HU204037B - Process for producing dopamine-beta-hydroxylase inhibiting imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új dopamin-P-hidroxilázgátló vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A katecholaminok bioszintézisének során a tirozin három lépésben alakul noradrenalinná (a továbbiakban 5 rövidítve: NA). E bioszintézis közbenső termékei: 3,4dihidroxi-fenil-alanin (rövidítve: DOPA) és a dopamin (rövidítve: DA). A DA a bioszintézis utolsó lépésében - oxigén és aszkorbinsav jelenlétében - a dopamin-βhidroxiláz (rövidítve: DBH) enzim katalitikus hatására 10 noradrenalinná hidroxileződik.

Úgy találták, hogy a katecholamin-bioszintézis gátlása csökkenti a magas vérnyomást [lásd például· Clin. Pharm. Ther. 14, 541 (1973); és Japán Circ. J. 35, 339 (1971)]. Weinshilboum (Mayo Clin. Proc. 55, 39 15 (1980)] összefoglaló közleményben ismerteti azokat a vegyületeket, amelyek a katecholaminok aktivitását az adrenerg receptorokkal történő kölcsönhatás útján gátolják. A katecholamin-bioszintézis - egy más megközelítés útján - a fenti bioszintézis három lépése bárme- 20 lyikének gátlásával visszaszorítható, és ennek eredményeként a noradrenalin kisebb mennyiségben képződik. A magas vérnyomás csökkentésén kívül, a noradrenalin-bioszintézis gátlói között hatásos vizelethajtók, natriuretikumok, kardiotőniás, valamint értágító hatású 25 vegyületek is találhatók. A DBH-enzim aktivitásának gátlása azzal a további előnnyel járhat, hogy ennek következtében a dopaminszint megnő [lásd Ehrreich és munkatársai a kővetkező helyen: „New Antihypertensive Drugs”, Spectrum Publishing, 1976, 409-432. 30 old.), és ez bizonyos koncentráció-határokon belül szelektív értágító hatást eredményez.

Kimutatták továbbá, hogy a DBH-gátló hatású anyagok patkányokon csökkentik vagy megelőzik a gyomorfekély kialakulását [Hidaka és munkatársai a kö- 35 vetkező helyen „Catecholamine and Stress”, kiadók Usdin és munkatársai, Pergamon Press Oxford, 1976, 159-165. old.; valamint Japan J. Pharmacol. 23, 904 (1973)].

Számos DBH-gátló ismeretes. Ezeket általában két 40 csoportba sorolják: az egyik csoportba tartoznak a fémkelátképzŐ szerek, amelyek az enzimben lévő rézatomhoz kötődnek; a másik csoportba tartoznak a fenil-etilaminnal analóg szerkezetű vegyületek. A DBH-gátló vegyüleíekről Rosenberg és munkatársai („Essays in 45 Neurochemistry and Neuropharmacology” 4. kötet, kiadók: Youdin és munkatársai, John Wiley and Sons,

1980, 179-192. old.), valamint Goldstein [Pharmacol, ; Rév. 18, 77 (1966)] közöltek összefoglaló cikket. Az i első szerzők ismertetik, hogy számos hatásos DBH- 50 gátló hidrofób oldalláncot tartalmaz, amelynek mérete közel áll a dopamin aromás gyűrűjének méretéhez; < ennek alapján a szerzők valószínűnek tartják, hogy egy 3 fenil-etil-aminnal analóg vegyületben a 4 vagy 6 szén- 5 atomot tartalmazó oldallánc végállású hidroxilcsoport- 55 j ja hozzájárul a gátló hatáshoz.

Ismert DBH-gátló vegyületcsoportok az alábbiak: r

Az 5-alkil-pikolinsavak [Suda és munkatársai: λ

Chem. Pharm. Bull. 17, 2377 (1969); Umezawa és \ munkatársai: Biochem. 19, 35 (1969); Hidaka és mun- 60 a katársai: Mól. Pharmacol. 9, 172 (1973); Miyano és munkatársai: Chem. Pharm. Bull. 26, 2328 (1978); Miyano és munkatársai: Heterocycles 14, 755 (1980); valamint Claxton és munkatársai: Eur. J. Pharmacol. i 37,179 (1980)];

a BRL 8242 jelű vegyület [Claxton és munkatársai:

Eur. J. Pharmacol. 37,179 (1976)]; az l-alkil-2-merkapto-imidazoI-származékok [Hanton és munkatársai: Life ScL 12, 417 (1973); valamint 3 Fuller és munkatársai: Adv. Enzyme Regül. 15, 267 (1976)];

szubsztituált tiokarbamidszármazékok [Johnson és munkatársai· J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 229 (1969)]; és a benzil-oxi-amin- és benzil-hidrazin-származékok [Creveling és munkatársai· Biochim. Biophys. Acta 64, 125 (1962); Creveling és munkatársai: Biochim. Biophys. Rés. Commun. 8,215 (1962); van dér Schoot és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Ther. 141,74 (1963);

I valamint Bloom: Ann. N. Y. Acad. Sci. 107, 878 (1963)].

A benzil-oxi-amin- és benzil-hidrazin-származékok kivételével a fenti vegyületek gátló hatása nyilvánvalóan fémkelátképző sajátságaiknak tulajdonítható. A 2merkapto-imidazol alkilszármazékai hatásosabbak, és ez feltehetően annak a következménye, hogy alkilszubsztituensük az enzimmel nem specifikus kölcsönhatásba lép. A benzil-oxi-amin- és benzil-hidrazinszármazékok a fenil-etil-aminokkal rokon vegyületek, amelyek gátló hatása nyilvánvalóan kompetitív jellegű.

A fenti vegyületcsoportokon kívül Runti és munkatársai [H. Farmaco Ed. Sci. 36, 260 (1980)] közük, hogy más fuzársavszármazékok és analógjaik is gátolják a DBH-enzimet Ilyen vegyületek például: a fenilpikolinsav, amelynek gátló hatása a közlés szerint a fuzársav hatásánál kétszer erősebb; valamint az 5-(4klőr-hutil)-pikolinsav és a fuzársav szubsztituált amidjai; továbbá az 5-butiroil-pikoIinsav, 5-amino-pikolinsav és 5-hidrazíno-pikoIinsav, ezek amidjai és más származékai.

Hidaka és munkatársai [Molecular Pharmacology 9, 172 (1973)] közük, hogy az 5-(3,4-dibróm-butil)-píkolinsav és az 5-(dimetiI-ditio-karbamoil)-metil-pikoünsav szintén gátolják a BDH-enzimet.

Ehrreich és munkatársai [„New Antihypertensive Drugs”, Spectrum Pubücations, 1976, 409-432. old.) ismertetik, hogy a bupikomid, kémiailag 5-(n-butil)-pikolinsav-amid gátolja a BDH-enzimet, és vérnyomáscsökkentő hatású.

Friedman és munkatársai [Psychosomatic Med. 40, 107 (1978)] közük, hogy α-metil-DOPÁ-val, guanetidinnel vagy rezerpinnel kezelt betegekben a BDH-enzim koncentrációja csökken, viszont propranolol és vizelethajtók nem idéznek elő ilyen hatást. E megfigyelés jelentősége jelenleg még nem tisztázott.

Jóllehet nagyszámú DBH-gátló vegyület ismert, ezeknek az anyagoknak legtöbbjét a klinikai gyakorlatba nem vezették be, nem specifikus, gyakran toxikus hatásaik következtében. így például a fuzársav toxikus hatást fejt ki a májra [lásd például: Teresawa és munkatársai: Japan.

HU 204037 Β

Circ. J. 35,339 (1971) és az e közleményben idézett irodalmak]. Valószínű, hogy a pikolinsav szerkezetű vegyületek nem specifikus kölcsönhatásba lépnek számos fémtartalmú fehérjével és enzimmel, s ennek következtében mellékhatások lépnek fel.

Az 1 155 580 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban többek között olyan (1) általános képletű vegyületeket ismertetnek - súrol R² és R³ jelentése hidrogénatom, és R^l a 4-es helyzetben halogénatommal, trifluor-metil- vagy metoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelenthet. A közlés szerint e vegyületeknek fájdalomcsillapító, gyulladácsökkentő és lázcsillapító hatásuk van. Gébért és munkatársai a 3 915 980 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan vegyületet ismertetnek, amelyekben R¹ fenilvagy fenil-(l—3 szénatomos)alkil-csoport; e vegyületek közbenső termékek imidazolil- 2-tio-alkánsav-észterek előállítása során.

Iverson [Acta Chem. Scand. 21, 279 (1967)] olyan vegyületeket ír le, amelyek (2) általános képletében R jelentése -CO₂H- vagy -CHjNHC&Hs-csoport, de nem ismerteti e vegyületek gyógyászati alkalmazását.

A0 125 033 számú, 1984. november 14-én publikált európai szabadalmi bejelentésben olyan 1-fenil- és 1fenil-alkil-imidazol-származékokat ismertetnek, amelyek 2-es helyzetben merkapto- vagy alkil-tio-csoportot tartalmaznak, és közlik, hogy e vegyületeknek DBH-gátló hatásuk van.

A 4 532 331 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban különböző l-benzil-2-(amÍnometil)-imidazol-származékokat írnak le, amelyek DBH-gátló hatással rendelkeznek, és gyógyászati készítményeket is ismertetnek, amelyek ilyen vegyületeket tartalmaznak, továbbá módszereket közölnek e vegyületek DBH gátló hatás elérése céljából való alkalmazására.

Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a DBHenzimet gátolják olyan vegyületek, amelyek mind merkapto-imidazol-egységet, mind fenil-etil-aminnal analóg szerkezeti egységet tartalmaznak.

Ennek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új vegyületek - ahol X jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, nitro- és/vagy trifluor-metil-csoport; valamint ezek négy szubsztituensig terjedő lehetséges kombinációi;

Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport;

R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 0,1,2,3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 0, akkor Y jelentése hidroxilcsoport, és ha n értéke 1,2 vagy 3, akkor X és Y közül legalább az egyiknek a jelentése a hidrogénatomtól különböző, és X és Y egyidejű hidroxil- és alkoxicsoport jelentése kizárt -, és hidrátjaik, valamint - ha R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására.

A „lehetséges kombináció” kifejezés a szubsztituensek bármilyen stabilis, kémiai szintézissel megkapható kombinációját jelenti.

Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében:

Y jelentése hidroxil- vagy metoxicsoport;

R jelentése hidrogénatom;

n értéke 1 vagy 3; és

X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy hidroxilcsoport.

E vegyületek közül különösen előnyösek a 3,5-diklór-, 3,5-difluor-, 3-klór- és 3-fluor-szubsztituált vegyületek.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

Y és R jelentése hidrogénatom;

n értéke 1 vagy 3; és

X halogénatomot jelent.

Az utóbbi vegyületek közül különösen előnyösek a 3,5-diklór-, 3,5-difluor-, 3-klór- és 3-fluor-szubsztituált vegyületek.

A legtöbb, előnyös találmány szerinti vegyület esetében Y jelentése hidrogénatom, X jelentése 3,5-difluorszubsztitúció, R hidrogénatomot jelent, és n értéke 1,

A találmány körébe tartozó vegyületek segítségével a DBH-enzimet emlősökben úgy gátolhatjuk, hogy bensőleg az emlősnek egy (I) általános képletű vegyületet - ahol az (I) általános képletben X, Y, R és n jelentése a fentiekben meghatározott - vagy annak hidrátját, vagy - ha R1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent ~ gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját hatásos mennyiségben adagoljuk.

Különösen hatásosnak találtuk azokat az (I) általános képletű vegyületeket - ezek tehát a kezelési módszer megvalósítása során előnyösen alkalmazható vegyületek- amelyekben X, Y, R és n jelentése megegyezik e szubsztituensek fentebb előnyöseknek megnevezett vegyületekben szereplő jelentéseivel.

Nyilvánvaló, hogy az (I) általános képlet azoknak a vegyületeknek a tautomer-formáira is vonatkozik, amelyekben R jelentése hidrogénatom, tehát olyan vegyületekre, amelyek az imidazolegységet az (a) tautomer alakban tartalmazzák.

Az (I) általános képlet továbbá magában foglalja a vegyületek hidrátjait és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikat is, ha R 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.

A találmány azokra a gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal keverve tartalmazzák. ,

A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai azok a (Π) általános képletű közbenső termékek, amelyekben

Y¹ és X¹ jelentése megegyezik Y, illetve X fentiekben meghatározott jelentésével, azzal a kivétellel, hogy hidroxilcsoportot nem jelenthetnek; és n értéke 0,1,2,3 vagy 4.

A találmány szerinti másik eljárás kiindulási anyagai továbbá azok a (HA) általános képletű vegyületek, ahol

I

HU 204037 Β

X¹ jelentése megegyezik X fentiekben meghatározott jelentéseivel, de hidroxilcsoportot nem jelenthet;

Y¹’ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxícsoport; és n értéke 0. 5

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy fentiekben meghatározott (Π) általános képletű vegyületet savas közegben alkálifém-tiocianáttal reagáltatunk; vagy egy fentiekben meghatározott (HA) általános képletű vegyületet 10 valamilyen savval ciklizálunk. Mindkét esetben, ha Y¹, illetve Y¹’ és/vagy X¹ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, akkor ezt követően a vegyületet hidrolizáljuk, és így jutunk olyan vegyületekhez, amelyekben Y és/vagy X jelentése hidroxilcsoport. 15

A találmány szerinti vegyületek az N-metil-2-merkapto-imidazol-szánnazékaiként gyenge fémkelátképzó funkciós csoportokat tartalmaznak; ismert, hogy az N-metil-2-merkapto-ímidazol gyenge DBH-gátló hatású. A találmány szerinti vegyületek olyan fenilcsopor- 20 tokát tartalmaznak, mint a fenil-etil-aminokkal rokon DBH-gátlók, így a benzil-oxi-amin-, benzil-hidrazin-, triptamin- és szerotoninszármazékok.

A találmány szerinti vegyületek - és a találmány körébe tartozó módszerei alkalmazható vegyületek - a 25 megfelelő benzil- vagy fenilszármazékokből - például benzaldehidekből - kiindulva állíthatók elő. Ezek a kiindulőanyagok ismertek, és könnyen hozáféihető irodalmi helyeken leírtak. Az előállítást ismert módon hajtjuk végre, például az A) reakcióvázlatban bemuta- 30 tott módon, amelyben X¹ és Y¹ jelentése megegyezik X, illetve Y fentiekben meghatározott jelentéseivel, azzal a kivétellel, hogy: ha Y hidroxilcsoportot jelent, akkor Y¹ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxícsoport; és ha X jelentése hidroxilcso- 35 port, akkor X¹ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxícsoport. Az A) reakciővázlatban n értéke 1, azonban n értéke O-tól 4-ig is terjedhet. Az A) reakcióvázlat értelmében egy (IV) általános képletű szubsztituált benzaldehidet reduktív módon egy ami- 40 no-acetaldehid-acetállal aminezünk úgy, hogy a kondenzációval kapott terméket katalitikusán hidrogénezzük, vagy kémiailag - például nátrium-[tetrahido-borátj, lítium-[tetrahidro-aluminát] vagy alumínium-hid- i rid alkalmazásával - redukáljuk, és így jutunk a (Π) 45 általános képletű benzíl-amin-szánnazékokhoz. Ez utóbbiakat savas közegben tiocianátíal reagáltatva kapjuk a (IH) általános képletű merkapto-imidazol-szár- 1 mazékokat. A merkapto-imidazol-vegyületek - amint i ezt a 4. példában leírjuk - a benzaldehideken kívül más 50 j vegyületekből is előállíthatók. t

Az l-fenil-szubsztituált 2-merkapto-inudazol-szár- £ mazékokat (ahol n értéke 0) előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő szubsztituált fenil-izotiocia- £ nát-származékot egy amino-acetaldehid-acetáttal reá- 55 I gáltatunk, és ezt követóén erős savval katalizált cikli- t zálást hajtunk végre. Ezt az eljárást az 1. példában s mutatjuk be.

Azokat a vegyületeket, amelyekben n értéke 2, 3 t: vagy 4, előnyösen a 4., 25. és 26. példákban bemutatott 60 ti módon állítjuk elő. Ennek értelmében egy szubsztituált fenil-alkánsavat a savhalogenid, előnyösen a savklorid alakjában amino-acetaldehid-acetál-származékkal kapcsolunk, majd az így kapott terméket redukálva jutunk 5 a szubsztituált fenil-alkil-amin közbenső termékhez.

Az A) reakcióvázlatban Y¹ jelentése megegyezik Y jelentésével, azon kivétellel, hogy ha Y jelentése hídroxilcsoport, akkor Y¹ 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, előnyösen metoxicsoportot jelent; és ebben az esetben D a 4-alkoxicsoportból kívánt esetben a védőcsoportot például brómhidrogén vagy bór-tribromid segítségével eltávolítva, vagy híg lúggal végzett nukleofil aromás szubsztitúció útján jutunk azokhoz a fenolszármazékokhoz, amelyekben Y hidroxilcsoportot jelent. X¹ egy > vagy több szubsztituenst is jelenthet a 2-, 3-, 5- vagy 6-helyzetekben, ha a szubsztituenseknek az adott kombinációja elfogadható, azaz nem jár instabilitással például a sztérikus gátlás következtében. Ha X¹1-4 szénatomos alkoxicsoportot, előnyösen metoxicsoportot je) lent, akkor a védőcsoport ugyanúgy távolítható el, mint azt fentebb Y¹ esetére leírtuk.

Azokat a vegyületeket, amelyekben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a védőcsoportotpéldául bór-tribromiddal etanolI bán távolítjuk el, miközben egy alkil-bromid képződik, és végbemegy a merkaptocsoport alkilezése (lásd a 8. példát). Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a megfelelően szubsztituált merkapto-imidazol-száimazék közömbös (inért) oldószerben készített oldatát vagy szuszpenzióját alkilezőszerrel - például valamilyen alkil-jodiddal, -bromiddal vagy -toziláttal - reagáltatjuk. Alkilezőszexként előnyösen metil-jodidot alkalmazunk. Közömbös oldószerként metanol, tetrahidrofurán vagy vizes dimetil-fonnamid használható.

Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek a gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit, amelyekben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ismert módon, erős vagy közepesen erős, szerves vagy szervetlen savakkal képezhetjük. így például egy bázist szerves vagy szervetlen savval vízzel elegyedő oldószerben, például etanolban reagáltatunk, majd az így kapott sót az oldószer lepárlásával különítjük el; eljárhatunk azonban úgy is, hogy a sót olyan vízzel nem elegyedő oldószerben állítjuk elő, amelyben a savkomponens oldódik - példáid dietil-éterben vagy kloroformban - és ezt követően a kívánt sót közvetlenül vagy az oldószer eltávolítása után különítjük el. A találmány szerinti vegyületek alkalmazható sói például a maleátok, fumarátok, laktátok, oxalátok, metánszulfonátok, etánszulfonátok, benzoiszulfonátok, tartarátok, citrátok, hidrokloridok, hidrobromidok, valamint a szulfátok, foszfátok és nitrátok.

DBH-gátló hatásuk alapján a találmány szerinti vegyületek egyrészt vizelethajtókként, nátriuretikumként, kardiotóniás hatás céljából, vérnyomáscsökkentő és értágító szerekként másrészt fekélygátló és antiparkinson-szerekként terápiásán alkalmazhatók.

A találmány szerinti vegyületek - valamint más, a találmány körébe tartozó vegyületek - DBH-gátló hatását standard in vitro módszerrel vizsgáltuk, aminek

HU 204037 Β során tiraminnak oktopaminná alakulását mértük DBH-enzim jelenlétében. A vizsgálati módszer ismertetése megtalálható a Clin. Chim. Acta, 5, 406 (1960) irodalmi helyen. Az oktopamint úgy határoztuk meg, hogy nátrium-metaperjodáttal 4-hidroxi-benzaldehiddé 5 oxidáltuk, és az utóbbit a 330 nm hullámhosszon mért spektrofotometriás abszorbanciával mértük. Eredményeinket az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze. A gátlást az adott vegyületnek abban a moláris koncentrációjában adtuk meg, amelynek alkalmazásakor a DBH-enzim aktivitása a felére csökkent (IC»-érték). E módszer alkalmazása során a fuzársav ICjo-értéke körülbelül 8«10‘⁷-nek adódott.

I. táblázat

n	X	Y	R	Op. ’C	IC»
1	3-Br	OH	H	181	1,2-10-5
1	3-F	OH	H	172	1,44 θ'6
1	3-F	OCH3	H	156-157	10'4(67%-os gátlás)
1	3-OH	H	H	167	1,540”*
1	2-OH	H	H	158	5,840-4
1	3-CH3	OH	H	214-216	4,840‘5
1	2-OCH3	H	H	159	10”*(68%-os gátlás)
1	3-OCH3	H	H	118-121	10”* (72%-os gátlás)
4	H	OH	H	132-134	IO'4 (12%-os gátlás)
3	H	OH	ch3	140-142	7,940-5
1	3,5-Cl2	OH	Η	220-222 (boml.)	7,440-7
1	3-NOí	OH	H	224-227 ,	2,040-5
1	2,6-Cl2	OH	H	>235 (boml.)	7,540-5
1	3,5-F2	OH	H	213-215	7,440-8
1	3,5-F2	OCH3	H	160-161	3,6405
1	3-CF3	OH	H	220 (boml.)	1,240”*
1	2,3,5,6-F4	OH	H	203-205	6,240-5
2	H	OH	H	181-184	1,840-5
1	H	OH	H	188-190	2,340-«
3	H	OH	H	183-185	2,04 σ6
1	3-OH	OH	H	209-212	4,04σ5
0	H	OH	H	260-264	3,240-4
1	3-C1	OH	H	186-190	240-«
1	2,6-Cl	H	H	242-243	IO”* (7%-os gátlás)
1	2-C1	H	H	206-207	10”* (14%-os gátlás)
1	2,5-Cl2	H	H	265 (boml.)	9,740-5
1	H	Cl	H	187-189	9,640-5
1	2,3-Cl2	H	H	195-197	5,2·10-5
1	H	F	H	167-169	4,740-5
1	3-C1	Cl	H	178-181	2,840-5
1	2-C1	Cl	H	185-187	1,740-5 ,
1	3-C1	H	H	129-131	1,240-5
' 1	3,5-Cl2	H	H	209-211	2,440-«
1	2,6-Cl2	Cl	H	240-244	1,040”*
1	3-F	H	H	113-114	5,640-«
1	3,5-F2	H	H	140-141	1,240-«
3	3,5-Cl2	H	H	98-99	2,040·«
3	3,5-F2	H	H	131-132	4,74R«

HU 204037 Β

A fenti eredmények mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek gátoják a DBH-enzim aktivitását

A találmány szerinti vegyületek in vivő hatásosságának vizsgálatára az Am. Láb., 5, 79 (1973) irodalmi helyen ismertetett módszert alkalmaztuk.

Hímnemű Okamoto-Aoki törzsű, genetikailag hipertóniás (SH) patkányokat (testömegük 270-340 g, koruk lé-20 hét) alkalmaztunk. A vizsgálat előtti délután az állatokat éheztettük, és a következő reggelen orálisan kezeltük a 25 ml/kg konyhasóoldatban oldott vizsgálati vegyülettel. Ezután az állatokat metabolizmusketrecekbe helyeztük (ketrecenként 3 állatot), vizeletüket háromszor 4 órán át összegyűjtöttük, és meghatároztuk a vizelet nátrium-, kálium- és kreatinintartalmáL A szisztolés vérnyomást és a pulzusszámot az első adagolás után 24 órán át mértük a farokmandzsettás módszerrel, majd az állatoknak a vizsgálati vegyületet másodszor, azonos dózisban adagoltuk. A második adagolás után 2 órával ismét megmértük a szisztolés vérnyomást és a pulzusszámot. Más esetekben a ható5 anyagokat intraperitoneálisan adagoltuk 0,9%-os konyhasóoldattal és 0,02% aszkorbinsavval készült oldatban vagy szuszpenzióban; ebben az esetben az adagolást 5 ml térfogatban végeztük.

A H. táblázatban foglaltuk össze in vivő vizsgálata10 ink átlagolt eredményeit. A vizsgált vegyületek (I) általános képletében R hidrogénatom, Y jelentése hidroxilcsoport Ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk, akkor 50 mg/kg koncentrációt alkalmaztunk. A kontrollállatokon észlelt átlageredmények a kezelt állatok eredményei alatt zárójelben találhatók.

Π. táblázat

Kiválasztott A vizelet Szisztolés Pulzusszám

A vegyület X	n	Állat- szám	elektrolitok (mekv/patkány)	térf. (ml/patkány)	Na7K+ arány	vérnyomás (Hgmm)	(percenként)
Na* *	K+	Első adag	Második adag	Első adag	Második adag
3-CI	1	3	280,33	182,22	8	1,538	173	180	400	440
		(3)	(381,56)	(133,79)	(8)	(2,852)	(174)	(170)	(440)	(460)
3-F	1	3	162,07	134,81	3	1,202	177	191	460	420
		(3)	(214,16)	(198,80)	(6)	(1,077)	(188)	(189)	(460)	(440)
H	3«	3	185,81	160,59	5	1,157	181	185	440	440
H	3®	3	339,19	231,19	8	1,467	187	180	380	440
		(3)	(390,84)	(231,19)	(8)	(1,691)	(193)	(192)	(480)	(460)
H	3	3	334,84	104,72	8	3,197	181	163	460	460
		(3)	(183,41)	(91,11)	(4)	(2,013)	(183)	(180)	(460)	(460)
35-02	1	3	541,03	293,07	13,0	1,846	167	160	440	500
		(3)	(333,42)	(153,17)	(65)	(2,177)	(167)	(176)	(400)	(460)
3-OH	1	3	149,10	174,26	4	0,856	185	173	460	480
		(3)	(161,19)	(154,61)	(4)	(1,043)	(180)	(185)	(480)	(400)
3-OH	1(2)	3	383,61	205,29	10	1,869	173	178	440	440
		(3)	(395,72)	(164,23)	(8)	(2,409)	(171)	(199)	(420)	(480)
H	1	3	369,40	251,79	11	1,467	181	183	400	440
	1«	3	495,00	229,27	11	2,159	193	182	480	480
		(3)	(344,55)	(137,84)	(9)	(2,500)	(171)	(183)	(380)	(440)
35-Cfe*	3	3	103,46	53,34	1	1,940	147	153	320	400
		(3)	(146,06)	(20,11)	(2)	(7,264)	(179)	(186)	(420)	(460)
35-O2*	3	3	86,67	54,32	35	1596	159	141	360	360
		(3)	128,60	77,25	3	1,665	172	182	400	480

⁽¹⁾ Az adagban a koncentráció 12,5 mg/kg ⁽²⁾ Az adagban a koncentráció 25,0 mg/kg *Y jelentése hidrogénatom

A H. táblázat világosan mutatja, hogy a vizsgált vegyületek jelentős vizelethajtó és/vagy kardiotóniás 55 hatással rendelkeznek Azok a vegyületek, amelyekben X 35-diklór-szubsztitúciót jelent, jelentős nátriuretikus, továbbá diuretikus, vérnyomáscsökkentő és kardiotóniás hatást mutatnak. Ismert, hogy a diuretikus hatású vegyületek vérnyomáscsökkentő szerekként al- 60 kalmazhatók. További kísérletek során - amelyeket lényegében a fenti módszerrel végeztünk - úgy találtuk, hogy azok a vegyületek, amelyekben X jelentése 3,5difluor-szubsztitúcíő, Y és R jelentése hidrogénatom, és n értéke 1 (50 mg/kg dózisban) különösen erős hatást fejtenek ki a vizeletelválasztásra, mivel a vizelet térfogatát a kontrollállatokéhoz képest mintegy négy6

HU 204 037 Β szeresére növelik. E vegyület adagolása után a pulzusszám általában csökken.

Vizsgáltuk továbbá a találmány szerinti vegyületek és különböző, ismert DBH-gátlók hatását a perifériás dopamin- és noradrenalinszintekre. E célra lényegében 5 DaPrada és Zürcher módszerét alkalmaztuk. [Life Sci.

19, 1161 (1976)]. Genetikailag hipertóniás patkányoknak a vizsgálati vegyületet kétszer adagoltuk; a második adagolást az első után körülbelül 18 órával végeztük, majd ezt követően körülbelül 2 órával az állatokat leöltük. Az átlageredményeket a szövet 1 g-jára vonatkoztatott dopamin mikrogrammjaiban kifejezve a III., ΠΙ.Α és ΙΠ.Β táblázatban foglaltuk össze. AΙΠ. táblázatban a vizsgált vegyületek (I) általános képletében R hidrogénatomot, Y hidroxilcsoportot jelent, és n értéke 1; a HI.A táblázatban R és Y jelentése hidrogénatom, és n értéke 1; a ΙΠ.Β táblázatban R hidrogénatomot, Y metoxicsoportot jelent, és n értéke 1.

III. táblázat

A vegyület	Állatszám	Dopamin pg/g	Dopamin/noradrenalin arány
Kontroll (H2O)	11	0,260+0,019	0,04010,002
Fuzársav	11	0,520±0,053(1)	0,10010,007®
Kontroll Hidrálazin	3	0,21910,044	0,03510,002
(25 mg/kg)	3	0,417+0,026®	0,07810,015®
(50 mg/kg)	1	0,835+0,127	0,09810,018
Kontroll	1	0,29910,038	0,03910,004
X-3-F (50 mg/kg)	1	0,47610,023®	0,06410,004®
Kontroll X-3-F	1	0,26110,046	0,04110,007
(50 mg/kg)	1	0,43010,027®	0,08210,005®
(100 mg/kg)	1	0,61910,071®	0,09910,003(1)
Kontroll	1	0,27310,019	0,04010,002
X-3,5-Cl2 (50 mg/kg)	1	0,24110,031®	0,04510,006®
Kontroll	1	0,24210,014	0,03010,002
(hidegen sztresszelt) X-3,5-Cl2 (50 mg/kg) (hidegen sztresszelt)	1	0,313+0,019®	0,038+0,003®
Kontroll	5	0,270+0,025	0,0307+0,0019
Fuzársav	5	0,67510,030®	0,087110,0047®
(50 mg/kg) X-3,5-F2 (50 mg/kg)	5	0,70810,068®	0,082410,0128®
(1)P <0,001		(2) P <0,05	(3) P <0,01
		ΠΙ.Α táblázat
A vegyület	Állatszám	Dopamin pg/g	Dopamin/noradrenalin arány
	4	0,31910,104	0,04210,012 '
	5	0,64210,114	0,124010,0140®
X-3-F	5	1,09610,080	0,194610,0112®
(50 mg/kg)			-
X-3,5-F2 (50 mg/kg)	5	2,10910,123	0,448510,0532®

1	HU 204037 B	2
A vegyület	Állatszám	Dopamin pg/g	Dopamin/noradrenalin arány
	5	0,250+0,014	0,037+0,003
X-3,5-Cl2	5	0,670+0,065	0,110+0,008«
(50 mg/kg)	5	0,308+0,023	0,045+0,004
X-3,5-Cl2 (50 mg/kg)	5 -	0,688+0,020	0,103+0,002«
(1) P <0,001

HI.B táblázat
A vegyület	Állatszám	Dopamin pg/g	Dopamin/noradrenalin arány
Kontroll	6	0,318+0,008	0,0393
X=3-F	6	1,397+0,111	0,239«
X=33-F2	6	1,178+0,087	0,204«
(1)	P 0,001

A fenti eredmények azt mutatják, hogy a találmány 25 szerinti vegyületek emlősöknek bensőleg hatásos mennyiségekben adagolva a DBH-enzim aktivitását gátolják. Azt a találmány szerinti vegyületet, amelynek (I) képletében X és R hidrogénatom, Y hidroxilcsoportot jelent, és n értéke 3, egy patkányon tovább vizsgál- 30 tűk. Az eredmények nem mutattak jelentős DBH-gátlő hatást Mindazonáltal: mivel összesen egy kísérletet végeztünk, mivel a többi találmány szerinti vegyületek mutatják a gátló hatást, és mivel a szóban forgó vegyület in vitro ICjo-értéke csekély (lásd az I. táblázatot), 35 úgy véljük, hogy a vegyületek alkalmasak a DBH-enzim gátlására emlősökben.

Azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében Y hidrogénatomot és X halogénatomot—különösen difluorés diklór-szubsztitúciót - jelent, a IH.A táblázat szerint 40 erős in vivő hatást mutatnak. Az a vegyület, amelyben X jelentése 3,5-difluor-szubsztitúció, Y és R hidrogénatomot jelent, és n értéke 1 (IC501,240^-6). különösen kifejezett hatást mutatott a dopamin/noradrenalin arányára in vivő kísérletben. Ezenfelül a HLB táblázat adatai arramu- 45 tatnak, hogy azok az (Ί) általános képlető vegyületek, ahol Y metoxicsoportot jelent, n értéke 1, és X 3-fluorvagy 3,5-difluor-szubsztitúciót jelent, in vivő körülmények között nagyon hatásos DBH-gátlók, bár in vitro vizsgálatban DBH-gáÜő hatásuk gyenge. 50

Egy vizsgálat során, ahol a találmány szerinti vegyületeket intraperitoneálisan 50 mg/kg napi dózisban adagoltuk genetikailag hipertóniás patkányoknak, az az (I) képletű vegyület, amelyben X jelentése 3,5-diklórszubsztitúció, Y és R jelentése hidrogénatom, és n 55 értéke 1, kumulatív hatásával tűnt ki, azaz a vérnyomás a 4 napos vizsgálat valamennyi napján folyamatosan csökkent.

Egy másik vizsgálatot végeztünk, hogy azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek a vérnyomásosok- 60 kentő hatását, amelyekben Y hidroxilcsoportot jelent, X jelentése 3-fluor- vagy 3,5-difluor-szubsztitúció, és n értéke 1, összehasonlítsuk azon analógjaikkal, amelyekben Y jelentése metoxicsoport. A maximális vérnyomás-csökkenés azon hidroxilvegyület adagolása után, amelyben X jelentése 3-fluoratom, 18% volt; ezzel szemben a feleakkora dózisban adagolt metoxianalőg a vérnyomást 35%-kal csökkentette. Azt találtuk továbbá, hogy ha ekvivalens dózisban adagoltuk egyrészt azt az (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y jelentése hidroxilcsoport, X jelentése 3,5-difluor-szubsztitúció, és n értéke 1, másrészt e vegyület olyan analógját amelyben Y jelentése metoxicsoport, akkor az első esetben 20%, a második esetben 35% a vérnyomás-csökkenés mértéke.

A találmány szerinti vegyületek megfelelő adagolási egységfonaákká - így kapszulákká, tablettákká vagy befecskendezhető készítményekké - alakíthatók. Szilárd vivőanyagokként többek között laktőz, terra alba, szacharóz, talkum, zselatin, agar-agar, pektin, akácmézga, magnézium-sztearát és sztearinsav alkalmazható. Folyékony vivőanyagokként például szirup, mogyorőolaj, olívaolaj és víz használható. A vivőanyag vagy a hígítószer tartalmazhat késleltetett hatóanyagfelszabadulást elősegítő anyagot, például gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot is, önmagában vagy viasszal együtt A szilárd vivőanyag mennyiségét széles határok között változtathatjuk: előnyösen adagolási egységenként körülbelül 25 mg-tól körülbelül 1 g-ig terjedő mennyiségben alkalmazzuk. Ha folyékony vivőanyagot használunk, akkor a készítmény szirup, emulzió, lágy zselatinkapszula, steril befecskendezhető folyadék (például ampullában), vagy vizes vagy nem vizes, folyékony szuszpenzió alakjában lehet A gyógyászati készítményeket a gyógyszeriparban jól ismert módszerekkel - keveréssel, granulálással és

HU 204 037 Β szükség esetén sajtolással állítjuk elő, s így tablettaformához juthatunk; vagy keverés után letöltést alkalmazunk, vagy a hatóanyagokat feloldjuk, és így jutunk a kívánt, orális vagy parenterális készítményekhez.

A találmány szerinti vegyületeket a gyógyászatilag alkalmazható adagolást egységben hatásos mennyiségben alkalmazzuk, azaz a hatóanyagbólazadagolási egységben nem toxikus mennyiséget viszünk be, amely 0,1-1000 mg/kg, előnyösen 10 és 100 mg/kg között van. A kiválasztott dózist az ilyen kezelésre szoruló beteg számára naponta 1-5 alkalommal orálisan, végbélen át, befecskendezéssel vagy infúzió útján adagoljuk. Előnyösen parenterális adagolást végzünk, mert ehhez csekély dózis szükséges. Orális adagolást is alkalmazhatunk - nagyobb dózisban - ha az adott hatóanyag a beteg szempontjából biztonságos és kényelmes. Ajánlatos a legkisebb hatásos dózisok alkalmazása, mivel kéntartalmú vegyületek esetében toxicitási problémák merülhetnek fel.

A találmány szerinti vegyületek előállítása során alkalmazott kiindulőanyagok kereskedelmi forgalomban vannak, vagy ismert eljárással előállíthatók.

A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. A fentiekben bemutatott I., Π. és EL táblázatokban felsorolt vegyületeket lényegében az alábbi példákban bemutatott eljárásokkal állítottuk elő.

1. példa

-(4-HÍdroxi-fenil)-2-merkapto-imidazol előállítása g (0,06 mól) 4-metoxi-fenil-izotiocianát és 100 ml kloroform oldatához 6,3 g (0,06 mól) amino-acetaldehid-dimetil-acetált adunk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 9,2 g (57%) N-(4-metoxi-fenil)-N’-(3,3-dimetoxi-etil)tiokarbamidot kapunk. E terméket 5 ml tömény kénsav és 20 ml víz elegyében 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, a szilárd terméket szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. Etanolból való átkristályosítás után 4,9 g (70%) a hidroxilcsoporton metilcsoporttal védett vegyületet kapunk, op.; 215-217 °C. E vegyületből a védőcsoportot az alábbi 7. és 8. példákban leírt módon eltávolítjuk, és így a megfelelő fenolszármazékhoz jutunk, amelyben Y hidroxilcsoportot jelent. Olvadáspont: 260-264 ’C.

2. példa l-(4-Metoxi-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása

13,6 g (0,1 mól) ánizsaldehíd, 13,3 g (0,1 mól) amino- acetaldehid-dietil-acetál és 1 ml metanol elegyét 10 percig 95 ’C-on melegítjük, utána az elegyet 150 ml etanolban oldjuk, és 10%-os csontszenes palládium jelenlétében 0,34 MPa nyomáson addig hidrogénezzük, amíg a hidrogéngáz felvétele teljessé válik. Ezután a katalizátort szűrjük, a szúrlethez 10,4 g (0,107 mól) kálium-rodanidot, 40 ml 3 n sósavoldatot és 40 ml vizet adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben az oldószert mindaddig lepároljuk, amíg a reakcióelegy térfogata 100 ml-re csökken. 45 perc után az elegyet lehűtjük, a szilárd terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. Etanolból való átkristályosítás után 15,0 g (68%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 140-142 ’C.

3. példa l-(3-Bróm-4-metoxi-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása

10,75 g (0,05 mól) 3-bróm-4-metoxi-benzaldehid, 6,65 g (0,05 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetál és 25 ml etanol elegyét 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk. ASchiff-bázis diklór- metános oldatát telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből az oldószert lepároljuk. A lepárlási maradékként kapott Schiff-bázist 100 ml metanolban oldjuk, 5 ’C-ra hűtjük, és 5,0 g nátrium-[tetrahidrido-borát(HI)]-tal kezeljük. A reakcióelegyet 22 ’C-ra hagyjuk felmelegedni, és 4 óra elmúltával az oldószert lepároljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, majd állni hagyjuk. így kristályos N-(3-bróm-4-metoxi-benzil)-amino-acetaídehid-dietil-acetál-hidrokloridot kapunk 10,75 g (58%) hozammal, op.; 112-120 ’C.

10,74 g (0,029 mól) így kapott acetál-hidrokloridot 3,37 g (0,35 mól) kálium-rodaniddal 50 ml víz, 50 ml etanol és 5 ml 3 n sósav oldatában 4,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, utána 100 ml vizet adunk hozzá, és hűtjük. A szilárd csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. Az így kapott terméket etanolból átkristályosítva 6,3 g (72%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 188 ’C.

Ugyanígy eljárva kiindulási anyagként 3-nitro-4metoxi-benzaldehidet, 2,6-diklór-4-metoxi-benzaldehidet vagy 3-trifluor-metil'4-metoxi-benzaldehidet alkalmazva a megfelelő l-(4-metoxi-3-nitro-benzil)-2-merkapto-imidazolt, l-(2,6-diklór-4-metoxi-benzil)-2-merkapto-imidazolt és l-[4-metoxi-3-(trifluor-metil)-benzil]-2-merkapto-imidazolt állítjuk elő.

4. példa l-[3-(4-Metoxi-fenil)-propil]-2-merkapto-imidazol előállítása

12,5 g (0,07 mól) 4-metoxi-fenil-propionsav, 100 ml diklór-metán és 1 csepp piridin oldatához 9,8 g (0,077 mmól) oxalil-kloridot adunk, majd 2,5 óra múlva az oldószert teljesen lepároljuk. A visszamaradó, olajszerű savkloridot 100 ml diklór-metánban oldva 14,7 g (0,14 mól) amino-acetaldehid-dimetilacetál és 300 ml diklór-metán 0 ’C hőmérsékletű oldatához adagoljuk olyan lassú ütemben, hogy eközben a hőmérséklet 20 ’C alatt maradjon. Egy óra múlva a reakcióelegyet vízbe öntjük, a diklór-metános fázist elkülönítjük, vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd 0,5 n sósavoldattal és vízzel mossuk, utána szárítjuk, bepároljuk. így 10,3 g (55%) N-(P,P-dimetoxi-etil)-4-metoxi-fenil-propionsavamidot kapunk

HU 204037 Β szilárd formában. Ezt a savamidot 300 ml dietil-éterben oldjuk, és lassú ütemben 4,0 g lítium-[tetrahidroaluminát] 400 ml dietil-éterrel és 350 ml tetrahidrofuránnal (rövidítve THF) készült szuszpenziójához adagoljuk. A keveréket 3,5 órán át 22 °C hőmérsékleten 5 tartjuk, utána a lítium-[tetrahidro-aluminát] feleslegét óvatosan elbontjuk, a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml 0,15 n sósavban oldjuk, az oldatot dietil-éterrel mossuk, utána nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgosítjuk és dietíl- 10 éterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert lepároljuk. így bomlékony, olajszerű tennék alakjában 4,6 g (52%) N-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-aminoacetaldehid-dimetil-acetált kapunk. 15

Az így kapott acetál 3,62 g (0,014 mól) mennyiséget 1,4 g (0,0144 mól) kálium-rodanid, 20 ml etanol, 5 ml víz és 2 ml tömény sósav oldatában 5 órán át visszafolyató hűtó alatt forraljuk, utána 50 ml vizet adunk hozzá, az elegyet hűtjük, a szilárd csapadékot szűrjük, 20 vízzel mossuk és megszárítjuk. Az így kapott terméket etanolból átkristályosítva 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 108-109 °C.

5. példa 25 l-(3-Fluor-4-metoxl-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása

5,0 g (0,0324 mól) 3-fluor-4-metoxi-benzaldehidet 3,53 ml (0,0324 mól) amino-acetaldehid-dimetil-acetálhoz adunk, és az elegyet 100 °C hőmérsékleten 2 30 órán át melegítjük, majd jéggel lehűtjük, 50 ml etanollal hígítjuk, 1,23 g (0,0324 mól) nátrium-[tetrahidridoborát(III)]-ot teszünk hozzá, és másnapig 25 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az így kapott oldatot 35 előbb vízzel, majd NaCl-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldatot vákuumban bepároljuk, s így olajszerű maradékként 6,68 g (85%) N-(3-fluor-4-metoxi-benzil)-amino-acetaldehid-dimetil-acetált kapunk. 40

6,68 g (0,0275 mól) fenti acetál és 40 ml etanol oldatához 2,94 g (0,0302 mól) kálium-rodanid 65 ml vízzel készült oldatát, utána 6 ml 12 n sósavat adunk, és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószer egy részét vákuumban 45 eltávolítjuk, a visszamaradó keveréket jéggel hűtjük, és a kapott terméket szűrjük. A csapadékot etanolból átkristályosítva. 3,98 g (61%) cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 156-157 °C. i i

6. példa j l-(3,5-Difluor-4-metoxi-benzil)-2-merkapto- ¹

-imidazol előállítása 1

3,50 g (0,0207 mól) 3,5-difluor-4-metoxi-benzonit- i ril, 3,5 g por alakú Raney-nikkelkatalizátor és 35 ml 55 i 90%-os hangyasav keverékét visszafolyató hűtő alatt, i keverés közben 2,5 órán át forraljuk, utána a katalizá- é tort kiszűrjük, és előbb forró vízzel, majd utána hexán- j nal mossuk. A hexános réteget elkülönítjük, és a vizes ( oldatot hexánnal még háromszor extraháljuk. Az egye- 60 1 sített hexános kivonatot előbb vízzel, majd NaCl-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. így olajszerű maradék formájában 3,38 g (95%) 3,5-difIuor-4-metoxi-benzaIdehidet kapunk.

l 5 3,38 g (0,0196 mól) 3,5-difluor-4-metoxi-benzalde: hidet 2,14 ml (0,0196 mól) amino-aceialdshía^dimetíii acetálhoz .adunkrésél:everéket 100 “C-on 2 órán át melegítjük, majd jéggel hűtjük, 35 ml etanollal hígítjuk, 0,743 g (0,0196 mól) nátrium-[tetrahidrido-bo10 rát(III)J-ot teszünk hozzá, és az így kapott elegyet másnapig 25 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot előbb vízzel, majd NaCl-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A 15 szűrés után kapott oldatot vákuumban bepárolva olajszerű termékként 4,94 g (96%) N-(3,5-difIuor-4-metoxi-benzil)-amino-acetaldehid-dimetíl-acetált kapunk.

4,94 g (0,0198 mól) N-(3,5-diíTuor 4-metoxi-benzil)-amino-acetaldehid-dimetil-acetál és 30 ml etanol 20 elegyéhez előbb 2,10 g (0,0216 mól) kálium-rodanid 48 ml vízzel készült oldatát, majd 4 ml 12 n sósavat adunk, és a reakcióelegyet 3,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban részben eltávolítjuk, az így kapott maradékot jéggel 25 hűtjük, és a csapadékot szűrjük. Az így kapott terméket etanol és hexán elegyéböl átkristályosítva szilárd alakban 2,22 g (46%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 160-161’C.

7. példa l-[3-(4-Hidroxi-feml)-propil]-2-merkapto-imidazol előállítása

1,75 g (0,007 mól) l-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-2merkapto-imidazol 60 ml diklór-metánnal készült oldatá35 hoz a védőcsoport eltávolítása végett 7,0 g (0,028 mól) bór-tribromid és 10 ml diklór-metán oldatát adjuk. A reakcióelegyet másfél óra múlva 0 °C-ra hűtjük, és igen óvatosan metanolt adagolunk hozzá. A heves reakció lezajlása után az oldószereket lepároljuk, és a maradékot 40 etanolból átkristályosítjuk. így 1,02 g (67%) cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 185 °C.

8. példa l-[3-(4-Hidroxi-fenil)-propilJ-2-(metil-tio)45 -imidazol előállítása

1,2 g (0,0046 mól) l-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-2merkapto-imidazol és 40 ml diklór-metán oldatát

3,5 g (0,014 mól) bór-tribromid és 10 ml diklór-metán elegyével kezeljük. Négy óra múlva az elegyhez 50 óvatosan metanolt adagolunk, utána 18 órán át keverjük, majd az oldószereket lepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, etil-acetáttal mossuk, majd nátriumhidrogén-karbonáttal közömbösítjük, és etil-acetáttal ismét extraháljuk. Az egyesített kivonatot magnézi55 um-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot 5 ml etanolban oldjuk, és dietiléteres hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. Az így kapott kristályos terméket etanolból átkristályosítva 0,61 g (45%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyü30 let hidrokloridját, op.: 140-142 °C.

HU 204037 Β

9. példa ——T-(4-HidroxÍ-3-nitro-benzÍl)-2-merkapto-imidazol előállítása

1,59 g (6,0 mmól) l-(4-metoxi-3-nitro-benzil)-2merkapto-imidazol és 200 ml 10%-os vizes nátronlúgoldat keverékét visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük, tömény sósavval megsavanyítjuk, és hűtés után szűrjük. Az így kapott, kristályos terméket vízzel mossuk, és etanolból átkristályosítjuk, így sárga prizmák alakjában 1,25 g (80%) cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 225-227 ’C (bomlás közben).

10. példa l-(2-6-Diklór-4-hidroxi-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása g l-(2,6-diklór-4-metoxi-benzil)-2-merkapto-imidazol és 50 ml tömény vizes bróm-hidrogén-sav elegyét argongáz alatt visszafolyatő hűtővel 1,25 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és a csapadékot szűrjük. A terméket tömény vizes brőm-hidrogén-savval, majd vízzel mossuk, és megszárítjuk. így halványsárga, kristályos termék alakjában 0,64 g (60%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 235 'C (bomlás közben).

11. példa l-[4-Hidroxi-3-(trifluor-metil)-benzil]-2-merkapto-imidazol előállítása

2,0 g l-[4-metoxi-3-(trifluor-metil)-benzil]-2-merkapto-imidazol és 15 g piridin-hidroklorid keverékét 210 °C hőmérsékleten 30 percig ömledékállapotban tartjuk, utána lehűtjük, vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatot csontszénnel derítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A sűrű olajszerű maradékhoz 3 ml THF-t, 6 ml dietil-étert és 15 ml hexánt adva sárga, kristályos terméket kapunk. E terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva krémszínű kristályok alakjában 0,7 g (37%) cím szerinti vegyületet kapunk, op,: 220 ’C (bomlás közben).

12. példa l-(3,5-Diklór-benzll)-2-merkapto-imidazol előállítása

17,5 g (0,1 mól) 3,5-diklór-benzaldehid és 13,3 g (0,1 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetál elegyét gőzfürdőn melegítjük, majd az így kapott cseppfolyós elegyhez szobahőmérsékleten, keverés közben lassú ütemben 3 g (0,08 mól) nátrium-[tetrahidrido-borát(IH)]-ot adagolunk, és utána a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban betöményítjűk, és a maradékot etilacetát és víz között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist előbb vízzel, majd NaCl-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű lepárlási maradékot 100 ml víz, 22 ml tömény sósav, 41 ml etanol és 10,7 g (0,11 mól) kálium-rodanid elegyével 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a reakcióelegyet lehűtjük, 250 ml vízzel hígítjuk, a kicsapódott nyersterméket szűrjük és szárítjuk. E terméket ecetsavból kétszer átkristályosítva 7,3 g (30%) hozammal halványsárga kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 209211 °C.

13. példa l-(2,6-Diklór-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása

17,5 g (0,1 mól) 2,6-diklór-benzaldehidből és 13,3 g (0,1 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetálből kiindulva és lényegében a fentiek szerint eljárva 5,4 g (21%) hozammal, fehér, tűs tennék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 242-243 ’C (etanol és éter elegyéből való átkristályosítás után).

14. példa

-(2-Klór-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása g (0,1 mól) 2-klór-benzaldehidből és 13,3 g (0,1 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetálból kiindulva és lényegében a fentiek szerint eljárva fehér, kristályos tennék alakjában 11,2 g (50%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 206-207 ’C (aceton és etanol elegyéből való átkristályosítás után).

15. példa l-(2,5-Diklór-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása

10,25 g (0,059 mól) 2,5-diklór-benzaldehidből és 7,79 g (0,059 mól) amino-acetaldehid-dietil-aceálből kiindulva és lényegében a fentiek szerint eljárva fehér, kristályos termék alakjában 5,2 g (34%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 265 ’C (bomlás közben; propionsavból való átkristályosítás után).

16. példa

-(4-Klór-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása g (0,1 mól) 4-klór-benzaldehidből és 13,3 g (0,1 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetálből kiindulva és lényegében a fentiek szerint eljárva fehér, kristályos tennék alakjában 8,3 g (36%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 187-189 ’C (acetonitrilből való átkristályosítás után).

17. példa l-(2,3-Diklór-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása

8,7 g (0,05 mól) 2,3-diklór-benzaldehidből és 6,65 g (0,05 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetálból kiindulva és lényegében a fentiek szerint eljárva fehér, kristályos termék alakjában 3,0 g (23%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 195-197 ’C (etanolból való átkristályosítás után).

18. példa

-(4-Fluor-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása

12,4 g (0,1 mól) 4-fluor-benzaldehidből és 13,3 g (0,1 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetálból kiindulva és lényegében a fentiek szerint eljárva fehér, kristályos tennék alakjában 13,0 g (62,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 167-169 ’C (etanolból való átkristályosítás után).

HU 204037 Β 2

19. példa

1-(3,4-Diklór-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása g (0,1 mól) 3,4-diklór-benzaldehidből és 13,3 g (0,1 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetálból kiindulva és lényegében a fentiek szerint eljárva fehér, kristályos tennék alakjában 10 g (39%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 178-181 ’C (etanolból való átkristályosítás után).

20. példa l-(2,4-Diklór-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása

175 g (0,1 mól) 2,4-diklór-benzaldehidbóI és 13,3 g (0,1 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetálból kiindulva és lényegében a fentiek szerint eljárva fehér, kristályos tennék alajában 85 g (33%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 185-187 ’C (izopropanolból való átkristályosítás után).

21. példa l-(3 -Klőr-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása g (0,1 mól) 3-klór-benzaldehidból és 13,3 g (0,1 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetálból kiindulva 5 és lényegében a fentiek szerint eljárva fehér, kristályos termék alakjában 14 g (62,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 129-131 ’C (acetonitrilből való átkristályosítás után).

22. példa l-(2,4,6-Triklór-benzÍl)-2-merkapto-imidazol előállítása

20,9 g (0,1 mól) 2,4,6-triklór-benzaldehidból és 13,3 g (0,1 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetálból ki- 3 indulva és lényegében a fentiek szerint eljárva fehér, kristályos termék alakjában 12 g (46%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 240-244 ’C (etanolból való átkristályosítás után).

23. példa l-(3-Fluor-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása

24,8 g (0,2 mól) 3-fluor-benzaldehidből és 26,6 g (0,2 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetálból kiindulva 4( és lényegében a fentiek szerint eljárva fehér, kristályos termék alakjában 28 g (67%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 112,5-114 ’C (izopropanol és víz elegyéből végzett átkristályosítás után).

5C

24. példa l-(3^-Difluor-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása

14,7 g (0,104 mól) 3,5-difluor-benzaldehidből és

10,8 g (0,104 mól) amíno-acetaldehid-dimetil-acetál- 55 bői kiindulva és lényegében a fentiek szerint eljárva fehér, kristályos termék alakjában 10,0 g (43%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 140-141 ’C (etilacetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után). 60

25. példa _ l-[3-(3,5-Difluor-fenil)-propil]-2-merkapto-midázol előállítása g (0,039 mól) 35-difluor-benzaldehid, 6,06 g (0,058 mól) malonsav, 2,1 ml piridin és 0,105 ml piperidin elegyét gőzfürdőn 2 órán át, majd 155 ’C hőmérsékleten 1 órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet hideg 3 n vizes sósavba öntjük, majd szűrjük. Az így kapott terméket etanolból átkristályosítva 4,7 g (66%), sárgásbarna tűk alakjában kristályosodó 35-difluor-fahéjsavat kapunkyop.: 199-201’C. — .

4,6 g (0,025 mól) 35-difluor-fahéjsav és 50 ml THF oldatát 0,75 g csontszenes palládium-katalizátor etilacetátos szuszpenziőjához adjuk, és e keveréket 15 0,34 MPa hidrogénnyomás alatt 5 órán át rázatjuk, majd szűrjük és a szúrletet bepároljuk. így színtelen kristályok alakjában 4,5 g (97%) 3-(3,5-difluor-fenil)propionsavat kapunk, op.: 56 ’C (metanolból való átkristályosítás után).

>0 4,4 g (0,024 mól) 3-(35-difluor-fenil)-propionsav, 1 csepp Ν,Ν-dimetil-fonnamid (rövidítve: DMF) és 15 ml tionil-klorid elegyét 60 ’C hőmérsékleten 3 órán át melegítjük, utána a tionil-klorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot Kugelrohr (gömbcsöves) készü!5 lékben vákuumban desztilláljuk 33 Pa nyomáson. így olajszerűformában 4,1 g (85%) 3-(35-difluor-fenil)-propionil-kloridot kapunk.

g (0,0196 mól) 3-(35-difluor-fenil)-propionílklorid és 40 ml diklór-metán oldatát 4,3 g (0,0412 0 mól) amino-acetaldehid-dimetil-acetál és 100 ml diklór-metán 0 ’C-ra hűtött oldatához adagoljuk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 20 ’C-nál magasabb ne legyen, és a beadagolás után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, és a rétegeket elkülö5 nítjük. A szerves fázist előbb 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal, utána 0,05%-os vizes sósavoldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szántjuk, és bepároljuk. így olajszerű maradékként 5,5 g (103%) N-(P,p-dimetoxi-etil)-3-(3,5-difluor-fenil)3 propionsav-amidotkapunk.

5.3 g (0,0194 mól) fenti acetál és 100 ml dietil-éter oldatát lassú ütemben 4,4 g (0,116 mól) lítium-[tetrahidro-aluminát] és 200 ml dietil-éter szuszpenziójához adagoljuk, és utána a reakcióelegyet 20-25 ’C hőmér3 sékleten 18 órán át keverjük. Ezután igen óvatosan előbb 4,5 ml vizet, utána 7 ml 10%-os vizes nátronlúgoldatot, majd 11 ml vizet adagolunk hozzá, szűrjük, a szűrletet nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így színtelen, olajszerű termék alakjában 4,4 g (88%) N-[3I (35-difluor-fenil)-propil]-amino-acetaldehid-dimetiIacetált kapunk.

4.3 g (0,0166 mól) előbbi lépésben kapott acetál, 1,6 g (0,0166 mól) kálium-rodanid, 12 ml etanol, 20 ml víz és 4 ml tömény sósav elegyét visszafolyató hűtő alatt 1 órán ^: át forraljuk, majd lehűtjük, és nagy térfogatú vizet adunk hozzá. A kivált terméket szűrjük és átkristályosítjuk. így 22 g (55%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos termékként, op.: 131-132 ’C (etanolból való átkristályosítás után).

HU 204037 Β

26. példa l-[3-(3,5~Diklór-feml)-propil]-2-merkapto-imidazol előállítása

26.9 g (0,154 mól) 3,5-diklór-benzaldehid, 24,1 g (0,232 mól) malonsav, 8 ml piridin és 0,4 ml piperidin elegyét lényegében a 25.,példában megadott módott reagáltatva és feldolgozva fehér, tus kristályok alakjában 22,9 g (69%) 3,5-diklór-fahéjsavat kapunk, op.: 169-170 °C (etanolból való átkristályosítás után).

22.9 g (0,106 mól) 3,5-diklór-fahéjsavat 3 g csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében lényegében a 25. példa szerint hidrogénezve olajszerű termékként 23 g (99%) 3-(3,5-diklór-fenil)-propionsavat kapunk.

g (0,106 mól) 3-(3,5-diklór-fenil)-propionsav és 200 ml desztillált THF 0 °C-ra hűtött oldatához 233 ml 1 mólos tetrahidrofurános boránoldatot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kezeljük, utána metanolt adagolunk hozzá, és bepároljuk. így világos, olajszerű termék alakjában 21,2 g (98%) 3-(3,5-diklór-fenil)-propanolt kapunk.

6,75 g (0,083 mól) dimetil-szulfoxid (rövidítve DMSO) és 15 ml száraz diklór-metán elegyét -78 °C hőmérsékleten 6,2 g (0,049 mól) oxalil-klorid és 15 ml száraz diklór-metán oldatához csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 2 percig keverjük, s ezután 5 g (0,0245 mól) 3(3,5-diklór-fenil)-propanol és 20 ml száraz diklór-metán oldatát adjuk hozzá lassú ütemben, miközben a hőmérsékletet -60 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 15 percig 75 °C hőmérsékleten keverjük, majd 16 g (0,160 mól) trietil-amint csepegtetünk hozzá, 5 percen át -60 °C hőmérsékleten keverjük, utána szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd vízzel hígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, előbb 3 n sósavoldattal, majd NaCl-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így sárga, olajszerű termék alakjában 5,0 g (100%) 3-(3,5diklór-fenil)-propionaldehidet kapunk.

2,1 g (0,0197 mól) amino-acetaldehid-dimetil-acetált keverés közben 5 g (0,025 mól) 3-(3,5-diklór-fenil)-propionaldehid és 10 ml hexán oldatához adunk, a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 7,4 g (0,193 mól) nátrium-[tetrahidrido-borát(IÜ)] 25 ml etanollal készített keverékét adagoljuk hozzá.-A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, utána vízzel hígítjuk, és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. így sárga, olajszerű termék alakjában 6,8 g (93%) N-[3-(3,5-diklór-fenil)-propil]-aminoacetaldehid-dimetil-acetált kapunk.

Az előbbi lépésben kapott acetál és 2,2 g (0,0223 mól) kálium-rodanid 20 ml etanollal, 30 ml vízzel és tömény sósavval készült keverékét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük, és vízzel hígítjuk. A keveréket 3 órán át állni hagyjuk, közben a nyerstermék megszilárdul, utána szűrjük. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 0,5-1% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. így fehér, kristályos termék alakjában 2,0 g (31%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 98-99 °C (etanolból való átkristályosítás után).

27-43. példa

Az alábbi IV. táblázatban felsorolt vegyületeket lényegében az előző példákban leírt eljárásokkal állítottuk elő, azzal a kivétellel, hogy a megfelelő kiindulóvegyületek ekvivalens moláris mennyiségeit, más reakciópartnereket és reagenseket alkalmaztunk.

Azon vegyületeket, amelyekben X és/vagy Y jelentése hidroxilcsoport, a megfelelő, metoxicsoportos vegyületből állítottuk elő a metilvédőcsoport eltávolításával, amint ezt fentebb leírtuk.

A 33. példa szerinti vegyületet, amelynek (I) képletében R n-butilcsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy a bór-tribromidos védőcsoport-eltávolítást butanolban végezzük, aminek során butil-bromid képződik; a butil-bromid a merkaptocsoportot alkilezi.

IV.

Apélda sorszáma	n	X	Y	R
27.	2	2-CF3,3-CF3	OH	-(CH2)3CH3
28.	1	2,3,5,6¾	F
29.	3	2,3,5,6¾	F	H
30.	1	2,3¾	H	H
31.	1	2-F	F	H
32.	1	2,5¾	H	**H
33.·	1	2,6¾	H	H
34.	1	3-F	F	H
35.	1	3,5¾	F	H
36.	4	3,5¾	H	H
37. -	3	3-C1,5-F	H	H
38.	1	3-C1,5-F	H	H
39.	2	3,5¾	H	H
40.	0	3,5-F2	H	H
41.	1	3-C1,5-F	F	H
42.	1	3-Br, 5-F	H	H
43.	1	3-1,5-F	H	H

HU 204037 Β

44-50. példa

Az alábbi V. táblázatban felsorolt vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti, megfelelő merkapto-imidazol-származékokat metanolban, metil-jodiddal, ismert módon alkilezzük. A metil-jodid helyett 5 egyéb alkil-halogenideket, például metil-bromidot, metil-kloridot és butil-jodidot is alkalmazhatunk a megfelelő oldószerben. Az így kapott sókat például nátrium-hidroxiddal vagy nátrium-karbonáttal közömbösítve a szabad bázishoz jutunk, amelyet egy másik gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatunk.

V. táblázat

Apélda sorszáma	n	X	A kapott vegyület Y	R
59.	1	3-(CH2)3CH3	F	-ch3
44.	1	3,5-Ez	H	-ch3
45.	1	2,4-F2	H	-ch3
46.	3	3,5-F2	H	-ch3
47.	4	3,5-F2	H	-ch3
48.	3	3,5-F2	H	-ch2ch3
49.	1	3,5-F2	H	-(CH2)3CH
50.	1	3,5-F2	H	-ch2ch3

51. példa

Az alábbi VT. táblázatban, felsorolt komponenseket szitáljuk,utánaösszekeverjük,majdkeményzselatinkap- 25 szulába töltjük.

VI. táblázat

Komponensek	Mennyiség
l-[3-(4-Hidroxi-fenil)-propil]-2-
-merkapto—imidazol	50 mg
Magnézium-sztearát	5 mg
Laktóz	75 mg

52. példa

Az alábbi VH. táblázatban feltüntetett mennyiségű szacharózt, kalcium-szülfát-dihidrátot és imidazolszármazékot összekeverjük, és 10%-os zselatinoldattal granuláljuk. A nedves szemcséket szitáljuk, szárítjuk, összekeverjük a keményítővel, talkummal és a sztearinsavval, majd a keveréket szitáljuk, és tablettákká préseljük.

VH. táblázat

Komponensek Mennyiég

l-[2,6-Diklór-4-hidroxi-benzil]-2-
-merkapto-imidazol	100 mg
Kalcium-szulfát-dihidrát	150 mg
Szacharóz	20 mg
Keményítő ~~	10 mg
Talkum	5 mg
Sztearinsav	3 mg

53. példa

Befecskendezhető készítményt úgy állítunk elő, hogy 75 mg l-[3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-2-(metiltio)-imidazol-hidrokloridot 25 ml fiziológiás NaCl-oldatban oldunk.

A találmány szerinti eljárás előnyős megvalósítási módjait a fentiekben bemutattuk; nyilvánvaló azonban, hogy a találmány nem korlátozódik a fentiekben leírt megoldásokra, és bármilyen módosítás az alábbiakban kővetkező igénypontok körén belül esik.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (3)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek - ahol az (I) általános képletben 35 X jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, nitro- és/vagy trifluor-metil-csoport; valamint ezek négy szuhsztítuensig terjedő lehetséges kombinációi;

   40 Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hídroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport;

   R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és

   45 n értéke 0,1,2,3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 0, akkor Y jelentése hidroxilcsoport, és ha n értéke 1, 2 vagy 3, akkor X és Y közül legalább az egyiknek a jelentése a hidrogénatomtól különböző, és X és Y egyidejű hidro50 xil- és alkoxicsoport jelentése kizárt -, és hidrátjaik, valamint-ha R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) R jelentésében hidrogénatomot tartalmazó (Γ) álta55 lános képletű vegyületek előállítására, egy (H) általános képletű vegyületet - amelyben:

   Y¹ jelentése megegyezik Y jelentésével, de a hidioxilcsoporttól eltérő; X¹ jelentése megegyezik X jelentésével, de a hidroxilcsoporttól eltérő; és n értéke 0,1,2,

   60 3 vagy 4 - savas közegben alkálifém-tiocianáttal reagál14

   HU 204037 Β tatunk, majd kívánt esetben - ha Y¹ és/vagy X¹ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport - az alkoxicsoportot hidrolizáljuk,

   b) R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy R jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületet alkilezünk;

   c) Y¹ és/vagy X¹ jelentésében hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy Y¹ és/vagy X¹ jelentésében 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó vegyületet hidrolizálunk,

   d) olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, melyeknél Y jelentése hidroxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, n értéke 0 és X jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoporttól eltérő, egy (ΠΑ) általános képletű vegyületet - a képletben Y¹’ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport; X¹ jelentése megegyezik X jelentésével, de a hidroxilcsoporttól eltérő; és n értéke 0 savval ciklizálunk, és az alkoxicsoportot hidrolizáljuk, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek - ahol X, Y és R jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypontban, és n érték 0 - és hidrátjaik, valamint, ha R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. 3. Eljárás dopamin-P-hidroxiláz-gátló, diuretikus, kardiotóniás, bradikardizáló és vérnyomáscsökkentő hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1-2. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése az 1., illetve 2. igénypontnál megadott -, a gyógyszergyártásban szokásos hordozóés/vagy vivőanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.