HU206884B - Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU206884B
HU206884B HU907236A HU723690A HU206884B HU 206884 B HU206884 B HU 206884B HU 907236 A HU907236 A HU 907236A HU 723690 A HU723690 A HU 723690A HU 206884 B HU206884 B HU 206884B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
compounds
cough
salts
Prior art date
Application number
HU907236A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT59925A (en
HU907236D0 (en
Inventor
Dezsoe Korbonits
Gergely Heja
Tiborne Szomor
Emil Minker
Sandor Virag
Lorand Debreczeni
Peter Koermoeczy
Maria Szabo
Istvan Szatmari
Gaborne Toth
Tamasne Marmarosi
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to HU907236A priority Critical patent/HU206884B/hu
Publication of HU907236D0 publication Critical patent/HU907236D0/hu
Priority to ZA918998A priority patent/ZA918998B/xx
Priority to IL100059A priority patent/IL100059A0/xx
Priority to DK189291A priority patent/DK189291A/da
Priority to AU88036/91A priority patent/AU642056B2/en
Priority to YU182991A priority patent/YU182991A/sh
Priority to CA002055946A priority patent/CA2055946A1/en
Priority to NO91914563A priority patent/NO914563L/no
Priority to CN91110928A priority patent/CN1061600A/zh
Priority to JP3334191A priority patent/JPH05262770A/ja
Priority to KR1019910020978A priority patent/KR920009830A/ko
Priority to CS913538A priority patent/CS353891A3/cs
Priority to PL29249791A priority patent/PL292497A1/xx
Priority to FI915509A priority patent/FI915509A/fi
Priority to EP91119958A priority patent/EP0488079A1/de
Publication of HUT59925A publication Critical patent/HUT59925A/hu
Publication of HU206884B publication Critical patent/HU206884B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik - ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport-előállítására oly módon, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet - mely képletben X jelentése halogénatom vagy szulfonsavészter-csoport - egy (III) általános képletű - ahol R
A leírás terjedelme: 6 oldal (ezen belül llap ábra) jelentése a fent megadott - vegyülettel reagáltalak, vagy
b) a (III) általános képletű vegyület sóját - ahol R jelentése a fent megadott - valamely (II) általános képletű vegyülettel - ahol X jelentése halogénatom vagy szulfonsavészter-csoport - reagáltatják.
H (ni)
HU 206 884 B
HU 206 884 B
Jelen találmány az (I) általános képletű új 3H-purinokra, gyógyászati szempontból eló'nyös sóikra, előállítási eljárásukra, valamint az (I) vegyületeket és sóikat tartalmazó készítményekre vonatkozik.
Az (I) képletben R jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy hidrogénatom lehet.
Az (I) képletű vegyületek elsősorban légzőszervi megbetegedéseknél használhatók.
Légúti megbetegedéseknél a köhögés csillapítására régóta alkalmaznak különböző alkaloidokat, valamint ezek származékait, így a morfinvázas vegyületek közül a codeint.
E vegyületeknek számos központi idegrendszeri eredetű nem kívánt mellékhatása van, ezért újabban olyan köhögéscsillapítók előállítására törekedtek, melyeknek kevesebb a mellékhatása.
Ezek közé az újabb köhögéscsillapítók közé tartoznak különböző 3,5-diszubsztituált-l,2,4-oxidiazolok is, melyek közül több a humán gyógyászatban széleskörű alkalmazást nyert (oxolamine, prenoxdiazine).
Az is ismeretes, hogy légzőszervi megbetegedéseknél broncholitikus hatásuk miatt előnyösen alkalmaznak különböző xanthin származékokat, melyek közül legismertebb a theophyllin.
Az 1,2,4-oxadiazol gyűrű és a xanthin-váz kombinációjával olyan új vegyületcsoport is ismert, melynél a köhögéscsillapító és a broncholitikus hatás együttesen jelentkezik (190377 és 197574 számú magyar szabadalmak).
Hangsúlyozni kell azonban, hogy bár a gyógyászatban alkalmazott xanthin származékokon a puringyűrű N-l, N-7 és N-3 nitrogénatomjainak hidrogénje különböző csoportokkal lehet helyettesítve, de ezek közös jellemzője, hogy az N-3 atom mindig helyettesített.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) képletű új oxadiazoIil-metil-3H-purinoknak igen előnyös farmakológiai tulajdonságaik vannak elsősorban légzőszervi megbetegedéseknél, különösen előnyösek ezek a tulajdonságok köhögési rohammal párosuló asthma bronchiale esetén.
Az (la) képletű vegyület köhögéscsillapító hatásának megállapításánál referens vegyületként a gyógyászatban köhögéscsillapítóként kiterjedten használt codeint és dextromethorphant, az (la) vegyület broncholitikus, antiasthmatikus hatásainak vizsgálatánál a broncholitikus hatásairól jól ismert theophyllint használtuk.
Az (la) képletű vegyület köhögéscsillapító hatását macskákban a nervus laryngeus superior elektromos ingerlése által kiváltott köhögésen vizsgáltuk (R. Domenjoz, Arch. Exp. Path., 7952, 19). A vizsgálandó anyagokat iv., illetve gyomorszondával per os adagoltuk. Kísérleteink azt mutatták, hogy az (la) képletű vegyület iv. és po. alkalmazásnál egyaránt jelentős köhögéscsillapító hatással rendelkezik. A hatás erőssége megegyezik a referens köhöhégcsillapítókéval, de a hatás időtartama mind iv., mind po. adagolásnál felülmúlja a referens anyagokét. (1. táblázat)
1. táblázat
Macskákban az elektromos idegingerléssel kiváltott köhögésre mért köhögéscsillapító p. o. ED50 értékek
(la) vegyüld Codein HC1 Dextrome- thorphan HBr
p. o. ED50 (±S. D.) mg/kg p<0,001 3,74 (±0,2) 4,33 (+0,1) 3,89 (±0,2)
A köhögéscsillapító hatást tengerimalacokban a 15%-os citromsav-spray által kiváltott köhögés mérséklésén is vizsgáltuk (1. Erdély, L. Tardos, Arzneim. Forsch. 1966, 617). A köhögéscsillapítókat orálisan adagoltuk és a hatást 1 órával később mértük. Az (la) vegyület ezen a teszten is jelentős köhögéscsillapítónak bizonyult, a hatás erőssége felülmúlta a referens köhögéscsillapítókét (2. táblázat).
2. táblázat
Köhögéscsillapítók orális adagolással mért ED50 értékei tengerimalacokban a 15%-os citromsav-spray által kiváltott köhögés csillapításásnál, 1 órával az adagolás után
(la) vegyület Codein HC1 Dexlrome- ihorphan HBr
p. o. ED50 (±S. D.) mg/kg p<0,001 3,04 (±1,10) 12,84 (±4,40) 5,26 (±1,72)
Az (la) vegyületnek a referens köhögéscsillapítókkal szemben nincs légzésdeprimáló hatása, sőt a bronchoconstrictorok hatásait kivédik mind in vitro, mind in vivő kísérletek alapján. Tengerimalac légcsősimaizmon az (la) vegyület hatása a theophyllinéhez hasonló, amennyiben a histaminnal szemben kifejtett hatást kumulatív dózissorozattal vizsgáltuk (3. táblázat).
3. táblázat
Tengerimalac izolált légcsősimaizom a histamin összehúzó hatásának gátlása
Vizsgált anyag p d 2' +nm '+
la 5,48 (+1,42) 36
Theophyllin 5,38 (+1,24) 44
A histaminnal előidézett légúti ellenállás növekedés gátlását macskán vizsgáltuk (M. A. Wasserman, D. W. Du Charme, Prostaglandins, /977, 255).
3pg/kg iv. adagolt histaminnal előidézett légúti ellenállás növekedés csökkenését az (la) vegyület és a theophyllin 4 mg/kg-os intraduodenális adagjainál mértük 10-120 perc idővallumban. Az (la) vegyület a theophyllinnél közel kétszer erősebb hatásúnak bizonyult és a hatás hosszabb ideig tartott (4. táblázat)
HU 206 884 B
4. táblázat
Macskán histaminnal előidézett légúti ellenállás növekedésének csökkentése 4 mg/kg intradudenális adagok hatására
Vizsgált anyag Hatásmaximum % Relatív haláserősség
la 28,2 1,79
Theophyllin 15,7 1,00
NOrmál la Theophyllin
OA után 24 perc: 18,16+2,45 9,92+1,11 14,11+0,51
δ: 7,44+1,55 1,85+0,64 3,07±0,39
δ-eltérés a 10 mg/kg iv. adás után mért értéktől (saját kontroll) (a normál csoport physiológiás sóoldatot kapott)
Az (la) jelzésű vegyületnek jelentős és kedvező hatása van tengerimalacokon az experimentális asthma kivédésében (anaphylaxis).
A tengerimalacokat 1 gg/kg ovalbumin egyszeri iv. adagolásával szenzitizáltuk (Andersson, Brattsand, Br. J. Pharmacol. 1982, 139), majd 40 nap után a vizsgált vegyületeknek iv. 10 mg/kg-os adagjai után az altatott, izomrelaxált és mesterségesen lélegeztetett állatoknak 3 mg/kg ovalbumint adagoltunk intratracheálisan és mértük az állatok légúti ellenállás növekedésének a kivédését különböző időpontokban. Az eredményeket az 5. táblázatban ábrázoltuk.
Tengerimalac-kísérletek protokollja:
Csoportok: normál, (la) vegyület, theophyllin
Altatás, preparálás, izomrelaxáns adása után lélegeztetés.
1. mérés: ív. 10 mg/kg hatóanyag injiciálása után perc múlva, majd intratracheális provokáció (0. perc)
2. mérés: intratracheális provokáció után 3 perccel
3. mérés: intratracheális provokáció után 6 perccel
4. mérés: intratracheális provokáció után 12 perccel
5. mérés: intratracheális provokáció után 24 perccel
5. táblázat
RESISTANCE (R = Palmlls)
Változások intratracheálisan adott ovalbumin (OA) provokáció után szenzitizált tengerimalacokban (pozitív nyomású lélegeztetés: 90/min és 3 ml-es térfogat)
NOrmál la Theophyllin
Esetszám (n): 6 6 ' 6
Testsúly:, 635±40 731±36 716±18
10 mg/kg iv után 10,72+50 8,07+0,93 11,04+0,26
OA után 3 perc: 6,53±3,28 9,21 ±84 12,87+1,06
8: -4,20±3,74 l,14±0,77 l,83±I,05
OA után 6 perc: 11,81±1,93 9,41±0,91 14,65+0,93
δ: l,09±l,80 1,34+0,96 3,61±l,04
OA után 12 perc: 16,32±2,15 10,10+0,94 14,18+0,54
δ: 5,60±l,02 2,03±0,44 3,14+0,65
Az 5. táblázatból látható, hogy az (la) vegyület jelentősen, a theophyllin hatását felülmúló mértékben képes tengerimalacokban az experimentális asthmát csökkenteni, vagyis kivédi a légúti ellenállás (R) növekedését.
Az (la) vegyület broncholitikus, antiasthmatikus hatásai azért igen figyelemreméltóak, mert az (la) vegyületnek nincsenek a theophyllinre jellemző nemkívánatos központi idegrendszeri (CNS) és cardiális mellékhatásai.
Az (la) vegyületnek ezen túlmenően igen kedvező toxicitási adatai vannak. Egereken az orális adagolással mért DL50 > 2000 mg/kg. Figyelembe véve a kontrollként használt codein, dextromethorphan és theophyllin hasonló módon mért toxicitását, az (la) vegyület terápiás indexei több mint egy nagyságrenddel jobbak, mint a referens gyógyszereké (Codein HC1 DL50 egereken:
359,2 mg/kg p. o., Dextromethorphan HBr DLS0 egereken: 165,9 mg/kg p. o., Theophylline DL50 egereken: 215 mg/kg p. o.) Az (la) vegyület speciális előnye, hogy mérsékelt vízoldékonysága ellenére, sóképzés nélkül is kitűnően és gyorsan felszívódik a szervezetben orális adagolás esetén.
A találmány oltalmi körébe eső vegyületek előnyösen előállíthatok úgy, hogy a (II) általános képletű vegyületet, melynél X jelentése halogén vagy szulfonsavészter a (III) képletű xanthinnal, ahol R jelentése a fent megadott, valamely szerves oldószer és/vagy hígítószer, előnyösen dimetilformamid, vagy alkoholok, előnyösen butanol jelenlétében, valamely szervetlen bázis, előnyösen alkálihidroxid vagy alkálikarbonát, különösen előnyösen káliumkarbonát jelenlétében reagáltatjuk, vagy a (III) képletű xanthin alkáli-sóját, előnyösen nátrium- vagy káliumsóját reagáltatjuk szerves oldó és/vagy hígítószer jelenlétében a (II) képletű vegyülettel 20 °C és 150 °C között, előnyösen 40 °C és 100 °C között.
Az (I) képletű vegyületek mérsékelten savas karakterűek, sókat előnyösen alkálifémekkel lehet készíteni úgy, hogy az (I) képletű vegyületeknek és alkálihidroxidoknak - előnyösen nátriumhidroxidnak vagy káliumhidroxidnak - ekvimoláris elegyét vizes oldat képzése után bepároljuk. Az így képzett nátrium, vagy kálium-sók vízben oldódnak.
Az (I) általános képletű vegyöleteket vagy sóikat önmagukban, vagy gyógyszerkompozícióban egyaránt előnyösen használhatjuk gyógyszerként. A kikészített gyógyszerek lehetnek szirup, tabletta, drazsé, kapszula formában, amikor az aktív komponenset a szokásos kikészítő anyagokkal együtt alkalmazhatjuk.
A kikészített forma 0,2%-100% hatóanyagtartalmú
HU 206 884 B lehet. A napi dózis a beteg életkorától, az alkalmazás módjától és céljától, a beleg tömegétől függően 1500 mg lehet.
Az alábbi szemléltető' példák nem szűkítik le találmányunkat kizárólag a megadott példákra.
Példák
J. példa
3,32 g 1-metil-xantint (K. A. Chkhídvadzc, 0. Magidson, Med. Prom. S. S. S. R., 1958, 16) és 1,45 g káliumkarbonátot 40 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, majd az elegyet 20 percig 85 °C-on keverjük, ezután 15 perc alatt ugyanezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 3,43 g 3-klórmetil-5-metil-l,2,4-oxadiazolt (I. Wood. 1915 495 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közzétételi irat) és még 90 percig keverjük az elegyet. ezen a hőmérsékleten. Az elegyet főnön szűrjük, a szűrletet csökkentett: nyomáson bepároljuk, a maradékot 15 ml vízzel eldörzsöljük, a szilárd terméket leszívatjuk, vízzel mossuk. Az így kapott nyersterméket (4,3 g) először 38 ml 10%-os vizes sósavból, majd 50%os vizes etanolból aktív szenes derítéssel kristályosítjuk, így 3,0 g (60%) 3,7-dihidro-l-metil-7-[(5-metil-l,2,4oxidiazoI-3-il)-metil]-3H-purin 2,6-dion-t kapunk (la termék); op.: 243-245 °C.
’H-NMR ([D6]DMS0): δ = 2,56 (s, 3H, CH,); 3,13 (s,
3H, CH3); 5,65 (s, 2H, CH2); 8.1 [s, 1H, = (CH)-];
12,16 (vb, ΙΗ,ΝΗ).
2. példa
3,5 g 1-metil-xantinból és 8,14 ml 10%-os nátriumhidroxid oldatból oldatot készítünk rázogatással, melyből hamarosan szilárd anyag válik ki. A vizet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékból a víznyomokat toluolos azeotróp desztillációval eltávolítjuk. Az így nyert 1-metil-xantin-nátriumot dimetilformamidban szuszpendálva az 1, példa szerint 3-klórmetil5-metil-l,2,4-oxadiazolla1 reagáltatva és feldolgozva azonos termeléssel kapjuk meg az (la) terméket.
3. példa Tabletta:
(la) vegyület 2,0 g
Keményítő' 97,0 g
Kalcium-foszfát 100,0 g
Magnézium-sztearát 1,0 g
Összesen: 200,0 g
A porított keverékből ismert módon 1000 db
200 mg-os tablettát készítünk, minden tabletta 2 mg aktív komponenst tartalmaz.
4. példa
Szirup:
(la) vegyület 4,0 g
Citromszirup 200,0 ml benzoesavoldat 20,0 ml víz 100,0 ml cukorszirup ad 1000,0 ml
Az aktív komponenst forrón oldjuk a vízben, ehhez adjuk a cukorszirupot (500 ml), majd a többi komponenst és végül cukorsziruppal 1000 ml-re kiegészítjük. Minden ml szirup oldat 4 mg aktív komponenst tartalmaz,

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik - ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport - előállítására azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - mely képletben X jelentése halogénatom vagy szulfonsavészter-csoport - egy (III) általános képletű - ahol R jelentése a fent megadott - vegyülettel reagáltatunk, vagy
    b) a (III) általános képletű vegyület sóját - ahol R jelentése a fent megadott - valamely (II) általános képletű vegyülettel - ahol X jelentése halogénatom vagy szulfonsavészter-csoport- reagáltatjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót bázis jelenlétében végezzük.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben és/vagy hígítószerben végezzük.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (111) általános képletű vegyület - ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott - alkálifém-sóját alkalmazzuk.
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet és/vagy sóját - ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott - egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy segédanyaggal elegyítve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU907236A 1990-01-22 1990-11-22 Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU206884B (en)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU907236A HU206884B (en) 1990-11-22 1990-11-22 Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ZA918998A ZA918998B (en) 1990-11-22 1991-11-13 3h-purines,their preparation and use
IL100059A IL100059A0 (en) 1990-11-22 1991-11-14 Chemical process
DK189291A DK189291A (da) 1990-11-22 1991-11-20 3h-purin-2,6-dionderivater og salte deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende dem samt fremstilling af derivater og praeparat
AU88036/91A AU642056B2 (en) 1990-11-22 1991-11-20 Chemical process
NO91914563A NO914563L (no) 1990-11-22 1991-11-21 Fremgangsmaate for fremstilling av 3h-puriner
CA002055946A CA2055946A1 (en) 1990-11-22 1991-11-21 Chemical process
YU182991A YU182991A (sh) 1990-11-22 1991-11-21 Hemijski postupak za dobijanje novih 3-h-purina
CN91110928A CN1061600A (zh) 1990-11-22 1991-11-22 化学方法
JP3334191A JPH05262770A (ja) 1990-11-22 1991-11-22 化学的製法
KR1019910020978A KR920009830A (ko) 1990-01-22 1991-11-22 신규 퓨린 유도체
CS913538A CS353891A3 (en) 1990-11-22 1991-11-22 Novel 3h-purines, pharmaceutic compounds based thereon and process for preparing said novel 3h-purines
PL29249791A PL292497A1 (en) 1990-11-22 1991-11-22 Method of obtaining novel 3h-purines
FI915509A FI915509A (fi) 1990-11-22 1991-11-22 Kemiskt foerfarande.
EP91119958A EP0488079A1 (de) 1990-11-22 1991-11-22 Oxadiazolylmethylpurine, ihre Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU907236A HU206884B (en) 1990-11-22 1990-11-22 Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU907236D0 HU907236D0 (en) 1991-05-28
HUT59925A HUT59925A (en) 1992-07-28
HU206884B true HU206884B (en) 1993-01-28

Family

ID=10972253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU907236A HU206884B (en) 1990-01-22 1990-11-22 Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0488079A1 (hu)
JP (1) JPH05262770A (hu)
KR (1) KR920009830A (hu)
CN (1) CN1061600A (hu)
AU (1) AU642056B2 (hu)
CA (1) CA2055946A1 (hu)
CS (1) CS353891A3 (hu)
DK (1) DK189291A (hu)
FI (1) FI915509A (hu)
HU (1) HU206884B (hu)
IL (1) IL100059A0 (hu)
NO (1) NO914563L (hu)
PL (1) PL292497A1 (hu)
YU (1) YU182991A (hu)
ZA (1) ZA918998B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG91852A1 (en) 1998-12-21 2002-10-15 Toyo Boseki Hindered amine compound, resin composition, polyurethane fiber and production method and use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU190377B (en) * 1982-03-12 1986-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles
DE3574381D1 (en) * 1984-07-27 1989-12-28 Boehringer Biochemia Srl Xanthinylmethylthiazolidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU197574B (en) * 1986-10-09 1989-04-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances
IT1197516B (it) * 1986-12-24 1988-11-30 Abc Ist Biolog Chem Spa Derivati teofillinmetilanici e teofillinmetilditianici procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li comprendono
HU198933B (en) * 1987-11-02 1989-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new xanthine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
NO914563L (no) 1992-05-25
DK189291D0 (da) 1991-11-20
FI915509A (fi) 1992-05-23
AU8803691A (en) 1992-05-28
CN1061600A (zh) 1992-06-03
JPH05262770A (ja) 1993-10-12
CS353891A3 (en) 1992-06-17
HUT59925A (en) 1992-07-28
ZA918998B (en) 1992-11-25
CA2055946A1 (en) 1992-05-23
IL100059A0 (en) 1992-08-18
KR920009830A (ko) 1992-06-25
NO914563D0 (no) 1991-11-21
DK189291A (da) 1992-05-23
YU182991A (sh) 1994-01-20
FI915509A0 (fi) 1991-11-22
EP0488079A1 (de) 1992-06-03
AU642056B2 (en) 1993-10-07
HU907236D0 (en) 1991-05-28
PL292497A1 (en) 1992-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1319003B1 (en) Xanthine phosphodiesterase v inhibitors
US3696197A (en) Pharmaceutical compositions containing homopyrimidazole derivatives
JPH0130834B2 (hu)
US4325956A (en) Method and pharmaceutical preparation for treating chronic obstructive airway disease and cardiac disease, and intermediates for the preparation of therapeutically active xanthine derivatives
EP0235408B1 (en) Pharmaceutical composition and treatment
EP0038784B1 (en) 3,8-dialkylxanthines, processes for their preparation and compositions containing them
HU198933B (en) Process for producing new xanthine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US2895877A (en) Composition and method for relieving spasticity
JP2609458B2 (ja) テオフィリンメチルジチオランおよびテオフィリンメチルジチアニル誘導体
US4034113A (en) Treatment of senile geriatric patients to restore performance
US4372959A (en) 1-(5-Oxohexyl)-3-alkyl-7-(2-oxopropyl)xanthines
HU206884B (en) Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4085214A (en) Stable pro-drug forms of theophylline
HU198454B (en) Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds
JPH0692406B2 (ja) キサンチン誘導体、その製造方法およびそれらの医薬としての用途
HU179758B (en) Process for preparing pharmaceutical preparations containing quinolyl-propyl-piperidine derivatives as active substances
HU181608B (en) Process for producing imidazo-thieno-pyrimidine derivatives
US2943022A (en) Substituted 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds and process of making same
JPS5872584A (ja) 新規キサンチン誘導体、その製法ならびに抗アレルギ−剤
EP0552712A1 (en) 8-(1-Aminocycloalkyl)-1,3-dialkylxanthine derivatives as antagonists adenosine receptors
US3414572A (en) Basic substituted alkylxanthine derivatives
GB1565217A (en) 4-aminoquinolines process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0647540B2 (ja) 虚血性心疾患・不整脈治療・予防剤
JPH02172920A (ja) 抗潰瘍剤
US3737540A (en) Composition for suppressing the tremor of parkinson&#39;s syndrome

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee