HU203742B - Eljárás izof lavon-származékok előállítására - Google Patents

Abstract

Találmányunk tárgya eljárás legfeljebb 0,2t% 7-etoxí- izoflavont tartalmazó (I) vagy (II) képletű izoflavonszármazék előállítására az (I) képletű 7-hidroxiizoflavonnak a (III) képletű (2,4-dihidroxi-fenil)-benzil- keton, a (IV) képletű ortohangyasav-etilészter és morfolin dimetil-formamidban való reagáltatásával, a termék reakcióelegyböl való kicsapásával történő előállításával és/vagy tisztításával, majd adott esetben izopropilezésével, olyan módon, hogy a) a 76-90, előnyösen 80-86 *C hőmérsékleten végzett gyűrűzárási reakcióban keletkező (I) képletű 7-hidroxi-izoflavont a reakcióelegyböl etanollal csapjuk ki, a terméket kívánt esetben etanolos szuszpenziójában forraljuk, vagy b) legfeljebb 0,6, előnyösen legfeljebb 0,4t% 7-etoxiizoflavont tartalmazó (I) képletű 7-hidroxi-izoflavont etanolos szuszpenzióban forralással tisztítjuk, majd kívánt esetben önmagában Ismert- módon izopropilezzük.

Description

Találmányunk tárgya eljárás legfeljebb 0,21% 7-etoxi-izoflavont tartalmazó (I) vagy (Π) képletű izoflavonszármazék előállítására az (I) képletű 7-hidroxiizoflavonnak a (ΠΙ) képletű (2,3-dihidroxi-fenil)-benzil-keton, a (TV) képletű ortohangyasav-etilészter és morfolin dimetil-formamidban való reagáltatásával, a termék reakcióelegyből való kicsapásával történő előállításával és/vagy tisztításával, majd adott esetben izopropilezésével, olyan módon, hogy

a) a 76-90, előnyösen 80-86 °C hőmérsékleten végzett gyűrűzárási reakcióban keletkező (I) képletű 7hidroxi-izoflavont a rewakcióelegyből etanollal csapjuk ki, a terméket kívnt esetben etanolos szuszpenziójában forraljuk, vagy

b) legfeljebb 0,6, előnyösen legfeljebb 0,4 t% 7-etoxiizoflavont tartalmazó (I) képletű 7-hidroxi-izoflavont etanolos szuszpenzióban forralással tisztítjuk, majd adott esetben önmagában ismert módon izopropilezzük.

A (Π) képletű vegyület, a 7-izo-propoxi-izoflavon (ipriflavon) - többek között - metabolizmust szabályozó készítmények hatóanyaga (162.377) lajstromszámú magyar szabadalom).

A fenti számú szabadalmi leírásban leírt a) eljárásváltozat szerint a 7-hidroxi-izoflavon a (2,4-dihidroxi-fenil)-benzil-keton ortohagyansav-etilészterrel bázis jelenlétében történő gyűrűzárásával állítható elő. A 7-hidroxi-izoflavont kálium-karbonát jelenlétében i-propil-bromiddal alkilezik, így keletkezik a 7-izopropoxi-izoflavon.

A gyűrűzárási reakciót 100 °C feletti forráspontú oldószerekben, a reakcióelegy forrpontján végzik, majd a terméket vízzel csapják ki a reakcióelegyből, amdj szükség esetén átkristályosítják.

A fenti szabadalmi leírás 1. példájával analóg eljárás szerint, dimetil-formamid oldószerben (a reakcióelegy forrpontja légköri nyomáson 100 °C felett van) előállított 7-hidroxi-izoflavont és a belőle nyert 7-izopropoxi-izoflavont körülbelül 1 t% 7-etoxi-izoflavon szennyezi, míg a szigorodó minőségi előírások legfeljebb 0,2 t% etoxi-izoflavon szennyezést engedélyeznek. Másrészt a keletkező oldószer(ek)nek, illetve - tekintettel arra, hogy a reakcióban etanol keletkezik keverékeiknek a környezetvédelmi előírásoknak megfelelő regenerálása bonyolult feladat.

Felismertük, ha a gyűrűzási reakciót alacsonyabb hőmérsékleten végezzük, majd kicsapószerként etanolt alkalmazunk, adott esetben a keletkezett 7-hidroxi-izoflavont etanolban forraljuk, úgy magas hozammal a megfelelő tisztaságú termék nyerhető, a felhasznált etanol egyszerű desztillációval kinyerhető, majd ismét felhasználható. Ugyanakkor etanol helyett vizet, metanolt, 2-propanolt vagy kloroformot alkalmazva a hozam jelentősen kisebb és/vagy a 7-etoxiizoflavon szennyezés 0,2 t%-nál magasabb, nem említve a keverékoldószerek regenerálásának nehézségeit.

Bizonyos oldószer, például kloroformnak kicsapószerként való alkalmazása esetén a termék etoxiszennyezése kevesebb lehet, mint etanol alkalma zása esetén, ám ez a megoldás lényegében kevésbé, vagy egyáltalán nem szelektív, így az anyalúgban marad a szennyezésen kívül igen nagy mennyiségű 7-hidroxiizoflavon marad, tehát a kitermelés csökken. Kloroform kicsapószer alkalmazása esetén az etoxi-szenynyezés 0,21% körül lehet akkor is, ha a reakciót a reakcióelegy - ha az etanolt nem desztilláljuk ki fokozatosan csökkenő - forráshőmérsékletén (pl. 105-95 ’Con) végezzük, de a termelés kb. 20%-kal alacsonyabb.

Az etanol alkalmazásának további előnye egyéb oldószerekkel szemben, hogy a bevitt és a reakció során képződő etanol egyszerű desztillációval kinyerhető és újrafelhasználható, így gyakorlatilag oldószerpótlás nem szükséges.

Eljárásunk előnyös kivitelezési módja szerint a gyűrűzárási reakciót, a (ΠΙ) és (TV) képletű vegyületek reagáltatását morfolin jelenlétében, dimetil-formamidban 80-86 °C hőmérsékleten végezzük.

Ezen reakcióhőmérséklet tartása mellett a reakció során keletkező etanolt csökkentett nyomáson kidesztillálhatjuk, de célszerűen a reakciót a keletkező etanol jelenlétében hajtjuk végre. Amennyiben a keletkező etanolt nem desztilláljuk ki, természetesen a reakcióelegy forráspontja folyamatosan csökken.

Ezután a terméket etanollal kicsapjuk, kiszűrjük. Az így kapott „nyers” 7-hidroxi-izoflavont - ha a 7etoxi-izoflavont szennyezése meghaladná a 0,ΙΟ,2 t%-ot - kívánt esetben 5-15 szőrös etanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót néhány órán át forraljuk, majd a terméket kiszűrjük. ‘

Eljárásunk b) változata szerint legfeljebb 0,6, előnyösen legfeljebb 0,4 t% 7-etoxi-izoflavont tartalmazó 7-hidroxi-izoflavont tisztíthatunk etanolos szuszpendálással.

A gyűrűzárási reakció utáni, és/vagy a szuszpendálás utáni, a centrifugáról kilépő anyalúgról az etanolt ledesztillálva a következő sarzshoz kicsapószerként és/vagy szuszpendáláshoz és/vagy a centrifugán történő mosáshoz felhasználható.

Tekintettel arra, hogy a (2,4-dihidroxi-fenil)-benzil-keton 1 móljára 3 mól etanol keletkezik a reakcióban, gyakorlatilag etanol nem is fogy az eljárásban.

A gyűrűzárási reakcióban a 1 mól (2,4-dihidroxifenil)-benzil-ketonra előnyösen 1-1,5, legelőnyösebben 1,1-1;3 mól ortohangyasav-etilésztert alkalmazunk. 1 tömegrész ketonra előnyösen 0,25-0,5 tömegrész dimetilformamidot alkalmazunk.

A morfolin mennyisége 1 mól (2,4-dihidroxi-fenü)benzil-ketonra számolva 0,05-0,3, előnyösen 0,15 mól.

A reakcióidő általában 2-8 óra. A reakcióidőben különbség figyelhető meg az alkalmazott kiindulási anyagok, főleg a (2,4-dihidroxi-fenil)-benzil-keton minőségének függvényében. (A reakció előrehaladtát mintavétel után, például a példák előtt ismertetendő folyadékkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizhetjük.)

A találmányunk szerinti eljárással előállított 7-hidroxi-izoflavon szárítás nélkül továbbalakítható önmagában ismert módszerrel (lásd például a 162.377 számú magyar szabadalmi leírást) 7-izo-propoxi-izoflavonná.

HU 203 742 A

Találmányunkat az alábbi példákkal illusztráljuk, anélkül, hogy találmányunkat azokra korlátoznánk.

A példákban a termék hatóanyagtartalmat és az etoxiszennyezés mennyiségét folyadékkromatográfiás módszerrel határoztuk meg, standard 7-hidroxiizoflavon, 7-izopropoxi-izoflavon és 7-etoxi-izoflavon alkalmazásával, amelyeket a 162.377 számú magyar szabadalmi leírás szerint állítottunk elő.

Oszlop: Bondapack C10 4/300mm

Eluens: acetonitril/víz 3:2

Átfolyási sebesség: 1 ml/perc

Detektor: UV 280 nm

Tájékoztató Rf értékek:

7-hidroxi-izoflavon 5 perc

7-etoxi-izoflavon 10 perc

7-izo-propoxi-izoflavon 12 perc

1. példa

3000 literes keverős duplikátorba bemérünk 160 kg dimetil-formamidot, 400 kg (2,4-dihidroxi-fenil)benzil-katont, 21 kg morfolint, 300 kg ortohangyasavetüésztert. A reakcióelegyet 80-86 °C-on 6 órán át kevertetjük rá. Az elegyet 15 ’C-ra hűtjük, 2 órán át kevertetjük, centrifugáljuk, összesen 500 liter etanollal mossuk, szárítjuk.

400 kg „nyers” 7-hidroxi-izoflavont kapunk, amelynek hatóanyagtartalma 991%, 7-etoxi-izoflavon tartalma 0,2-0,31%.

2. példa

400 kg „nyers” 7-hidroxi-izoflavont (etoxi-szenynyezése 0,31%) 2000 liter etanolban szuszpendálunk, és az elegyet 4 órán át forraljuk. Az elegyet 15 °C-ra hűtjük centrifugázzuk, szárítjuk.

390 kg tisztított 7-hidroxi-izoflavont kapunk, amelynek hatóanyagtartalma 991%, etoxi-szennyezése,l t%.

3. példa

Mindenben a 2. példa szerint járunk el, de a kiindulási „nyers” 7-hidroxi-izoflavon etoxi-szennyezése 0,5 t% 390 kg tisztított 7-hidroxi-izoflavont kapunk, amelynek hatóanyagtartalma 991%, etoxi-szennyezése ,2t%.

4. példa (Összehasonlító)

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, de oldószerként az alább megadott oldószereket alkalmaztuk.

Alkalmazott	7-hidroxi- izoflavon	7-etoxi- izoflavon
oldószer	nyers”, kg	szennyezés, t%
víz	405	0,7
kloroform	330	0,2
metanol	395	0,6
1-propanol	360	0,6
2-propanol	355	0,6

5. példa (Összehasonlító)

Mindenben a 2. példa szerint járunk el, de oldószerként etanol helyett az alábbi megadott oldószereket alkalmaztuk.

Alkalmazott	7-hidroxi-	7-etoxi-
	izoflavon	izoflavon
oldószer		szennyezés, t%
víz	400	0,3
metanol	390	0,3
2-propanol	360	0,3
6. példa

3000 literes keverős duplikátorba bemérünk 300 kg dimetil-formamidot, 380 kg kálium-karbonátot, 460 kg, 2. példa szerint nyert centrifuganedves 7-hidroxiizoflavont (szárazanyagtartalma: 390 kg), és 250 kg i-propü-bromidot. A reakcióelegyet óvatosan forrásig melegítjük, majd 2 órán át refluxáltatjuk. Ezután 4000 liter vizet engedünk hozzá, szobahőmérsékelten centrifugázzuk, vízzel semlegesre mossuk, etanolból átkristályosítjuk. 390 kg 7-izo-propoxi-izoflavont kapunk, amelynek hatóanyagtartalma 99 t%, etoxiszennyezése, lt%.

Claims (1)

1. SZABADALMI IGÉNYPONT

   Eljárás legfeljebb 0,2 t% 7-etoxi-izoflavont tartalmazó (I) vagy (Π) képletű izoflavon-származék előállítására az (I) képletű 7-hidroxi-izoflavonnak a (ΙΠ) képletű (2,4-dihidroxi-fenü)-benzü-keton, a (IV) képletű ortohangyasav-etilészter és morfolin dimetil-forma midban való reagáltatásával, a termék reakcióelegyből való kicsapásával történő előállításával és/vagy tisztításával, majd adott esetben izopropilezésével, azzal jellemezve, hogy

   a) a 76-90, előnyösen 80-86 °C hőmérsékleten véglett. gyűrűzárási reakcióban keletkező (I) képletű 7hidroxi-izoflavont a reakcióelegyből etanollal csapjuk ki, a terméket kívánt esetben etanolos szuszpenzióban forraljuk, vagy

   b) az ismert módon előállított és kinyert legfeljebb 0,6, előnyösen legfeljebb 0,4 t% 7-etoxi-izoflavont tartalmazó (I) képletű 7-hidroxi-izoflavont etanolos szuszpenziójában forralással tisztítjuk, majd kívánt esetben önmagában ismert módon izopropilezzük.