HU207715B - Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU207715B
HU207715B HU884561A HU456188A HU207715B HU 207715 B HU207715 B HU 207715B HU 884561 A HU884561 A HU 884561A HU 456188 A HU456188 A HU 456188A HU 207715 B HU207715 B HU 207715B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydroxy
compound
methyl
group
Prior art date
Application number
HU884561A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49119A (en
Inventor
Helmut Vorbrueggen
Ulrich Klar
Bob Nieuweber
Claus-Steffen Stuerzebecher
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HUT49119A publication Critical patent/HUT49119A/hu
Publication of HU207715B publication Critical patent/HU207715B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, 9-heIyzetben szubsztituált karbaciklin-származékok előállítására, valamint ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 4420632 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek 9-alkilezett karbacikl in-származékokat, melyek trombózis ellenes, szekréció gátló és hörgőtágító hatással rendelkeznek. Ezenkívül trombocita-aggregáció-gátó hatásúak is.
Úgy találtuk, hogy a 9-helyzetben nyújtott láncú, ómega-helyzetben reakcióképes csoportot tartalmazó karbaciklin-analógok biológiai aktivitása csak csekély mértékben csökken a polimer hordozókra történő kapcsodáskor. A találmány szerinti vegyületek trombocitaaggregáció gátlására, értágítás következtében vérnyomás csökkentésre, gyomorsav kiválasztás gátlására, és proteinekkel történő kémiai kapcsolódás után karbaciklinek antitestei előállítására alkalmasak.
A találmány szerinti karbaciklin-származékok (I) általános képletűek, mely képletben Yj a-CHj-CHj-lCH^n-Rj általános képletű csoport, n értéke 1 vagy 3,
R, -COOR2 általános képletű csoport, ahol R2 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,
R9 a -CsC-(CH2)m-R6 általános képletű csoport, m értéke 2-6,
R6 N3’ halogénatom vagy -COOR2’ általános képletű csoport,
R2’ hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
A transz-CH = CH- csoport,
W hidroxi-metilén-csoport vagy tetrahidro-piraniloxi-metilén-csoport,
D 1-5 szénatomos, egyenes láncú vagy elágazó láncú alkiléncsoport,
E —C=C— képletű csoport,
R4 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
Rs hidroxilcsoport, tetrahidropiraniloxi-, tetrahidrofuraníloxi- vagy a-etoxi-csoport, valamint abban az esetben, ha R2 hidrogénatomot jelent, ezen vegyületek fiziológiailag elfogadható bázisokkal alkotott sói.
A találmány tárgya továbbá az R2 csoportként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható bázisokkal alkotott sóinak előállítására szolgáló eljárás is.
R2 alkilcsoportokként egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoportok jönnek számításba, mint például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercbutil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, heptil- vagy hexilcsoport.
D alkiléncsoportokként egyenes és elágazó láncú, telített, legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportok jönnek számításba. Ilyen csoportok például a metilén-, etilén-, etil-etilén-, trimetilén- vagy 1,1-trimetilén-etilén-csoport.
Szabad savakkal (R2=H) történő sóképzésre szerves és szervetlen bázisok használhatók, például a szakemberek számára ismert, fiziológiailag elfogadható sók képzésére alkalmas bázisok. Ilyenek például az alkálifém-hidroxidok, például a nátrium- és kálium-hidroxid, alkáli-földfém-hidroxidok, például a kalcium-hidroxid, ammónia, aminok, például az etanol-amin, dietanolamin, trietanol-amin, N-metil-glukamin, morfolin, a trisz-(hidroxi-metil)-metil-amin és más, hasonlók.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy
a) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol A, W, D, E, R4 és R5 a fenti és
R9 -CsC-(CH2)m-R6 általános képletű csoport, ahol m a fenti és
R6 védett, célszerűen tetrahidropiranil-csoporttal védett hidroxicsoport, egy (V) vagy (VI) általános képletű Wittig-reagenssel reagáltatunk, ahol R2 a fenti,
Rg -CH2-CH2-X-(CH2)n-R, vagy (f) általános képletű csoport, ahol n és R] a fenti, kálium-terc-butilát vagy nátriumhidrid jelenlétében, és a kapott vegyületről a védőcsoportot lehasítjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol
A, W, D, E, R4 és R5 a fenti, és
R9 -C=C-(CH2)m-OH képletű csoport, halogénezzük, vagy a kapott, (I) általános képletű vegyületet, ahol
A, W, D, E, R4 és R5 a fenti, és
R9 -OC-(CH2)m-OH képletű csoport, oxidáljuk, az R6 helyén karboxicsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, vagy
b) egy (I) általános képletű vegyületet, ahol A, W, D, E, R4 és R5 a fenti, és
R9 -G=C-(CH2)m-R6 általános képletű csoport, ahol m a fenti, és R6 halogénatom, alkálifém-aziddal reagáltatunk olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R6 azidocsoport, vagy
c) egy (I) általános képletű vegyületet, ahol A, W, D, E, R4, R5 és Rg a fenti, és
Y, -CH2-CH2-(CH2)n-R, általános képletű csoport, ahol
R, 1-7 szénatomos alkilcsoport, alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonáttal reagáltatunk alkoholban vagy annak vizes oldatában, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk.
(II) általános képletű vegyületeket - melyekben R4, R5, A, W, D, E, Z[, Z2, m, o, p, q az előzőekben megadott jelentésű - (III) általános képletű fémreagensekkel - ahol R12 MgBr, MgCl, Mgl vagy olyan Al(alkil)2-csoport, melyben az alkilrész egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - reagáltatva, a fenti oldallánc 1,4-addíciójával és ehhez kapcsolódó bevezetésével, az 5-helyzetű gyűrűkarbonil-csoport Wittig reakciójával, és az R10 csoport R6 csoporttá történő alakításával, nyerjük a (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket, R10 csoportként védett aminocsoportok, például l,l,4,4-tetrametil-l,4diklór-diszilil-etánnal vagy ftálsavanhidriddel, illetve más, tipikus aminocsoportot védő csoporttal védett
HU 207 715 Β aminocsoportok, valamint terc-butil-difenil-szilil- vagy THP-csoportokkal védett hidroxilcsoportok, valamint ortoészter- vagy oxazolincsoporttá átalakítva védett karboxilcsoportok jönnek számításba.
A karbacíklinészterek elszappanosítását a szakemberek számára ismert módszerekkel, például bázikus katalizátorokkal végezzük.
A -COOR2 általános képletű R! észtercsoport ahol R2 1-7 szénatomos alkilcsoport - bevezetését a szakemberek számára ismert módszerekkel végezzük. A karboxil-vegyületeket például az önmagában ismert módon reagáltatjuk diazo-szénhidrogénekkel. A diazoszénhidrogénekkel történő észterezési például úgy végezzük, hogy a diazo-szénhidrogén inért oldószerrel, előnyösen dietiléterrel készített oldatát összekeverjük a karboxil-vegyület azonos vagy más inért oldószerei, például metilénkloriddal készített oldatával. Az 130 perc alatt befejeződött reakció után az oldószert eltávolítjuk és az észtert a szokásos módon tisztítjuk. A diazoalkánok ismertek, vagy az ismert módszerekkel előállíthatók [Org. Reactions, 8 kötet, 389-394 (1954)].
Az Rj csoportként karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű karbaciklin-származékokat, megfelelő szervetlen bázisok megfelelő mennyiségével, semlegesítés közben sókká alakíthatjuk. így például a megfelelő PG-savakat olyan vízben oldjuk, mely sztöchiometrikus mennyiségű bázist tartalmaz, a vizet lepárolva, vagy vízzel elegyedő oldószert, például alkoholt vagy acetont adva az oldathoz a szilárd szervetlen sót nyerjük.
Az aminsók előállítása a szokásos módon történik, így a PG-savat például megfelelő oldószerben, például etanolban, acetonban, dietiléterben vagy benzolban oldjuk, és ehhez az oldathoz az amin, legalább sztöchiometrikus mennyiségét adjuk. Eközben a só általában szilárd alakban kiválik, vagy az oldószer lepárlása után a szokásos módon izoláljuk.
A szabad hidroxilcsoportok funkcionális átalakítása a megadott csoportokká a szakemberek számára ismert módszerekkel történik. Az étervédőcsoportok bevezetéséhez, például dihidropiránnal reagáltatunk metilénkloridban vagy kloroformban, savas kondenzálószer, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében. A dihidropiránt feleslegben használjuk, előnyösen az elméletileg szükséges 4-10-szeres mennyiségét alkalmazzuk. Normál esetben 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten dolgozva, a reakció 15-30 perc múlva befejeződik.
A funkcioálisan kialakított hidroxilcsoport felszabadítását, (I) általános képletű vegyületek képzésénél az ismert módszerekkel végezzük. így például az étervédőcsoport hasítása egy szerves sav, például ecetsav, propionsav és más hasonló szerves sav vizes oldatában vagy egy szervetlen sav, például sósav vizes oldatában történhet. Az oldhatóság növelése érdekében célszerűen vízzel elegyedő inért szerves oldószert adunk a reakcióelegyhez. Megfelelő szerves oldószerek például az alkoholok, például a metanol és etanol, éterek, például a dimetoxietán, dioxán és a tetrahidrofurán. Előnyösen tetrahidrofuránt használunk. A hasítási reakciót előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az összes előbb említett (I) általános képletű vegyület előállítható például a DE-OS 2845770, 3237200, 3 322893 és a 3 405 181 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratokban leírt eljárásokkal.
Az (I) általános képletű karbaciklinek nagyon jól, és a biológiai aktivitás nagyobb csökkenése nélkül tudnak kapcsolódni a polimer hordozókon. Az új karbaciklinek gátolják, hogy ezen polimer hordozók, például véredény-protézisek vagy mesterséges szívbillentyű felületén trombocita-aggregátumok képződjenek. Proteinekkel történő kémiai kapcsolódás után az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak az (I) általános képletű prosztaciklinek antitestjei előállítására.
A találmány szerinti vegyületek ezenkívül alkalmasak a szív és érrendszer, gyomor, hasnyálmirigy, máj és vesék megbetegedéseinek kezelésére. Ezen kívül vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatásúak. Ugyancsak alkalmasak a vegyületek a trombocita-aggregáció gátlására. A fentiek következtében az új (I) általános képletű karbaciklin-származékok értékes gyógyászati hatóanyagok. E vegyületek a megfelelő prosztaglandinokkal és prosztaciklinekkel hasonló hatásspektrumúak, ugyanakkor specifitásuk lényegesen nagyobb és a hatás időtartama is lényegesen hosszabb. A PGI2-vel összehasonlítva stabilitásuk nagyobb. Az új karbaciklin-származékok nagy szövetspecifitása sima izomszövetű szerveken, például tengerimalac csípőbélen vagy izolált nyúl légcsövön végzett kísérletekben mutathatók ki, ahol lényegesen kisebb stimuláció mutatható ki, mint a természetes, vagy E-, A- vagy F-sorba tartozó természetes prosztaglandinok adagolása esetén.
Az új karbaciklin-származékok a prosztaciklinekre jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek, például: csökkentik a perifériás artériák és koronaér-ellenállást, gátolják a trombocita-aggregációt és a vérlemez-trombusok oldódását, védik a szívizom-sejteket, csökkentik a szisztémás vérnyomást anélkül, hogy egyidejűleg csökkentenék a verőtérfogatot és a koronáriás átvérzést, alkalmasak szélütés kezelésére, koronáriás szívbetegségek megelőzésére és kelezésére, koronáriás trombózis kezelésére és megelőzésére, koronáriás trombózis, szívinfarktus, perifériás artériás megbetegedések, érelmeszesedés és trombózis kezelésére, a központi idegrendszer isémiás eredetű megbetegedéseinek megelőzésére és kezelésére, a sokk-terápiában, hörgőösszehúzódás gátlására, gyomorsavkiválasztás gátlására, és a gyomor- és bélnyálkahártya, valamint a máj, hasnyálmirigy és vesék sejtvédelmére, továbbá allergiaellenes hatásúak, csökkentik a tüdőerek ellenállását és a tüdő vérnyomását, elősegítik a vesék vérkeringését, alkalmazhatók heparin helyett, vagy adjuvánsként dialízis vagy vérszűrés esetén, vérplazma-konzervek konzerválására, főleg vérlemezke-konzervek esetén, szülési fájdalmak gátlására, terhességi toxikózis kezelésére, az agyi vérkeringés fokozására, asztma kezelésére stb. Ezen kívül az új karbaciklin-százmazékok antiproliferatív tulajdonságokkal is rendelkeznek. Ezen
HU 207 715 Β kívül e vegyületek például β-blokkolókkal vagy diuretikumokkal kombinálva is alkalmazhatók. Ezen kívül az új karbaciklin-származékok kiemelkedően csillapítják a kilökési reakciókat és kiváló antimetasztatikus tulajdonságúak. Segítségükkel a Ductus Botalli (operációk előtt) nyitva tartható. Ezen kívül alkalmasak hasmenés kezelésére és a székletürítés javítására.
A fenti vegyületek napi dózisa emberek esetén 11500 fig/kg. Az egyszeri dózis gyógyászati készítmények esetén 0,01-100 mg.
Ébren lévő hipertóniás patkányokba 5, 20 és 100 mg/kg testsúly dózisban intravénásán injekciózva, a találmány szerinti vegyületek erősebb vérnyomás csökkentők és hosszabban tartó hatást mutattak, mint a PGE2 és PGA2 és nem okoztak hasmenést, mint a PGE2, illetve kardinális ritmuszavart, mint a PGA2.
Érzéstelenített nyulakba intravénásán injekciózva a találmány szerinti vegyületek a PGE2-höz és a PGA2höz viszonyítva erősebb és lényegesen nyújtottabb hatású vérnyomáscsökkentést mutattak anélkül, hogy más sima izomszövetű szerveket vagy szervműködést befolyásoltak volna.
Parenterális adagolásra steril, injektálható vizes vagy olajos oldatok alkalmasak. Orális adagolásra alkalmasak például a tabletták, drazsék vagy kapszulák.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására, melyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak a szokásos segéd és hordozóanyagokkal együtt.
A találmány szerinti hatóanyagok a galenuszi terápiában ismert és szokásos segédanyagokkal például vérnyomáscsökkentők előállítására szolgálnak.
Ampullák esetén egy dózis 0,1-0,5 mg, tabletták esetén 0,1-1 mg hatóanyagot tartalmaz.
Az új karbaciklinek biológiai aktivitása csak csekély mértékben csökken polimer hordozókon kapcsolódva. így az 1. példában leírtak szerint előállított vegyület a trombocita-aggregációt IC50 = 1,7x1frs M/O,14xlloprost koncentrációban gátolja. Az 1. példában leírtak szerint előállított vegyüiet ezenkívül potenciális proszta- és karbaciklinek meghatározására alkalmas prosztaciklin-receptomál.
1. példa (Z)- {1 (S ,β)-/5-Azido-1 -pentiniI/-6P-/(E)-3<x~hidroxi-4-metil-okt-6-in-l-eniI/-7a-hidroxi-biciklo [3.3.0]oktán-3 -ilidén }-pentánsav la
4,20 g (13,0 mmól) l-pentil-5-il-terc-butil-difenilszililéter 25 ml vízmentes dietiléterrel készített, -40 °C-ra hűtött oldatához 8,4 ml, 1,54 mólos, hexános butillítiumoldatot adunk, majd 30 percen át történő keverés után 13 ml, 1 mólos, toluollal készített dietilalumínium-kloridoltatot adunk a reakcióelegyhez. A hozzáadás befejezése után hagyjuk 0-3 °C-ra felmelegedni és további 45 percen át reagáltatunk. A képződő emulziót 352 mg (1,37 mmól) nikkel-acetil-acetonát keverékhez adjuk - melyet 25 ml vízmentes dietiléterrel szuszpendáljuk és 1,3 ml 1 mólos toluollal készített diizobutil-alumíniumhidrid oldattal elegyítettünk -10°C-ra hűtjük le, és az oldatot óvatosan 2,40 g (5,42 mmól) 7-/(Ra)-tetrahidropiran-2-il-oxi/-6p-/(E)4-metil-3a-/tetrahidropiran-2-il-oxi/-okt-6-in-l-enil/biciklo[3.3.0]okt-l-én-3-on 25 ml vízmentes dietiléterrel készített oldatához csepegtetjük. Ezután még 1,5 órán át reagáltatunk -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten, majd körülbelül 300 ml finoman aprított jég és 100 ml 0,5 n sósav erősen kevert keverékéhez öntjük, többször extraháljuk, összesen 400 ml dietiléterrel, az egyesített szerves extraktumokat először vízzel, majd telített nátriumkloridoldattal semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vízsugárszivattyús vákuumban eltávolítjuk.
A barna, nyers olajos anyagot nyomás alatt kromatografáljuk egy szilikagéllel töltött oszlopon, eluálószerként n-hexán-etil-acetát gradiens rendszert használunk.
így 2,20 g (2,88 mmól, az elméletileg számított 58%-a) kissé még szennyezett l(S,P)-/5-terc-butil-difenll-szÍliloxi-l-pentinil/-7ct-tetrahidropiran-2-il-oxi^ -/(E)-3ct-/tetrahidropiran-2-il-oxi/-4-metil-okt-6-in-lenil/-biciklo[3.3.0]okt-l-én-3-ont nyerünk.
IR(film): 3065,300,2820-2980,170,1590,1425,1200,
1108,1075,1020,970,868,820,740 és 700 cm-1. lb
2,46 g 55%-os, nátriumhidrid-diszperzió „fehér olajjal” készített emulziójának 160 ml vízmentes dimetilszulfoxidot adunk, egy órán át reagáltatunk 23 °C-on, majd részletenként, öt perc alatt összesen 13,1 g (29,6 mmól) karboxi-butil-trifenil-foszfóniumbromidot adunk hozzá. Ezután az oldatot 45 perc alatt az la példában leírtak szerint előállított keton 50 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához csepegtetjük és 28 órán át reagáltatunk 50-55 °C-on. A reakcióelegyet körülbelül 200 ml jég és 200 ml víz keverékére öntjük, a pH-értéket telített citromsavoldattal 6-ra állítjuk és többször extrahálunk, összesen 400 ml dietiléterrel. A további feldolgozást az la példában leírtak szerint végezzük. A keletkezett nyersterméket nyomás alatt oszlopkromatografáljuk, eluálószerként diklórmetánetanol gradiens rendszert használunk. így 1,64 g (1,92 mmól, az elméletileg számított 67%-a) 5(E/Z){l(S,P)-/5-terc-butil-difenil-szillloxi-l-pentÍnil/-6P/(E)-3a-/tetraidropiran-2-il-oxi/-4-metil-okt-6-in-lenil/-7a-/tetrahidropiran-2-il-oxi/-biciklo[3.3.0]-oktan3-ilidén }-pentánsavat kapunk.
IR (film): 2600-3600, 3070, 3050, 2820-2980, 1710,
1590, 1428, 1260, 1200, 1110, 1020, 970, 870, 820,
738 és 704 cm-'. le
780 mg (0,92 mmól) lb példában leírtak szerint előállított karbonsavat észterezünk diazometán, éterrel készített oldatával, és kromatográfiás tisztítás után melyet szilikagéloszlopon végzünk, eluálószerként nhexán-etil-acetát elegyet használva - 649 mg (0,75 mmól, az elméletileg számított 82%-a) tiszta 5(E/Z)-{l-(S,P)-/5-terc-butil-difenll-szlliloxi-l-pentinil-6p-/(E)-3a-/tetrahidropiran-2-il-oxi/-4-metil-okt-6in-1 -enil/-7 a-/tetrahidropiran-2-il-oxi/-biciklo[3.3.0]oktan-3-ilidén)-pentánsav-metilésztert nyerünk..
HU 207 715 Β
IR (film): 3070, 3040, 2820-2980, 1738, 1590, 1428,
1200, 1110, 1075, 1020, 972, 870, 820, 740 és
703 cm-1.
ld
146 mg (169 pmól) le példában leírtak szerint előállított metilésztert oldunk 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 0,3 ml 1 mólos tetrahidrofuránnal készített tetrabutil-ammóniumfluoridoldatot adunk hozzá és 18 órán át keverjük 23 °C-on. Ezután 30 ml 10%-os vizes ammóniumkloridoldatot adunk hozzá és többször extraháljuk, összesen 80 ml dietiléterrel, A szerves extraktumokat telített nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, az oldószert vízsugárszivattyús vákuumban eltávolítjuk, és az így nyert nyersterméket 6 szilikagél vékonyréteg-lemezen kromatografálva tisztítjuk. Futtatószerként 1:1 arányú n-hexán-etil-acetát elegyet használunk. Dietiléterrel eluálva 91 mg (146 pmól), az elméletileg számított 86%-a) 5(E/Z)-{l(S,P)-/5-hidroxi-l-pentiniV-6P-/(E)3 a-/tetrahidropiran-2-il-oxi/-4-metil-okt-6-in-1 -enil/7 a-/tetrahidropiran-2-il-oxi/-biciklo[3.3.0-oktan-3 -il idén}-pentánsav-metilésztert nyerünk.
IR (film): 3200-3650, 2820-2980, 1740, 1430, 1200,
1075,1020,1970,902,867 és 815 cm-1. le
Az ld példában leírtak szerint előállított alkoholt 11 ml vízmentes acetonitrilben oldjuk és egymást követően 484 mg (1,46 mmól) tetrabrómmetánt, 117 μΐ (1,45 mmól) piridint, 382 mg (1,46 mmól) trifenilfoszfint, 335 pl kollidint adunk hozzá és egy órán át reagáltatjuk 23 °C-on. Ezután 2 ml vizet, 1 ml 0,5 n sósavat, 2 csepp 10%-os vízzel készített Na2S2O3 oldatot adunk hozzá és többször extraháljuk, összesen 100 ml dietiléterrel. A szokásos feldolgozás után a nyersterméket 9 szilikagél vékonyréteg-lemezen tisztítjuk, futtatószerként 4:1 arányú n-hexán-etil-acetát elegyet használunk. Dietiléterrel történő eluálás után 93 mg (136 pmól, az elméletileg számított 93%-a) 5(E/Z){l(S/p)-/5-bróm-l-pentinil/-6P-/(E)-3ct-/tetrahidropiran -2-il-oxi/-4-metil-okt-6-in-l-enil/-7a-/tetrahidropiran-2-il-oxi/-biciklo [3.3.0]oktan-3-ilidén }-pentánsavmetil észtert nyerünk.
IR (film): 2820-2980, 1740, 1452, 1375, 1200, 1160,
1115,1075,1020,975,906,870 és 875 cm1.
If
Az le példában leírtak szerint előállított bromidot 9 ml vízmentes dimetilformamidban oldjuk, 38 mg (585 pmól) nátriumazidot adunk hozzá, és 3,5 órán át reagáltatjuk 60 °C-on. Ezután 60 ml vizet adunk hozzá, többször extraháljuk, összesen 100 ml dietilészterrel, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vízsugásszivattyús vákuumban eltávolítjuk. így 141 mg nyers 5(E/Z){l(S$)-/5-azido-l-pentiniV-6P-/(E)-3a-/tetrahidropiran2-il-oxi/-4-metil-okt-6-in-l-enil/-7a-/tetrahidropiran2-il-oxi/“biciklo[3.3.0]oktan-3-ilidén}-pentánsav-metilésztert nyerünk, melyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.
is
Az If pontban leírtak szerint előállított azidhoz ml 65:35:10 arányú etil-acetát-víz-tetrahidrofurán elegyet adunk és 25 órán át keverjük 23 °C-on. A reakcióelegyet vízsugárszivattyús vákuumban beszűkítjük, és a még keletkezett ecetsavat toluol ismételt hozzáadásával történő azeotróp desztillációval távolítjuk el. Az így keletkezett nyersterméket 9 szilikagél vékonyréteg-lemezen tisztítjuk, futtatószerként 95:5 arányú diklórmetán-etanol elegyet és eluálószerként dietilétert használunk. így 51 mg (106 pmól, az elméletileg számított 78%-a, az lf példában leírtak szerint előállított edduktra vonatkoztatva) 5(E/Z)-{l(S,p)-/5azido-l-pentinil/-6P-/(E)-3a-hidroxi-4-metil-okt-6-inl-enil/-7a-hidroxi-biciklo[3.3.0]oktan-3-ilidén}-pentánsav-metilésztert nyerünk.
IR (film): 3200-3600, 2820-2980, 2100, 1734, 1435,
1200,1085,1030,1020 és 970 cm-1.
Ih mg az lg példában leírtak szerint előállított metilésztert oldunk 6 ml metanolban, 4 ml 5%-os vizes lítium-hidroxidoldatot adunk hozzá, 4 órán át keverjük 23 °C-on, majd a pH-t telített citromsavoldat hozzáadásával 3-4 értékre állítjuk, többször extraháljuk kloroformmal és az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vízsugárszivattyús vákuumban távolítjuk el, a keletkezett nyersterméket 4 szilikagél vékonyréteg-lemezen választjuk szét, futtatószerként 9:1 arányú diklórmetánetanol elegyet használunk. A futtatást kétszer végezzük el, majd kloroform-izopropanol eleggyel eluálunk. Az oldószer eltávolítása után 17 mg (36 pmól, az elméletileg számított 35%-a) 5(E)-{l(S,P)-/5-azido-l-pentinil/6P-/(E)-3a-hidroxi-4-metil-okt-6-in-l-enil/-7a-hidroxibiciklo[3.3.0]oktan-3-ilidén}-pentánsavat, valamint mg (41 pmól, az elméletileg számított 39%-a) cím szerinti vegyületet nyerünk,
IR (film): 2450-3700, 2820-2980, 2100, 1710, 1570,
1430, 1410, 1295, 1280, 1095, 1075, 1018 és
970 cm-1.
2. példa
5(E/Z)-{l(S,P)-/4-Karboxi-l-butiniV-6p-/(E)-3ahidröxi-4-metil-okt-6-in-l-enil/-7a-hidroxi-biciklo[3.3.0]oktan-3-ilidén}-pentánsav-metilészter
2a
193 mg (309 pmól) 5(E/Z)-{l(S$-/5-hidroxi-l-pentinil-6p-/(E)-3a-/tetrahidropiran-2-il-oxi/-4-metil-okt-6in-l-enil/-7a-/tetrahidropiran-2-il-oxi/-biciklo-[3.3.0]-3ilidén }-pentánsav-metilésztert oldunk 25 ml acetonban, az oldatot -30 °C-ra hűtjük le és 600 pl Jones-reagenst adunk hozzá, majd 3 órán át reagáltatunk -20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. A felesleges oxidálószert 2 ml izopropanol hozzáadásával eltávolítjuk, hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, vízzel hígítjuk, majd diklórmetánnal extraháljuk a reakcióelegyet. Az egyesített szerves extraktumokat először vízzel, majd telített nátriumkloridoldattal semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a keletkezett nyers, olajos anyagot 10 szilikagél vékonyréteg-lemezen tisztítjuk. Futtatószerként 2:8 arányú n-hexánetil-acetát elegyet használunk, kloroform-izopropanol
HU 207 715 Β eleggyel eluálunk. így 30 mg kiindulási anyag mellett 157 ml (246 pmól, az elméletileg számított 80%-a) 5(E/Z)-{S,3)-/4-karboxi-l-butinil-6p-/(E)-3a-/tetraliidropi ran-2-iI-oxi/-4-metil-okta-6-in-1 -enil/-7 a-/tetrahidropran2-il-oxi/-biciklo[3.3.0]-oktan-3-ilidén}-pentánsav-metilésztert nyerünk.
IR (film): 2500-3600, 2320-2980, 1732, 1710, 1435,
1265,1200, 1130, 1020,974, 904,867 és 812 cm Λ
2b
A 2a példában leírtak szerint előállított terméket, a tetrahidropiranilétert az lg példához hasonlóan hasítjuk. Kromatográfiás tisztítás után - melyet 7 szilikagél vékonyréteg-lemezen végzünk, 95:5 arányú diklórmetán-metanol elegyet használva és kétszer kifejlesztve - diklórmetán-izopropanol eleggyel eluálva 47 mg kiindulási anyag mellett 69 mg (146 pmól, az elméletileg számított 60%-a) cím szerinti vegyületet nyerünk.
IR (film): 3100-3500, 2500-3650, 2820-2980, 1735,
1710, 1435, 1260, 1200, 1074, 1020, 970 és
902 cm-1.
3. példa
5(E/Z)-{l(S,p)-/4-Karboxi-l-butinil-6P-/(E)-3ahidroxi-4-metil-okt-6-in-l-eniV-7a-hidroxi-bicÍklo[3.3.0]oktan-3-ilidén}-pentánsav mg (30 pmól) a 2. példában leírtak szerint előállított cím szerinti vegyületet az lh példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk. Hasonló feldolgozás után 13 mg (29 pmól, az elméletileg számított 95%-a) cím szerinti vegyületet kapunk.
IR (film): 2500-3650, 2820-2980, 1712, 1570, 1435,
1075,1020 és 970 cm-‘.
4. példa
5(Z)- {1 (S,P)-/5-Bróm-1 -pen tinil)-6 β-/ (E)-3 a-hidroxi-4-metil-okt-6-in-l~;nil/-7a-hidroxi-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-pentánsav (A) és 5(E)-(l(S,P)-/5bróm-l-pentinil/-6P-/(E)-3a-hidroxi-4-metil-okt-6-in-lenil/-7a-hidroxi-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén }-pentánsav (B)
4a mg (125 pmól) le példa szerint előállított bromidot az lg példa szerint reagáltatunk, majd feldolgozás és tisztítás után 62 mg (119 pmól, 96%) 5-(E/Z){l(S,P)-/5-bróm-l-pentinil/-6P-/(E)-3a-hidroxi-4-metil-okt-6-in-l-enil/-7a-hidroxi-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén }-pentánsav-metil-észtert kapunk.
IR (film): 3600-3200, 2940, 2850, 1735, 1430, 1245,
1170, 1075,1010, 970 és 730 cm1.
4b mg (119 pmól) 4a példa szerint előállított vegyületet az 1 h példában leírtak szerint elszappanosítunk. Feldolgozás és két analitikai vékonyréteg-lemezen diklórmetán—etanol eleggyel végzett kromatográfiás izomer elválasztása során 14 mg (28 pmól, 23%) (B) cím szerinti vegyületet kapunk apoláros komponensként, valamint poláros komponensként 24 mg (47 pmól, 39%) (A) cím szerinti vegyületet 18 mg vegyes frakció mellett, mely az (A) és (B) vegyület keveréke.
IR (film):
A-komponens: 3600-2400, 2960, 2930, 2240, 1710, 1430, 1250, 1090, 1075, 1010,970 és 805 cm-1.
IR (film):
B-komponens: 3600-2400, 2960, 2920, 2230, 1710, 1430, 1250, 1090, 1080, 1010, 970 és 805 cm-'.
5. példa
5(Z)-{ 1 (S$)-/5-Jód-l-pentinil/-6P-/(E)-3a-hidroxi-4-metil-okt-6-in-l-enil/-7a-hidroxi-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén }-pentánsav
7,1 mg (14 pmól) 5(Z)-{l(S,P)-/5-bróm-I-pentinil/-6P-/(E)-3a-hidroxi-4-metil-okt-6-in-l-enil/-7ahidroxi-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-pentánsavat 100 pmól acetonban oldunk, 150 pl 50%-os acetonos nátrium-jodid-oldatot adunk hozzá, és 23 °C hőmérsékleten 3-4 órán át száraz argon gáz atmoszférában keverjük. A terméket analitikai vékonyréteg-lemezen diklór-metán-etanol eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk, és 6,2 mg (11 pmól, 80%) cím szerinti terméket izolálunk.
IR (CHClj): 3600-2400, 2960, 2930, 2240, 1710, 1450, 1430, 1345, 1330, 1250, 1220, 1170, 1095, 1075, 1010 és 970 cm-1.
6. példa
5(E){l(S,P)-/5-Jód-l-pentinil/-6p-/(E)-3a-hidroxi4-metii-okt-6-in-l-enil/-7a-hidroxi-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén }-pentánsav 8 mg (16 pmól) 5(E)-{l(S,P)-/5-bróm-l-pentinil/6P-/(E;-3ct-hidroxi-4-meti]-okt-6-in-l-enil/-7a-hidroxi-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-pentánsavat az 5. példában leírtak szerint reagáltatunk, majd kromatográfiás tisztítás után 5,1 mg (9 pmól, 58%) cím szerinti vegyületet izolálunk.
IR (film): 3600-2400, 2960, 2920, 2230, 1710, 1450, 1430, 1345, 1330, 1250, 1220, 1170, 1090, 1070, 1005 és 970 cm-'.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    Eljárás (I) általános képletű karbaciklin-száimazékok - mely képletben
    Y, a -CH2-CH2-(CH2)n-R1 általános képletű csoport, n értéke 1 vagy 3,
    Ri -COOR| általános képletű csoport, ahol
    R2 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,
    R9 a -C=C-(CH2)m-R6 általános képletű csoport, m értéke 2-6,
    R6 N3, halogénatom vagy -COOR2’ általános képletű csoport,
    R2’ hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
    A transz-CH = CH- csoport,
    W hidroxi-metilén-csoport vagy tetrahidro-piraniloxi-metilén-csoport,
    D 1-5 szénatomos, egyenes láncú vagy elágazó láncú alkiléncsoport,
    E -OC- képletű csoport,
    HU 207 715 Β
    R4 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    R5 hidroxilcsoport, tetrahidropiraniloxi-, tetrahidrofuraniloxi- vagy a-etoxi-etoxi-csoport, valamint abban az esetben, ha R2 vagy R2’ hidrogénatomot jelent, ezen vegyületek fiziológiailag elfogadható bázisokkal alkotott sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol A, W, D, E, R4 és R5 a fenti és
    R9 -CsC-(CH2)m-R6 általános képletű csoport, ahol m a fenti és
    R6 védett, célszerűen tetrahidropiranil-csoporttal védett hidroxicsoport, egy (V) vagy (VI) általános képletű Wittig-reagenssel reagáltatunk, ahol R2 a fenti,
    R8 -CH2-CH2-X-(CH2)n-Ri vagy (f) általános képletű csoport, ahol n ésRj a fenti, kálium-terc-butilát vagy nátriumhidrid jelenlétében, és a kapott vegyületről a védőcsoportot lehasítjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol A, W, D, E, R4 és R5 a fenti, és
    R9 ~OC-(CH2)m-OH képletű csoport, halogénezzük, vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol
    A, W, D, E, R4 és R5 a fenti, és
    R9 -OC-(CH2)m-OH képletű csoport, oxidáljuk, az R6 helyén karboxicsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, vagy
    b) egy (I) általános képletű vegyületet, ahol A, W, D, E, R4 és R5 a fenti, és
    R9 -OC-(CH2)m-R6 csoport, ahol m a fenti, és Rg halogénatom, alkálifém-aziddal reagáltatunk olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R6 azidocsoport, vagy
    c) egy (I) általános képletű vegyületet, ahol A, W, D, E, R4, R5 és R9 a fenti, és Yj -CH2-CH2-(CH2)n-Ri általános képletű csoport, ahol
    R, 1-7 szénatomos alkilcsoport, alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonáttal reagáltatunk alkoholban vagy annak vizes oldatában, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható bázisokkal alkotott sóját - ahol
    A, W, E, D, R4, R5, Rg, Y) és Y2 az 1. igénypontban megadott jelentésű gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt szokásos dózisformává alakítunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5(Ζ)-{1(δ,β-/5azido-l-pentinil/-6p-/(E)-3a-hidroxi-4-metil-okt-6-inl-enil/-7a-hidroxi-biciklo[3.3.0]oktan-3-ilidén}-pentánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5(E/Z)-{1 (δ,β)/4-karboxi-1 - butinil-6 β-/ (E)-3 a-hidroxi-4-metil-okt-6in-l-enil/-7a-hidroxi-biciklo[3.3.0]oktan-3-ilidén}-pentánsav-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5(E/Z)-{1(S$)/4-karboxi-1 -butinil/-63-/(E)-3a-hidroxi-4-metil-okt-6-inl-enil/-7a-biciklo[3.3.0]oktan-3-ilidén }-pentánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5(E)-{l(S$)-/5hidroxi-l-pentinil/^-l(E)-3a-hidroxi-4-metil-okt-6-inl-enil/-7a-hidroxi-biciklo[3.3.0]oktan-3-ilidén}-pentánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
HU884561A 1987-07-24 1988-07-21 Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU207715B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873725031 DE3725031A1 (de) 1987-07-24 1987-07-24 Neue 9-substituierte carbacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
PCT/DE1988/000458 WO1989000990A1 (fr) 1987-07-24 1988-07-21 Nouveaux derives de carbacycline substitues en 9, leur procede de fabrication et leur emploi a titre de medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49119A HUT49119A (en) 1989-08-28
HU207715B true HU207715B (en) 1993-05-28

Family

ID=6332559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884561A HU207715B (en) 1987-07-24 1988-07-21 Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5053400A (hu)
EP (1) EP0324815B1 (hu)
JP (1) JPH02500844A (hu)
AT (1) ATE72236T1 (hu)
DE (2) DE3725031A1 (hu)
HU (1) HU207715B (hu)
WO (1) WO1989000990A1 (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5374654A (en) * 1987-07-24 1994-12-20 Schering Aktiengesellschaft 9-substituted carbacyclin derivatives, processes for their preparation, and their use as medicinal agents
DE69019431T2 (de) * 1989-07-27 1995-09-14 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Verwendung von 15-Keto-Prostansäure-Derivaten zur Herstellung eines Medikaments für die Verbesserung der Ausscheidung des Kaliumions.
DE4134156A1 (de) * 1991-10-11 1993-04-15 Schering Ag 9-substituierte bicyclo(3.3.0)octan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4588823A (en) * 1982-02-16 1986-05-13 The Upjohn Company 9-substituted carbacyclin analogs
US4487961A (en) * 1982-02-16 1984-12-11 The Upjohn Company 9-Substituted carbacyclin analogs
US4487960A (en) * 1982-04-19 1984-12-11 The Upjohn Company 9-Substituted carbacyclin analogs
DE3542745A1 (de) * 1985-11-29 1987-08-06 Schering Ag Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3428266A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ATE72236T1 (de) 1992-02-15
DE3725031A1 (de) 1989-02-02
US5053400A (en) 1991-10-01
WO1989000990A1 (fr) 1989-02-09
JPH02500844A (ja) 1990-03-22
HUT49119A (en) 1989-08-28
EP0324815A1 (de) 1989-07-26
EP0324815B1 (de) 1992-01-29
DE3868258D1 (de) 1992-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0055208B1 (de) Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0011591B1 (de) Neue Prostanderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP0059158A2 (de) Azaprostacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US5013758A (en) Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents
HU191057B (en) Process for the production of new carbacycline-derivatives and of the pharmaceutical preparations containing them
EP0069692B1 (de) Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
HU187466B (en) Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0015227B1 (de) Neue Prostacyclin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
HU207715B (en) Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP0059756B1 (en) 7-oxoprostacyclin derivatives and process for the preparation thereof
US4532236A (en) Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods
EP0057660A2 (de) Neue Prostacyclin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
CA1215362A (en) Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents
EP0051557B1 (de) 5-Cyan-prostacyclinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung als Arzneimittel
US5374654A (en) 9-substituted carbacyclin derivatives, processes for their preparation, and their use as medicinal agents
EP0224275B1 (de) Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0113311B1 (de) 5-Fluorcarbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5190973A (en) 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals
EP0098794B1 (de) Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5104861A (en) 7-oxoprostacyclin derivatives which are useful as pharmaceuticals
EP0153274A1 (de) Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0155901A1 (de) Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0058632A1 (de) (13E)-(8R,11R,12R)-11,15-Dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensäuren sowie deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
HU190901B (en) Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee