HU205261B - Pharmaceutical compositions for treating primary cancer of pleura - Google Patents

Pharmaceutical compositions for treating primary cancer of pleura Download PDF

Info

Publication number
HU205261B
HU205261B HU903769A HU376990A HU205261B HU 205261 B HU205261 B HU 205261B HU 903769 A HU903769 A HU 903769A HU 376990 A HU376990 A HU 376990A HU 205261 B HU205261 B HU 205261B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pharmaceutical compositions
pleura
treatment
activity
mesothelioma
Prior art date
Application number
HU903769A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT56721A (en
HU903769D0 (en
Inventor
Maud Brandely
Danielle Lando
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HU903769D0 publication Critical patent/HU903769D0/hu
Publication of HUT56721A publication Critical patent/HUT56721A/hu
Publication of HU205261B publication Critical patent/HU205261B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás humán interleukin 2 (IL2) aktivitással rendelkező polipeptidet tartalmazó új gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek primer mellhártyarák kezelésére alkalmasak.
Az IL2, amely egy, az aktivált T limfociták által produkált limfokin, immunszabályozó aktivitással rendelkezik, rendelkezik továbbá tumorgátló aktivitással, amint ezt például Fletcher, M. és munkatársai [Lymphokine Research 6, 47-57, (1987)] ismertetik, amely aktivitás különösen azon a képességen alapszik, hogy megindítja a T limfociták szaporodását, és indukálja az NK-sejtek (természetes ölősejtek) és a LAKsejtek (limfokinnel aktivált ölősejtek) citotoxicitását. Megfigyelték, hogy az IL2 adagolása önma’gában nagy dózisban, vagy LAK-sejtekkel kombinálva bizonyos rákok visszafejlődését indukálhatja egerekben és olyan betegekben, akik metasztatikus rákban, pl. melanómában, vese-, vastagbélrákban vagy nem Hodkin-féle limfómában szenvednek. [Rosenberg, S. A. és munkatársai N. Eng. J. Med. 316,889-897 (1987)].
A mellhártya primer rákja lényegében véve a diffúz mezoteliomákat jelenti és ritkábban olyan szarkómákat, amelyekre a jelenleg szokásos sebészeti, kemoterápiás vagy radioterápiás kezelések önmagukban vagy egymással kombinálva nem hatnak észrevehetően. így a rosszindulatú mezotelióma, amelyről feltételezték, majd megerősítették [Antman, KH N. Eng. J. Med. 303, 200-202 (1980)], hogy az esetek 10-70%-ban azbeszt hatásával kapcsolatos, [Antman, KH és társai Am. J. Med. 68,356362 (1980)], és a mellhártyában gyakrabban fordul elő, mint a hashártya esetén (arány 2,5:1), néhány hónap alatt, hatásos kezelés hiányában végzetesen kifejlődik.
In vitro kísérletekben humán rosszindulatú mezotelióma sejtvonalakon, illetve friss sejteken kimutatták, hogy a mezotelióma sejtek az NK-sejtek által okozott lízisnek ellenállnak (több mint 99,9%), míg a LAK-sejtek által okozott lízísre viszonylag érzékenyek (58%) [Manning L. S. és társai Am. Rév. Respir. Dis. 139, 1369-1374(1989)].
Klinikai kísérleteket végezték különösen egy 1L2 analóggal adoptív immunterápiával kombinálva különböző daganatban szenvedő betegek esetén. Valóságos daganatellenes aktivitást csak veserák, melanóma, vastagbélrák és limfóma esetén figyeltek meg. A vizsgált daganatok között a mezoteliómát úgy említik, mint amely esetleg visszafejlődhet (Bradley E. C. és társai Third International Conference on Malignant Lymphoma, Lugano 1987,26. oldal).
A klinikai eredmények nem mutatták azt, hogy az IL2 önmagában hatásos lenne a mellhártya primer rákjainak kezelésében, megjegyzendő, hogy 3 mezotel romában szenvedő beteg intravénás úton kapta a kezelést [Thatcher N. és társai Cancer Treatment Reviews 16 Suppl. A161—162 (1989)].
A szakirodalom nem ismerteti, de nem is utal arra, hogy az IL2-t tartalmazó gyógyszerkészítmények önmagukban, intrapleurálisan adagolva, párhuzamosan adagolt más rákellenes hatóanyag nélkül alkalmasak mellhártyarák kezelésére. Ezzel szemben a szakirodalom éppen azt írja le, illetve ama utal, hogy az IL2-t
- vagy különböző adagolási módok kombinálásával (például intrapleurális és intravénás úton),
- vagy LAK-sejtekkel kombinálva kell adagolni, mivel kombináció nélkül nem érhető el hatékony terápia.
Kísérleteink során olyan eredményre jutottunk, amelyek azt mutatják, hogy az IL2 hatást fejt ki a mellhártyarákokra.
A találmány tárgya tehát eljárás olyan, parenteriális adagolásra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként ismert módon előállított humán interleukin 2 aktivitással rendelkező polipeptideket tartalmaznak, és amelyek alkalmasak a mellhártya primer rákjainak kezelésére.
Az „ismert módon előállított” kifejezés a bejelentés elsőbbségi napja előtt nyilvánosságra jutott eljárásokat öleli fel.
Humán IL2-aktivitással rendelkező polipeptiden természetes humán IL2-t, illetve rekombináns humán I12-t értünk, azaz olyan polipeptidet, amelyet rekombináns DNS-technológiával kapunk, például Taniguchi T. és munkatársai által ismertetett módszerrel [Natúré 302, 305-310 (1983)], illetve az EP 91530 számon közzétett szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel, továbbá ezen termékek származékait, illetve alléljait, amelyeket például Ju, C. és munkatársai ismertettek [J. Bioi. Chem. 262,5723-5731 (1987)].
A mellhártya primer rákjai, amelyek a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekkel kezelhetők, olyan rákok, mint például a mellhártya mezotelióma és szarkőma, amelyre általában klinikailag jellemző a mellűn folyadékgyülem.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények elsősorban a mezotelióma kezelésére alkalmasak.
A mellhártya-mezoteliómára klinikailag általában jellemző, hogy testi fájdalmak vagy légzési nehézségek, mellűri folyadékgyülemmel együtt fordulnak elő, és a diagnózis megkülönbözteti a mellhártyagyulladástól, primer tüdőráktól vagy más primer rák következtében fellépő metasztázistól. A találmány szerinti eljárással előállított, hatóanyagként humán IL2-aktivitással rendelkező polipeptideket tartalmazó gyógyszerkészítmények körülbelül 50%-os választ mutatnak a hatékonysági vizsgálatokban olyan betegek esetén, akik mellhártya-mezoteliőmában szenvednek és adott esetben sebészi beavatkozáson estek át, azonban kemoterápiás vagy radioterápiás kezelést nem kaptak.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyagként rekombináns humán IL2-t, alléljét vagy ennek származékát tartalmazzák hatóanyagként, amelyeknek tisztítása szakember számára ismert.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények közelebbről nem glikozilezett rekombináns IL2-t tartalmaznak redukált formában. A nem glikozilezett IL2 a természetes IL2 szakvenciájával rendelkezik, 133 aminosavat és adott esetben egy további N-lerminális metionint tartalmaz, amelyben az 58., 105. és 125. helyen levő 3 risztéin redukált formá2
HU 205 261 Β bán van, amelynek biológiai aktivitása összevethető az oxidált IL2 aktivitásával, amelynek a szekivenciája azonos és az 58—105 helyzetben egy diszulfid hidat tartalmaz. A redukált IL2-t az EP 0 353 150 sz. európai szabadalmi bejelentés ismerteti. A redukált forma azt jelenti, hogy az IL2-ben levő ciszteinmaradékok szabad szulfhidril-csoportot tartalmaznak, amelynek meghatározását ditio-piridin mint tiolreagens segítségével végzett, spektrofotometriás úton végezzük. A biológiai aktivitást az IL2-, CTLL-2-függő egér leukémiás sejtvonal szaporodásával mérjük, kolorimetriás vizsgálatban tetrazóliumsó alkalmazásával [Mossmann, T. J. Immunoi. Meth. 65, 55-63 (1983)]. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben alkalmazott rekombináns IL2 specifikus aktivitása legalább 0,5xl06 egység BRMP/mg, előnyösen legalább IxlO7 egység BRMP/mg. Az IL2-aktivitás egysége azt a mennyiséget jelenti, amely a vizsgálatban a maximális válasz 50%-át váltja ki. Standardként a National Cancer Institute (NCI), „Biological Response Modifier Programm (BRMP) reference agent humán IL2 (jurkat)” mintáit használjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények alkalmazásakor az IL2-t intrapleurális úton 2-25xl06 egység/m1 2 mennyiségben injektáljuk, különösen 15xl06 egység/m2/nap dózisban.
A gyógyszerkészítményeket előnyösen 5 egymás utáni napon adagoljuk, és legalább 2 kúrát végzünk, kihagyással.
Az alkalmazott dózis, az injektálás gyakorisága és a kezelés ideje a beteg állapotától függ.
A találmány szerinti eljárással előállított, IL2-t tartalmazó gyógyszerkészítményeket előnyösen liofilizált formában, 0,1-2 mg hatóanyagot tartalmazó fiolákban állítjuk elő, amelyeket injektáláshoz desztillált vízzel rekonstituálunk. A kapott oldatot azonnal hígítjuk például 5% glükózzal intrapleurális perfúzió céljára történő adagoláshoz.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények az IL2-t előnyösen a fent említett redukált rekombináns IL2 formájában tartalmazzák, amelyeknek egy példáját a továbbiakban megadjuk, az IL2-t 15xl06 egység/m2/nap dózisban adagoljuk öt napon át, ezt a kúrát öt hét kihagyással kétszer megismételjük, így mintegy 225xl06 egység/m2, azaz mintegy 21 mg IL2-t adagolunk összesen a betegnek, folyamatos perfúzió formájában intrapleurális úton.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
Gyógyszerkészítmény perfúzió céljára Összetétel:
redukált IL2 0,5 mg citromsav 5,0 mg mannit 50,0 mg steril víz 1,0 cm3
5% glükóz 50,0 cm3
2. példa
Mellhártya-mezotelióma kezelésének klinikai vizsgálata
A vizsgálatba olyan betegeket vontunk be, akik szövettanilag igazolt mellhártya-mezoteliómában szenvedtek, amely a mellhártyát érintette, esetleg kiterjedt a tüdőre, mellkasra vagy nyirokcsomókra (Butchart-féle osztályozás szerint I., II., HL, illetve IV. fázis), és előzőleg nem kaptak kemoterápiás vagy radioterápiás kezelést.
A betegek esetleg sebészi beavatkozáson estek át, és a betegségük kiújult.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben az IL2-t 3-24xl06 egység/m2/nap dózisban injektáltuk, a beteg állapotától függően, folyamatos perfúzió formájában, intrapleurális úton, az első héten öt napig, amelyet a kezelés 3., majd 5. hetében megismételtünk.
Azokat a betegeket, akiknél később visszaesés mutatkozott, vagy csak részleges válasz vagy a betegség stabilizálódása volt megfigyelhető, újabb kezelést kaptak intrapleurális úton a fenti módon.
A betegek daganatos területét a kezelés előtt és annak befejezése után úgy értékeltük, hogy mértük a makroszkopikus léziókat egy mellkasvizsgáló berendezéssel és torakoszkópiával. A vizgálatokat szövettanilag ellenőriztük, biopsziás mintát vettünk többször a korábban érintett területekről, valamint véletlenszerűen a mellhártya falából és diafragmájából. Az eredményeket a következő táblázatban foglaltuk össze.
Beteg Kor (év) Ru 49637 dózisa (I06 E/m2/nap) Fázis Válasz
MOU 64 3 I CR
CAS 64 3 III Pg
GÉR 60 6 II Pg
RAG 50 10 I CR
' CHI 60 10 III Pg
CHA 65 10 IV Pg
LLI 42 15 IA CR
REY 59 21 11 Pg
SEB 62 21 I PR
POI 51 21 II PR
BÉR 59 24 II CR
eredmény teljes választ (CR) és 2 részleges választ (PR) mutatott, azaz a válasz mintegy 50%-os volt. A betegség fejlődése (Pg) csak II-IV. fázisban levő betegek esetén volt megfigyelhető.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás hatóanyagként humán interleukin 2 aktivitással rendelkező polipeptideket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagok a gyógyszerké3
    HU 205 261 Β szítésben szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve mellhártya primer rákjainak kezelésére alkalmas injektálható vagy parenterális adagolásra szolgáló gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mezotelióma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként rekombináns interleukín 2-t alkalmazunk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként redukált formájú, nem glikozilezett rekombináns interleukin 2-t alkalmazunk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, 5 azzal jellemezve, hogy intrapleurális úton 2-25X106 egység/m2/nap dózisban adagolható injekciót készítünk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 15x106 egység/m2/nap dózisban adagolható in10 jekciót készítünk.
HU903769A 1990-04-17 1990-06-08 Pharmaceutical compositions for treating primary cancer of pleura HU205261B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9004895A FR2660863B1 (fr) 1990-04-17 1990-04-17 Utilisation d'un polypeptide ayant l'activite de l'interleukine 2 humaine pour preparer une composition pharmaceutique destinee au traitement de cancers primitifs de la plevre.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU903769D0 HU903769D0 (en) 1990-11-28
HUT56721A HUT56721A (en) 1991-10-28
HU205261B true HU205261B (en) 1992-04-28

Family

ID=9395818

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903769A HU205261B (en) 1990-04-17 1990-06-08 Pharmaceutical compositions for treating primary cancer of pleura

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5219565A (hu)
EP (1) EP0452598B1 (hu)
JP (1) JP2848922B2 (hu)
KR (1) KR0165674B1 (hu)
AT (1) ATE97575T1 (hu)
AU (1) AU631649B2 (hu)
CA (1) CA2018630A1 (hu)
DE (1) DE69004794T2 (hu)
DK (1) DK0452598T3 (hu)
FR (1) FR2660863B1 (hu)
HU (1) HU205261B (hu)
OA (1) OA09213A (hu)
ZA (1) ZA904353B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2668368B1 (fr) * 1990-10-30 1995-03-10 Roussel Uclaf Utilisation d'un polypeptide ayant l'activite de l'interleukine 2 humaine pour preparer une composition pharmaceutique destinee au traitement des tumeurs malignes epitheliales.
FR2671728B1 (fr) * 1991-01-17 1995-01-20 Roussel Uclaf Utilisation d'un polypeptide ayant l'activite de l'interleukine 2 humaine pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees au traitement des pneumathorax.
FR2684878B1 (fr) * 1991-12-12 1994-02-11 Roussel Uclaf Composition pharmaceutique stabilisee d'il2 humaine recombinante non glycosylee sous forme reduite et son procede de preparation.
FR2686899B1 (fr) * 1992-01-31 1995-09-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5419900A (en) * 1993-05-19 1995-05-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Of Health And Human Services Immunologic enhancement with intermittent interleukin-2 therapy
US5696079A (en) * 1993-05-19 1997-12-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Immunologic enhancement with intermittent interleukin-2 therapy
CA2405557C (en) * 2000-04-12 2013-09-24 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US20050100991A1 (en) * 2001-04-12 2005-05-12 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
WO2002097038A2 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Human Genome Sciences, Inc. Chemokine beta-1 fusion proteins
WO2005003296A2 (en) 2003-01-22 2005-01-13 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
ES2545090T3 (es) 2001-12-21 2015-09-08 Human Genome Sciences, Inc. Proteínas de fusión de albúmina y GCSF

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3071936D1 (en) * 1979-12-28 1987-04-30 Ibm Voltage distribution system of an lsi chip
FR2635527B1 (fr) * 1988-07-28 1992-06-12 Roussel Uclaf Il2 humaine recombinante non glycosylee sous forme reduite, son procede d'obtention et son application comme medicament

Also Published As

Publication number Publication date
EP0452598B1 (fr) 1993-11-24
KR0165674B1 (ko) 1999-01-15
FR2660863A1 (fr) 1991-10-18
OA09213A (fr) 1992-06-30
CA2018630A1 (fr) 1991-10-17
DK0452598T3 (da) 1994-01-17
JPH045241A (ja) 1992-01-09
US5219565A (en) 1993-06-15
HUT56721A (en) 1991-10-28
KR910018038A (ko) 1991-11-30
AU5693590A (en) 1991-11-21
ZA904353B (en) 1991-08-28
ATE97575T1 (de) 1993-12-15
HU903769D0 (en) 1990-11-28
EP0452598A1 (fr) 1991-10-23
JP2848922B2 (ja) 1999-01-20
AU631649B2 (en) 1992-12-03
FR2660863B1 (fr) 1994-01-21
DE69004794D1 (de) 1994-01-05
DE69004794T2 (de) 1994-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Grønbæk et al. Alterations of the MMAC1/PTEN gene in lymphoid malignancies
IL94052A (en) Pharmaceutical preparations containing cytokines for the treatment of pre-neoplastic lesions and the use of the above cytokines
US5582822A (en) Treatment of leukemia using interleukin 2
MX2007009012A (es) Metodos para tratar carcinoma de celulas renales.
HU229045B1 (en) Methods for treatment of patients afflicted with multiple sclerosis using consensus interferon
HU205261B (en) Pharmaceutical compositions for treating primary cancer of pleura
OA10698A (en) Cytokine and hemopoietic factor endogenous production enhancer and methods of use thereof.
EP0869809B1 (en) Oxidized glutathione as cytokine and hemopoietic factor endogenous production enhancer
WO1997021444A9 (en) Cytokine and hemopoietic factor endogenous production enhancer and methods of use thereof
EP0488718B1 (en) Immunostimulant agent containing interleukin-2 and 5'-deoxy-5-fluorouridine
JPH0813756B2 (ja) 細胞増殖抑制作用または細胞毒作用を有する治療用活性物質の組合せ
CA2078544C (en) Method and compositions for treating injury
Prussick et al. Recurrence of pemphigus vulgaris associated with interleukin 2 therapy
EP2694090B1 (de) Arzneimittel enthaltend rekombinante mistellektine zur behandlung des malignen melanoms
US5358709A (en) Antitumoral composition based on polypeptides having human interleukin 2 activity
US20030027770A1 (en) Cytokine and hemopoietic factor endogenous production enhancer and methods of use thereof
JPH0543478A (ja) ＩＬ−１α安定化医薬製剤
CA1291706C (en) COMBINATION THERAPY USING INTERFERON-.beta. AND INTERLEUKIN-2
KR100216005B1 (ko) 인간 인터류킨 2의 활성을 갖는 폴리펩티드를 활성 성분으로 함유하는 기흉 치료용 제약 조성물
HU206049B (en) Process for producing pharmaceutical compositions against primary cancer of pleura and comprising gamma interferon
JPH0820599A (ja) 新規なタンパク質
JPS62265233A (ja) インタ−フエロン−β及びインタ−ロイキン−２を含有する医薬組成物
Grønbæk et al. MMAC1/PTEN
KR20010032511A (ko) 조혈 간세포를 이동시키는 방법

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee