HU206488B

HU206488B - Process for enriching /1r,cys/- -s//1s-cys/-renantiomere pair of alpha-cyano-3-phenoxy-benzyl/-ester of 3-/z-2-chloro-3,3,3-trifluoro-prop-1-en-1-yl/-2,2-dimethyl- -cyclopropane-carboxylic acid

Info

Publication number: HU206488B
Application number: HU432483D
Authority: HU
Inventors: Michael John Robson
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1982-10-18
Filing date: 1983-10-07
Publication date: 1992-11-30

Abstract

A találmány tárgya eljárás az (lR,cisz)-3-(Z-2-klór3,3,3-trifluor-prop-l-en-il)-2,2-dimetiI-ciklopropánkarbonsav-(S)-a-ciano-3-fenoxi-benzil-észterből és (1S ,cisz)-3 -(Z-2-klór-3,3,3 -trifluor-prop-1 -en-1 -il)-2,2dimetil-ciklopropánkarbonsav-(R)-a-ciano-3-fenoxi-benzil-észterből álló enatiomer-pár mennyiségének 10-30 tömeg%-kal történő növelésére 30-50 tömeg% (lR,cisz)-S/-(lS,cisz)-R enantiomer-párt és 70-50 tömeg% (lR,cisz)-R/-(lS,cisz)-S enantiomer- párt tartalmazó cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-len-1 -ÍI)-2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav-ct-ciano3-fenoxi-benzil-észter oldatában. A találmány szerint a kiindulási alkanolos oldatban lévő (lR,cisz)-R/(lS,cisz)-S enantiomer-párt szobahőmérsékleten, a cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav-a-ciano-3-fenoxi-benzilészter tömegére vonatkoztatva legalább 0,2 tömeg% bázis jelenlétében epimerizálják. HU 206 488 B A leírás terjedelme: 4 oldal

Description

(57) KIVONAT

A találmány tárgya eljárás az (ÍR,cisz)-3-(Z-2-klór3,3,3-trifluor-prop-l-en-il)-2,2-dimetiI-ciklopropánkarbonsav-(S)-a-ciano-3-fenoxi-benzil-észterből és (1S ,cisz)-3 -(Z-2-klór-3,3,3 -trifluor-prop-1 -en-1 -il)-2,2dimetil-ciklopropánkarbonsav-(R)-a-ciano-3-fenoxi-benzil-észterből álló enatiomer-pár mennyiségének 10-30 tömeg%-kal történő növelésére 30-50 tömeg% (lR,cisz)-S/-(lS,cisz)-R enantiomer-párt és 70-50 tömeg% (lR,cisz)-R/-(lS,cisz)-S enantiomerpárt tartalmazó cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-len-1 -iI)-2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav-ct-ciano3-fenoxi-benzil-észter oldatában. A találmány szerint a kiindulási alkanolos oldatban lévő (lR,cisz)-R/(lS,cisz)-S enantiomer-párt szobahőmérsékleten, a cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav-a-ciano-3-fenoxi-benzilészter tömegére vonatkoztatva legalább 0,2 tömeg% bázis jelenlétében epimerizálják.

A leírás terjedelme: 4 oldal

HU 206 488 B

HU 206 488 Β

A találmány tárgya eljárás az (lR,cisz)-3-(Z-2-klór3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-ctklopropánkarbonsav-[(S)-ct-ciano-3-fenoxi-benzil]-észterből és (l S,cisz)-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-1 -en-1 -i 1)-2,2dimetil-ciklopropán-karbonsav-[(R)-a-ciano-3-fenoxibenzil]-észterből álló enantiomer-pár feldúsítására cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav-(a-ciano-3-fenoxi-benzil)-észter oldatában.

A cihalotrin nemzetközi szabad néven ismert cisz-3(Z-2-klór-3,3,3 -trifluor-prop-1 -en-1 - il)-2,2-d imeti 1ciklopropánkarbonsav-(cc-fenoxi-benzil)-észter előállítását és rovarirtó hatóanyagként történő felhasználását többek között a 4183 948 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.

Az ott leírt vegyület a következő négy izomer elegye:

„A” izomer: a (+)-cisz-karbonsav a-(S)-alkohollal képezett észtere, „B” izomer: a (-)-cisz-karbonsav a-(R)-alkohollal képezett észtere, „C” izomer: a (+)-cisz-karbonsav a-(R)-alkohoilal képezett észtere, és „D” izomer: a (-)-cisz-karbonsav a-(S)-alkohoIIal képezett észtere.

A cihalotrin rendszerint 40-60 tömeg% mennyiségben tartalmaz „A” és „B” izomert, míg 60-40 tömeg%ban tartalmaz „C” és „D” izomert. Ez az anyag szobahőmérsékleten viszkózus folyadék, és hűtés hatására nem kristályosítható.

Az „A és „B” izomer fizikai tulajdonságai (például oldhatóságuk, olvadáspontjuk stb.) megegyeznek egymással; ezek az izomerek egymástól kizárólag az optikai forgatás irányában térnek el. Az „A” és „B” izomer tehát egymás enantiomer párja; hasonlóan enantiomerpárt képez a „C” és „D” izomer.

Ismert [Pestic. Sci. II, (2), 156-164 (1980)], hogy a négy izomer közül az „A” izomer rendelkezik a legerősebb rovarirtó hatással, míg a „B” és „D” izomer házilégyen (Musca domestica) végzett vizsgálatban hatástalannak bizonyult. Az „A” izomer ebben a kísérletben a permetrinnél (ismert rovarirtó hatóanyag) körülbelül 25-ször erősebb rovarirtó aktivitást fejt ki, így a jelenleg ismert rovarirtó hatóanyagok egyik leghatásosabb képviselőjének tekinthető.

Az eltérő fizikai tulajdonságaik következtében egymástól viszonylag könnyen elkülöníthető, „A” és „B” izomerből, illetve „C” és „D” izomerből álló enantiomer-párok közül az „A” és „B” izomer által alkotott enantiomer-pár a másik enantiomer-párénál lényegesen erősebb rovarirtó aktivitással rendelkezik. Minthogy a cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-1 -en-1 - il)-2,2-di metil-ciklopropán-karbonsav-(a-ciano-3-fenox-benzil)észter szintézise során mindkét enantiomer-pár kialakul, szükség van olyan eljárásra, amelllyel a biológiailag értéktelenebb, „C” és „D” izomerből álló enantiomer-pár a biológiailag értékesebb, „A” és „B” izomerből álló enantiomer-párrá alakítható. Ilyen eljárás azonban eddig nem állt rendelkezésre.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a „C” és „D” izomerből álló enantiomer-pár oldatban, bázis jelenlétében az „A” és „B” izomerből álló enantiomer-párrá epimerizálható.

A találmány tárgya tehát eljárás az (lR,cisz)-3-(Z-2klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav-[(S)-ct-ciano-3-fenoxi-benzil]-észterből és (lS,cisz)-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-lil)-2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav-[(R)-a-ciano-3fenoxi-benzil]-észterből álló enantiomer-pár mennyiségének 10-30 tömeg%-kal történő növelésére 30-50 tömeg% (lR,cisz)S/(lS,cisz)-R enantiomer-párt és 7050 tömeg% (lR,cisz)-R/(15-cisz)-S enantiomer-párt tartalmazó cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-lil)-2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav-(a-ciano-3-fenoxi-benzil)-észter oldatában. A találmány szerint a kiindulási oldatban lévő (lR,cisz)-R/(lS-cisz)-S enantiomer-párt szobahőmérsékleten, a cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3trifluor-prop- 1 -en-1 -il)-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsav-(ct-ciano-3-fenoxi-benzil)-észter tömegére vonatkoztatva legalább 0,2 tömeg% bázis jelenlétében epimerizáljuk.

A találmány szerinti eljárásban oldószerként legföljebb 6 szénatomos alkanolokat, így etanolt, izopropanolt, bután-1-olt, butan-2-olt, pentán-1-olt, 1:1 térfogatarányú izopropanol/terc-butanol elegyet, 2:1 térfogatarányú izopropanol/1,2-etándiol elegyet, különösen előnyösen izopropanolt használhatunk. Bázisként legföljebb 9 szénatomos szekunder és tercier aminokat (például trietil-amint, diizpropil-amint vagy dibutil-amint), heterociklusos bázisokat (például

2,2,6,6-tetrametil-piperidint), alkálifém-karbonátokat (előnyösen vízmentes kálium-karbonátot), valamint ioncserélő gyantákat alkalmazhatunk.

Különösen előnyös bázisnak bizonyult a diizopropil-amin; e vegyület jelenlétében ugyanis nagymértékű epimerizáció megy végbe, ugyanakkor azonban a cihalotrin csak minimális mértékben bomlik. A cihalotrin bomlása elsősorban a cihalotrin és az oldószerként felhasznált alkohol között bázis katalizátor hatására végbemenő átésztereződésének tulajdonítható. Előnyös bázisnak bizonyult továbbá az lH-l,5,9-triazabiciklo[4.4.0]-dec-9-én, valamint a vízmentes kálium-karbonát.

Egy előnyös eljárásmód szerint a cihalotrin vízmentes kálium-karbonáttal töltött oszlopon bocsátjuk át.

A találmány szerinti eljárás különösen előnyösen alkalmazható a kívánt, „A” és „B” izomerből álló enantiomer-pár elkülönítése után kapott anyalúg dúsítására.

Az „A” és „B” izomert 1:1 mólarányban tartalmazó, kristályos szerkezetű epimer-párt például a következőképpen különíthetjük el a cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav -(a-ciano-3-fenoxi-benzil)-észter további két epimerjétől, illetve az esetlegesen jelenlévő egyéb szennyező izomerektől (például transz- és/vagy E-izomerekból):

(i) A kiindulási izomerelegyet szerves oldószerben, éspedig legföljebb 6 szénatomos alkanolban, illetve legföljebb 8 szénatomos folyékony alkánban oldjuk,

HU 206 488 Β (ii) az oldatot -20 ^eC és +10 ’C közötti hőmérsékletre hűtjük, és az oldathoz adott esetben az elkülönítendő enantiomer-pár kristályait adjuk olyan mennyiségben, hogy azok szilárd, oldatlan állapotban legyenek jelen az elegyben, (iii) az oldatot a kristálykiváláshoz szükséges ideig az (ii) pontban megadott hőmérsékleten tartjuk, majd (iv) a kivált kristályos anyagot elkülönítjük az oldattól, és (v) kívánt esetben a kapott kristályos anyagot átkristályosítjuk.

Egy előnyös módszer szerint úgy járunk el, hogy a kiindulási izomer-elegyet - szükség esetén enyhe melegítés közben - feloldjuk az oldószerben, majd az oldatot 0-10 ’C-ra hűtjük, és egy ideig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Amikor az oldatból már viszonylag nagy mennyiségű kristályos anyag vált ki - ez az „A” és „B” izomerek által alkotott enantiomer-pár az oldatot -15 ’C és -5 ’C közötti hőmérsékletre tovább hűtjük, és az oldatot lényegében a kristálykiválás befejeződéséig ezen a hőmérsékleten tartjuk.

A fenti eljárás során egyrészt a kivált kristályos anyag elkülönítésekor, másrészt a kristályos anyag átkristályosításakor kapunk olyan oldatokat, amelyek a cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-1 -en-1 -il)-2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav-(a-ciano-3-fenoxi-benzil)-észter „C” és „D” izomerjét tartalmazzák, adott esetben a 3-(2-klór-3,3,3-trfiluor-prop-l-en-l-il)-2,2dimetil-ciklopropán-karbonsav-(a-ciano-3-fenoxi-benzil)-észter egyéb izomerjeivel (például transz- és/vagy E-izomerekkel) együtt. Az így kapott oldatokat adott esetben betöményitjük, vagy az oldószert teljes egészében eltávolítjuk, és a maradékként kapott izomerelegyet más oldószerben oldjuk, ezután az oldathoz bázist adva a cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav-(a-ciano-3-fenoxibenzil)-észter „C” és „D izomerjét a megfelelő „A” és „B” izomerekké epimerizáljuk.

A dúsítási és kristályosítási műveletek kombinálásával a kiin dulási cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-len-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav-(a-ciano-3fenoxi-benzil)-észtert lényegében teljes egészében a kívánt, „A” és „B” izomerből álló enantiomer-pár formájában különíthetjük el.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

Amint már korábban közöltük, az lR,cisz-S izomer (a ciklopropán-gyűrű karboxilcsoportot hordozó szénatomja R konfigurációjú, a ciklopropán-gyűrűhöz kapcsolódó két hidrogénatom egymáshoz viszonyítva ciszhelyzetben helyezkedik el, a cianocsoportot hordozó szénatom S konfigurációjú) az „A” izomernek, az lS,cisz-R izomer a „B” izomernek, az lR,cisz-R izomer a „C” izomernek, míg az lS,cisz-S izomer a „D” izomernek felel meg.

1. példa

455,6 g cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-lil)-2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav-(a-ciano-3-fenoxi-benzil)-észtert (cisz-izomerek elegye, az izomerelegy 43,2 tömeg% lR,cisz-S és lS,cisz-R izomert, továbbá 56,8 tömeg% lS,cisz-S és IR-cisz-R izomert tartalmaz) 460 ml, előzetesen kalcium-hidridről desztillált izopropanolban oldunk. Oldás közben az elegyet körülbelül 50 ’C-ra melegítjük. A kapott oldatot mágneses keverés közben [a keveréshez poli(tetrafluor-etilén)-nel bevont mágnest használunk fel] 3 ’C-ra hűtjük, majd az oldathoz oltókristályként nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással elkülönített, az lR,cisz-S és lS,cisz-R izomereket 1:1 tömegarányban tartalmazó, kristályos cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3-trfiluorpropl-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav-(aciano-3-fenoxi-benzil)-észtert adunk. Az elegyet 9 napig 3 ’C-on keverjük, majd a kapott szuszpenziót 10 ’C-ra hűtjük, és poli/tetrafluor-etilén/-nel bevont lapátkeverővei 7 napig erélyesen keverjük.

A kivált szilárd anyagot 3 ’C-on kiszűrjük, szívatással szárítjuk, 100 ml 3 ’C-os petroléterrel (forrásponttartomány: 40-60 ’C) egyszer mossuk, majd vákuumexszikkátorban foszfor-pentoxid fölött állandó tömegig szárítjuk. 97,6 g fehér, kristályos anyagot kapunk. Kapilláris gáz/folyadék-kromatográfiás elemzés szerint a kapott tennék 86,9 tömeg%-ban tartalmazza az lR,cisz-S és lS,cisz-R izomerek 1:1 arányú elegyét. A kapott szilárd anyagot 300 ml vízmentes petroléterben (forráspont-tartomány: 40-50 ’C) oldjuk, az oldatot keverés közben 3 ’C-ra hűtjük, és az oldathoz néhány cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav-(a-ciano-3-fenoxi-benzil)észter oltókristályt (lR,cisz-S és ÍS,cisz-R izomerek elegye) adunk. 2 óra elteltével a kapott fehér szuszpenziót 3 ’C-on szűrjük, a szilárd anyagot szívatással szárítjuk, majd a szárítást vákuum-exszikkátorban foszforpentoxid fölött folytatjuk. 73,6 g fehér, kristályos anyagot kapunk, amely 92 tömeg%-ban tartalmazza az lR,cisz-S és lS,cisz-R izomerek 1:1 arányú elegyét. A termék 36-42 ’C-on olvad.

A kristályosítási eljárás során kapott anyalúgot és a mosófolyadékot egyesítjük, az oldatból csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert, és az olajos maradékot kapilláris gáz/folyadék-kromatográfiás úton (OV 1701 oszlop felhasználásával) 205 ’C-on elemezzük. Az olajos anyag körülbelül 97 tömeg% cisz-3-(Z-2klór-3,3,3 -trifluor-prop-1 -en-1 -il)-2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav-(a-ciano-3-fenoxi-benzil)-észtert tartalmaz, és az utóbbi anyag körülbelül 33 tömeg%-át az lR,cisz-S/lS,cisz-R enantiomer-pár, míg körülbelül 67 tömeg%-át az lR,cisz-R/lS,cisz-S enantiomer-pár teszi ki.

Az olajos anyag 1,0 g-os mintáit szobahőmérsékleten 1,3 ml izopropanolban oldjuk, és az oldathoz 0,1 g, az I. táblázatban felsorolt bázist adunk. Az oldatokból időről időre mintát veszünk, a mintát izopropanollal hígítjuk, és a mintában gáz/folyadékkromatográfiás úton meghatározzuk az enantiomer párok mennyiségét. Az eredményeket az I. táblázatban közöljük.

Az I. táblázatban használt jelölések jelentése a következő:

TMP: 2,2,6,6-tetrametil-piperidin

ΊΈΑ: trietil-amin

HU 206 488 Β

EDIA: etil-diizopropil-amin

DIBA: diizobutil-amin

DIA: diizopropil-amin

K₂CO₃: vízmentes kálium-karbonát

Amberlyst A21: bázikus ioncserélő gyanta (hidroxil- 5 forma)

1. táblázat

Bázis	Idő (perc)	Tisztaság (%)	lR.cisz-R/ lS,cisz-S%	lR,cisz-S/ lS,cisz-R%
nincs	0	97	67	33
	40	98	68	32
	1658	92	67	33
TMP	50	93	64	36
	290	99	53	47
TEA	60	98	63	37
	300	98	55	45
EDIA	135	98	63	37
	1395	94	55	45
DIBA	150	98	62	38
	1411	95	53	47
DIA	172	99	53	47
	1431	97	53	47
K₂CO₃	215	99	52	48
	1648	97	53	47
Amberlyst A21	235	98	63	37
	1605	97	59	41

Az I. táblázat adataiból megállapítható, hogy egyes 35 bázisok jelenlétében, illetve bázis távollétében a reakcióidő növelésekor csekély mennyiségű bomlástermék képződhet. Bázis jelenlétében a kívánt enentiomer-pár részaránya 40-50%-ra növelhető,

2. példa

3,0 g cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav-(a-ciano-3-fenoxibenzil)-észtert (97%-os tisztaságú anyag, amely 33 tömeg%-ban lR,cisz-S/lR,cisz-R enantiomer-párból és 45 67 tömeg%-ban lR,cisz-R/lS,cisz-S enantiomer-párból áll) 10 ml vízmentes izopropanolban oldunk, és az oldatot 10 ml izopropanollal átitatott 9 g vízmentes kálium-karbonáttal töltött oszlop tetejére visszük fel. A terméket 24 ml izopropanollal eluáljuk, a folyadékot 50 1 ml/perc sebességgel bocsátjuk át az oszlopon. A kapott eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és az olajos maradékot (2,9 g, 97%) gáz/folyadék-kromatográfiás úton elemezzük. Az elemzési adatok szerint az olajos anyag tisztasági foka 99%, és 47 tömeg% lR,cisz-S/lS,cisz-R enantiomer-párt és 53 tömeg% lR,cisz-R/lS,cisz-S enantiomer-párí tartalmaz.

3. példa

200 g kereskedelmi minőségű cihalotrin (42 tömeg% lR,cisz-S/lS,cisz-R enantiomer-párt és 58 tömeg% lS,cisz-S/lR,cisz-R enantiomer-párt tartalmazó anyag) 200 ml izopropanollal készített oldatához 0,5 g lH-l,5,9-triaza-biciklo[4.4.0]-dec-9-ént adunk, és az oldatot 1 napig szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot bepároljuk, és a maradékot gáz/folyadék-kromatográfiás úton elemezzük. Az elemzés szerint a maradék a cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)2,2-dimetil-cikIopropán-karbonsav-(a-3-fenoxi-benzil)-észter 68 tőmeg%-át, lR,cisz-S/lR,cisz-R enantiomer-pár, 32 tömeg%-át pedig lS,cisz-S/lR,cisz-R enantiomer-pár formájában tartalmazza.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (lR,cisz)-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-len-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav-[(S)-a-ciano-3-fenoxi-benzil]-észterből és (lS,cisz)-3-(Z-2-klór3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsav-[(R)-a-ciano-3-fenoxi-benzil]-észterből álló enantiomer-pár mennyiségének 10-30 tömeg%-kal történő növelésére 30-50 tömeg% (lR,cisz)-S/(lS,cisz)-R enantiomer-párt és 70-50 tömeg% (lR.cisz)R/(lS,cisz)-S enantiomer-párt tartalmazó cisz-3-(Z-2klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav-(a-ciano-3-fenoxi-benzil)-észter oldatában, azzaljellemezve, hogy a kiindulási, legföljebb 6 szénatomos, alkanolos oldatban lévő (lR.cisz)R/(lS,cisz)-S enantiomer-párt szobahőmérsékleten, a cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav-(ct-ciano-3-fenoxi-benzil)észter tömegére vonatkoztatva legalább 0,2 tömeg% bázis, éspedig legföljebb 9 szénatomos szekunder vagy tercier alifás amin, heterociklusos bázis, alkálifém-karbonát és/vagy bázikus ioncserélő gyanta jelenlétében epimerizáljuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy alkanolként izopropanolt használunk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy bázisként diizopropil-amint, 2,2,6,6-tetrametil-piperidint, lH-l,5,9-diaza-biciklo[4.4.0]-dec-9ént vagy vízmentes kálium-karbonátot használunk.

Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest

A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető