HU206327B - Process for producing 1,3-disubstituted 5-aryl-carbamoyl-4/6/-oxo-6/4/-oxido-pyrimidine- -betaine derivatives and hydrogenated formes thereof and anthelmintic compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing 1,3-disubstituted 5-aryl-carbamoyl-4/6/-oxo-6/4/-oxido-pyrimidine- -betaine derivatives and hydrogenated formes thereof and anthelmintic compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU206327B HU206327B HU905725A HU572590A HU206327B HU 206327 B HU206327 B HU 206327B HU 905725 A HU905725 A HU 905725A HU 572590 A HU572590 A HU 572590A HU 206327 B HU206327 B HU 206327B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- substituted
- formula
- methyl
- compounds
- dimethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
A találmány új, 1,3-diszubsztituált 5-aril-karbamoil4/6/-oxo-6/4/-oxido-pirimidin-betain-származékok, ezek hidrogénezett formái és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó anthelmintikus készítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
E vegyületek alkalmasak bélférgek irtására, különösen orsóférgek, laposférgek és mételyek pusztítására, melegvérűeknél, mindenekelőtt házi- és haszonállatoknál, elsősorban emlősöknél.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I) általános képletnek és az (la) általános képletnek felelnek meg. Ezekben a képletekben Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport, és R3 helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenik, bifenilil- vagy fenoxi-fenilcsoport, melyek helyettesítői halogénatomok, 1-3 szénatomos alkilcsoportok, 1-3 szénatomos halogén-alkil-csoportok vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportok lehetnek, ide számítva ezek tautomer formáit és fiziológiásán elfogadható sóit is.
Az (I) általános képlet a számos lehetséges betainszerkezetnek csupán egyikét szemlélteti és még további izoelektronikus szerkezetformák jönnek számításba. Ilyen szerkezeíformák például az (I,), (I2), (I3) és (I4) vagy összegezve az (Ij^) képletű vegyületek.
Az (la) általános képletű vegyületek például az (la), (Ib) és (Ic) tautomer formákban létezhetnek. Az (I) és (la) általános képletek bármelyik formájának az előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik.
Az alkilcsoport megjelölésen akár szubsztituensként, akár egy szubsztituens részeként a találmány keretében a megadott szénatomok száma szerint például a következő egyenes vagy elágazó láncú csoportokat kell értenünk: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil- és izobutilcsoportot. Valamely halogén-alkil-csoport egyszeresen halogénezett csoporttól a perhalogénezett alkilszubsztituensig terjedő tartományba eső csoport lehet, így például CH2C1-, CHC12-, CC13-, CH2F-, CHF2-, CF3-, CH2Br-, CHBr2-, CBr3-, CH2J-, CJ3-, CHC1F-, CHBrCl-, CFBrCl-, C2F5-, CH2CH2C1-, CHC1CH3-, C2C15- és CHFCHCl2-csoportok jönnek számításba, különösen pedig a CF3-csoport, A haiogénatom megjelölésen itt és a következőkben a fluor-, klór-, bróm- vagy a jódatomot, előnyösen a fluor-, klór- vagy brómatomot, mindennekelőtt azonban a klóratomot értjük.
Egy helyettesített bifenilcsoportnál a szubsztituensek gyűrűhöz való kapcsolódásának a rendje szerint a következő lehetőségek vannak:
a) szubsztituensek ugyanazon a fenilgyűrűn, amely közvetlenül kapcsolódik a karbamoilcsoporthoz,
b) szubsztituensek azon a fenilgyűrűn, amely az előzőleg a) pontnál említett fenilgyűrűvel össze van kötve és
c) szubsztituensek mindkét fenilgyűrűn.
Amennyiben a találmány keretében egy a „fenilcsoporton” lévő helyettesítőről beszélünk, akkor ez a kifejezés valamennyi a), b) és c) pontokban megadott lehetőséget magában foglalja. Előnyösként az a) pontban megadott fenilgyűrűn lévő helyettesítéseket kell tekinteni.
A helyettesített fenoxi-fenil-csoportoknál a) a karbamoilcsoporttal kapcsolódó fenilgyűrű lehet helyettesítve vagy b) az oxigénatomon keresztül az a) pontban megadott fenilgyűrűvel összekötött fenilgyűrű (fenoxicsoport) vagy mindkét gyűrű lehet helyettesítve. A „fenilcsoporton” lévő helyettesítés itt is magában foglalja valamennyi lehetőséget. Előnyös a b) pont szerinti helyettesítés a fenoxicsoport gyűrűjén.
Az (I) és (la) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sói megjelölés körébe az alkálifém-, ammónium- vagy aminsók, különösen a nátrium-, kálium-, ammónium- vagy alkil-aminsók, elsősorban a trietil-aminsók tartoznak. Ez a megjelölés kiterjed szervetlen vagy szerves savak addíciős sóira is, ha azok valamely sóképző sav egyenértéknyi mennyiségének a bázismolekulával történő kapcsolódása útján keletkeznek.
A sóképző savak például szervetlen savak, így a hidrogénhalogenidek, például a hidrogénfluorid, hidrogénklorid, hidrogénjodid vagy a hidrogénbromid, valamint a kénsav, foszforsav, foszforossav, salétromsav; továbbá a szerves savak, így az ecetsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, glikolsav, tiociánsav, tejsav, borostyánkősav, citromsav, hangyasav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, szalicilsav, p-aminoszalicilsav, ftálsav, 2-fenoxiecetsav vagy a 2-acetoxibenzoesav, valamint hasonlók lehetnek.
Az (I) és (la) általános képletű vegyületek szobahőmérsékleten túlnyomóan stabilis szilárd anyagokként léteznek, amelyeknek az olvadáspontja körülbelül 100 °C és 300 °C között van. Ezek a vegyületek nagyon értékes anthelmintikus tulajdonságokkal rendelkeznek és egy sor féregbetegség megelőző és gyógyító leküzdésére alkalmasak gyógyszerkészítmények formájában melegvérűeknél, különösen házi- és haszonállatoknál, mindenekelőtt az emlősállatok osztályából kikerülő állatoknál.
Az (I) és (la) általános képletű vegyületek következő csoportjai előnyösek:
(Ια) Olyan (I) és (la) általános képletű vegyületek, ahol
R, és R2 egymástól függetlenül metil-, etil-, izopropilvagy allil-csoport; és
R3 egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, mimellett a helyettesítők a fenilgyűrűn a fluor-, klór- vagy brómatom, a metil-, etil-, trifluormetil-, metoxi-, etoxi-csoportok közül kerülnek ki. (Ιβ) Olyan (I) és (la) általános képletű vegyületek, ahol
R, és R2 egymástól függetlenül metil-, etil-, izopropilvagy allil-csoport; és
R3 egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenoxifenil-csoport, mimellett a helyettesítők a fluor-, klór- vagy brómatom, a metil-, etil-, trifluor-metil-, metoxi-, etoxi-csoportok közül kerülnek ki a fenilgyűrűn.
Az (Ιβ) alcsoport keretében a para-fenoxi-fenil-vegyületek különösen előnyösek és ezek közül azok,
HU 206 327 Β amelyeknél a fenoxi-fenil-csoport egyszeresen vagy kétszeresen, elsősorban egyszeresen, a fluor- vagy klóratom vagy a CF3-szubsztituensek közül kikerülő szubsztituenssel vagy szubsztituensekkel van helyettesítve.
(Ιγ) Olyan (I) és (la) általános képletű vegyületek, ahol
R, és R2 egymástól függetlenül metil-, etil-, izopropilvagy allil-csoport; és
R3 adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített bifenililcsoport, mimellett a helyettesítők a fenilgyűrűn a fluor-, klór- vagy brómatom, a metil-, etil-, trifluor-metil-, metoxi-, etoxi-csoportok közül kerülnek ki.
Különösen előnyösek az (Ιγ) alcsoport keretében azok a vegyületek, amelyeknél a bifenililcsoport 4-es helyzetben a karbamoilcsoporthoz kötött és a bifenililrész helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy kétszeresen, elsősorban azonban egyszeresen a fluor- vagy klóratom, vagy a CF3-szubsztituensek közül kikerülő szubsztituenssel vagy szubsztituensekkel van helyettesítve.
Előnyösek továbbá a következő csoportok:
a) olyan (I) és (la) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyekben R! és R2 egymástól függetlenül metil- vagy etil-csoport, és R3 helyettesítetlen vagy egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenilcsoport és a helyettesítők fluor- vagy klóratomok, metil- és metoxicsoportok lehetnek, R3 továbbá helyettesítetlen vagy metoxicsoporttal monoszubsztituált bifenililcsoport vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenoxi-fenil-csoport;
b) olyan (I) és (la) általános képletű vegyületek, amelyekben az Rj és R2 szubsztituensek egyike metilcsoport, míg a másik a metil-, etil- vagy allilcsoport, és R3 helyettesítetlen vagy fluor- vagy klóratommal mono- vagy diszubsztituált vagy metil- vagy metoxicsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, továbbá helyettesítetlen vagy metoxicsoporttal monoszubsztituált 3vagy 4-bifeninil-csoport, vagy (trifluor-metil-fenoxi)fenil-csoport;
c) olyan (I) és (la) általános képletű vegyületek, amelyekben R, és R2 egyaránt metilcsoport és R3 helyettesítetlen vagy fluor- vagy klóratommal monovagy diszubsztituált fenilcsoport vagy (trifluor-metilfenoxi)-fenil-csoport;
d) olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R( és R2 egyaránt metilcsoport és R3 helyettesítetlen vagy fluor- vagy klóratommal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös egyes képviselői a következők:
1.3- dimetil-5-[3,4-diklór-fenil-karbamoil]-4/6/-oxo6/4/-oxido-/lH/-pirimidínium-betanin;
1.3- dimetil-5-[2,4-difluor-fenil-karbamoil]-4/6/oxo-6/4/-oxido-/lH/-pirimidínium-betain;
1.3- dimetil-5-[4-bifenilil-karbamoil]-4/6/-oxo-6/4/oxido-/lH/-pirimidínium-betain;
1.3- dimetil-5-[4-/4-trifluor-metil-fenoxi/-fenil-karbamoil]-4/6/-oxo-6/4/-oxido-/lH/-pirimidínium-betain.
Az (I) általános képletű vegyületek további különösen előnyös képviselői a következők:
1.3- dimetil-5-[fenil-karbamoil]-4/6/-oxo-6/4/-oxido/lHApirimidínium-betain; és l,3-dimetil-5-[2-fluor-fenil-karbamoil]-4/6/-oxo6/4/-oxido-/lH/-pirimidínium-betain.
Ugyancsak előnyösek a következő csoportokba tartozó vegyületek:
e) olyan (la) általános képletnek megfelelő vegyüle10 tek, amelyekben R! és R2 egyaránt metilcsoport és R3 helyettesítetlen vagy fluor- vagy klóratommal monovagy diszubsztituált fenilcsoport vagy (trifluor-metilfenoxi)-fenil-csoport.
Az (la) általános képletnek megfelelő vegyületek különösen előnyös képviselői a következők:
1.3- dimetil-5-[2,4-difluor-fenil-karbamoil]-4,6/lH,3H,5H/-pirimidindion;
1.3- dimetil-5-[2-fluor-fenil-karbamoil]-4,6/lH,3H,5H/-pirimidindion;
1,3-dimetil-5-[3,4-diklór-fenil-karbamoil]-4,6/lH,3H,5H/-pirimidindion;
1.3- dimetil-5-[4-bifenilil-karbamoil]-4,6/1 H,3 H,5H/-pirimidindion;
1.3- dimetil-5-[4-/4-trifluor-metil-fenoxi/-fenil-kar25 bamoil]-4,6-/lH,3H,5H/-pirimidindion.
Egy további előnyös (la) általános képletnek megfelelő vegyűlet az l,3-dimetil-5-[fenil-karbamoil]-4,6/lH,3H,5H/-pirimidindion.
Az (I) és (la) általános képletű vegyületeket a talál30 mány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületről, amelyben Rj és R2 és R3 jelentése az (I) és (la) általános képleteknél megadott, a ként eltávolítjuk. A kén eltávolítását végezhetjük például hidrogénezéssel, előnyösen katalitikus hidrogéne35 zéssel.
Az eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint a (Π) általános képletű vegyületeket egy a reakcióval szemben közömbös oldószerben vagy oldószerelegyben 20 °C és 180 °C közötti hőmérséklettartományban, kü40 lönösen visszafolyatási hőmérsékleten, hidrogénezzük, mimellett hidrogénező szerként például trialkil-ónhidridet, trialkil-ónhalogenidet, trialkil-germániumhidridet, trialkil-germániumhalogenidet, alkil-higanyhidridet vagy alkil-higanyhalogenidet használunk. Vala45 mely halogenidnek hidrogénező szerként való alkalmazásánál még NaBH4 jelenlétében dolgozunk. Az előzőleg megadott hidrogénező szereknél az alkilrész előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoportot, különösen 2-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, a halogenid pedig különösen klór- vagy brómatomot jelent. Különösen előnyösek a kloridok.
További alkalmas hidrogénező szerként megemlítjük a trisz-/trimetil-szilil/-szilánt, amelynek képlete [/CH3/3Si]3SiH.
A hidrideket és a halogenideket legalább mólegyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk a (Π) általános képletű kiindulási vegyületre számítva.
Ezenkívül valamely gyökképző jelenlétében is dolgozhatunk, amelyet katalitikus mennyiségben alkal60 mazhatunk. Alkalmas gyökképző anyagok például a
HU 206 327 Β
2,2'-azobisz(izobutironitril) (AIBN), a peroxidok, így a benzoílperoxid, de az UV-fény vagy a meleg is. Alkalmas, a reakcióval szemben közömbös oldószerekként, egymagukban vagy egymással elegyítve például a következő oldószerek jönnek számításba: alifás yagy aromás szénhidrogének, így például a pentán, hexán, petroléter, ligroin, benzol, toluol, xilolok és hasonlók; éterek és éterszerű anyagok, így a tetrahidrofurán, anizol, dioxán és hasonlók; halogénezett szénhidrogének, így a széntetraklorid, tetraklór-etilén, klórbenzol és hasonlók.
Az (I) és (la) általános képletű vegyületek általában egymás mellett keletkeznek, mimellett az oldószer alkalmas megválasztása útján a rendszert úgy alakíthatjuk, hogy például az (I) általános képletű, nehezen oldódó bétáin kiválik a reakcióelegyből és utána például szűréssel elkülöníthetjük, míg a jobban oldódó (la) általános képletű vegyületeket az oldatból például besűrítés vagy kicsapás útján választhatjuk ki. Elkülöníthetjük azonban az (I) és (la) általános képletű vegyületek elegyét is, és ezt követően ezek különböző oldódási viselkedésük alapján a szétválasztásukat elvégezhetjük például frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatográfiával. Az oldószerek ügyes megválasztása bizonyos körülmények között tiszta termékekhez vezet, azaz teljesen (I) általános képletű vegyületekhez vagy (la) általános képletű vegyületekhez. Az (I) általános képletű vegyületeket szokásos módszerekkel, így hidrogénezéssel, például Raney-nikkellel, NaBH4gyel, tributil-ónhidriddel történő hidrogénezéssel (la) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.
Ahogy már említettük, az (I) és (la) általános képletű vegyületek bázisokkal vagy savakkal alkotott adduktumok alakjában is létezhetnek.
Jóllehet a savaddíciós és bázisos sókat az előzőekben már alaposan leírtuk, itt mégis meg kell említenünk olyan szervetlen és szerves bázisokat, amelyek adduktumok képzésére számításba jönnek. Ilyenek például előnyösen a tercier aminok, így a trialkil-aminok, mégpedig a trimetil-amin, trietil-amin vagy a tripropilamin, a piridin és piridinbázisok, például a 4-(dimetiIamino)-piridin vagy a 4-pirrolidi 1-aminopiridin, a pikolin és a lutidin; a karbonátok, oxidok, hidroxidok és hidrogénkarbonátok, így az alkálifémek és alkáliföldfémek oxidjai, hidroxidjai, karbonátjai és hidrogénkarbonátjai, például a CaO, BaO, NaOH, KOH, Ca/OH/2, KHCO3, NaHCO3, K2CO3 vagy Na2CO3; továbbá acetátok így például CH3COONa vagy CH3COOK. Ezen túlmenően alkalmasak bázisokként alkoholátok is, például a nátrium-etilát, nátrium-propilát, kálium-terc-butilát vagy a nátrium-metilát. A bázist előnyösen ΙΟΙ 00% mólegyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk a reakcióban résztvevő vegyületekre számítva.
Bizonyos esetekben előnyös lehet a reakciónak védőatmoszférában való végrehajtása. Alkalmas védőgázok például a nitrogén, hélium vagy az argon.
A (II) általános képletű vegyületeknek trialkil-ónhidriddel való reakciója mindenekelőtt valamely gyökképző katalizátor jelenlétében különösen előnyös.
A (II) általános képletű tiobarbitürsavak a 167 491 számú európai nyilvánoságrahozatali iratból vagy a 2 405 732 számú német nyilvánosságrahozatali iratból ismertek vagy az. ott leírtakhoz hasonló módon előállíthatók.
Az (I) és (la) általános képletű találmány szerinti vegyületek különböző tautomer formákban létezhetnek, mégpedig keto- vagy enolformában vagy keto- és enolformából álló elegy formájában. A találmány magában foglalja mind az egyes tautomerek, mind ezek elegyei előállítását, valamint e formák mindegyikéből készíthető sók előállítását.
Ahogy általában ismeretes, a melegvérűeknél előforduló endoparaziták, mégpedig a bélférgek, nagy károkat okoznak az általuk megtámadott állatoknál. Ilyen a bérférgek által okozott károk, a férgek által előidézett krónikus és mindenekelőtt járványos fellépés esetén, a szarvasmarhaállományban súlyos veszteségeket okoznak. Ez abban mutatkozik meg, hogy a megbetegedett állatoknál csökken a termékhozam, gyengül az ellenállóképesség más betegségekkel szemben és emelkedik a pusztulások nagysága. Különösen veszélyes féregbetegségeket okoznak a gyomor- és bélrendszerben, valamint más szervekben az élősködő férgek és például kérődzőknél, így szarvasmarháknál, juhoknál és kecskéknél léphetnek fel, de más állatoknál, így lovaknál, sertéseknél, szárnyasoknál, kutyáknál macskáknál és szarvasoknál is jelentkezhetnek.
A leírásban a férgek fogalmán különösen parazita férgeket értünk, amelyek a plaíhelmintekhez (cesztódák, trematódák) és a nemathelmintekhez (nematódák és rokonaik) tartoznak. Ilyenek a gyomor- és bélrendszer és más szervek (például máj, tüdő, vesék, nyirokedények, vér és hasonlók) szalagférgei (galandféreg), szívóférgei és hengeresférgei.
Sürgető feladat olyan gyógyászati szerek kifejlesztése, amelyek alkalmasak a férgek irtására minden fejlődési állapotukban azért, hogy megelőzzük ezeknek az élősködőknek a támadását a haszonállatok ellen.
Féregellenes hatású anyagok egész sora ismert már, amelyeket különböző férgek és féregfajták irtására javasoltak. Ezek az anyagok azonban nem teljesen kielégítőek, mivel elviselhető adagolásuknál hatásmezejük kimerítése nem lehetséges, vagy gyógyászatilag hatásos adagokban nem kívánt mellékhatásokat vagy tulajdonságokat mutatnak. Ezzel összefüggésben még ma is jelentős szerepe van a fokozottan jelentkező rezisztenciának bizonyos anyagosztályokkal szemben. így például az irodalomban leírt „Albendazol” (1 464 326 számú brit szabadalom; Am. J. Vet. Rés. 38, 14251426 [1977]; Am. J. Vet. Rés. 37, 1515-1516 [1976]; Am. J. Vet. Rés. 38, 807-808 [1977]; Am. J. Vet. Rés. 38, 1247-1248 [1977]) csak erősen behatárolt hatásmezővel rendelkezik kérődzőknél a féregellenes hatást illetően. Ennek a hatása benzimidazollal szemben rezisztens nematódák és kifejlett májmétely ellen egyáltalán nem kielégítő, mimellett mindenekelőtt ez utóbbi patogén szempontból fontos nem kifejlett vándorformáit a gazdaállat számára elviselhető adagolásnál ez a szer nem támadja meg.
Felismertük, hogy az (I) és (la) általános képletű
HU 206 327 Β vegyületek széles hatásmezővel rendelkeznek az állati szervezetben, mindenekelőtt emlősökben tenyésző élősködő bélférgek, így nematódák, cesztódák és trematódák ellen, mimellett a hatásuk nematódák (hengeresférgek) ellen bizonyult a leghatásosabbnak.
Az (I) és (la) általános képletű vegyületek különös jellemzőjeként a melegvérűeknek ezekkel szemben tanúsított meglepően jó elviselhetőségét kell kiemelnünk, és ebből kifolyólag messze felülmúlják az ismert tiobarbitursav-származékokat. Ezek gyakorlati alkalmazása féregbetegségben szenvedő állatok kezelésénél azért rendkívül könnyű, mivel ezeket a hatóanyagokat a gyógyszerezett állatok nagy adagok beadása esetén is tünetmentesen elviselik.
Az (I) és (la) általános képletű vegyületek például alkalmasak gyógyszerkészítmények alakjában a következő rendekbe tartozó parazita nematódák irtására (K.
I. Skrajabin szerint):
Rhabditida,
Ascaridida,
Spirurida,
Trichocephalida, továbbá a következő cesztóda rendekbe tartozó férgek pusztítására:
Cyclophyllidae,
Pseudophyllidae, vagy az alábbi trematóda rendbe tartozó paraziták irtására:
Digenea, házi- és haszonállatoknál, így szarvasmarháknál, juhoknál, kecskéknél, sertéseknél, szarvasoknál, kutyáknál és szárnyasoknál. A hatóanyagokat egyes adagokban vagy ismételten adhatjuk be az állatoknak. Az egyedi adag egyszeri beadásra állatfajták szerint 120 mg tartományban van testtömegkilogrammra számítva. Elnyújtott adagolás bizonyos esetekben jobb hatás elérését vagy egész adagmennyiség csökkentését eredményezi összehasonlítva más kezelési módokkal.
Az anthelmintikus szereket úgy állítjuk elő, hogy az (I) vagy (la) általános képletű hatóanyagot folyékony és/vagy szilárd formáló segédanyagokkal lépésenként összekeverjük és/vagy összeőröljük, így érintkeztetjük azokat egymással. Ily módon olyan alkalmazási formákat kapunk, amelyek a lehető legkedvezőbben fejtik ki féregellenes hatásukat.
A formáló lépéseket dagasztással, granulálással (granulátumok) és adott esetben préseléssel (pelletek) egészíthetjük ki.
Formáló segédanyagokként szolgálnak például szilárd vivőanyagok, oldószerek és adott esetben felületaktív anyagok (tenzidek).
A találmány szerinti készítmények előállításához a következő formáló segédanyagokat használhatjuk:
Szilárd vivőanyagok, így például kaolin, talkum, bentonit, konyhasó, kalcium-foszfát, szénhidrátok, cellulózpor, gyapotmagliszt, polietilén-glikoléter, adott esetben kötőanyagok, így például zselatin, oldható cellulózszármazékok, adott esetben felületaktív anyagok hozzáadása mellett, ionos vagy nem-ionos diszpergáló szerek alkalmazása közben; továbbá természetes kőzetlisztek, így kalcit, montmorillonit vagy attapulgit lehetnek. A fizikai tulajdonságok javítása érdekében nagy diszperzitásfokú, nedvszívó polimerizátumokat is adagolhatunk a készítményekhez. Szemcsézett, adszorpcióképes granulátumhordozókként pórusos típusú anyagok jönnek számításba, így például a horzsakő, téglapor, szepiolit vagy bentonit, de használhatók nemszorpciós vivőanyagok is, például kalcit vagy homok. Ezeken kívül számos előgranulált szervetlen vagy szerves természetű anyagot is használhatunk, így például dolomitot vagy felaprított növényrészeket.
Oldószerekként a következő anyagok jönnek számításba: aromás szénhidrogének, előnyösen a 8-12 szénatomos frakciók, így például a xilolelegyek vagy a helyettesített naftalinok, a ftálsavészterek, így a dibutil- vagy a dioktil-ftalát; alifás szénhidrogének, így például a ciklohexán vagy a paraffinok, alkoholok és glikolok, valamint ezek éterei és észterei, így például az etanol, etilén-glikol, etilén-glikol-monometil- vagy -etil-éter, ketonok, így például a ciklohexanon, erősen poláros oldószerek, így például az N-metil-2-pirrolidon, a dimetil-szulfoxid vagy a dimetil-formamid, valamint adott esetben epoxidált növényolajok, így például az epoxidált kókuszdióolaj vagy szójaolaj és a víz.
Felületaktív vegyületekként a formálandó (I) vagy (la) általános képletű hatóanyagok fajtája szerint nemionos, kationos vagy anionos anyagok (tenzidek) jönnek számításba, amelyek jó emulgeáló, diszpeigáló és nedvesítő tulajdonságokkal rendelkeznek. Tenzideken tenzidelegyeket is értünk.
Alkalmas anionos tenzidek mind úgynevezett vízoldható szappanok, mind vízoldható szintetikus felületaktív vegyületek lehetnek.
Szappanokként nagyobb szénatomszámú (1022 szénatomos) zsírsavak alkálifém-, alkáliföldfémvagy adott esetben helyettesített ammóniumsóit említjük meg. Ilyenek az olaj- vagy sztearinsav, vagy a természetes zsírsavelegyek Na- vagy K-sói, amelyek például kókusz- vagy tallolajból kaphatók. Megemlítjük továbbá a zsírsav-metiltaurunsavsókat is.
Gyakran kerülnek alkalmazásra az úgynevezett szintetikus tenzidek, különösen a zsírszulfonátok, zsírszulfátok, szulfonált benzimidazolszármazékok vagy az alkil-aril-szulfonátok.
A zsírszulfonátok vagy -szulfátok rendszerint alkálifém-, alkáliföldfém- vagy adott esetben helyettesített ammóniumsókként fordulnak elő. Ezek a vegyületek 8-22 szénatomos alkilrészeket foglalnak magukban, mimellett az alkilrész acilrészek alkilrészét is magában foglalja. Ilyenek a ligninszulfonsav, a dodecilkénsavészter vagy egy, a természetes zsírsavakból előállított zsíralkohol-szulfátelegy Na- vagy Ca-sói. Ide tartoznak a kénsav-etilészterek sói is, valamint a zsíralkohol-etilénoxid-adduktumok szulfonsavsói. A szulfonált benzimidazol-származékok előnyösen 2 szulfonsavcsoportot és egy 8-22 szénatomos zsírsavrészt tartalmaznak. Az alkil-aril-szulfonátok például a dodecilbenzol-szulfonsav, a dibutil-naftalin-szulfonsav vagy egy naftalinszulfonsav/formaldehid-kondenzációs termék Navagy Ca- vagy trietil-aminsói.
HU 206 327 Β
Számításba jönnek megfelelő foszfátok is, így például egy p-nonil-fenol-/4-14/-etilénoxid-adduktum foszforsavészterének a sói vagy foszfolipidek.
Nem-ionos tenzidekként elsősorban alifás vagy cikloalifás alkoholok, telített vagy telítetlen zsírsavak és alkil-fenolok poliglikol-éterszármazékai jönnek számításba, amelyek 3-30 glikolétercsoportot és 6-18 szénatomot tartalmaznak az alkil-fenolok alkilrészében.
További alkalmas nem-ionos tenzidek azok a vízoldható, 20-250 etilénglikol-étercsoportot és 10-100 propilénglikol-étercsoportot tartalmazó polietilénoxidadduktumok a polipropilénglikolon, etilén-diaminopropilánglikolon és alkil-polipropilén-glikolon, amelyek az alkilláncban 1-10 szénatomot tartalmaznak. Az említett vegyületek szokásosan 1-5 etilénglikolegységet tartalmaznak egy propilénglikolegységre számítva.
Nem-ionos tenzidek példáiként megemlítjük a nonilfenol-polietoxi-etanolt, a ricinusolaj-poliglikolétert, a polipropilén-polietilénoxi-adduktumot, a tributil-fenoxi-polietilénoxi-etanolí, a polietilén-glikolt és az oktil-fenoxi-polietoxi-etanolt.
Számításba jönnek például a polioxietilén-szorbitán zsírsavészterei is, így a polioxietilén-szorbitán-trioleát.
Kationos tenzideknél mindennekelőtt kvatemer ammóniumsók jönnek számításba, amelyek N-szubsztituensként 8-22 szénatomos alkilcsoportot tartalmaznak és további szubsztituensekként rövidszénláncú, adott esetben halogénezett alkil-, benzil- vagy rövidszénláncú hidroxí-alkil-csoportokat foglalnak magukban. A sók előnyösen halogenidek, metil-szulfátok vagy etilszulfátok, például sztearil-trimetil-ammőnium-klorid vagy benzil-di/2-klór-etil/-etil-ammónium-bromid.
A formálótechnikában használatos tenzidek többek között a következő irodalmi helyeken vannak leírva:
„Mc Cutcheon’s Detergents and Emulsifiers Annual”,
Mc Publishing Corp., Ridgewood New Jersey, 1988;
Sisly and Wood, „Encyclopedia of Surface Active Agents”,
Chemical Publishing Co., Inc. New York, 1980.
Kötőanyagokként a tabletták és a bóluszok számára kémiailag átalakított, vízben vagy alkoholban oldható, polimer természetes anyagok jönnek számításba, így keményítő-, cellulóz- vagy proteinszármazékok (például metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, etil-hidroxietil-cellulóz, proteinek, így kukoricafehérje, zselatin és hasonlók), valamint szintetikus polimerek használhatók, így például polivinil-alkohol, polivinil-pirrolidon és mások. A tabletták tartalmaznak továbbá töltőanyagokat (például keményítőt, mikrokristályos cellulózt, cukrot, tejcukrot és hasonlókat), csúsztatószereket és szétesést elősegítő anyagokat.
Abban az esetben, ha a féregellenes szerek takarmány koncentrátumok formájában fordulnak elő, akkor vivőanyagok például termelőtakarmányok, takarmánygabona vagy proteinkoncentrátumok lehetnek. Az ilyen takarmánykoncentrátumok vagy -szerek a hatóanyagokon kívül még adalékanyagokat, vitaminokat, antibiotikumokat, kemoterápiás szereket vagy pészticideket, főként bakteriosztatikumokat, fungisztatikumokat, kokcídiosztatikumokat vagy hormonkészítményeket, anabolitikus hatású anyagokat vagy növekedést segítő anyagokat, a vágóállatok húsminőségét befolyásoló anyagokat vagy a szervezetnek más módon hasznos anyagokat tartalmaznak. Abban az esetben, ha a szereket vagy a bennük lévő (I) vagy (la) általános képletű hatóanyagokat közvetlenül adjuk a takarmányhoz vagy az állatok ivóvizéhez, akkor a kész takarmányok vagy az ivóvíz a hatóanyagokat körülbelül 0,0005-0,02 tömegszázalékban (5-200 ppm) tartalmazzák.
A találmány szerint előállított készítményeket a kezelendő állatoknak perorálisan, parenterálisan vagy szubkután adjuk be, mimellett a szerek, oldatok, emulziók, szuszpenziók (drench), porok, tabletták, bóluszok és kapszulák vagy granulátumok formájában fordulnak elő.
A találmány szerinti eljárással kapott féregellenes szerek rendszerint 0,1-99 tömeg%, előnyösen 0,1— 95 tömegszázalék (I) vagy (la) általános képletű hatóanyagot vagy ezekből álló elegyet, 99,9-1 tömeg%, különösen 99,8-5 tömeg% szilárd vagy folyékony adalékanyagokat, közöttük 0-25 tömeg%, különösen 0,1— 25 tömeg% tenzidet foglalnak magukban.
Kereskedelmi árukként inkább koncentrált szerek részesülnek előnyben, míg a végső felhasználó rendszerint a hígított szereket részesíti előnyben.
Az ilyen szerek még további adalékanyagokat tartalmazhatnak, így stabilizáló anyagokat, habzásgátlókat, viszkozitásszabályozó anyagokat, kötőanyagokat, tapadóanyagokat, valamint olyan más hatóanyagokat, amelyek speciális célok eléréséhez szükségesek.
Az ilyen, a végső felhasználó által alkalmazásra kerülő, féregellenes szerek előállítása szintén a találmány körébe tartozik.
A találmány szerinti eljárásban, illetve a találmány szerint előállított kártevőirtószerek mindegyikében az (I) és (la) általános képletű hatóanyagok minden tautomer formában, ezek elegyeiként vagy sóik alakjában fordulhatnak elő.
A találmányt a következőkben kiviteli példákon is bemutatjuk. A példákban, valamint az előzőekben és a következőkben a százalékok, részek és arányok tömegszázalékokat, tömegrészeket és tömegarányokat jelentenek, amennyiben másként nem adjuk meg.
1. Előállítási példák
1.1 1,3-ditnetil-5-[3,4-diklór-fenÍl-karbamoill-4l6loxo-6141-oxido-ll Hl-pirimidium-betain előállítása
15,5 g I,3-dimetil-5-[3,4-diklór-fenÍl-karbamoil]-2tiobarbitursav, 0,54 g 2,2’-azo-biszizovajsavdinitril és 37,54 g tributil-ónhidrid benzollal készített oldatát
3,5 óra hosszat nitrogéngáz légkörben keverés és viszszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a kivált kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, utána hexánnal többször mossuk és szárítjuk. Ily módon 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Op. 292-305 °C.
’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMS): 11,21, s, NH;
HU 206 327 Β
9,38, s, H-C/3/; 8,13, d, J = 2, H-C/27; 7,52, d, J =
9, H-C /57; 7,44, dxd, J = 9 és 2, H-C /67; 3,38, s,
2xCH3.
1.2 l,3-dimetil-5-[3,4-diklór-feml-karbamoil]-4,6IIH,3H,5H/-pirimldindion előállítása
Az 1.1 példa szerint kapott szűrletet betöményítjük és a kivált terméket szűréssel elkülönítjük, majd etanolból többször átkristályosítjuk. Ily módon 7,6 g cím szerinti terméket kapunk.
Op. 174-176 °C. 10 'H-NMR (300 MHz, CDC13, IMS): 18,25, s, OH;
11,91, s, NH; 7,74, d, J = 2, H-C /27; 7,36, d, J = 9
H-C /57; 7,22, dxd, J = 9 és 2, H-C /67; 4,50, s,
H2-C/3/; 3,02, s, CH3; 2,95, s, CH3.
1.3 l,3-dimetil-5-[4-klór-fenil-karbamoil]-4,6- 15 llH,3H,5HI-pirimidindion előállítása
a) 0,2 g l,3-dimetil-5-[4-klór-fenil-karbamoil]-2-tiobarbitursav, 7,7 mg azo-biszizovajsavdinitril és 894 mg tributil-ónhidrid 14 ml toluollal készített oldatát 20 óra hosszat keverjük, és visszafolyatás közben melegítjük, 20 és közben nitrogéngáz légkörben dolgozunk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és betöményítjük, majd a kikristályosodott nyers tennéket szűréssel elkülönítjük, hexánnal mossuk, szárítjuk és etanol/vízelegyből átkristályosítjuk. Ily módon 132 mg cím sze- 25 rinti anyagot kapunk.
Op. 162-163 °C.
b) 200 mg l,3-dimetil-5-[4-klór-fenil-karbamoil]-4/6/oxo-6/4/-oxido-/lH/-pirimidínium-betain és 396 mg tributil-ónhidrid benzollal készített szuszpenzióját argongáz légkörben visszafolyatás közben melegítjük 72 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és betöményítjük, a kikristályosodott nyersterméket szűréssel elkülönítjük, petroléterrel mossuk, és etanol/víz-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 85 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Op. 162-163 °C.
Az a) és b) pontok szerint előállított termék a következő Ή-NMR-spektrumot mutatja: (300 MHz, CDC13, TMS): 18,20, s, OH; 11,85, s, NH; 7,43, d, J = 9,5,2H; 7,28, d, J = 9,5,2H; 4,48, s, H2-C /3/; 3,00, s, 3H; 2,95, s, 3H.
Az előzőekben leírt módon állítjuk elő a következő táblázatban megadott (I) és (la) általános képleteknek megfelelő vegyületeket is.
A következő táblázatokban C6H5- helyettesítetlen fenilcsoportot, C6H4- monoszubsztituált fenilcsoportot (a helyettesítő megnevezése mellett) és C6H3-, illetve C6H2- di- és triszubsztituált fenilcsoportot jelöl (a helyettesítők megnevezése mellett).
J. táblázat (I) általános képletű vegyületek
Vegyület száma | Rí | Rz | r3 | Fizikai adatok Op. °C; 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dé, TMS) |
1.1 | ch3- | CHj- | c6h5- | 11,00, s, NH; 9,37, s, H-C/3/; 3,38, s, 2xCH3 |
1.2 | ch3- | ch3- | C6H4/2-Cl/- | 11,72, s, NH; 9,41, s, H-C/3/; 3,40, s, 2xCH3 |
1.3 | ch3- | ch3- | C6H4/4-CI/~ | 295-300 |
1.4 | ch3- | ch3- | C6H3/3,4-Cl2/- | 11,21, s, NH; 9,38, s, H-C/3/; 3,38, s, 2xCH3 |
1.5 | ch3- | ch3- | C6H4/3-Br/- | |
1.6 | ch3- | ch3- | C6H4/2-F/- | 11,60, s, NH; 9,40, s, H-C/3/; 3,38, s, 2xCH3 |
1.7 | ch3- | ch3- | C6H3/2,4-F2/- | 11,56, s, NH; 9,41, s, H-Q3/; 3,39, s, 2xCH3 |
1.8 | ch3- | ch3- | C6H4/2-CH3/- | 11,10, s, NH; 9,38, s, H-C/3/; 3,39, s, 2xCH3 |
1.9 | c2h5- | c2h5- | 0^/3,4-0^- | |
1.10 | ch3- | ch3- | C6H4/4-C6Hj/- | 11,19, s, NH; 9,37, s. H-C/3/; 3,39, s, 2xCH3 |
1.11 | ch3- | ch3- | CeH^-OCHy/ő-CeHy- | 11,51, s, NH; 9,38, s, H-C/3/; 3,39, s, 2xCH3 |
1.12 | ch3- | ch3- | C6H4/2-OCH3/- | |
1.13 | ch3- | ch3- | C6H4[4-OC6H4/4’-CF3/]- | 233-238 |
1.14 | ch3- | ch3- | C6H4[4-OC6H4/3’-CF3/]- | |
1.15 | c2h5- | ch3- | C6H4[4-OC6H4/4’-CF3/]- | |
1.16 | c2h5- | ch3- | C6H4/4-Cl/- | |
1.17 | C2Hj- | c2h5- | C6H3/2-CI, 4-F/- | |
1.18 | -ch2ch=ch2- | ch3- | C6H4[4-OC6H4/4’-CF3/] | |
1.19 | -ch2ch=ch2- | ch3 | C6H4[4-OC6H4/3’-CF3/] |
HU 206 327 Β
Vegyület száma | R, | Rz | r3 | Fizikai adatok Op. °C; ’H-NMR (300 MHz, DMSO-dfe.TMS) |
1.20 | ch3- | ch3- | C6H3/2-ízo-C3H7/[4- OC6H4/4’-CF3/]- | |
1.21 | ch3- | ch3- | C6H3/2,4-F2/- | .HCl |
1.22 | CHr | c2h5- | C6H4/2-F/~ | 296-298 |
1.23 | ch3- | c2h5- | C6H3/2,4-F2/- | 308-310 |
1,24 | ch3- | -ch2-ch=ch2 | C6H4/2-F/- | 219-221 |
1.25 | ch3- | -ch2-ch=ch2 | CjH3/2,4-F2/- | 252-254 |
1.26 | ch3- | ch3- | C6H3/2-CH3/[4-OC6H4/4’- CF3/]- | |
1.27 | ch3- | ch3- | C6H4[4-OC6H4/4’-OCH3/]- | |
1,28 | ch3- | ch3- | C6H4[4-OC6H4/4’-OCF3/]- | |
1.29 | ch3- | ch3- | C6H4/2-OC6Hj//4-C1/- | |
1.30 | c2h5- | ch3- . | c6h5- |
2. táblázat (la) általános képletű vegyületek
Vegyület száma | R. | r2 | Rj | Fizikai adatok Op. °C |
2.1 | ch3- | ch3- | c6h5- | 119-121 |
2.2 | ch3- | CHj- | C6H4/2-Cl/- | 153-155 |
2.3 | ch3- | ch3- | C6H4/4-Cl/~ | 162-163 |
2.4 | ch3- | ch3- | C6H3/3,4_C12/- | 174-176 |
2.5 | ch3- | ch3- | C6H4/3-Br/- | |
2.6 | ch3- | CHy- | C6H4/2-F/- | 138-140 |
2.7 | ch3- | ch3- | C6H3/2,4-F2/- | 225-226 |
2.8 | ch3- | ch3- | C6H4/2-CH3/- | 126-128 |
2.9 | C2Hj- | C2Hs- | C6H3/3,4-Cl2/- | |
2.10 | ch3- | ch3- | C^/^Hj/- | 155-158 |
2.11 | ch3- | ch3- | C6H3/2-OCH3//5-C6H5/- | 165-167 |
2.12 | ch3- | ch3- | C6H4/2-OCH3/- | 145-146 |
2.13 | ch3- | ch3- | C6H4[4-OC6H4/4’-CF3/]- | 106-109 |
2.14 | ch3- | ch3- | C6H4[4-OC6H4/3’-OCF3/]- | |
2.15 | ch3- | ch3- | C6H4[4 OC6H4/3’-CF3/]- | |
2.16 | c2h5- | ch3- | C6H4[4-OC6H4/4’-CF3/]- | 102-103 |
2.17 | c2h5- | ch3- | C6H4/4-Cl/- | |
2.18 | c2h5- | c2h5- | C6H3/2-Cl, 4-F/- | |
2.19 | -ch2ch=ch2- | ch3- | C6H4[4-OC6H4/4’-CF3/]- | 88-90 |
2.20 | -ch2ch=ch2- | ch3- | C6H4[4-OC6H4/3’~CF3/]~ | |
2.21 | ch3- | ch3- | C6H3/2-ízo-C3H7/[4-OC6H4/4’-CF3/]- | |
2.23 | ch3- | ch3- | C6H3/2,4-F2/- | .HCl |
2.24 | ch3- | c2h5- | C6H4/2-F/~ | 121-123 |
2.25 | CH3- | c2h5- | C6H3/2, 4-F2/~ | 98-100 |
HU 206 327 Β
Vegyület száma | R. | r2 | r3 | Fizikai adatok Op. °C |
2.26 | ch3- | -ch2-ch=ch2- | C6H4/2-F/- | 78-81 |
2.27 | ch3- | -CH2-CH=CH2- | C6H3/2,4-F2/- | 68-70 |
2.28 | ch3- | ch3- | C6H3/2-CH3[4-OCgH4/4’-CF3/]- | |
2.29 | ch3- | ch3- | C6H4[4-OC6H4/4’-OCH3/]~ | |
2.30 | ch3- | ch3- | C6H4[4-OC6H4/4’-OCF3/]- | |
2.31 | ch3- | ch3- | C6H3/2-OC6H5//4-Cl/- | |
2.32 | c6h5- | ch3- | CöHj- |
2. Formálási példák (% = tömegszázalék)
2.1 Emulgeálhatő koncentrátumok
a) | b) | c) | |
hatóanyag az 1., vagy 2. táblázatból | 25% | 40% | 50% |
Ca-dodecil-benzol-szulfonát | 5% | 8% | 6% |
ricinusolaj-polietilén-glikol-éter (36 mól etilénoxid) | 5% | - | - |
tributil-fenol-polietilén-glikol-éter (30 mól etilénoxid) | - | 12% | 4% |
ciklohexanon | - | 15% | 20% |
xilolelegy | 65% | 25% | 20% |
Ezekből a koncentrátumokból vízzel való hígítással minden kívánt koncentrációjú emulziót előállíthatunk.
2.2 Emulgeálhatő koncentrátumok
a) | b) | c) | |
hatóanyag az 1. vagy 2. táblázatból | 10% | 8% | 60% |
oktilfenol-polietilén-glikol-éter (4-5 mól etilénoxid) | 3% | 3% | 2% |
Ca-dodecil-benzol-szulfonát | 3% | 4% | 4% |
ricinusolaj-polietilén-glikol-éter (35 mól etilénoxid) | 4% | 5% | 4% |
cikohexanon | 30% | 40% | 15% |
xilolelegy | 50% | 40% | 15% |
Ezekből a koncentrátumokból vízzel való hígítással minden kívánt koncentrációjú emulziót előállíthatunk.
2.3 Szuszpendálható koncentrátum
hatóanyag az 1. vagy 2. táblázatból | 40% |
etilén-glikol | 10% |
nonil-fenol-polietilén-glikol-étcr (15 mól etilénoxid) | 6% |
Na-Iigninszulfonát | 10% |
karboxi-metil-cellulóz | 1% |
37%-os vizes formaldehid-oldat | 0,2% |
szilikonolaj 75%-os vizes emulzió formájában | 0,8% |
víz | 32% |
A finomra őrölt hatóanyagot az adalékanyagokkal alaposan összekverjük. Ily módon szuszpendálható koncentrátumot kapunk, amelyből vízzel való hígítással bármely kívánt töménységű szuszpenziót előállíthatunk.
HU 206 327 Β
2.4 Vízben diszpergálható por
a) | b) | c) | |
hatóanyag az 1. vagy 2. táblázatból | 25% | 50% | 75% |
Na-Iigninszulfonát | 5% | 5% | - |
olajsav | 3% | - | 5% |
Na-diizobutil-naftalin-szulfonát | - | 6% | 10% |
oktil-fenol-polietilén-glikol-éter (7-8 mól etilénoxid) | - | 2% | - |
nagy diszperzitású kovasav | 5% | 10% | 10% |
kaolin | 62% | 27% | - |
A hatóanyagot jól összekeverjük az adalékanyagokkal és megfelelő malomban alaposan összeőröljük azokat. Ily módon permetezőport kapunk, amely vízzel minden kívánt töménységű szuszpenzióvá hígítható.
2.5 Porok
a) | b) | |
hatóanyag az 1. vagy 2. táblázatból | 2% | 5% |
nagy diszperzitású kovasav | 1% | 5% |
talkum | 97% | - |
kaolin | - | 90% |
A vivőanyagokat alaposan összekeverjük a hatóanyaggal és a keveréket összeőröljük. Ily módon használatra kész port kapunk.
2.6 Granulátum
a) | b) | |
hatóanyag az 1. vagy 2. táblázatból | 5% | 10% |
kaolin | 94% | |
nagy diszperzitású kovasav | 1% | - |
attapulgit | - | 90% |
A hatóanyagot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot vivőanyagra rápermetezzíik és az oldószert ezt követően vákuumban lepároljuk. Az ilyen granulátumokat állati takarmányhoz keverhetjük hozzá.
2.7 Granulátum | |
hatóanyag az 1. vagy 2. táblázatból | 10% |
Na-ligninszulfonát | 2% |
karboxi-metil-cellulóz | 1% |
kaolin | 87% |
A hatóanyagot összekeverjük az | adalékanyagokkal |
és a keveréket összeőröljük, majd vízzel megnedvesítjük. A kapott keveréket extrudáljuk és ezt követően
levegőáramban szárítjuk. | |
2.8 Granulátum hatóanyag az 1. vagy 2. táblázatból | 3% |
polietilén-glikol (MG 200) | 3% |
kaolin | 94% |
(MG - molekulatömeg) A finomra megőrölt hatóanyagot egy | keverőben |
egyenletesen felhordjuk polietilén-glikollal megnedvesített kaolinra. Ily módon pormentes bevont granulátumokat kapunk.
2,9 Tabletták, illetve bóluszok
I | hatóanyag az 1. vagy 2. táblázatból | 33,00% |
metil-cellulóz | 0,80% | |
nagy diszperzitású kovasav | 0,80% | |
kukoricakeményítő | 8,40% | |
kristályos tejcukor | 22,50% | |
II | kukoricakeményítő | 17,00% |
mikrokristályos cellulóz | 16,50% | |
magnézium-sztearát | 1,0% |
I. A metil-cellulózt belekeverjük vízbe. Miután az anyag megduzzadt, a kovasavat hozzákeverjük és a keveréket homogénen szuszpendáljuk. Külön összeke10
HU 206 327 Β verjük a hatóanyagot és a kukoricakeményítőt. Ebbe a keverékbe bedolgozzuk a vizes szuszpenziót és tésztá- . vá dagasztjuk. Az így kapott masszát egy 12 M jelű szitán granuláljuk és szárítjuk.
II. Mind a négy hatóanyagot alaposan összekeverjük egymással.
III. Az I. és II. kapott előkeveréket összekeverjük és tablettákat vagy bóluszokat préselünk a keverékből.
2.70 Injektálható készítmények
A) Olajos vivőanyag (lassú felszabadítás) hatóanyag az 1. vagy 2. táblázatból 0,1-1,0 g földimogyoróolaj, szükséges mennyiség 100 ml-re hatóanyag az 1. vagy 2. táblázatból 0,1-1,0 g szezámolaj, szükséges mennyiség 100 ml-re Előállítás:
A hatóanyagot az olaj egy részében keverés és adott esetben gyenge melegítés közben feloldjuk. Lehűlés után a kívánt mennyiségre feltöltjük és egy 0,22 pm membránszűrőn sterilre szűrjük.
B) Vízzel elegyíthető oldatok (közepes felszabadítást sebesség) hatóanyag az 1. vagy 2. táblázatból 0,1-1,0 g
4-hidroxi-metil-1,3-dioxolán 40 g
1,2-propán-diol, szükséges mennyiség 100 ml-re hatóanyag az 1. vagy 2. táblázatból 0,1-1,0 g glicerin-dimetil-ketál 40 g
1,2-propán-diol, szükséges mennyiség 100 ml-re Előállítás:
A hatóanyagot az oldószer egy részében keverés közben feloldjuk, a kívánt mennyiségre feltöltjük és egy alkalmas 0,22 mm nagyságú membránszűrőn sterilre szűrjük.
C) Vizes szolubilizátum (gyors felszabadítás) | |
hatóanyag az 1. vagy 2. táblázatból | 04-1,0 g |
polietoxilezett ricinusolaj | |
(40 etilénoxidegység) | 10 g |
1,2-propán-diol | 20 g |
benzil-alkohol | lg |
víz injekcióhoz, szükséges mennyiség | 100 ml-re |
hatóanyag az 1. vagy 2. táblázatból | 04-1,0 g |
polietoxilezett szorbitán-monooleát | |
(20 etilénoxidegység) | 8g |
4-hidroxi-metil-l,3-dioxolán | 20 g |
benzil-alkohol | lg |
víz injekcióhoz, szükséges mennyiség | 100 ml-re |
Előállítás: |
A hatóanyagot feloldjuk az oldószerekben és a tenzidben, majd az oldatot a kívánt térfogatra feltöltjük. Ezt követőn sterilen szűrjük az elegyet 0,22 pm-es pórusátmérőjű membránszűrő segítségével.
A vizes rendszereket előnyösen orális és/vagy intraruminális úton alkalmazhatjuk.
3. Biológiai példák
A féregellenes hatást a következő példák segítségével mutatjuk be.
3.1 Kísérlet nematódákkal, így Haemonchus contortus és Trichostrongylus colubriformis férgekkel fertőzött állatokon (juhokon)
A hatóanyagot szuszpenzió formájában gyomorszonda vagy Pansen-injekció formájában adtuk be juhoknak, amelyeket előzőén nematódákkal, így Haemonchus contortus és Trichosteongylus colubriformis férgekkel fertőztünk meg. Kísérletenként, illetve adagonként 1-3 állatot alkalmaztunk. Mindegyik juhot csak egy egyedi adaggal kezeltük.
Az első értékelést úgy végeztük, hogy meghatároztuk a juhok ürülékében előforduló, kivált féregpeték számát a kezelés előtt és után.
Hét-tíz nappal a kezelés után a juhokat leöltük és felboncoltuk. Az értékelést úgy végeztük, hogy megszámoltuk a belekben kezelés után visszamaradt férgeket. Egyidejűleg és egyformán fertőzött, de kezeletlen juhok szolgáltak kontrollként, illetve összehasonlításként.
Ennél a kísérletnél az (I) és (la) általános képleteknek megfelelő vegyületek nagy mértékben csökkentették a nematódafertőzöttség mértékét. így például 20 mg hatóanyag/kg testtömeg alkalmazása esetén a következő vegyületekkel a nematódafertőzöttség körülbelül 90%-os csökkenését értük el: 1.1,1.2,1.3, 1.4, 1.6,1.7,1.8,1.10,1.11,1.13,2.1,2.2,2.3,2.4,2.6,2.7, 2.8, 2.10, 2.11, 2.12 és 2.13. Ezt az eredményt egyes vegyületekkel a hatóanyagdózis csökkentésével is elértük, például 10 mg/kg testtömeg vagy ennél kisebb hatóanyagmennyiséggel.
3.2 Kísérlet cesztódákkal, így Moniezia benedenivel fertőzött juhokon
A hatóanyagot szuszpenzió formájában gyomorszonda vagy Pansen-injekció formájában adtuk be juhoknak, amelyeket előzőén cesztódákkal, így Moniezia benedenivel fertőztünk meg mesterségesen. Kísérletenként, illetve adagonként 3-3 állatot alkalmaztunk. Mindegyik juhot csak egy egyedi adaggal kezeltünk.
A kezelés után 7-10 nappal a juhokat leöltük és felboncoltuk. Az értékelést úgy végeztük, hogy megszámoltuk a belekben a kezelés után visszamaradt férgeket. Egyidejűleg és egyformán fertőzött, de kezeletlen juhok szolgáltak kontrollként, illetve összehasonlításként.
Ennél a kísérletnél az 1. vagy 2. táblázatban felsorolt vegyületek közül a következő hatóanyagok körülbelül 90%-kal csökkentették a cesztódák általi fertőzöttséget 20 mg/kg testtömeg alkalmazása esetén: 1.1, 1.2, 1.3, 1.4,1.6,1.7,1.8,1.10,1.11,1.13,2.1,2.2,2.3,2.4,2.6, 2.7,2.8,2.10,2.11,2.12 és 2.13 számú vegyületek.
3.3 Kísérlet Fasciola hepaticával fertőzött juhokon
A hatóanyagot szuszpenzió formájában gyomorszonda vagy Pansen-injekció formájában adtuk be juhoknak, amelyeket előzőleg Fasciola hepaticával fertőztünk meg mesterségesen. Kísérletenként, illetve adagonként 3-3 állatot alkalmaztunk. Mindegyik állatot csak egy egyedi adaggal kezeltük.
Az első értékelést úgy végeztük, hogy meghatároztuk a juhok ürülékében előforduló kivált féregpeték számát a kezelés előtt és után.
Három-négy héttel a kezelés után a juhokat leöltük és felboncoltuk. Az értékelést úgy végeztük, hogy megszámoltuk az epejáratokban kezelés után vissza11
HU 206 327 Β maradt májmételyeket. Egyidejűleg és egyformán fertőzött, de kezeletlen juhok szolgáltak kontrollként, illetve összehasonlításként. A májmételyeknek a két csoportban megállapított száma közötti különbség mutatja a vizsgált hatóanyag hatásfokát.
Ennél a kísérletnél az 1. vagy 2. táblázatban felsorolt vegyületek körülbelül 95%-kal csökkentették a Fasciola hepatica áltat okozott fertőzöttséget 20 mg/kg alatti testtömeg alkalmazása esetén. Az 1.1, 1.2,1.3, 1.4, 1.6, 1.7, 1.8, 1.10,1.11, 1.13,2.1,2.2, 2.3,2.4,2.6,2.7,2.8, 2.10,2.11,2.12 és 2.13 számú vegyületek esetében már 12 mg/kg testtömeg hatóanyagmennyiség hatásosnak bizonyult a Fasciola hepatica ellen.
Claims (17)
1. Eljárás (I) általános képletű 1,3-diszubsztituált 5ariI-karbamoil-4/6/-oxo-6/4/-oxído-pirimidín-betainvegyületek és (la) általános képletű hidrogénezett formáik előállítására - a képletekben
R, és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport,
R3 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénezett 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-, bifenilil- vagy fenoxi-fenil-csoporí -, beleértve ezek tautomer formáit és fiziológiailag elfogadható sóit is, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - kéntelenítünk, és adott esetben a kapott (I) és (la) általános képletű vegyületet elválasztjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képieíű vegyületet (la) általános képletű vegyületté redukáljuk, és/vagy kívánt esetben a kapott vegyülete(ke)t sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) és (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R] és R2 egymástól függetlenül metil-, etil-, izopropil- vagy allil-csoport, R3 jelentése egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, amelynek helyettesítői metil-, etil-, trifluor-metil-, metoxi- vagy etoxi-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) és (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, és R2 egymástól függetlenül metil-, etil-, izopropil- vagy allil-csoport, R3 jelentése egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenoxi-fenil-csoport, amelynek helyettesítői fluor-, klór- vagy brómatom, metil-, etil-, trifluor-metil-, metoxi- vagy etoxi-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) és (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Rj és R2 egymástól függetlenül metil-, etil-, izopropil- vagy allil-csoport, R3 jelentése adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített bifenililcsoport, amelynek helyettesítői fluor-, klór- vagy brómatom, metil-, etil-, trifluor-metil-, metoxi- vagy etoxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) és (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, és R2 egymástól függetlenül metil-, etil- vagy allilcsoport, R3 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, amelynek helyettesítői fluor- vagy klóratom, vagy metil- vagy metoxi-csoport, vagy R? helyettesítetlen vagy metoxicsoporttal egyszeresen helyettesített bifenililcsoportot vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen helyettesített fenoxi-fenil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) és (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, és R2 egyike metilcsoport, míg a másik metil-, etil- vagy allil-csoport, R3 jelentése helyettesítetlen vagy fluor- vagy brómatommal egyszeresen vagy kétszeresen, vagy metil- vagy metoxi-csoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport vagy R3 jelentése helyettesítetlen vagy metoxicsoporttal egyszeresen helyettesített 3- vagy 4-bifenilil-csoport, vagy (trifluor-metilfenoxi)-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) és (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, és R2 jelentése egyaránt metilcsoport, R3 helyettesítetlen vagy fluor- vagy klóratommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, vagy (trifluor-metil-fenoxi)-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) és (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, és R2 jelentése egyaránt metilcsoport, R3 helyettesítetlen vagy fluor- vagy klóratommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás a következő (I) általános képletű vegyületek előállítására:
1.3- dimetil-5-(3,4-diklór-fenil-karbamoil)-4/6/-oxo6/4/-oxido-/lH/-pirimidínium-betain,
1.3- dimetil-5-(2,4-difluor-fenil-karbamoil)-4/6/oxo-6/4/-oxido-/lH/-pirimidínium-betain,
1.3- dimetil-5-(4-bifeniIil-karbamoil)-4/6/-oxo-6/4/oxido-/lH/-pirimidínium-betain,
1.3- dimetil-5-(4-/4-trifluor-metil-fenoxi/-fenil-karbamoiI)-4/6/-oxo-6/4/-oxido-/lH/-pirimidínium-betain, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás a következő (I) általános képletű vegyületek előállítására:
1.3- dimetil-5-(fenil-karbamoil)-4/6/-oxo-6/4/-oxido/lH/-pirimidínium-betain,
1.3- dimetil-5-(2-fluor-fenil-karbamöil)-4/6/-oxo6/4/-oxido-/lH/-pirimidínium-betain,
HU 206 327 Β azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R[ és R2 egyaránt metilcsoport és R3 helyettesítetlen vagy fluor- vagy klóratommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil- vagy /trifluor-metil-fenoxi/-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás a következő (la) általános képletű vegyületek előállítására:
1.3- dimetil-5-(3,4-diklór-fenil-karbamoiI)-4,6/lH,3H,5H/-pirimidindion,
1.3- dimetil-5-(2,4-difluor-fenil-karbamoiI)-4,6/lH,3H,5H/-pirimidindion,
1.3- dimetil-5-(2-fluor-fenil-karbamoil)-4,6/lH,3H,5H/-pirimidindion,·
1.3- dimetil-5-(4-bifenilil-karbamoil)-4,6/lH,3H,5H/-pirimidindion,
1.3- dimetil-5-(4-/4-trifluor-metil-fenoxi/-fenil-karbamoil)-4,6-/lH,3H,5H/-pirimidindion, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás a következő (la) általános képletű vegyület előállítására:
l,3-dimetil-5-(feniI-karbamoil)-4,6-/lH,3H,5H/-pirimidindion, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kéntelenítést katalitikus hidrogénezéssel, egy a reakcióval szemben közömbös oldószerben vagy oldószerkeverékben, 20-180 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést trialkil-ónhidriddel, trialkil-germánium-hidriddel vagy alkil-higanyhidriddel végezzük.
16. A15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy gyökképző jelenlétében dolgozunk.
17. Eljárás anthelmintikus készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű l,3-diszubsztituált5-aril-karbamoil-4/6/oxo-6/4/-oxido-pirimidin-betain-vegyület, annak (la) általános képletű hidrogénezett alakja, vagy tautomer formája, illetve sója hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésnél szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal öszszekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH317389 | 1989-09-01 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU905725D0 HU905725D0 (en) | 1991-03-28 |
HUT55004A HUT55004A (en) | 1991-04-29 |
HU206327B true HU206327B (en) | 1992-10-28 |
Family
ID=4250199
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU905725A HU206327B (en) | 1989-09-01 | 1990-08-31 | Process for producing 1,3-disubstituted 5-aryl-carbamoyl-4/6/-oxo-6/4/-oxido-pyrimidine- -betaine derivatives and hydrogenated formes thereof and anthelmintic compositions containing them as active components |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5089501A (hu) |
EP (1) | EP0415889A3 (hu) |
JP (1) | JPH0393776A (hu) |
KR (1) | KR910006240A (hu) |
AU (1) | AU631453B2 (hu) |
CA (1) | CA2024359A1 (hu) |
DD (1) | DD297407A5 (hu) |
HU (1) | HU206327B (hu) |
IE (1) | IE903181A1 (hu) |
IL (1) | IL95527A0 (hu) |
NZ (1) | NZ235128A (hu) |
ZA (1) | ZA906956B (hu) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3903404A1 (de) * | 1989-02-06 | 1990-08-09 | Hoechst Ag | Pyrimidintrionderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
US20110092554A1 (en) * | 2007-11-19 | 2011-04-21 | Richard Chesworth | 1,3,5 tri-subtituted benzenes for treatment of alzheimer's disease and other disorders |
US8217064B2 (en) | 2007-12-20 | 2012-07-10 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Tetrasubstituted benzenes |
TWI468407B (zh) * | 2008-02-06 | 2015-01-11 | Du Pont | 中離子農藥 |
UA110924C2 (uk) * | 2009-08-05 | 2016-03-10 | Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані | Мезоіонні пестициди |
EP2462125A2 (en) * | 2009-08-05 | 2012-06-13 | E. I. du Pont de Nemours and Company | Mesoionic pesticides |
AU2015201191B2 (en) * | 2009-08-05 | 2017-04-20 | Fmc Agro Singapore Pte. Ltd. | Mesoionic pesticides |
CN102686570A (zh) * | 2009-08-05 | 2012-09-19 | 杜邦公司 | 介离子杀虫剂 |
UA107804C2 (en) | 2009-08-05 | 2015-02-25 | Du Pont | Mixtures of pesticides mezoionnyh |
MX2013006939A (es) * | 2010-12-27 | 2013-07-22 | Sumitomo Chemical Co | Composicion de control de plagas de artropodos y metodo de control de plagas de artropodos. |
WO2013192035A1 (en) * | 2012-06-21 | 2013-12-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Solid forms of a pyrido-pyrimidinium inner salt |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0167491A3 (de) * | 1984-07-06 | 1986-12-30 | Ciba-Geigy Ag | Thiobarbitursäurederivate |
JPS63112566A (ja) * | 1986-10-28 | 1988-05-17 | Nissan Chem Ind Ltd | ピリミジノン誘導体、その製法および殺虫・殺ダニ・殺菌剤 |
ES2057172T3 (es) * | 1988-03-09 | 1994-10-16 | Ciba Geigy Ag | Agente para la proteccion de plantas contra enfermedades. |
FR2628741A1 (fr) * | 1988-07-14 | 1989-09-22 | Uniroyal Chemical Ltd | Nouveaux composes n-phenyl-5-pyrimidinecarboxamides et composition pharmaceutique les contenant utilisable pour induire la regression de la leucemie ou des tumeurs |
-
1990
- 1990-08-23 EP EP19900810641 patent/EP0415889A3/de not_active Withdrawn
- 1990-08-29 US US574992A patent/US5089501A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-30 IL IL95527A patent/IL95527A0/xx unknown
- 1990-08-30 CA CA002024359A patent/CA2024359A1/en not_active Abandoned
- 1990-08-30 DD DD90343747A patent/DD297407A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-31 ZA ZA906956A patent/ZA906956B/xx unknown
- 1990-08-31 IE IE318190A patent/IE903181A1/en unknown
- 1990-08-31 JP JP2228486A patent/JPH0393776A/ja active Pending
- 1990-08-31 KR KR1019900013852A patent/KR910006240A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-08-31 HU HU905725A patent/HU206327B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-08-31 NZ NZ235128A patent/NZ235128A/en unknown
- 1990-08-31 AU AU62081/90A patent/AU631453B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DD297407A5 (de) | 1992-01-09 |
KR910006240A (ko) | 1991-04-27 |
NZ235128A (en) | 1992-03-26 |
AU631453B2 (en) | 1992-11-26 |
EP0415889A2 (de) | 1991-03-06 |
IE903181A1 (en) | 1991-03-13 |
AU6208190A (en) | 1991-03-07 |
ZA906956B (en) | 1991-06-26 |
IL95527A0 (en) | 1991-06-30 |
US5089501A (en) | 1992-02-18 |
JPH0393776A (ja) | 1991-04-18 |
HU905725D0 (en) | 1991-03-28 |
EP0415889A3 (en) | 1991-08-28 |
HUT55004A (en) | 1991-04-29 |
CA2024359A1 (en) | 1991-03-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS63255286A (ja) | 13−スピロ−2−〔テトラヒドロフラン〕−ミルベマイシン誘導体、その製造方法、該化合物を含有する組成物及び寄生虫防除のためのその使用方法 | |
HU206327B (en) | Process for producing 1,3-disubstituted 5-aryl-carbamoyl-4/6/-oxo-6/4/-oxido-pyrimidine- -betaine derivatives and hydrogenated formes thereof and anthelmintic compositions containing them as active components | |
EP0192180B1 (de) | 5-(Azolyloxyphenylcarbamoyl)barbitursäure-derivate als Wirkstoffe für Anthelmintika | |
CA1264746A (en) | Thiobarbituric acid derivatives | |
US5151427A (en) | Anthelminitics | |
HUT54986A (en) | Process for producing anthranilic acid derivatives of pyridine and pyrimidine, as well as pharmaceutical compositions comprising same | |
EP0135155B1 (de) | Barbitursäurederivate | |
CA1271753A (en) | 5-phenylcarbamoylbarbituric acid derivatives | |
US5077300A (en) | Anthelmintics | |
AU633661B2 (en) | 1,3-disubstituted 5-azolyloxy-phenylcarbomyl-4, 6-pyrimidinedione derivatives and the hydrogenated analogues thereof | |
EP0102327A2 (de) | Barbitursäurederivate als Anthelmintika | |
HU195646B (en) | Process for production of derivatives of 5-phenilcarbamoil-tiobarbiture acid and insecticides containing them | |
JPS6058967A (ja) | バルビツール酸誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する駆虫剤 | |
WO1997047610A1 (en) | Benzazole derivatives | |
DE4107829A1 (de) | Diazaphosphorinderivate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |