HU207793B

HU207793B - Process for producing antidepressant and antistress active pharmaceutical compositions containingphenyl-ethanol-amino-tetralines

Info

Publication number: HU207793B
Application number: HU913800A
Authority: HU
Inventors: Peter-Eugene Keane; Alberto Bianchetti; Jacques Simiand; Tiziano Croci
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1990-12-04
Filing date: 1991-12-04
Publication date: 1993-06-28
Also published as: US5270341A; DK0489640T3; AU653968B2; AU8839591A; JP2610735B2; IE914195A1; ATE143592T1; IE76322B1; HU913800D0; EP0489640B1; FR2669821B1; FR2669821A1; DE69122480D1; SG47450A1; CA2056906C; CA2056906A1; DE69122480T2; HUT59595A; EP0489640A1; JPH0525040A

Description

A találmány tárgya eljárás antidepresszáns és antistressz hatású gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű feniletanol-amino-tetralin-származékot, továbbá e vegyületek megfelelő sóit, a képletben

A jelentébe 1-4 szénatomos alkiléncsoport,

R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, továbbá gyógyászatilag megfelelő segéd- és/vagy vivőanyagokat elegyítünk, majd az elegyet gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

Az (I) általános'képletű fenil-etanol-amino-tetralinszármazékokat tartalmazó gyógyászati készítményeket. depresszió és stressz kezelésére és megelőzésére használhatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek mint intestinális görcsoldók ismertek, hatásukat oly módon fejtik ki, hogy a bélrendszerben jelenlévő atipikus β receptorokat (nem β) és nem β₂) szelektíve stimulálják. E vegyületek előállítását és jellemző adatait az A-211 721, A 303 545, A 303 546 és az A 383 686 számú európai szabadalmi leírások ismertetik.

Az EP B 211721 szabadalmi leírás az (I) általános képletű vegyületek erős lipolitikus hatását és bél és méhmozgás moduláló hatását ismerteti.

Az EP A 303 545 és 303 546 sz. leírásokban az előző leírásban ismertetett vegyületek szintézisét írják le. Az EP A 383 686 sz. leírásban bélre igen szelektív bél görcsoldók szerepelnek.

ABr. J. Pharmacol., 1990, 100, 831-839 irodalmi helyen feniletanol-aminotetralinokat (PEAT) ismertetnek beleértve az (I) általános képletű vegyületeket és összevetik a β! és β₂ β-agonistákkal izolált patkánybélben, patkányméhben, tengeri malacnyelőcsőben és tengerimalac pitvaron. Az eredmények azt mutatják, hogy a PEAT hat a bélre, és ez az atipikus β receptorokra mutatott szelektivitásnak tudható be, melyek különösen bőségesen vannak jelen a patkánybélben és különböznek a jelenleg elismert β] és β₂szubtípusoktól.

A Life Sciences cikk egy olyan tanulmány eredményeit közli, melyben összevetik a PEAT és a β] és β₂β-agonisták bélmozgást gátló és kardiovaszkuláris hatását in vivő. A tanulmány szerint a PEAT bél hipermotilitás rendellenességekre fejt ki gyógyhatást.

évvel ezelőtt írták le a klasszikus β-adrenerg stimulánsok nyugtató hatását. [A. Ksiazek és munkatársai: J. Pharmacol., 26, 287-295 (1974)]. Újabb kísérletek eredményeként E. PRZEGALINSKI és társai Pol. J. Pharmacol. Pharm. 32, 485 nyilvánosságra hozták, hogy némely β₂-η0Γεηο.Γβ stimuláns, így például a clenbuterol és a salbutamol, amely vegyületek a központi β-adrenerg stimuláns hatásukról ismertek, egyidejűleg antidepressziós hatást is mutatnak.

Annak ellenére, hogy e vegyületek biztató farmakológiai eredményeket mutattak, a vegyületeknél egyidejűleg fellépő cardiovasculáris mellékhatások terápiás alkalmazásukat nem teszik javalttá.

Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek az atipikus β-adreno-receptorokon stimuláló hatást fejtenek ki, de csaknem teljesen hatástalanok a 3_radreno-reccptorokon és a β₂-Η0Γεηο-ΓεεερίοπΛοη is csak kevés vagy semmilyen hatást mutatnak; e vegyületek gyógyászatilag igen kedvező antidepresszáns szerként mutatkoznak. E vegyületek legalább olyan erős antidepresszáns hatást fejtenek ki, mint a fent említett klasszikus β₂^οηΪ5ίΗ szerek, ugyanakkor azonban mentesek minden kedvezőtlen mellékhatástól (főleg a tachnikardiától), ami a fent említett vegyületeknél észlelhető.

Az (I) általános képletű vegyületek antidepresszáns hatását állatkísérletekkel bizonyítottuk; az alkalmazott állatkísérletek a farmakológiában általánosan használtak a humán pacienseknél várható antidepresszáns hatás előrejelzésére [Simon P. Therapie, 28, 209-223 (1973)]. Közelebbről az (I) általános képletű vegyületek hatását egereken vizsgáltuk összehasonlító vegyületként clenbuterolt és salbutamolt alkalmazva; négyféle vizsgálatot végzünk: így

- az apomorfin által előidézett hipotermia antagonizmusát,

- a rezerpin által előidézett hipotermia antagonizmusát,

- az oxotremorin által előidézett hipotermia antagonizmusát,

- valamint a yohimbin toxicitás felerősítését.

Ezen túlmenően a vizsgálati vegyületeket növekvő dózisban beadva értékeljük az állatoknál a vegyületek beadása után a viselkedésben vagy a mozgásban esetleg fellépő változásokat.

Az (I) általános képletű vegyületek némely tekintetben hasonló hatást fejtenek ki, mint a klasszikus β-adrenerg agonistaként számon tartott clenbuterol és salbutamol. E vegyületek a rezerpin által az egereknél előidézett hipotermiát (alacsony testhőmérsékletet) antagonizálják, hasonlóképpen kivédik az oxotremorin vagy a nagy dózisban beadott apomorfin által előidézett testhőmérséklet csökkenést; ezen túlmenően fokozzák a yohimbin beadásával előidézett toxicitást. A clenbuterol és a salbutamol hatásával ellentétesen azonban az (I) általános képletű vegyületek egereknél nem okoznak sedatív hatást, sem pedig a spontán motorikus tevékenység csökkenését nem idézik elő.

A vizsgálatokat a következők szerint végezzük:

Apomorfin által előidézett hipotermia kivédése (Puech A. J. és tsai., Psychoparmacology, 75 (1), 84-91 (1981)

22-25 g testtömegű hím CDI törzshöz tartozó egereket (Charles River - Francé) alkalmazunk a vizsgálatokhoz. Az egereket egyenként átlátszó műanyag ketrecekben helyezzük el. Az (I) általános képletű vegyületeket, továbbá az összehasonlító anyagokat 1%-os vizes karboxi-metil-cellulóz oldatban szuszpendáljuk, majd intraperitoneálisan adjuk be az állatoknak (10 ml/kg; dózisonként 6 egeret kezelve). A kontollként alkalmazott állatok csak a vivőanyagot kapják.

Az állatok rektális hőmérsékletét szonda segítségé1

HU 207 793 Β vei mérjük, ezen keresztül termoelektromos érzékelőt (galvanométerhez csatlakoztatva) helyezünk be konstans mélységbe.

A vizsgálandó vegyületeket és a vivőanyagot 30 perccel a rektális hőmérséklet alapértékének beállása után adjuk be. Ezt követően 30 perc eltelte után subcutan 16 mg/kg apomorfint adunk be. A relctális hőmérsékletet 30 pere eltelte után újra mérjük. ,

Az eredményeket a végbe! hőmérséklet átlagaként adjuk meg az egyes állatcsoportokra vonatkoztatva. A kezelt és a kontroll egereknél mért hőmérsékletben jelentkező számottevő eltérést Student’s módszerével értékeljük a minimális hatásos dózis (M.A.D.) számításánál alkalmazott módszer szerint. Az eredményeket az

1. táblázat foglalja össze.

Apéldák az (Γ) általános képletű észterek hatására vonatkoznak. Szakember számára azonban nyilvánvaló, hogy az észterek és. a savak hatása között analógia áll fenn, különösen a komplex szerkezetű molekulák esetében, mint pl. béta-laktám antibiotikumok, épesavak, szteroidok. Ezen komplex molekulák és a receptorok közötti kölcsönhatást a molekulában lévő sok csoport szabályozza. Az is ismeretes, hogy orális adagolás után az észterek észteráz nevű enzim segítségével gyorsan savvá alakulnak. így várható, hogy az észterek hatásának egy része az. első metabolitökból, azaz a savakból ered.

1. Táblázat

Vizsgált vegyületek	Apomorfin által előidézett hipotermia antagonizmusa (16 mg/kg s.c.) M.A.D. mg/kg i.p.
N-[(2S)-7-etoxi-karbonil-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaft-2-il]-(2R)-2- hidroxi-2-(3-klór-feml)-etán-amm-HCl (A jelzésű vegyület)	0,1(0,3 p.o.)
N-N-[(2S)-7-etoxi-karbonil-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaft-2-il]-(2R)-2- hidroxi-2-(3-klór-fenil)-etánamin-hidroklorid (B jelzésű vegyület)	0,1
N-[(2S)-7-etoxi-karbonil-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaft-2-il]-(2S)-2- hidroxi-2-(3-klór-fenil)-etánamin-hidroklorid (C jelzésű vegyület)	1
N-[(2S)-2-etoxi-karbonil-propán-2-il-oxi)-l,2,3,4-tetrahidronaft-2-il]- (2R)-2-hidroxi-2-(3-klór-fenil)-etánamin-hidroklorid (D jelzésű vegyület)	0,3
N-[(2S)-7-(2-etoxi-kaiboml-propán-2-il-oxi)-l,2,3,4-tetrahidronaft-2il]-(2R)-2-hidroxi-2-(3-klór-fenil)-etánamin-hidroklorid (E jelzésű vegyület) .	0,3
Clenbuterol	0,03
Salbutamol	1

Motoros aktivitás vizsgálata

Egereknek 0,03 mg/kg clenbutarolt adva az állatok motoros tevékenységében 35%-os csökkenést észlelünk; az állatoknak 1 mg/kg salbutamolt beadva a motorikus tevékenység 62%-os csökkenése mutatkozik. Ezzel szemben a táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket a táblázat szerinti dózisban beadva a motoros aktivitásban jóformán nem lép fel változás. Az A jelzésű vegyületet 10 mg/kg dózisban intraperitoneálisan beadva, a vegyület e vonatkozásban csaknem teljesen inaktívnak mutatkozik.

Rezerpin által előidézett alacsony testhőmérséklet kivédése

Az állatoknak 2,5 mg/kg rezeipint adunk be intraperitoneálisan. 4 óra eltelte után az állatok (I) általános képletű vegyületet kapnak A rektális hőmérsékletet a vizsgálati anyag beadása után 90 perccel méljük. Az A jelzésű vegyülettel mért eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.

2. Táblázat

Vizsgált vegyületek	Dózis mg/kg i. p. (6—10 állatból álló csoportok)	Rektális hőmérséklet °C (+E.S.M.) (1,5 órával a vizsgálati vegyület beadása után; 5,5 órával a rezerpin beadása után mért érték (2,5 mg/kg i. p.)	M.A.D. mg/kg i. p.
A vegyület	0	28,9±0,3	0,1 (1 p. o.)
0,1	30,3+0,4*
0,3	30,7±0,3**
1	31,4±0,2***

HU 207 793 Β

Vizsgált vegyületek	Dózis mg/kg i. p. (6-10 állatból álló csoportok)	Rektális hőmérséklet °C (+E.S.M.) (1,5 órával a vizsgálati vegyület beadása után; 5,5 órával a rezerpin beadása után mért érték (2,5 mg/kg i. p.)	M.A.D. mg/kg i. p.
Clenbuterol	0	32,8+0,3	0,03
0,03	34,0+0,4*
0,1	35,2+0,4***
0,3	34,5+0,3***
Salbutamol	0	29,9+0,6	3
1	30,5+0,9
3	32,6+0,4**
10	32,0+0,7*

*=P<0,05 ”=P<0,01 ”*=P<0,001

Oxotremorin által előidézett alacsony testhőmérséklet kivédése

A vizsgálati vegyületeket 30 perccel adjuk be a 0,4 mg/kg, intraperitoneálisan bevitt oxotremorin kezelés előtt. 30 perccel az oxotremorin beadása után mérjük a rektális hőmérsékletet. Az (I) általános képletű vegyületek beadásával legalábbis részben antagonizálható volt az oxotremorin által előidézett hipotermia.

Az A jelzésű vegyület vizsgálatából kitűnt (e vegyület hatását részletesebben tanulmányoztuk), hogy az antagonizmus a dózis növekedésével fokozódik.

Yohimbin toxicitás felerősítése mg/kg subcutan beadott yohimbin általában 10 egér közül 1 állat pusztulását okozza. A vizsgált vegyületeknek a toxicitást fokozó hatását tanulmányozva a vizsgálati vegyületeket 30 perccel a yohimbinnel végzett kezelés előtt adjuk be az állatoknak. A yohimbint subcutan adjuk az állatoknak, majd 24 óra eltelte után megállapítjuk az elpusztult állatok számát. Az (I) általános képletű vegyületek a referencia vegyületekhez viszonyítva lényegesen megnövelték a yohimbin toxicitását.

Az (I) általános képletű vegyületek antidepresszáns hatást mutatnak, ezenkívül figyelemre méltó antistressz hatással is rendelkeznek.

Számos tanulmányból kitűnik, hogy a stressz a fiziológiás folyamatokra nagy hatást fejt ki. így például a stressz általában az immunológiai funkciók csökkenését okozza, ezenkívül hatására a bél mozgásában zavarok lépnek fel stb. A stressz és bizonyos patológiai állapotok közötti összefüggést „stressz által előidézett” állapotként jelöljük; az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati jelentőségét növeli a vegyületek antistressz hatása; e vegyületeket alkalmazhatjuk depresszió, továbbá stressz kezelésére, valamint a stressz által előidézett patológiás állapotok javítására.

Az (I) általános képletű vegyületek antistressz hatásának vizsgálatához 220-250 testtömegű hím CD(BR)SD patkányokat (Charles River-Italy) használunk, az állatokat stressz állapotba hozzuk oly módon, hogy őket mellkasukon keresztül kisméretű deszkára kötözzük ragasztó szalagok segítségével. Az állatok vastagbeléhez (proximális, disztális és transzverzális vastagbél) 3 pár elektródát implantálunk; .a vezetéket kivezetjük a lapocka részen és elektroencefalográfhoz csatlakoztatjuk a mioelektrikus tevékenység feljegyzése céljából. A tevékenység értékelésére a percenként jelentkező pecek szétfeszítések számát használjuk (LBS).

Az állatok megkötözése után közvetlenül észlelhetővé válik a vastagbél elektromiografikus reakciója (viszonyítva a le nem kötözött állatokéhoz; egyidejűleg észlelhető a széklet ürítés fokozódása is. Ezek a hatások lényegében stabilak maradnak az első óra alatt, a második óra alatt csökkenést mutatnak. Az állatok lekötözése előtt (I) általános képletű vegyületet adva az állatoknak, csökken az elektromiografikus reakció, valamint a széklet ürítés. A védőhatás jelentkezik abban az esetben is, ha az (I) általános képletű vegyületet koponyán keresztül adjuk be igen kis dózisban, ami kizárja, hogy a vastagbélnél egy perifériás hatásról lenne szó. Az (I) általános képletű vegyületek által előidézett központi antistressz hatás hasonlatos a benzodiazepin származékok és különösen a diazepám által előidézett antistressz hatáshoz.

Az (A) jelzésű vegyületek alkalmazásánál kapott vegyületeket a 3. és 4. táblázatban foglaljuk össze.

3. Táblázat

Az A jelzésű vegyület és diazepám hatásának mioelektrográfiás vizsgálata patkányokon

Vizsgált vegyület	Dózis (mg/kg)	Végbél mioelektrográfiás (LSB/perc) hatás, vizsgálat a stressz első órájában
Proximális	Transzverzális	Disztális
Lekötözetlen kontroll		1,75+0,06	1,10+0,37 .	'0,85+0,12

HU 207 793 Β

Vizsgált vegyület	Dózis (mg/kg)	Végbél mioelektrográfiás (LSB/perc) hatás, vizsgálat a stressz első órájában
Proximális	Transzverzális	Disztális
Lekötözött kontroll	-	2,41+0,14**	1,75+0,37*	1,42+0,25*
A jelzésű vegyület	0.2 (p. o.) 0,5 (p. o.) 2 (p. o.) 0,003 (i. c. v.) '	1,63+0,11° • 1,07+0,14°°* 0,76+0,12°°** 2,07+0,09	1,20+0,15 1,28+0,25 1,16+0,22 l,25±0,18	0,67+0,27° 0,63+0,12° 0,66+0,17° 0,71+0,15°
Diazepám	2 (s.c.)	1,64+0,12	0,99+0,08	0,52±0,07°°

*=P<0,05 lekötözetlen kontroll ** P<0,01 lekötözetlen kontroll °=P<0,05 lekötözött kontroll °°Ρ<0,01 lekötözött kontroll

4. Táblázat

Vizsgált vegyület	Dózis (mg/kg)	Székletürítés a stressz első órájában
Széklet száraz tömege (g±S.E.)	Lekötözött kontroll inhibitálása %-ban
Lekötözetlen kontroll	-	0+0	-
Lekötözött kontroll		l,24±0,05	-
A jelzésű vegyület	0,2 (p. o.) 2 (p. o.)	0,80+0,06 0,41+0,07	35 67
Diazepám	2 (s.c.)	0,51+0,07**	59

**=P<0,01 lekötözött kontroll

Az (I) általános képletű vegyületek és a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói igen alacsony toxicitást mutatnak, ezért alkalmasak gyógyászati célú felhasználásra.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, továbbá e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit depresszió kezelésére és ennek megelőzésére alkalmazzuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit alkalmazhatjuk a stressz és a stressz által előidézett patológiás állapotok profilaktikus kezelésére is. Ezek közül kedvező hatást érünk el az intestinalis mozgékonysági zavaroknál.

A gyógyászatilag elfogadható sók közül említjük meg a savaddíciós sókat; savaddíciós sókat képezhetünk ásványi vagy szerves savakkal, továbbá sókat készíthetünk R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből ásványi lúgokkal, célszerűen az alkálifémekkel, így nátriummal vagy káliummal képzett lúgok segítségével, továbbá a gyógyászatilag elfogadható szerves bázisokkal.

Az (I) általános képletű szabad bázisokkal sóképzéshez alkalmazhatunk - sósavat, hidrogén-bromidot, ecetsavat, hangyasavat, propionsavat, oxálsavat, fumársavat, maleinsavat, borostyánkősavat, benzoesavat, fahéjsavat, mandulasavat, citromsavat, almasavat, borkősavat, borostyánkősavat, aszparaginsavat és így tovább. A találmány szerinti addíciós sók közül előnyösek a sósavas sók.

Az (I) általános képletű vegyületek két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ezeket csillaggal jelöljük. Az (I) általános képletű képletű vegyületek legalább 4 izomer alakjában (R ,R), (R, S), (S, S) és (S, R) fordulhatnak elő.

Az optikailag tiszta izomereket, továbbá a két, három vagy négy izomer elegyét egyaránt alkalmazhatjuk antidepresszáns és antistressz hatású gyógyászati készítmények előállításához.

Az A jelzésű csoportban egy további királis centrum lehet jelen. Hasonlóképpen e további királis központot tartalmazó vegyületekből sztereoizomereket vezethetünk le, ezek és elegyeik szintén a találmány tárgyához tartoznak. Mint egyébként is ismeretes és gyakran előfordul, a különféle sztereoizomerek hatása eltérő lehet.

Jelen lejárásban szereplő utalások és saját kísérletei alapján a szakember a különféle izomerek közül kiválaszthatja a gyógyászati szempontból számára legkedvezőbbet.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a hidroxicsoporthoz kapcsolódó szénatom (R) abszolút konfigurációjú, általában kedvezőbb hatást mutatnak a többi vegyületnél, így azok az antidepresszáns és antistressz hatású készítmények, amelyek legalább egy olyan származékot tartalmaznak, amelyek képletében a hidroxilcsoporthoz kapcsolódó szénatom (R) abszolút konfigurációjú, a találmány célszerű megoldását képezik.

Előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében A jelentése metilén- vagy izopropilidéncsoport, és a hidroxilcsoporthoz kapcsolódó szénatom (R) abszolút konfigurációjú.

Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű származékok, amelyek képletében A jelentése metiléncsoport és R jelentése metil- vagy etilcsoport.

HU 207 793 Β

Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket orálisan, sublinguálisan, transdermalisan, rektálisan, subcutan, intramuscularisan vagy intravénásán adhatjuk a depresszió és a stressz profilaktikus kezelésére.

A kezeléshez alkalmazott hatóanyag mennyisége függ a patológiás állapot jellegétől és súlyosságától, továbbá a kezelt paciens testtömegétől, a beadás módjától.

Humán paciensek esetében a napi dózis értéke 0,01-30 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,01-10 mg/kg testtömeg. A napi dózist általában 2, 3 vagy 4 alkalomra osztjuk fel.

A depresszió és stressz kezelésére, illetőleg megelőzésére használt gyógyászati készítmények 0,1— 400 mg, előnyösen 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal elegyítve. A készítményt előállíthatjuk orális beadás céljára tabletta, kapszula, por, granula formájában, továbbá készíthetünk oldatokat vagy szuszpenziókat is.

Abban az esetben, ha tablettákat állítunk elő, a hatóanyagot a gyógyászatilag megfelelő hordozóanyaggal, így például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal vagy egyéb, hasonló anyagokkal elegyítjük. A tablettákat cukorral vonjuk be vagy pedig oly módon kezeljük, hogy hatásuk tartós legyen, illetőleg a hatóanyagot előre meghatározott mennyiségben folyamatosan adják le. .

Kapszulák előállításánál a hatóanyagot valamely hígítószerre] elegyítjük, majd az elegyet lágy vagy kemény kapszulákba töltjük.

Előállíthatunk szirupot vagy elixírt, továbbá cseppeket, ez esetben a hatóanyag mellett édesítőszereket, előnyösen kalóriamentes édesítőszerekek metil-parabént, propil-parabént, ízesítőszert és megfelelő színezéket használunk.

A vízzel diszpergálható porok és granulátumok a hatóanyag mellett diszpergálószert, nedvesítőszert, szuszpendálószert, így például polivinil-pirrolidont és hasonló anyagokat tartalmaznak, ezen kívül adott esetben édesítőszert vagy ízesítőszert is használunk.

Rektális beadásra készíthetünk kúpokat, ehhez a rektális hőmérsékleten megolvadó segédanyagokat, így például kakaóvajat vagy polietilén-glikolt használunk.

Szublinguális beadásra készíthetünk mikrotablettákat vagy mikrokapszuiákat, ezeket a nyelv alá helyezzük, ahol gyorsan feloldódnak. A készítmények a hatóanyag mellett általában nedvesítőszereket és/vagy diszpergálószereket, továbbá célszerűen az abszorpciót fokozó szereket tartalmaznak.

Transzdermális beadásra készíthetünk polimer diffúziós matricákat, amelyek a hatóanyag folyamatos és előnyösen tartós leadását biztosítják; ezen kívül készíthetünk mikroemulziókat, ahol a hatóanyagot a bőrrel kompatibilis vivőanyaggal elegyítjük.

Parenterális beadásra készíthetünk vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril injekciós sóoldatokat, ezek a készítmények gyógyászatilag megfelelő diszpergálószereket és/vagy nedvesítőszereket, így például propilén-glikolt vagy butilén-glikolt tartalmaznak.

Az (I) általános képletű hatóanyagokból készíthetünk mikrokapszuiákat, ezek egy vagy több segédvagy vivőanyagot tartalmaznak.

Az (I) általános képletű hatóanyagot felhasználhatjuk szabad bázis vagy gyógyászatilag megfelelő só formájában vagy a ciklodextrinnel képzett komplexek alakjában; az (I) általános képletű hatóanyagokat más hatóanyagokkal elegyítve is adhatjuk.

A gyógyászati készítmények előállítását az alábbi példák szemléltetik.

Tabletta készítés

Hatóanyagként A jelzésű vegyületet alkalmazunk az alábbi összetételben.

A jelzésű hatóanyag	5 mg
Mikrokristályos cellulóz	40 mg
Szántott kukoricakeményítő	40 mg
Laktóz	100 mg
Magnézium-sztearát	5 mg
A hatóanyagot 0,4 mm részecskeméretűre őröljük,

majd ezt 0,4 mm nyílásnagyságú szitán áttörjük. Az így kapott hatóanyagot a többi segédanyaggal elkeverjük, majd tablettákat préselünk.

Készíthetünk fentiekhez hasonló módon 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat is.

Fentiekhez hasonlóan eljárva, de hatóanyagként a D jelzésű vegyületet alkalmazva, az alábbi összetétel alapján tablettákat állíthatunk elő:

D jelzésű vegyület 50,0 mg

Szántott kukoricakeményítő 100,0 mg

Laktóz 95,0 mg

Talkum 4,5 mg

Magnézium-sztearát 0,5 mg

Kapszula készítés

000 db 20 mg-os kapszulát készítünk. Ehhez az alábbi komponenseket alkalmazzuk: 200 g (A) jelzésű vegyület, 990 g mikrokristályos cellulóz és 10 g amorf szilícium-dioxid; a fenti komponenseket összekeverjük, majd a keveréket kemény zselatin kapszulákba töltjük be.

Viz.es steril oldat készítése parenterális beadásra

Egy dózis összetétele a következő:

A jelzésű vegyület 5 mg

Nátrium-klorid 1 mg

Desztillált víz 2 ml

A találmány tárgyához tartozik a depresszió és stressz kezelése, továbbá ezek megelőzése, amikoris emlős állatoknak és humán paciensnek gyógyászatilag szükséges mennyiségű legalább egy (I) általános képletű hatóanyagot adunk be. Az (I) általános képletben A és R jelentése a fentiekben megadott.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás hatóanyagként legalább egy ismert módon előállított (I) általános képletű feni 1-etanol-aminotetralin-származékot, továbbá e vegyületek megfelelő sóit tartalmazó, a képletben

A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport,

HU 207 793 Β

R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilesoport, gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag megfelelő segéd- és/vagy vivőanyagokkal elegyítjük, majd az elegyet antidepresszáns és antistressz hatású gyógyászati készítménnyé alakítjuk,
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként A helyében metilén- vagy izopropilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a készítményben olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében a hidroxilcsoporthoz kapcsolódó szénatom R abszolút konfigurációval rendelkezik.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás,
5 azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében^, jelentése metil- vagy etilcsoport. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy hatóanyagként N-[(2S)-7-etoxirkarbonil-metoxi10 1,2,3,4-tetrahidronafíil-2-il]-(2R)-2-hidroxi-2-(3-klórfenil)-etánamint, vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sóját alkalmazzuk