,3,2-ef][3Jbenzazepint kapunk.
26. példa (referenciapélda)
Etil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-tieno[4,3,2ef][3 ]benzazepin-2-karboxilát
4,5 g (14,5 mmól) 1. példa szerint etil-7-klór3)4,5)6-tetrahÍdro-4-metil-tieno[4,3^-ef][3]benzazepin2-karboxilát, 12,7 g (58 mmól) triklór-etil-klór-formiát és 1,0 g kálium-karbonát 100 ml toluolban felvett elegyét 72 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd hűtjük, és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, állni hagyjuk, és szűrjük. így
2,1 g etil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-(triklór-etoxikarbonil)-tieno[4,3,2-ef] [3]benzazepin-2-karboxilátot kapunk.
2,1 g etil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-(triklór-etoxi-karbonil)-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karbox ilát és 4,5 g cinkpor ecetsavban felvett elegyét 72 órán keresztül kevertetjük, majd szűrjük, és a szűrletet vízzel hígítjuk, 50 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, és etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. így 0,84 g etil-7-klór-3,4,5,6tetrahidro-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilátot kapunk.
27. példa (referenciapélda)
7-Klór-4-etil-3,4,5,6-tetrahidrotieno[4,3,2ef][3]benzazepin-2-metanol
26. példa szerint előállított etil-7-klór-3,4,5,6tetrahidro-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát és trietilamin száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát kevertetjük, majd acetil-kloriddal kezeljük. így etil-4acetil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-tieno[4,3,2-ef] [3]benzazepin-2-karboxilátot kapunk.
Etil-4-acetil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin-2-karboxilát tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük lítium-alumínium-hidrid etiléterben felvett szuszpenziójához, és így 7-klór-4-etil3,4,5,6-tetrahidro-tieno[4,3,2-ef] [3]benzazepin-2-metanolt kapunk.
28. példa (referenciapélda)
7-Klór-4-etil-3,4,5,6-tetrahidrotieno[4,3,2ef][3]benzazepin-2-karboxaldehid
A 3. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-metanol helyett 7-klór4-etil-3,4,5,6-tetrahidro-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin2-metanolt alkalmazunk, és így 7-klór-4-etil-3,4,5,6tetrahidro-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxaldehidet kapunk.
29. példa (referenciapélda)
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-2-metil-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin és
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-2-metil-4-(2-propenil)-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin (oltalmi körön kívüli vegyület)
A 26. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy etil-7-kIór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metiltieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát helyett 12. példa szerint előállított 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-2,4dimetil-tieno[4,3,2-ef|[3]benzazepint alkalmazunk, és így 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-2-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepint kapunk.
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-2-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin száraz acetonban felvett oldatát káliumkarbamáttal és allil-jodiddal kezelve 7-klór-3,4,5,6tetrahidro-2-metil-4-(2-propenil)-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepint kapunk.
30. példa (referenciapélda)
Etil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin-2-karboxilát (oltalmi körön kívüli vegyület)
1, példa szerint előállított etil-7-klór-3,4,5,6tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef] [3]benzazepin-2-karboxilát-hidroklorid és platina-oxid abszolút etanolban felvett elegyét hidrogén atmoszféra alatt rázva etil3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin2-karboxilát-hidrokloridot kapunk.
31. példa (referenciapélda)
Etil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-7-nitro-tieno[4,3,2ef/[3]benzazepin-2-karboxilát (oltalmi körön kívüli vegyület)
30. példa szerint előállított etil-3,4,5,6-tetrahidro-4metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát-hidroklorid kénsavban felvett oldatát 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 70 tömeg%-os salétromsavval kezeljük. így etil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-7-nitro-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilátot kapunk.
32. példa (referenciapélda)
Etil-7-amino-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-efJ[3]benzazepin-2-karboxilát (oltalmi körön kívüli vegyület)
A 12. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2,ef][3]benzazepin-2-metanol-hidroklorid helyett etil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-7-nitrotieno[4,3,2ef][3]benzazepin-2-karboxilátot alkalmazunk, és így etil-7-amino-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilátot kapunk.
33. példa (referenciapélda)
Etil-7-(dimetil-amino)-3,4,5,6-tetrahidro-4-metiltieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát (oltalmi körön kívüli vegyület)
A 31. példa szerinti etil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil7-nitro-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát, 37 tömeg% formaiin és platina-oxid abszolút etanolban
HU 208 695 Β felvett elegyét hidrogén atmoszférában rázva etil-7-dimetil-amino-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef] [3]benzazepin-2-karboxilátot kapunk.
34. példa (referenciapélda)
Etil-7-fluor-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef] [3]benzazepin-2-karboxllát,
7-Fluor-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin-2-metanol és
7-Fluor-3,4,5,6-tetrahidro-4-metll-tieno[4,3,2ef] [3]benzazepin-2-karboxaldehid
Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-klór-tiofenol helyett 4-fluor-tiofenolt alkalmazunk, és így etil-7-fluor-3,4,5,6-tetrahidro4-metil-tierio[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilátot kapunk.
A 2. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy etil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát helyett etil-7fluor-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilátot alkalmazunk, és így 7-fluor3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef] [3]benzazepin2-metanolt kapunk.
A 3. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel hogy 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-metanol helyett 7-fluor3.4.5.6- tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef] [3]benzazepin-2-metanolt alkalmazunk, és így 7-fluor-3,4,5,6tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karbaldehidet kapunk.
35. példa (referenciapélda)
3,4,5,6-Tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-metanol (oltalmi körön kívüli vegyület)
A 2. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy etil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát helyett etil3.4.5.6- tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin2-karboxilátot alkalmazunk, és így 3,4,5,6-tetrahidro4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepÍn-2-metanol-hidrokloridot kapunk.
36. példa (referenciapélda)
Etil-7-bróm-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef] [3]benzazepin-2-karboxilát
Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-klórtiofenol helyett 4-bróm-tiofenolt alkalmazunk, és így etil-7-bróm-3,4,5,6tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2karboxilátot kapunk.
37. példa (referenciapélda)
Etil-7,9-diklór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát
Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-klór-tiofenol helyett 2,4-diklór-tiofenolt alkalmazunk, és így etil-7,9-diklór-3,4,5,6tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát-hidrokloridot kapunk.
38. példa (referenciapélda)
Etil-7-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef/ [3]benzazepin-2-karboxilát (oltalmi körön kívüli vegyület)
7-Ciano-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin-2-metanol (oltalmi körön kívüli vegyület) és
7-Ciano-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef] [3]benzazepin-2-karbaldehid (oltalmi körön kívüli vegyület)
A 36. példa szerint előállított etil-7-bróm-3,4,5,6tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilátot réz-cianiddal forralunk dimetil-formamidban, és így etil-7-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin-2-karboxilátot kapunk.
A 22. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy etil-7-klór-4-etoxi-karbonil-3,4,5,6tetrahidrotieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát helyett etil-7-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-4-metiI-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin-2-karboxilátot alkalmazunk, és így 7ciano-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-metanolt kapunk.
A 3. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2,-ef][3]benzazepin-2-metanol helyett 7-ciano3,4,5,6-tetrahidro-4-meti l-tieno[4,3,2-ef] [3 ]benzazepin-2-metanolt alkalmazunk, és így 7-ciano-3,4,5,6tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karbaldehidet kapunk.
39. példa (referenciapélda)
Etil-9-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno-[4,3,2ef] [3]benzazepin-2-karboxilát,
9-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef] [3]benzazepin-2-metanol és
9-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef][3 ]benzazepin-2-karbaldehid A 34. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-fluor-tiofenol helyett 2-klór-tiofenolt alkalmazunk, és így etil-9-klór-3,4,5,6tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2karboxilátot, 9-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-metanolt és 9-klór3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef] [3 ]benzazepin-2-karbaldehidet kapunk.
40. példa (referenciapélda)
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-N,N-4-trimetil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-szulfonamid (oltalmi körön kívüli vegyület)
11. példa szerinti 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepint feleslegben alkalmazott klór-szulfonilsavval kezelünk, és a reakcióelegyet óvatosan jeges vízre öntjük, és óvatosan dimetilaminnal 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-N,N,4-trimetil-tieno[4,3,2-ef] [3]benzazepin-2-szulfonamiddá alakítjuk.
HU 208 695 Β
41. példa (referenciapélda)
Dietil- 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-efJ[3]benzazepin-2-il)-foszfonát (oltalmi körön kívüli vegyület)
23. példa szerint előállított 2-bróm-7-klór-3,4,5,6tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepint butillítiummal kezelünk etil-éterben, majd dietil-klór-fosz-. fáttal reagáltatjuk, és így dietil-(7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef] [3]benzazepin-2-il)-foszfonátot kapunk.
42. példa
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-(metil-tio)-tieno[4,3,2-ef][3Jbenzazepin
0,7 g (3 mmól) 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin 40 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát -78 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd
1,8 ml 2,5 n tetrahidrofurános butil-lítiummal (4,5 mmól) 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-2-lítium-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepinné alakítjuk.
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-2-lítium-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin oldatát 0,75 g (8 mmól) metildiszulfid 10 ml tetrahidrofuránban felvett oldatával reagáltatjuk. A reakcióelegyet hagyjuk 25 ’C hőmérsékletre melegedni, majd 30 percen keresztül kevertetjük, vízzel hígítjuk, és etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-éterben oldjuk. Hidrogén-kloriddal kezelve 0,35 g (37%) 7-klór-3,4,5,6tetrahidro-4-metil-2-(metil-tio)-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 220 ’C (bomlik).
43. példa
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-fenil-tieno[4,3,2-ef] [3] benzazepin A 42. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy metil-diszulfíd helyett tributil-ónkloridot alkalmazunk, és így tributil-[2-(7-klór-3,4,5,6tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-il)]sztannánot kapunk.
0,27 g (0,5 mmól) tributil-[2-(7-klór-3,4,5,6tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-il)]sztannát és 0,1 g (0,5 mmól) jód-benzol 25 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát 19 mg bisz(trifenil-foszfin)palládium(II)-kloriddal kezeljük, és 48 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, etil-éterrel extraháljuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív szilikagél lemezen etil-éter/hexán 2:1 eleggyel kromatografáljuk. A kapott olajat etil-éterben oldjuk, és hidrogén-kloriddal kezelve 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-(fenil)tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 243-244 ’C (HC1 só).
44. példa
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-a.,4-dimetil-üeno[4,3,2efj[3Jbenzazepin-2-metanol
0,2 g (5 mmól) nátrium-borohidridet adagolunk
0,2 g (0,7 mmól) 10. példa szerint előállított 2-acetil-7klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin 30 ml metanolban felvett oldatához, és 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. 2 óra elteltével vízzel hígítjuk, és etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-a,4-dimetil-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin-2-metanolt kapunk, olvadáspont: 167-168 ’C.
45. példa
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-a.,d.,4-trimetil-tieno[4,3,2-ef][3] benzazepin-2-metanol ml 3 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános metil-magnézium-bromidot (45 mmól) adagolunk 3,09 g (10 mmól) 1. példa szerinti etil-7-klór-3,4,5,6tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát 60 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához argon atmoszféra alatt kevertetés közben. A reakcióelegyet 1 órán keresztül tovább kevertetjük, majd telített vizes ammónium-kloriddal kezeljük, és etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen metanol/metilén-klorid 1:10 eleggyel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókból 1 g 7-klór-3,4,5,6tetrahidro-a,a,4-trimetil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-metanolt kapunk, olvadáspont: 250 ’C.
46. példa (referenciapélda)
7-Klór-2-[[4-(klór-fenil)-metoxi]-metil]-3,4,5,6tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef] [3]benzazepin (oltalmi körön kívüli vegyület)
A 19. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy allil-jodid helyett 4-klórbenzil-kloridot alkalmazunk, és így 7-klór-2-[(4-(klór-fenil)-metoxi]-metil]-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef] [3]benzazepin-hidrokloridot kapunk.
47. példa
7-Klór-3,·4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin-2-karboxamid
A 7. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy dimeti-amin helyett ammóniát alkalmazunk, és így 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxamidot kapunk, olvadáspont: 203-204 ’C.
48. példa
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-(l-metil-etil)tieno[4,3,2-ef][3 Jbenzazepin 2 ml trieti-amint és 1,1 g (10 mmól) metán-szulfonil-kloridot adunk 0,7 g (2,3 mmól) 45. példa szerint előállátott 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-a,a,4-trimetil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-metanol 50 ml metilénkloridban felvett oldatához 0 ’C hőmérsékleten kevertetés közben. A reakcióelegyet 3 órán keresztül tovább kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, és 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat etil-éterben
HU 208 695 Β oldjuk, és éteres hidrogén-kloriddal kezelve 7-klór3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-(l-metil-etenil)-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 203-205 ’C (bomlik).
A 13. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-klór-2-etenil-3,4,5,6-tetrahidro-4metil-tieno[4,3,2-ef] [3]benzazepin-hidroklorid helyett 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-(l-metil-etenil)-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-hidrokloridot alkalmazunk, és így 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-(l-metiletil)-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepint kapunk, olvadáspont: 225 ’C.
49. példa
7-Klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-propil-tieno[4,3,2-efl[3 jbenzazepin A 14. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy izopropil-trifenil-foszfónium-jodid helyett etil-trifenil-foszfónium-bromidot alkalmazunk, és így 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-propil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 144-145 ’C.
50. példa
2,7-Diklór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin
Az 1. példa B eljárás iii), v) és vi) pontja szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy széndioxid helyett N-klór-szukcinimidet alkalmazunk, és így 2,7-diklór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 225 ’C.
51. példa
7-Klór-2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin
A 26. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy etil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metiltieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát helyett a 13. példában előállított 7-klór-2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-4metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepint alkalmazzuk. így hidrokloridsó formájában 7-klór-2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepint kapunk, olvadáspont 244-246 ’C.
52. példa
Orális adagolásra alkalmas készítményt állítunk elő úgy, hogy a hatóanyagot szitáljuk, elkeverjük, és kemény zselatinkapszulába töltjük, a III. táblázatban megadott mennyiségben.
Hl. táblázat
Etil 7 -klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metií-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát 50 mg magnézium-sztearát 5 mg laktóz 75 mg
53. példa
Szacharózt, kalcium-szulfát-dihidrátot és a III. táblázatban megadott (I) általános képletű vegyületet elkeverünk, és 10 tömeg%-os zselatin oldattal granuláljuk. A nedves granulátumot szitáljuk, szárítjuk, keményítővel, talkummal és sztearinsavval keverjük, szitáljuk, és tablettává préseljük.
IV. táblázat
Metil 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-karboxilát 100 mg kalcium-szulfát-dihidrát 150 mg szacharóz 20 mg keményítő 10 mg talkum 5 mg sztearinsav 3 mg
54. példa mg 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-[(2-propenil-oxi)-metil]tieno[4,3,2-ef][3]benzazepint 25 ml normál sóoldatban diszpergálunk, és így injekciós készítményt kapunk.
Az (I) általános képletű vegyületek helyett felhasználhatók azok az ekvivalensek is, amelyek embereknek vagy emlősöknek adagolva (I) általános képletű vegyületté bomlanak, vagy az (I) általános képletű vegyület aktív metabolitjaivá bomlanak, és megfelelő mennyiségben fiziológiailag aktív (I) általános képletű vegyületet eredményeznek.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű 2-es helyzetben szubsztituált 3,4,5,6-tetrahidrotieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-származékok és farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, a képletben
    X jelentése klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom vagy trifluormetilcsoport,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, -C(R2)2OH, -CHO, -CONH2, alkilrészeiben 1-6 szénatomos -CON(alkil)2 képletű csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CH2OR3 általános képletű csoport, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, trifluormetilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport vagy fenilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése 3-5 szénatomos alkenilcsoport, azzal jellemezve, hogy (a) R1 helyén 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben
    X jelentése a tárgyi körben megadott,
    Ra jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Rb jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy enamin-redukáló szerrel reagáltatunk, majd (i) R1 helyén -CH2OH képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához a kapott (I) általános képletű vegyületet egy észter-redukáló szerrel reagáltatjuk, majd
    HU 208 695 Β
    - R1 helyén -CHO képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy oxidáló szerrel reagáltatjuk vagy
    - R1 helyén -CH2OR3 képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy R3-Hal általános képletű halogeniddel reagáltatjuk valamely bázis jelenlétében, a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott, Hal jelentése halogénatom, vagy
    - R1 helyén -CH3 csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy alkohol-redukáló szerrel reagáltatjuk; vagy (ii) R1 helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához a kapott (I) általános képletű vegyületet egy hidrolitikus reagenssel reagáltatjuk, majd (iii) R1 helyén hidrogénatomot vagy halogénatomot tartalmazó vegyületek előállításához a kapott (I) általános képletű vegyületet egy alkil-halogén-formiáttal a megfelelő N-alkoxi-karbonil-vegyületté alakítjuk, majd az észtert savas körülmények között hidrolizálva R’ helyén -COOH csoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk, ezt dekarboxilező szerrel reagáltatva R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakítjuk, majd redukáló szerrel a megfelelő N-metil-származékká redukáljuk, és kívánt esetben halogénezzük, vagy
    - R1 helyén -CONH2 vagy alkilrészeiben 1-6 szénatomos -CON(alkil)2 képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy halogénező szerrel, majd ammóniával vagy dialkil-aminnal reagáltatjuk; vagy (b) R1 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy (III) általános képletű vegyületet, a képletben
    X és Ra jelentése a fenti,
    Y és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy vinil-redukáló szerrel reagáltatunk;
    majd kívánt esetben
    - az R helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületet alkil-halogén-formiáttal reagáltatva, majd savas körülmények között redukálva R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakítjuk, vagy
    - R1 helyén 1-6 szénatomos alkil-tio-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet egy lítium-vegyülettel reagáltatunk, és a lítium-származékot 1-6 szénatomos alkil-diszulfíddal reagáltatjuk, vagy
    - R1 helyén fenil-csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet egy lítium-vegyülettel reagáltatunk, és a lítium-származékot egy trialkil-ón-halogeniddel reagáltatjuk, majd egy fenil-halogeniddel reagáltatjuk palládium katalizátor jelenlétében, vagy
    - R1 helyén 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoportot vagy olyan -C(R2)2OH képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához, ahol mindkét R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy (I) általános képletű észter-vegyületet 1-6 szénatomos alkil-magnézium-halogeniddel reagáltatunk, vagy
    - R1 helyén olyan -C(R2)2OH képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához, ahol az egyik R2 jelentése hidrogénatom és a másik R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy R1 helyén 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületet redukálószerrel reagáltatunk, és/vagy
    - farmakológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1989.05. 31.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, melyek képletében X jelentése klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom vagy trifluormetilcsoport,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, -C(R2)2OH, -CHO, -CONH2, alkilrészeiben 1-6 szénatomos -CON(alkil)2 képletű csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CH2OR3 általános képletű csoport, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom vagy trifluormetilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom,
    R3 jelentése 3-5 szénatomos alkenilcsoport, azzal jellemezve, hogy (a) R1 helyén 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben
    X jelentése a táryi körben megadott,
    Ra jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Rb jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy enamin-redukáló szerrel reagáltatunk, majd (i) R1 helyén -CH2OH képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához a kapott (I) általános képletű vegyületet egy észter-redukáló szertel reagáltatjuk, majd
    - R1 helyén -CHO képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy oxidáló szerrel reagáltatjuk vagy
    - R! helyén -CH2OR3 képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy R3-Hal általános képletű halogeniddel reagáltatjuk valamely bázis jelenlétében, a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott, Hal jelentése halogénatom, vagy
    - R1 helyén -CH3 csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy alkohol-redukáló szerrel reagáltatjuk; vagy (ii) R1 helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához a kapott (I) általános képletű vegyületet egy hidrolitikus reagenssel reagáltatjuk, majd
    - R1 helyén hidrogénatomot vagy halogénatomot tartalmazó vegyületek előállításához egy dekarboxilező szerrel, és kívánt esetben egy halogénező szerrel reagáltatjuk, vagy
    -R1 helyén -CONH2 vagy alkilrészeiben 1-6 szénatomos -CON(alkil)2 képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy halogénező szerrel, majd ammóniával vagy dialkil-aminnal reagáltatjuk; vagy (b) R1 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy (III) általános képletű vegyületet, a képletben
    X és Ra jelentése a fenti,
    Y és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom
    HU 208 695 Β vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy vinil-redukáló szerrel reagáltatunk; majd kívánt esetben
    - az R helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületet alkil-halogén-formiáttal reagáltatva, majd savas körülmények között redukálva R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakítjuk, vagy
    - R1 helyén 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy (I) általános képletű észter-vegyületet 1-6 szénatomos alkilmagnézium-halogeniddel reagáltatunk, és/vagy
    - farmakológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1988.06.01.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (la) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, a képletben
    X jelentése klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom vagy trifluormetilcsoport,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, -C(R2)2OH, -CHO, -CONH2, alkilrészeiben 1-6 szénatomos -CON(alkil)2 képletű csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CH2OR3 általános képletű csoport, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, trifluormetilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport vagy fenilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése 3-5 szénatomos alkenilcsoport, azzal jellemezve, hogy (a) R1 helyén 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy (II’) általános képletű vegyületet, a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott,
    Ra jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Rb jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy enamin-redukáló szerrel reagáltatunk, majd (i) R1 helyén -CH2OH képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához a kapott (I) általános képletű vegyületet egy észter-redukáló szerrel reagáltatjuk, majd
    - R1 helyén -CHO képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy oxidáló szerrel reagáltatjuk vagy
    - R1 helyén -CH2OR3 képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy R3-Hal általános képletű halogeniddel reagáltatjuk valamely bázis jelenlétében, a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott, Hal jelentése halogénatom, vagy
    - R1 helyén -CH3 csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy alkohol-redukáló szerrel reagáltatjuk; vagy (ii) R1 helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához a kapott (I) általános képletű vegyületet egy hidrolitikus reagenssel reagáltatjuk, majd
    - R1 helyén hidrogénatomot vagy halogénatomot tartalmazó vegyületek előállításához egy dekarboxilező szerrel, és kívánt esetben egy halogénező szerrel reagáltatjuk, vagy
    - R1 helyén -CONH2 vagy alkilrészeiben 1-6 szénatomos -CON(alkil)2 képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy halogénező szerel, majd ammóniával vagy dialkil-aminnal reagáltatjuk; vagy (b) R1 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy (HE) általános képletű vegyítletet, a képletben
    X és Ra jelentése a fenti,
    Y és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy vinil-redukáló szerrel reagáltatunk;
    majd kívánt esetben
    - az R helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületet alkil-halogén-formiáttal reagáltatva, majd savas körülmények között redukálva R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakítjuk, vagy
    - R1 helyén 1-6 szénatomos alkil-tio-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy, R1 helyén hidrogénatomot tartartalmazó vegyületet egy lítium-vegyülettel reagáltatunk, és a lítium-származékot 1-6 szénatomos alkil-diszulfiddal reagáltatjuk, vagy
    - R1 helyén fenil-csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet egy lítium-vegyülettel reagáltatunk, és a lítium-származékot egy trialkil-ón-halogeniddel reagáltatjuk, majd egy fenil-halogeniddel reagáltatjuk palládium katalizátor jelenlétében, vagy
    - R1 helyén 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoportot vagy olyan -C(R2)2OH képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához, ahol mindkét R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy (I) általános képletű észter-vegyületet 1-6 szénatomos alkil-magnézium-halogeniddel reagáltatunk, vagy - R1 helyén olyan -C(R2)2OH képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához, ahol az egyik R2 jelentése hidrogénatom és a másik R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy R1 helyén 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületet redukálószerrel reagáltatunk, és/vagy
    - farmakológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1989.05. 31.)
  4. 4. Az 1. vagy 3. igénypontok szerinti eljárás R helyén metilcsoportot vagy hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.05.31.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás 7-klór-2-etil3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef]-[3]benzazepin vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989.05. 31.)
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás etil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2efj[3]benzazepin-2-karboxilát;
  7. 7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-2-metanol;
    7 -klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef] [3] benzazepin-2-karboxaldehid;
    HU 208 695 Β metil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metiltieno[4,3,2ef][3]benzazepin-2-karboxilát;
    7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-[(2-propenil-oxi)metil]-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin;
    7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin;
    7 -klór-3,4,5,6-tetrahidro-2,4-dimetil-tieno[4,3,2ef] [3]benzazepin;
    7 -klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef] [3] benzazepÍn-2-karboxamid; N,N-dimetil-7-klór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]-2-benzazepin-karboxamid;
    7 -klór- 3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-2-( 1 -metil)-etil-tieno[4,3,2-ef] [3]benzazepin; 7-klór-2-propil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metiltieno[4,3,2ef][3]benzazepin; vagy
    2,7-d ikl ór-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2ef][3]benzazepin, valamint ezek farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989.05. 31.)
    7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-klór-2-etil2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin és farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-klór-2-etenil-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepint vagy farmakológiailag alkalmazható sóját platina vagy palládium/szén katalizátorjelenlétében hidrogénnel redukáljuk.
    (Elsőbbsége: 1989. 05. 31.)
  8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 2-helyzetben szusztituált 3,4,5,6-tetrahidrotieno[4,3,2-ef][3]benzazepin-származékot vagy farmakológiailag alkalmazható sóját, a képletben
    X, R és R1 jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas hordozóanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük össze, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1989. 05. 31.)
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy farmakológiailag alkalmazható sóját alkalmazzuk.
HU893309A 1988-06-01 1989-05-31 Process for producing alpha-adrenerg-receptor antagonistic thieno-benzazepines and pharmaceutical compositions containing them HU208695B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20100588A 1988-06-01 1988-06-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU893309D0 HU893309D0 (en) 1991-05-28
HUT58742A HUT58742A (en) 1992-03-30
HU208695B true HU208695B (en) 1993-12-28

Family

ID=22744089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893309A HU208695B (en) 1988-06-01 1989-05-31 Process for producing alpha-adrenerg-receptor antagonistic thieno-benzazepines and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0344981B1 (hu)
JP (1) JP2846019B2 (hu)
KR (1) KR900701796A (hu)
CN (1) CN1029404C (hu)
AT (1) ATE109483T1 (hu)
AU (1) AU629221B2 (hu)
CA (1) CA1320954C (hu)
DE (1) DE68917217T2 (hu)
DK (1) DK286090A (hu)
ES (1) ES2057121T3 (hu)
FI (1) FI905922A0 (hu)
HU (1) HU208695B (hu)
IE (1) IE66886B1 (hu)
MY (1) MY106292A (hu)
PH (1) PH25534A (hu)
PT (1) PT90720B (hu)
WO (1) WO1989012053A1 (hu)
ZA (1) ZA894099B (hu)
ZW (1) ZW6989A1 (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9556200B2 (en) 2012-03-06 2017-01-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tricyclic compound

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3856910A (en) * 1950-01-10 1974-12-24 Roussel Uclaf Novel thienobenzazepines as anti-depressants
US3649644A (en) * 1969-08-08 1972-03-14 Warner Lambert Co 1 2 3 4 4a 5 6 6a-octahydrobenzofuro (3 2-c)indoles
BE795451A (fr) * 1972-02-23 1973-08-16 Pfizer Agents hypoglycemiants aza indoliques tricycliques
US3950343A (en) * 1973-11-06 1976-04-13 Ayerst, Mckenna And Harrison Ltd. Pyrroloisoquinoline derivatives
JPS57144286A (en) * 1981-03-02 1982-09-06 Takeda Chem Ind Ltd Azepinoindole derivative and its preparation
US4833244A (en) * 1985-04-22 1989-05-23 Hoechst-Rouseel Pharmaceuticals Inc. Ethanobenzazepines
DE3525564A1 (de) * 1985-07-15 1987-02-05 Schering Ag Tricyclische verbindungen mit indolstruktur, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US4769368A (en) * 1986-02-10 1988-09-06 Smithkline Beckman Corporation 2,3,4,8,9,9A-Hexahydro-4-aryl-1H-indeno(1,7-CD)azepines
DE3630539A1 (de) * 1986-09-08 1988-03-10 Madaus & Co Dr Derivate von 2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,7-methano-1,5-benzoxazonin (bzw. -1,4-benzoxazonin), verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindung enthalten

Also Published As

Publication number Publication date
CN1029404C (zh) 1995-08-02
DE68917217T2 (de) 1994-12-01
JP2846019B2 (ja) 1999-01-13
HUT58742A (en) 1992-03-30
ZW6989A1 (en) 1989-08-30
CA1320954C (en) 1993-08-03
AU3741589A (en) 1990-01-05
WO1989012053A1 (en) 1989-12-14
PH25534A (en) 1991-07-24
KR900701796A (ko) 1990-12-04
PT90720B (pt) 1994-10-31
PT90720A (pt) 1989-12-29
HU893309D0 (en) 1991-05-28
DK286090D0 (da) 1990-11-30
EP0344981A3 (en) 1991-05-15
DE68917217D1 (de) 1994-09-08
JPH03504604A (ja) 1991-10-09
MY106292A (en) 1995-04-29
IE891740L (en) 1989-12-01
EP0344981A2 (en) 1989-12-06
EP0344981B1 (en) 1994-08-03
ZA894099B (en) 1990-06-27
FI905922A0 (fi) 1990-11-30
AU629221B2 (en) 1992-10-01
CN1038100A (zh) 1989-12-20
ES2057121T3 (es) 1994-10-16
IE66886B1 (en) 1996-02-07
DK286090A (da) 1990-11-30
ATE109483T1 (de) 1994-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220017514A1 (en) Heterocyclic compound
NZ263403A (en) (oxa)cycloalkyl fused indole and benzofuran amines
AU5737900A (en) Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
FI84173C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinderivat.
HU208695B (en) Process for producing alpha-adrenerg-receptor antagonistic thieno-benzazepines and pharmaceutical compositions containing them
US4959360A (en) α-adrenergic receptor antagonists
US5006521A (en) α-adrenergic receptor antagonists and methods of use thereas
EP0344979B1 (en) Alfa-adrenergic receptor antagonists
US20030060462A1 (en) Therapeutic compounds
WO2001014384A1 (fr) Derives dihydrobenzofuran tricycliques, leur procede de preparation et agents
US4963547A (en) Alpha-andrenergic receptor antagonists and use thereas
JP4717216B2 (ja) α２−アンタゴニストとしてのベンズイソキサゾールおよびフェノン類
US4978660A (en) α-adrenergic receptor antagonists
EP0344982B1 (en) Alpha-adrenergic receptor antagonists
US4981848A (en) Alpha-adrenergic receptor antagonists
NZ229298A (en) 2-substituted-3,4,5,6-tetrahydrothieno (4,3,2-ef)(3)benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions
PT100767A (pt) Tetra-hidrobenzotienopiridinas e processo para a sua preparacao
JPH0232081A (ja) α―アドレナリン作動性受容体拮抗剤
US5599810A (en) Furo- and thieno[4,3,2-ef][3]benzazepines useful as alpha adrenergic receptor antagonists
EP0384676A1 (en) Alpha-adrenergic receptor antagonists
GB2306471A (en) Methanesulfonate salts of antipsychotic benzofuran derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee