HU203529B

HU203529B - Process for producing phenoxy-ethyl-amine derivatives

Info

Publication number: HU203529B
Application number: HU89811A
Authority: HU
Inventors: Yasuo Itoh; Hideo Kato; Eiichi Koshinaka; Nobuo Ogawa; Kazuya Mitani; Shunichiro Sakurai
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical
Priority date: 1988-02-19
Filing date: 1989-02-17
Publication date: 1991-08-28
Also published as: BG60248B1; DE68901792T2; FI890711A0; FI91251B; BG60248B2; HUT49569A; FI890711A; YU48094B; EP0331943A1; DK73989A; DE68901792D1; US4971990A; FI91251C; CA1326667C; DK73989D0; ES2038348T3; EP0331943B1; AU615034B2; AU3001289A; YU31389A

Description

A találmány tárgyát az (I) általános képletű fenoxietil-amin-származékoknak, ezek optikai izomerjeinek és gyógyszerészetüeg elfogadható savaddíciós sóinak előállítása képezi. Az új vegyületek, amelyek kiváló aj-blokkoló hatást mutatnak, magas vérnyomás és diszúria (a vizeletürítés zavara) kezelésére használhatók.

Ismeretes, hogy az aj-blokkoló szerek magas vérnyomás kezelésére használhatók és hogy számos otjblokkoló szer került már a piacra, illetve számos ilyen szert dolgoztak ki.

Az utóbbi időkben azt találták, hogy az aj-blokkolók hatnak az alsó húgyutak simaizmára, és az ajblokkolók egy új alkalmazása, a diszúria, a prosztatamirigy túltengése és a gyakori vizeletürítés kezelése az érdeklődés előterébe került. Az (YM-12617) képletű vegyület (56-110665 számú japán szabadalmi leírás) azokhoz a vegyületekhez tartozik, amelyek a találmány szerinti vegyületekéhez hasonló szerkezettel rendelkeznek, ugyancsak aj-blokkoló hatású. Ezek a vegyületek azonban, például az (YM-12617) képletű vegyület, mint gyógyszerek, a gyakorlati felhasználásban nem felelnek meg, mert hatásuk nem kielégítő és mellékhatások is fellépnek

Kiterjedt kutatásaink eredményeképpen azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított új, (I) általános képletű vegyületek - ahol

Rj és R₅ egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R₃ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy ~ 1 -6 szénatomos alkilcsoport vagy R₂ és R₃ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-vagy 6-tagú telített heterociklusos gyűrűt képez, amely adott esetben egy további heteroatomként oxigén- vagy kénatomot vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített nitrogénatomot is tartalmazhat,

R₄ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és n 1-3 egész szám-, optikai izomerjeik és gyógyszerészetüeg elfogadható savaddíciós sóik kiváló aj -blokkoló hatást mutatnak.

A leírásban az (I) általános képlet R j, R₂, R₃, R₄ és R_s alkilcsoport jainak jelentése például metil-, etil-, npropil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, tercbutilcsoport és hasonlók. Az

részt tartalmazó 5- vagy 6-tagú telített heterociklusos gyűrű például 1-pirrolidinü-, 1-piperidinil-, 2-metil-l-piperídinil-, 3-metil-1-piperidinil-, 4-metil-lpiperidinil-, 1-piperazinil-, 2-metil-l-piperazinil-, 3metil-l-piperazmil-, 4-metü-l -piperazinil-, 4-morfolinil-, 4-tiomorfolinil-gyűríí vagy hasonlók.

A találmány szerint előállított tipikus fenoxi-etilamin-származékok például a következők:

(± )-5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etÍl-amÍnol]-propÜ}-2-metoxi-benzolszulfonamid,

R-(-)-5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-propil}-2-metoxi-benzolszulfonamid,

S-(+)-5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-propü}-2-metoxi-benzolszulfonamid,

5-{2-[2-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]propü}-2-metoxi-benzolszulfonamid,

5-{2-[2-(3-fluor-2-nietoxi-fenoxi)-etü-amino]propü}-2-metoxi-benzolszulf onamid,

-[[5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-f enoxí)-etil-ammo]propU}-2-metoxi-fenü]-szulfonü]-pirrolidin,

-[[5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-f enoxi)-etil-amino}propil}-2-metoxi-feml]-szulfoml]-piperidÍn,

5-{2-[2-(2-etoxi-5-fluor-fenoxi)-etil-amino]-propü}-2-metoxi-benzolszulfonamid,

5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etü-amino]propü}-2-metoxi-N-metü-benzolszulfonamid,

N-etil-5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etU-amino]-propil}-2-metoxi-benzolszulfonamid,

5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]propil}-2-metoxi-N-n-propil-benzolszulfonamid,

N-n-butil-5-{2-[2-(5-fluor-2-inetoxi-fenoxi)-etüamino]-propil}-2-metoxi-benzolszulfonamid,

1- [[5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-ainino]propil}-2-metoxi-fenil]-szulfonil]-4-metil-piperazin,

N-[[5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-propü}-2-metoxi-fenil]-szulfonil]-morfolin,

N-[[5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-propil}-2-metoxi-fenü]-szulfonil]-tiomorfolin,

5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]propil}-2-metoxi-N,N-dimetü-benzolszulfonamid,

5-{2-[2-(5-fluor-2-etoxi-fenoxi)-etil-amino]-propü}-2-metoxi-N,N-dimetü-benzolszulfonamid,

N,N-dietü-5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilamino]-propil}-2-metoxi-benzolszulfonamid,

3-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]propil}-4-metoxi-benzolszulfonamid,

2- etoxi-5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilamino]-propil}-benzolszulfonamid,

2-etoxi-5-{2-[2-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilamino]-propil}-benzolszulfonamid,

2-etoxi-5-{2-[2-(2-etoxi-5-fluor-fenoxi)-etil-amino]-propil}-benzolszulf onamid,

2-etoxi-(5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilamino]-propil}-N-metil-benzolszulfonamid,

2-etoxi-5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilamino]-propü}-N,N-dimetü-benzolszulf onamid,

5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]propil}-2-n-propoxi-benzolszulfonamid,

2-n-butoxi-5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilamino]-propil}-benzolszulfonamid,

5-{2-[2-(5-fluor-2-n-propoxi-fenoxi)-etil-amino]propil}-2-metoxi-benzolszulf onamid,

5-{2-[2-(2-n-butoxi-5-fluor-fenoxi)-etil-amino]propil}-2-metoxi-benzolszulf onamid,

5-{3-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]pentil}-2-metoxi-benzolszulf onamid,

5-{3-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-butil}-2-metoxi-benzolszulf onamid,

5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-ammo]-butil}-2-metoxi-benzolszulf onamid,

5-{4-[2-(5-fIuor-2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]pentil}-2-metoxi-benzolszulf onamid,

HU 203 529 Β

5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etü-ammo]etü}-2-metoxi-benzolszulfonamid,

5-{3-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-ammo]propil}-2-metoxi-benzolszulfonamid,

5-{4-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etU-amino]-butil}-2-metoxi-benzokzulfonamid,

5-{2-[2-(5-fluor-2-n-propoxi-fenoxi)-etil-amino]propil}-2-metoxi-NJí-dimetil-benzokzulfonamid,

5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]propU}-2-metoxi-N-n-butil-N-metU-benzokzulfonamid,

5-{2-[2-(2-etoxi-4-fluor-fenoxi)-etU-amino]-butil}-2-n-propoxi-benzokzulfonamid,

5-{2-{2-(2-etoxi-3-fluor-fenoxi)-etil-ammo]-propü}-2-n-propoxi-benzolszulfonamid,

5-{3-[2-(5-fluor-2-n-propoxi-fenoxi)-etü-amino]propü}-2-metoxi-NJí-dimetil-benzokzulfonamid,

5-{2-[2-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etü-amino]etil}-2-metoxi-N-n-butil-N-metil-benzokzulfonamid, l-[[5-{2-[2-(2-etoxi-4-fluor-fenoxi)-etU-ammo]propfl}-2-metoxi-feml]-szulfonil]-pirrolidin, l-[[5-{2-[2-(2-n-butoxi-4-fluor-fenoxi)-etil-amino]-propil}-2-metoxi-fenil]-szulfonil]-piperidin,

5-{2-[2-(5-fluor-2-n-propoxi-fenoxi)-etil-amino]proporil}-2-metoxi-N-metil-benzokzulfonamid.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói például az ásványi savakkal képezett sók, így a hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, hidrogén-jodidok, nitrátok, szulfátok, foszfátok, metaf oszfátok és hasonlók és a szerves savakkal képezett sók, így az acetátok, maleátok, fumarátok, citrátok, szukcinátok, malátok, tartarátok, laktátok, malonátok, propionátok, a mandulasav sói, ptoluokzulfonátok, metánszulf onátok, DL-10-kámforszulfonátok, glűkonátok és hasonlók

Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak azok a vegyületek is, amelyek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. Ezek a vegyületek optikailag aktív formában lehetnek jelen. Ezért valamennyi racemát és R- és S-optikai izomer a találmány oltalmi körébe tartozik.

Az új, (I) általános képletű fenoxi-etü-amin-származékokat a találmány szerint különböző eljárásokkal állíthatjuk elő.

Az első, a) eljárás szerint az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (H) általános képletű fenoxi-etil-amint - a képletben R₅ a fenti jelentésű - egy (ΙΠ) általános képletű karbonüvegyülettel - a képletben R_t, R₂, R₃, R₄ és n a fenti jelentésűek - oldószer jelenlétében reagáltatunk, majd az így kapott vegyületet hidrogénezzük vagy redukálószerrel kezeljük

Az eljárásban alkalmazott oldószer bármüyen fajta, a reakciót nem gátló oldószer lehet. Ilyen használható oldószerek például a metanol, etanol, n-butanol, éter, tetrahidrofurán és hasonlók

A fenti reakcióban redukálószerként használható például a nátrium-bórhidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid, lítium-alummium-hídrid és hasonlók A hidrogénezést légköri vagy ennél nagyobb nyomáson kell végezni. Katalizátorként használható például palládium/szén, platina-oxid, Raney-nikkel és hasonlók

A reakciót szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon végezzük

A (Π) általános képletű, fluoratomot tartalmazó fenoxi-etil-aminok új vegyületek és fontos kőztitennékek az (I) általános képletű vegyületek előállításához. A (Π) általános képletű vegyületeket az [A] reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, a képletekben X halogénatomot és R₅ a fenti jelentésű. A reakcióvázlat szerint egy (IV) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, így dimetil-szulfoxidban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, toluolban, stb. bázk, így piridin, trietü-amin, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, stb. jelenlétében etüén-halogeniddel vagy etilén-klór-halogeniddel reagáltatunk, így egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk vagy egy (IV) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, így dimetil-szulfoxidban, NJ4dimetil-formamidban, toluolban, stb., bázk, így kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid, stb. jelenlétében etilén-karbonáttal vagy etűén-klórhidrinnel reagáltatunk, így egy (V) általános képletű vegyületet kapunk, majd ezt a vegyületet adott esetben szerves oldószer, így kloroform, benzol, toluol stb. jelenlétében halogénezőszerrel, így szulfinű-kloriddal, foszfor-triklorid-oxiddal, foszfor-pentakloriddal, szulfinü-bromiddal, trifenil-foszfin-dibromiddal stb. kezeljük, s így kapjuk a (VI) általános képletű vegyületet.

A (VI) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, így N,Ν-dimetil-formamidban, dimetü-szúlfoxidban, toluolban, stb., bázk, így kálium-karbonát, nátrium-karbonát, stb. Jelenlétében ftálimiddel reagáltatjuk, így egy (VH) általános képletű vegyületet kapunk és ezt a vegyületet vizes lúggal, így nátriumhidroxiddal, kálium-hidroxiddal, stb. hidrolizáljuk vagy szerves oldószerben, így metanolban, etanolban, stb. hidrazinnal kezeljük, így kapjuk a megfelelő (Π) általános képletű vegyületet.

Valamennyi fenti reakciót szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon végezzük.

A (ΙΠ) általános képletű karbonüvegyűletek közül a legtöbb új vegyület, amelyek a [B] reakcióvázlat szerint állíthatók elő; a képletekben Rj, R₂, R₃, R₄ és n a fenti jelentésűek. Az előállítás részleteit a referenciapéldák szemléltetik.

Egy második, b) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (VIH) általános képletű fenoxi-acetaldehidet - a képletben R₅ a fenti jelentésű - oldószer jelenlétében egy (IX) általános képletű amin-származékkal - a képletben Rj, R₂, R₃.R₄ és n a fenti jelentésűek - vagy egy ilyen optikailag aktív amin-származékkal reagáltatunk, majd az így kapott vegyületet hidrogénezzük vagy redukálószerrel kezeljük.

Az eljárásban alkalmazott oldószer bármüyen fajta oldószer lehet, amely a reakciót nem gátolja. Ilyen

HU 203 529 Β használható oldószerek például a metanol, etanol, nbutanol, éter, tetrahidrofurán és hasonlók.

Ennél a reakciónál redukálószerként használható például nátrium-bór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid, litium-alumínium-hidrid és hasonlók. A hidrogénezés atmoszferikus vagy nagyobb nyomáson végezhető. Katalizátorként használható például palládium/szén, platina-oxid, Raney-nikkel és hasonlók. Areakciót szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon végezzük

A (VHI) általános képletű, fluoratomot tartalmazó fenoxi-acetaldehidek új vegyületek, amelyek fontos köztitermékek az (I) általános képletű vegyületek előállításában.

A (Vili) általános képletű vegyületek a [C] reakcióvázlat szerint állíthatók elő, a képletekben R₅ a fenti jelentésű. Egy (IV) általános képletű vegyületet klóracetaldehid-dietil-acetállal reagáltatunk szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, stb., bázis, így káliumkarbonát, nátrium-karbonát, trietil-amin, nátriumhidrid, nátrium-amid stb. jelentésében, s így egy (X) általános képletű vegyületet állítunk elő. A reakcióban kálium-jodidot vagy nátrium-jodidot is alkalmazhatunk Az így kapott (X) általános képletű vegyületet egyszerves savval, így oxálsawal, maleinsawal, stb. vagy egy ásványi sawal, így kénsawal, sósawal, stb., szerves oldószerben, így acetonban, tetrahidrofuránbanf stb. vagy vizes szerves oldószerben hidrolizálva állítjuk elő a megfelelő (VHI) általános képletű fenoxiacetaldehidet.

Valamennyi fenti reakciót szobahőmérséklet és az alkafehazott oldószer vissszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon végezzük.

A (IX) általános képletű aminvegyűletek és optikailag aktív aminok, amelyek legtöbbje új vegyület, a [D] reakcióvázlat szerint állíthatók elő, a képletekben R_pR₂,R₃,R₄ és n a fenti jelentésűek és R₆ rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénlácú halogén-alkilcsoport. A vegyületek előállítását részletesen a referenciapéldák szemléltetik.

Egy harmadik, c) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (VI) általános képletű fluor-fenoxi-alkán-származékot adott esetben szerves oldószerben, ha szükséges, bázis és kálium-jodid vagy nátrium-jodid jelenlétében egy (IX) általános képletű amin-származékkal reagáltatunk.

Az eljárásban bármely oldószer használható, amely a reakciót nem gátolja. Ilyen alkalmazható oldószerek például a metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, dimetil-szulfoxid, Ν,Ν-dimetil-formamid, benzol, toluol, tetrahidrofurán és hasonlók.

A rakcióban bázisként használható például piridin, trietil-amin, kálium-karbonát, nátrium-karbonát és hasonlók. A reakciót szobahőfok és 200 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.

Az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy racemát sóját képezzük egy optikai rezolváló szerrel és az így kapott sót átkristályosítjuk.

Ennél a reakciónál optikai rezolváló szerként például a következő vegyületek használhatók: D-10-kámforszulfonsav, L-10-kámforszulfonsav, (+)-dibenzoiID-borkősav, (-)-dibenzoil-L-borkősav, L-(+)-borkősav, D-(-)-borkősav, L-(+)-mandulasav, D-(-)-mandulasav, D-kámforsav, D-almasav, L-almasav, (+)-di-ptoluoil-D-borkősav, (-)-di-p-toluoil-L-borkősav, (-)mentil-oxi-ecetsav, (-)-diacetil-L-borkősav, (+)-monometil-D-borkősav, (-)-monometil-L-borkősav, (-)diaceton-2-ketogülonsav, (-)-kininsav, D-glutaminsav, L-glutaminsav, (S)-(-)-pirrolidon-5-karbonsav, (R) -(-)-2-fenil-propionsav, (S)-(+)-2-feníl-propionsav, (S)-1 -(2-naftilszulfonil)-pinOlidin-2-karbonsav, (S) -l -(4-toluolszulfonil)-pirrolidin-2-karbonsav és hasonlók.

Az optikai rezolváláshoz használható oldószerek például a víz, kis szénatomos számú alkoholok, így metanol, etanol és izopropanol, halogénezett szénhidrogének, így kloroform, diklór-metán, diklór-etán és széntetraklorid, ketonok, így aceton és metil-etil-keton, éterek, így díetil-éter, diizopropil-éter és dioxán, aromás szénhidrogének, így benzol, toluol és xilol, szénhidrogének, így hexán, pentán és ciklohexán, nitrilek, így acetonitril, észterek, így etil-acetát és etilformiát, amidok, így Ν,Ν-dimetil-formamid és N,Ndimetil-acetamid, aprotikus szerves oldószerek, így dimetil-szulfoxid és nitrometán és a fenti oldószerek keverékei.

Az optikai rezolválást jeges vízzel végzett hűtéssel és melegítéssel is végezhetjük.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagok beadhatók per os, például pirulák vagy tabletták formájában, amelyekben a hatóanyag valamely szokásos gyógyszerészeti hordozóval vagy segédanyaggal, így talkummal, magnézium-sztearáttal, keményítővel, laktózzal, zselatinnal, számos gumival vagy hasonlókkal lehet együtt; a beadandó készítmények legelőnyösebb formájukban a találmány szerinti hatóanyag mellett tartalmaznak még egy nem-toxikus gyógyszerészeti hordozót.

Szilárd hordozók például a laktóz, magnézium-sztearát, kalcium-sztearát, keményítő, fehér anyag, gumiarábícum-dikalcíum vagy hasonlók

Folyékony hordozók például a földimogyoróolaj, szezámolaj, olívaolaj, víz vagy hasonlók

A találmány szerinti hatóanyagokat célszerűen olyan készítményekben adjuk be, amelyek a hatóanyagot az alábbi dózisokat szolgáltató mennyiségben tartalmazzák. így a gyógyszerészeti formák számos változata alkalmazható, amely a beadás módjaihoz és az adagoláshoz megfelel. Orális beadásra a hatóanyag és a gyógyszerészeti hordozó lehet például por, granulátum, pirula, tabletta, kapszula, szögletes tabletta (cukorka), elixír, szirup vagy más folyékony szuszpenzió vagy emulzió formájában. Parenterális beadásra a készítmények steril oldatok formájában lehetnek Belső, rektális alkalmazásra a készítmények kúp alakúak lehetnek

A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó készítmények felhasználása abból áll, hogy egy talál-41

HU 203 529 Β mány szerinti vegyületet, előnyösen orálisan vagy parenterálisan és előnyösen egy gyógyszerészeti hordozóval keverve, például bármely fenti készítmény formájában vagy kapszulába töltve, külsőleg vagy belsőleg alkalmazunk, a kezelendő állapotok és szimptómák enyhítésére az élő emberi vagy állati testben. A hatóanyagot például körülbelül 0,01-100 mg/nap mennyiségben (három részre osztva), előnyösen 0,0250 mg/nap mennyiségben (három részre osztva) használjuk orális dózis esetében, míg a parenterális dózis rendszerint kisebb, általában körülbelül a fele az orális dózisnak. Az egységdózist előnyösen napi megfelelő dózisszámban, tipikusan háromszor adjuk be.

Az egységdózis változhat a beadás számától függően. A megfelelő klinikai dózisnak természetesen összhangban kell lenni a beteg állapotával, korával és tömegével; és a találmány szerinti vegyületek megnövelt hatása a csökkentett mellékhatásokkal természetesen alkalmassá teszi ezeket igen változatos felhasználásra. A pontos dózist, mind az egységdózist, mind a napi dózist természetesen a felállított diagnózis, azaz orvosi elvek alapján kell megállapítani.

Az alábbi kísérletek a találmány szerinti vegyületek kiváló hatását mutatják (a vegyület száma a példa-vegyület számát jelenti), például az aj-adrenoceptor blokkoló hatás és a dopamin D₂-receptor radioligandum kapcsolási kísérlet, 5-[2-{2-(2-etoxi-fenoxi)etil]-amino}-propil]-2-metoxi-benzolszulfonamidhidrokloridot és (YM-12617) képletű referencia-vegyületet használva.

Fennáll annak a lehetősége, hogy azok a vegyületek, amelyek a dopamin D₂-receptorokhoz affinitást mutatnak, klinikai mellékhatásokat, így émelygést, hányást és abnormális prolaktin elválasztást idézzenek elő. Ezért az olyan vegyületet, amely szelektíven hat mint oq-adrenoceptor, igen hasznos.

1. kísérlet α,γ-adrenoceptor blokkoló hatás

Eljárás: körülbelül 2,5 kg testtömegű fehér japán hím nyulak mellkasi aortáját izoláltuk és spirálisan felvágtuk. Apreparátumokat 37 ’C-on tartott Krebs-Henseleit-oldatban szuszpendáltuk és 95% oxigént és 5% széndioxidot tartalmazó gázkeverékkel levegőztettük. A hatóanyagokra mutatott reagálásokat feljegyeztük izometrikusan 2 g tenzió alatt. Körülbelül 60 perc kiegyensúlyozási periódus után megszerkesztettük noradrenalinraakumulatívkoncentráció-reakciógörbéket. Apreparátumokat 30 percig kitettük a kísérleti vegyületek hatásának, mielőtt újra noradrenalinnal kezeltük volna ezeket A dózisarányt a noradrenalin ED₅₀-értékének (az a koncentráció ami a maximális reagálás felének előidézéséhez szükséges) a kísérleti vegyület jelenlétében és anélkül kapott arányából állapítottuk meg. Akísérleti vegyületek disszociációs állandóit (Kg) a következő egyenletből határoztuk meg:

Kg = [a kísérleti vegyület koncentrációja (M) / (a dózisarány -1)]

A pA₂ értékek a Kg értékek negatív logaritmusai.

Ez az érték mutatja a találmány szerinti vegyületek blokkoló hatását az oq-adrenoceptorokra. Ezekben a kísérleti periódusokban 10'⁶M propranololt kezeltünk a β-adrenoceptorok blokkolására. Az eredményeket az 1. táblázat szemlélteti. Ebből látható, hogy a kísérleti vegyületek cq-adrenoceptor blokkoló hatása csaknem ugyanaz, mint áz (YM-12617) képletű vegyületé.

2. kísérlet

Dopamin D^-receptor radioligandum-kapcsolási vizsgálat

Eljárás: ezeket a kísérleteket Coward, D. és munkatársai [Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, 335,115-122 (1987)] eljárása szerint végeztük Röviden vázolva, agyi striatumot izoláltunk körülbelül 200 g testtömegű hím Wistar patkányokból. A szöveteket jéghideg 50 mM trisz-pufferban (pH-7,4) politronnal homogenizáltuk és 15 percig centrifugáltuk (50000 g). Az üledéket a fentivel azonos trisz-pufferban homogenizáltuk és 37 ’C-on 5 percig inkubáltuk A homogenizátumot centrifugáltuk így szinaptikus membránfrakciókat kaptunk A membránfrakciókat ³H-spiperonéval és a kísérleti vegyületek különböző koncentrációival 25 ’C-on 50 percig inkubáltuk A reakciót GF/B üvegszűrőn vákuumban végzett szűréssel fejeztük be. A szűrőn mértük a radioaktivitást, fplyadék-szcintillációs számlálót használva. A kísérleti vegyületek disszociációs állandóit (Kj) a következő egyenlettel számítottuk ki:

Kj -IC₅₀/[l +(L/Kd)] a képletben IC₅₀: a kísérleti vegyületnek az a koncentrációja, amely szükséges ahhoz, hogy 50%-ban gátolja a ³H-spiperone kapcsolódását, az ún. „pseudoHill” görbéből számolva.

L: a ³H-spiperone koncentrációja.

K_d: a ³H-spiperone disszociációs állandója Scatchard görbéből számolva.

A pKj értéket azután mint a Kj negatív logaritmusát fejeztük ki. Ez az érték szemlélteti a kísérleti vegyület affinitását a dopamin D₂ receptorokhoz. A ³H-spiperone nem-specifikus kapcsolódását meghatároztuk 10⁵ M sulpiride jelenlétében. A proteinkoncentrációt Lowry eljárásával határoztuk meg. Az eredményeket a 1. táblázat szemlélteti, ezek azt mutatják, hogy a kísérleti vegyületek affinitása a dopamin D₂-receptorokhoz kisebb, mint az (YM-12617) képletű vegyületé.

1. táblázat

Kísérleti vegyület	1 -a	1-b
pA₂ érték	pKjérték
l.példa (mint HCl só)	9,45	6,92
2. példa	9,05	6,78
5. példa	8,98	7,08
9. példa	9,34	7,03

HU 203 529 Β

Kísérleti vegyület	1-a	1-b
pA£ érték	pKjérték
10. példa	9,42	6,96
11. példa	9,33	7,19
12. példa	9,10	7,05
14. példa	9,69	7,63
15. példa	9,48	7,59
20. példa	9,10	6,89
21. példa	9,14	7,03
22. példa	9,08	7,11
34. példa (mintHClsó)	9,77	7,13
YM-12617	9,38	7,68

A kísérleti vegyületek szelektivitását az otj-adrenoceptorokhoz a dopamin D₂-receptorokhoz viszonyítva az alábbi egyenlettel határoztuk meg:

«y-adrenoceptor szelektivitás=10(pA₂‘pKjj

Aé eredményeket a 2. táblázat szemlélteti, ezek azt mutatják, hogy a kísérleti vegyületek szelektivitása az aj-adrenocept örökhöz jobb, mint az YM-12617 vegyüfeté.

2. táblázat

í; Kísérleti vegyület	1θ(ρΑ₂-ρΚρ
ÍC 1. példa (mint HCL só)	339
2. példa	186
5. példa	79
10. példa	288
14. példa	115
15. példa	78
34. példa (mint HCL só)	437
YM-12617	50

Az alábbi példák és referenciapéldák a találmány szerinti eljárás illusztrálására szolgálnak anélkül, hogy annak oltalmi korét korlátoznák.

1. referenciapélda

2-(2-Bróm-etoxi)-4-fluor-anizol

10,0 g 5-fluor-2-metoxi-fenol, 52,9 g etilén-bromid és 14,6 g kálium-karbonát 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját 11 órán át 80 ’C-on melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluensként 50% kloroform/n-hexánt használva, így 11,6 g előállítani kívánt vegyűletet kapunk, mint színtelen olajat. Tömegspektrum:m/z: 248,250 (1:1,M⁺)

MMR-spektrum δ (CDC1₃) ppm: 3,65 (2H, t-d,

J=6,5 Hz, 0,5 Hz), 3,84 (3H, s), 4,30 (2H, t-d,

J=6,5,0,5 Hz), 6,48-6,96 (3H, m).

2. referenciapélda

1- (4-Propoxi-fenil)-2-propanon —

15,0 g l-(4-hidroxi-fenil)-2-propanon, 24,6 g 1bróm-propán és 13,8 g kálium-karbonát 100 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készített szuszpenzióját 4 órán át 65-70 ’C-on melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk A maradékot desztilláljuk, így 15,2 g előállítani kívánt vegyűletet kapunk, mint halványsárga olajat, forráspontja 900 Pa nyomáson 136-138’C.

MMR spektrum: δ (CDC1₃) ppm: 1,03 (3H, t, J=7,5Hz), 1,56-2,04 (2H,m), 2,13 (3H, s), 3,61 (2H, s), 3,90 (2H, t, J-6,5 Hz), 6,85 (2H, d, J=9Hz),7,10(2H,d,J=9Hz).

Nagy felbontású tömegspektrum a C₁₂H₁₆O₂ képletre:

számított: m/z 192.1150 talált: m/z 192.1127.

3. referenciapélda

2- Metoxi-5-(2-oxo-propil)-benzolszulfonamid 125 g klór-szulfonsavhoz keverés és jeges hűtés közben 25,0 g 4-metoxi-fenil-acetont csepegtetünk A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük majd jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 19,0 g barna kristályos terméket kapunk Az így kapott kristályokat 200 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és az oldathoz keverés és jeges hűtés közben 25 ml ammóniás vizet adunk és a reakcióelegyet még 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot vízzel mossuk, így 13,0 g cél szerinti vegyűletet kapunk halványbama kristályok alakjában, amit metanolból átkristályosítunk így halványbama prizmákat kapunk, amelyek olvadáspontja 194-196 ’C. Elemi összetétel a C j ₀Hj ₃NO₄S képletre:

számított: C 49,37 H5.39 N5,76% talált: C 49,32 H5.44 N5,63%.

A 3, referenciapéldában leírtak szerint állítjuk elő a

4-21. vegyületeket is.

4. referenciapélda l-{[2-Metoxi-5-(2-oxo-propil)-fenil]szulfonilj-pirrolidin

Halvány sárgásbarna tűk, olvadáspontja 104105 ’C (izopropanolból).

Elemi összetétel a C₁₄H₁₉NO₄S képletre: számított: C 56,55 H6.44 N4,71% talált: C 56,29 H6.48 N4,59%.

5. referenciapélda l-{[2-Metoxi-5-(2-oxo-propil)-fenil]szulfonilj-piperidin

Halvány sárgásbarna prizmák, olvadáspontja 103105 ’C (izopropanolból).

HU 203 529 Β

Elemi összetétel a C j 5H21NO4S képletre: számított: C 57,86 H6.80 N4,50% talált: C57.74 H6.51 N4,36%.

6. referenciapélda l-{[2-Metoxi-5-(2-oxo-propil)-fenil]szulfonil}-4-metil-piperaztn

Halványsárga kristályok, olvadáspontja 108109 ’C (izopropanolból).

Elemi összetétel a Cj 5H22N2O4S képletre: számított: C 55,19 H6.79 N8,58% talált: C 55,13 H6.86 N8,48%.

7. referenciapélda

N-[[2-Metoxi-5-(2-oxo-propil)-fenil]szulfonilj-morfolin

Halványsárga olaj.

MMR-spektrum:8 (CDC1₃) ppm: 2,19 (3H,s), 3,123,40(4H,m), 3,61-3,88 (4H,m), 3,71 (2H,s), 3,92(3H, s), 7,00 (IH, d, J - 8,5 Hz), 7,37 (IH, d-d, J - 8,5 (2 Hz), 7,69(lH,d,J-2Hz).

Nagy felbontású tömegspektrum a C₁₄H₁₉NO₅S képletre:

számított: m/z: 313.0984 talált: m/z: 313.0987.

8. referenciapélda

2-Metoú-5-(4-oxo-pentil)-benzolszülfonamid Színtelen tűs kristályok, olvadáspontja 115-116 ’C (etanolból).

Elemi összetétel a C₁₂H₁₇NO₄S képletre: számított: C53.12 H6.32 N5,16% talált: C 52,96 H6,18 N5,01%.

9. referanciapélda

5-(2-Oxopropil)-2-propoxi-benzolszulfonamid Színtelen prizmák $ kristályok, olvadáspontja

105,5-107’C (etanol).

Elemi összetétel a C j ₂H _t7NO₄S képletre: számított: C 53,12 H6.32 N5,16% talált: C 53,01 H6,51 N5,15%.

10. referenciapélda

2-Biaori-5-(2-oxo-propil)-benzolszulfonamd Színtelen kristályok, olvadáspontja 107-109 ’C (etil-acetát/izopropil-éterből).

Elemi összetétel a C_{t 3}H₁₉NO₄S képletre: számított: C 54,72 H6.71 N4,91% talált: C 54,58 H6.52 N4,84%.

11. referenciapélda

2-Etoxi-5-(2-oxo-propil)-benzolszulfonanüd Halványsárga kristályok, olvadáspontja 158159’C (metanolból).

Elemi összetétel a C_t ^^NC^S képletre: számított: C 51,35 H5.88 N5,44% talált: C 51,41 H5,97 N5,54%.

12. referenciapélda

2-Etoxi-N-metil-5-(2-oxo-propil)-benzolszulfonamid

Halványsárga kristályok, olvadáspontja 91-93 ’C (izopropanol/dietil-éterből).

13. referenciapélda

2-Etoxi-N,N-dimetil-5-(2-oxo-propil)-benzolszulfonamid

Halványsárga kristályok, olvadáspontja 78-80 ’C (izopropanol/dietil-éterből).

Elemi összetétel a C j ₃Hj gNC^S képletre: számított: C 54,72 Η 6,71 N4,91% talált: C 54,49 H6.80 N4,78%.

14. referenciapélda

2-Metoxi-5-(3-oxo-butil)-benzolszulfonamid Színtelen pikkelyes termék, olvadáspontja 176179’C (etanolból).

Elemi összetétel a C j _tH _t5NO4S képletre: számított: C51.35 H5,88 N5,44% talált: C 51,20 H5.80 N5,51%.

15. referenciapélda

2-Metoxi-5-(3-oxo-pentil)-benzolszfdfonanúd Halványsárga tűs kristályok, olvadáspontja 135r

138’C (etanolból). Z

Elemi összetétel a C₁₂H₁₇NO₄S képletre: számított: C53.12 H6.32 N5,16% talált: C 53,14 H6,27 N5,16%.

16. referenciapélda

4-Metoxi-3-(2-oxo-propil)-benzolszulfonamid Halványsárga tűs kristályok, olvadáspontja 138—

139’C (metanolból).

Elemi összetétel a C₁₀H₁₃NO₄S képletre: számított: C 49,37 H5,39 N5,76% talált: C 49,23 H5.41 N5,60%.

17. referenciapélda

2-Metoxi-5-(2-oxo-propil)-N-propil-benzolszulfonamid

Narancssárgás színű olaj.

MMR-spektrum δ (CDC1₃) ppm: 0,86 (3H, t,

J-7,5 Hz), 1,47 (2H, sex, J-7 Hz), 2,19 (3H, s), 2,84 (2H, q, J=6,5 Hz). 3,72 (2H, s), 3,97 (3H, s), 5,03 (IH, t, J-6,5 Hz). 7,01 (IH, d, J-8,5 Hz), 7,38 (IH, d-d, J-8,5,2,5 Hz), 7,72 (IH, d,J-2Hz).

Nagy felbontású tömegspektrum: a Ci₃H₁₉NO₄S képletre:

számított: m/z: 285.1035 talált: m/z: 285.1038.

18. referenciapélda

N,N-Dietil-2-metoxi-5-(2-oxo-propil)-benzolszulfonamid

Sárgásbarna olaj.

MMR-spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,11 (6H, t,

J=7 Hz), 2,17 (3H,s), 3,33 (4H, q, J-7Hz), 3,68 (2H,

HU 203 529 Β

s), 3,91 (3H, s), 6,95 (ÍH, d, J-8,5 Hz), 7,32 (ÍH, d-d, J - 8,5,2 Hz), 7,75 (ÍH, d, J -2 Hz).

Nagy felbontású tömegspektrum: a ^C14^H21^NO4^Sképletre:

számított: m/z: 299.1191 talált: m/z: 299.1179.

19. referenciapélda

N-Bittil-2-metoxi-5-(2-oxo-propil)benzolszulfonanúd

Sárga olaj.

MMR-spektrum δ (CDC1₃) ppm: 068-0,98 (3H, m), 1,05-1,64 (4H, m), 2,19 (3H, s), 2,87 (2H, q, J=6,5 Hz), 3,72 -2H, s), 3,97 (3H, s), 4,96 (ÍH, t, J-6,5 Hz), 7,01 (ÍH, d, J-8,5 Hz), 7,38 (ÍH, d-d, J-8,5,2,5 Hz), 7,72 (ÍH, d, J -2,5 Hz).

Nagy felbontású tömegspektrum: a C₁₄H_2lNO₄S képletre:

számított: m/z: 299.1191. talált: m/z: 299.1180.

20. referenciapélda

N-Etil-2-metoxi-5-(2-oxo-propil)benzolszulfonamid

Sárga olaj.

MMR-spektrum δ (CDClj) ppm: 1,08 (3H, t, J-7 Hz), 2,19 (3H, s), 2,95 (2H, q, J-7Hz), 3,72 (2H, s), 3,97 (3H, s), 7,02 (ÍH, d, J-8,5 Hz), 7,38 (ÍH, d-d, J=8,5,22,5 Hz), 7,72 (ÍH, d, J=2,5 Hz).

Nagy felbontású tömegspektrum: a c₁₂h₁₇no₄s képletge:

számított: m/z: 271.0878 talált: m/z: 271.0879.

»·.

21. referenciapélda

N-{[2-Metoá-5-(2-oxo-propil)~fenil]-szulfo nilj-tiomorfolin

Sárga prizmás kristályok, olvadáspontja 118— 122 °C (etanolból).

Elemi összetétel a C₁₄H₁₉NO₄Sképletre: számított: C51.04 H5.81 N4,25% talált: C 50,70 H6.07 N4,15%.

22. referenciapélda

5-(2-Amino-etil)-2-metoxibenzolszulfonamid-hidroklorid (1) 14,9 g trifluor-N-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-acetamid 45 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben, jeges hűtés mellett 21,1 g klór-szulfonsavat csepegtetünk. A reakciókeveréket 2 órán át vissszafolyatással melegítjük, majd jeges vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 13,5 g sárga olajat kapunk 30 ml ammóniás vízhez 20 ml tetrahidrofuránban oldott fenti 13,5 g sárga olajat csepegtetünk keverés és jeges hűtés közben és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízzel mossuk, így 10,6 g 5-[2(trifluor-acetil-amino)-etil]-2-metoxi-benzolszulfonamidot kapunk színtelen kristályok alakjában. Ezt a terméket etanolból átkristályosítjuk, így színtelen tűs kristályokat kapunk, az olvadáspont 165-166 ’C.

Elemi összetétel a C j jH j ₃F₃N₂O₄S képletre: számított: C 40,49 H4,02 N8,59% talált: C 40,55 H4.26 N8,68%.

(2) 10,0 g 5-[2-(trifluor-acetil-amino)-etil]-2-metoxi-benzolszulfonamid 100 ml metanollal készített szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten 60 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet 13 ml sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot kiszűrjük és vízből átkristályosítjuk, így 4,22 g előállítani kívánt terméket kapunk színtelen tűk alakjában, az olvadáspontja 263-266 ’C.

Elemi összetétel a C₉Hj₄N₂O₃S x HCl képletre: számított: C 40,52 H5.67 N 10,50% talált: C 40,46 H5.50 N 10,60%.

A 22. referenciapéldában leírt módon állítjuk elő a

23-25. referenciapéldák szerinti vegyületeket.

23. referenciapélda

5-(3-Amino-propil)-2-metoxi-benzolszulfon— amid-hidroklorid (1) 5-[3-(Trifluor-acetil-amino)-propil]-2-metoxibenzol-szulfonamid

Színtelen tűs kristály, olvadáspontja 139-143 ’C (etanol/dietil-éterből).

Tömegspektrum m/z: 340 (m⁺).

MMR-spektrum δ (DMSO-d₆) ppm: 1,77 (2H, t-t, J=7,5, 7 Hz), 2,61 (2H, t, J-7,5 Hz), 3,21 (2H, t, J- Hz), 3,88 (3H, s), 6,84 (2H, széles s), 7,10 (ÍH, d, J-8,5 Hz), 7,39 (ÍH, d-d, J-8,5, 2 Hz), 7,59 (ÍH, d, J=2Hz), 9,28 (ÍH, széless).

(2) 5-(3-Amino-propil)-2-metoxi-benzolszulfonamid-hidroklorid

Színtelen pikkelyek, olvadáspontja 255-257 ’C (etanol/vízből).

Elemi összetétel a C₁₀H₁₆N₂O₃S x HCl képletre: számított: C 42,78 H6,10 N9,98% talált: C 42,83 H6,15 N9,97%.

24. referenciapélda

5-(4-Amino-buúl)-2-metoxi-benzolszulfonamidhidroklorid (1) 2-Metoxi-5-[4-(trifluor-acetil-amino)-butil]benzol-szulfonamid [A kiindulási anyagot, a trifluor-N-[4-(4-metoxifenil)-butil]-acetamidot (op. 67-68 ’C, izopropil-éterből, színtelen lemezek) úgy állítjuk elő, hogy 4-(4-metoxi-fenil)-butil-amint vízmentes trifluor-ecetsawal kezelünk.]

Színtelen tűs kristályok, olvadáspontja 145-147 ’C (etanolból).

Elemi összetétel a C j ₃H j ₇F₃N₂O₄S képletre: számított: C44,06 H4.84 N7,91% talált: C 43,77 H4.99 N7,88%.

(2) 5-(4-Amino-butil)-2-metoxi-benzolszulfonamid-hidroklorid

Színtelen tűs kristály, olvadáspontja 178-181 ’C (vízből)

HU 203 529 Β

MMR-spektrum δ (CD₃OD) ppm: 1,48-1,92 (4H, m), 2,51-3,19 (4H, m), 3,96 (3H, s), 7,12 (IH, d, J-8,5 Hz), 7,44 (IH, d-d, J-8,5, 2 Hz), 7,68 (IH, d, J-2Hz).

Nagy felbontású tömegspektrum a CjjHjg^C^S képletre:

számított: m/z: 258.1038 talált: m/z: 258.1035.

25. referenciapélda

5-(2-Amino-butil)-2-metoxi-benzolszulfonamidhidroklorid (1) 2-Metoxi-5-[2-(trifluor-acetil-ammo)-butil]benzol-szulfonamid [A kiindulási anyagot a trifluor-N-[l-(4-metoxi-fenil-metil)-propil-acetamidot (op. 82-83 ’C, izopropiléterből, színtelen tűk) úgy állítjuk elő, hogy l-(4-metoxi-fenil-metil)-propil-amint vízmentes trifluorecetsawal kezelünk.]

A tennék színtelen tűs kristályokból áll, olvadáspontja 189-192 °C (etanolból).

Elemi összetétel a C j ₃Hj ₇F₃N₂O₄S képletre: számított: C 44,06 H4.84 N7,91% talált: C 43,85 H5.09 N7,91%.

(2) 5-(2-Amino-butil)-2-metoxi-benzolszulfonamid-hidroklorid

Színtelen prizmák, olvadáspontja 246-250 ’C (metanolból)

Elemi összetétel a CuH₁₈N₂O₃S x HClképletre: számított: C 44,82 H6.50 N9,50% talált: C 44,56 H6.29 N9,42%.

26. referenciapélda

2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-amin (1) 8,75 g 5-fluor-2-metoxi-fenol, 10,9 g etilén-karbonát és 8,50 g kálium-karbonát 12 ml toluollal készített szuszpenzióját 2,5 órán át visszafolyatással melegítjük. A reakciókeveréket benzollal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuL A maradékot desztilláljuk, így 9,15 g 2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etanolt kapunk mint színtelen olajat, amelynek forráspontja 1000 Pa nyomáson 138-140 ’C.

Tömegspektrum m/z: 186 (M⁺).

MMR-spektrum δ (CDC1₃) ppm: 2,96 (IH, s), 3,584,30 (4H, m), 3,83 (3H, s), 6,48-6,92 (3H, m).

(2) 9,00 g 2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etanol 4,5 ml piridinnel készített oldatához keverés és jeges hűtés közben 3,9 ml szulfinil-kloridot csepegtetünL A reakciókeveréket 2 órán át 80-90 ’C-on melegítjük, majd 40 ml 10%-os sósavba öntjük és kloroformmal extraháljuL Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuL A maradékot desztillál juk, így 8,50 g 2-(2-klór-etoxi)-4-fluor-anizolt kapunk színtelen olaj alakjában, forráspontja 800 Pa nyomáson 118— 120 ’C. Ez az anyag megszilárdul, a kristályok olvadáspontja 35-38’C.

Tömegspektrum m/z: 204.206 (3:1 M⁺).

MMR-spektrum δ (CDC1₃) ppm: 3,82 (2H, t, J - 6,5 Hz), 3,83 (3H, s), 4,24 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,486,96 (3H,m).

(3) 8,00 g 2-(2-klór-etoxi)-4-fluor-anizol, 5,75 g ftálimid és 3,24 g kálium-karbonát 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját 2 órán át 120-130’C-on melegítjüL Ezután a reakciókeveréket lehűtjük és vízbe öntjüL A csapadékot kiszűrjük, így 10,4 g N-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil]-ftálimidet kapunk színtelen kristályok alakjában. Ezt a terméket etanolból át kristályosítva színtelen tűket kapunk, az olvadáspont 134,5-136 ’C.

Elemi összetétel a C j ₇H j ₄FNO₄ képletre: számított: C 64,76 H4,48 N4,44% talált: C 64,88 H4,72 N4,39%.

(4) 10,0 g N-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil]-ftálimid és 5,14 ml hidrazin-hidrát 100 ml etanollal készített szuszpenzióját egy órán át 50-60 ’C-on melegítjüL Ezután a reakciókeveréket lehűtjüL a csapadékot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuL A maradékot vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuL Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuL A maradékot desztillálva 3,81 g cél szerinti vegyületet Apunk, mint színtelen olajat, amelynek forráspontja 1200 Pa nyomáson 126-127 ’C.

MMR-spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,45 (2H, s), 3,09 (2H, t, J - 5,5 Hz), 3,82 (3H, s), 3,99 (2H, t, J - 5,5 Hz),

6.44- 6,90 (3H,m).

Nagy felbontású tömegspektrum a C₉H₁₂FNO₂képletre:

számított: m/z: 185.0852 talált: m/z: 185.0852.

A 26. referenciapéldában leírt módon állítjuk élőn

27-32. referenciapéldák szerinti vegyületeket.

27. referenciapélda

2-(4-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-amin (1) 2-(4-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etanol

Színtelen olaj, forráspontja 12 mbar nyomáson

147-150’C.

TÖmegspektrum m/z: 186 (M⁺).

MMR-spektrum δ (CDC1₃) ppm: 2,95 (IH, s), 3,83 (3H, s), 3,90 (2H, t, J=4 Hz), 4,07 (2H, t, J-4Hz),

6.45- 6,94 (3H,m).

(2) 2-Klór-etoxi-5-fluor-anizol

Színtelen kristályok, forráspontja 1000 Pa nyomáson 120-125 ’C, olvadáspontja 30-34 ’C.

Tömegspektrum m/z: 204.206 (3:1 M⁺).

MMR-spektrum δ (CDC1₃) ppm: 3,79 (2H, t, J=6 Hz), 3,85 (3H, s), 4,23 (2H, t, J -6 Hz), 6,45-6,95 (3H,m).

(3) N-[2-(4-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil]-ftálimid

Színtelen tűs Aistály, olvadáspontja 102-104 ’C (etanolból). __

Élelmi összetétel a Ci₇H₁₄FNO₄ képletre: számított: C 64,76 H4.48 N4,44% talált: C 64,86 H4.60 N4,31%.

(4) 2-(4-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-amin

Színtelen olaj, forráspontja 1300 Pa nyomáson

127-130’C.

MMR-spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,55 (2H, s), 3,07 (2H, t, J-5 Hz), 3,84 (3H, s) 4,00 (2H, t, J-5 Hz), 6,48-6,91 (3H,m).

HU 203 529 Β

Nagy felbontású tömegspektrum a CgH^FNC^ képletre:

számított: m/z: 185.0852 talált: m/z: 185.0850.

28. referenciapélda

2-(3-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-amin (1) 2-(3-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etanol színtelen olaj

Tömegspektrum m/z: 186 (M⁺)·

MMR-spektrum δ (CDClj) ppm: 2,40 (IH, s), 3,93 (3H, d, J=1 Hz), 3,80-4,20 (4H, m), 6,60-7,08 (3H, m).

(2) 2-(2-Klór-etoxi)-6-fluor-anizol

Színtelen olaj.

Tömegspektrum m/z: 204,206 (3:1, M⁺).

MMR-spektrum δ (CDClj) ppm: 3,84 (2H, t, J=6 Hz), 3,94 (3H, d, J=0,5 Hz), 4,28 =2H, t, J=6 Hz), 6,59-7,10 (3H,m).

(3) N-[2-(3-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil]-ftálimid

Színtelen pikkelyek, olvadáspontja 112-113 ’C (etanolból).

Elemi összetétel a C₁₇H₁₄FNO₄ képletre: számított: C 64,76 H4,48 N4,44% talált: C 64,57 H4,48 N4,42%.

(4) 2-(3-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-amín

Halványsárga olaj.

MMR-spektrum δ (CDClj) ppm: 1,63 (2H, s), 3,11 (2H, fc 7=5 Hz), 3,92 (3H, d, J = 1 Hz), 4, 04 (2H, t, J=5&), 6,56-7,08 (3H, m).

Nagy felbontású tömegspektrum: a CgH^FNC^ képletre:

számított: m/z: 185.0852. tafiÜt: m/z: 185.0860.

29. referenciapélda

2-(2-Etoxi-5-fhior-fenoxi)-etil-amin (1) 2-(2-Etoxi-5-fluor-fenoxi)-etanol

Színtelen olaj, forráspontja 1400 Pa nyomáson 141-145’C.

Tömegspektrum m/z: 201 (M⁺)·

MMR-spektrum δ (CDClj) ppm: 1,41 (3H, t, J=7 Hz, 3,00 (IH, s), 3,85-4,16 (6H, m), 6,52-6,89 (3H, m).

(2) 2-(2-Klór-etoxi)-l-etoxi-4-fluor-benzol

Halványsárga olaj, forráspontja 900 Pa nyomáson

120-122’C.

Tömegspektrum m/z: 218.220 (3:1, M⁺)·

MMR-spektrum δ (CDClj) ppm:

1,41 (3H, t, J=7 Hz), 3,82 (2H, t, J=6 Hz), 4,04 (2H, q, J=7 Hz), 4,24 (2H, t, J=6 Hz), 6,54-6,93 (3H, m).

(3) N-[2-(2-Etoxi-5-fluor-fenoxi)-etil]-ftálímid

Színtelen tűs kristály, olvadáspontja 119-121 ’C (etanolból).

Elemi összetétel a Cj ₈Hj ₆FNO₄ képletre: számított: C 65,65 H4.90 N4,25% talált: C 65,69 H4.96 N4,25%.

(4) 2-(2-Etoxi-5-fluor-fenoxi)-etil-amin

Színtelen olaj, forráspontja 1000 Pa nyomáson

129-131’C.

MMR-spektrum δ (CDClj) ppm: 1,41 (3H, t, J=7 Hz), 1,66 (2H, s), 3,09 (2H, t, J - 5 Hz), 4,00 (2H, t, J=5 Hz), 4,04 (2H, q, J=7 Hz), 6,50-6,80 (3H, m).

Nagy felbontású tömegspektrum: a Ci₀H₁₄FNO₂képletre:

számított: m/z: 199.1009 talált: m/z: 199.1010.

30. referenciapélda

2-(2-Butoxi-5-fluor-fenoxi)-etil-armn (1) 2-(2-Butoxi-5-fluor-fenoxi)-etanol

Színtelen olaj, forráspontja 650 Pa nyomáson 128130’C.

Tömegspektrum m/z: 228 (M⁺).

MMR-spektrum δ (CDClj) ppm: 0,97 (3H, t, J=6,5Hz), 1,17-2,07 (4H,m),2,88 (IH, s), 3,74-4,28 (6H, m), 6,40-7,03 (3H, m).

(2) l-Butoxi-2-(2-klór-etoxi)-4-fluor-benzol

Színtelen olaj, forráspontja 800 Pa nyomáson 104106’C.

Tömegspektrum m/z: 246.248 (3:1, M⁺).

MMR-spektrum δ (CDClj) ppm: 0,97 (3H, t, J=6,5 Hz), 1,22-2,15 (4H, m), 3,81 (2H, t, J=6Hz), 3,97 (2H, t, J=6,5 Hz) 4,24 (2H, t, J=6 Hz), 6,40-7,04 (3H,m).

(3) N-[2-(2-Butoxi-5-fluor-fenoxi)-etil]-ftálimid

Színtelen tűs kristály, olvadáspontja 107-108 ’C (metanolból).

Elemi összetétel a C₂₀H₂₀FNO₄ képletre: számított: C 67,22 H5,64 N3,92% talált: C 67,08 H6.02 N3,73%.

(4) 2-(2-Butoxi-5-fluor-fenoxi)-etil-amin

Halványsárga olaj, forráspontja 800 Pa nyomáson

120-122’C.

MMR-spektrum δ (CDClj) ppm: 0,98 (3H, t, J=6,5Hz), 1,19-2,11 (4H,m), 1,58 (2H,s), 3,09 (2H,t, J=5 Hz), 3,96 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,99 (2H, t, J=5Hz), 6,40-6,96 (3H,m).

Nagy felbontású tömegspektrum: a C,₂H,₈FNO₂képletre:

számított: m/z: 227.1322 talált: m/z: 227.1325.

31. referenciapélda

2-(5-Fluor-2-propoxi-fenoxi)-etil-amin (1) 2-(5-Fluor-2-propoxi-fenoxí)-etanol

Színtelen olaj, forráspontja 1000 Pa nyomáson

136-140’C.

Tömegspektrum m/z: 214 (M⁺).

MMR-spektrum δ (CDClj) ppm: 1,03 (3H, t, J-7 Hz), 1,82 (2H, sex, J=7 Hz), 2,54 (IH, s), 3,494,42 (6H, m), 6,38-7,00 (3H, m).

(2) 2-(2-Klór-etoxi)-4-fluor-1 -propoxi-benzol

Színtelen olaj, forráspontja 1000 Pa nyomáson

117-121’C.

Tömegspektrum m/z: 232,234 (3:1, M⁺).

MMR-spektrum δ (CDClj) ppm: 1,04 (3H, t, J=7 Hz), 1,81 (2H, sex, J=7 Hz), 3,81 =2H, t, J=6,5 Hz), 3,93 (2H, t, J=7 Hz), 4,24 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,40-7,04 (3H, m).

-101

HU 203529 Β (3) N-[2-(5-Fluor-2-propoxi-fenoxi)-etü]-ftálimid

Színtelen tűs kristály, olvadáspontja 102-103 ^eC (metanolból)

Elemi összetétel a C₁₉H₁₈FNO₄ képletre: számított: C 66,46 H5.28 N4,08% talált: C 66,50 H5,24 N4,07%.

(4) 2-(5-Fluor-2-propoxi-fenoxi)-etil-amin

Halványsárga olaj, forráspontja 1200Pa nyomáson

138-140’C.

MMR-spektrum δ (CDClj ppm: 1,03 (3H, t, J-7Hz), 1,68 (2H,s), 1,82 (2H, sex, J-7 Hz), 3,09(2H, t, J-5 Hz), 3,91 (2H, t, J-7 Hz), 3,99 (2H, t, J-5Hz) 6,40-6,96 (3H,m).

Nagy felbontású tömegspektrum a C_nH₁₆FNO₂képletre:

számított: m/z: 213.1165 talált: m/z: 213.1165.

32. referenciapélda

2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-acetaldehid (1) 2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-acetaldehid-dietil-acetál 10,8 g 5-fluor-2-metoxi-fenol és 12,6 g kálium-karbonát 45 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját 45 percig 100 ’C-on melegítjük. A reakciókeverékhez ezután 18,5 ml klór-acetaldehiddíetil-acetált és 12,7 g kálium-jodidot adunk és a reakciókeveréket 4 órán át 140 ’C-on melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük, jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidroxidoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluensként kloroformot használva. így 11,8 g cél szerinti terméket kapunk, mint színtelen olajat.

Tömegspektrum m/z: 258 (M⁺).

MMR-spektrum δ (CDClj) ppm: 1,24 (6H, t, J-7 Hz), 3,53-3,88 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,03 (2H, d, J-5Hz),4,87 (lH,t,J=5 Hz), 6,48-6,88 (3H,m).

(2) 2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-acetaldehid

23,0 g 2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-acetaldehiddietil-acetál 130 ml acetonnal készített oldatához 100 ml 10%-os vizes oxálsavat adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz izopropü-étert adunk és a csapadékot kiszűrjük. így

4,99 g cél szerinti vegyületet halványbama kristályok alakjában, ezt izopropanol és izopropil-éter keverékéből átkristályositjuk, így halványbarna kristályokat kapunk, az olvadáspont 92,5-95 ’C.

Nagy felbontású tömegspektrum: a C₉H₉FO₃ képletre:

számított: m/z: 184.0536 talált: m/z: 184.0532.

példa

5-{2-[2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilamino]-propil)-2-metoxi-benzolszulfonamid-hidroklorid

0,92 g 2-metoxi-5-(2-oxo-propil)-benzolszulfonamid és 0,70 g 2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etfl-amin 30 ml metanollal készített oldatát 2 órán át visszafolyatással melegítjük. Az oldathoz jeges hűtés közben 0,23 g nátrium-bórhidridet adunk és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Areakciókeveréket bepároljuk és a maradékot 30 ml 10%-os sósavval savanyítjuk. A csapadékot kiszűrjük és metanol/éter keverékéből átkristályosítjuk. így 0,69 g előállítani kívánt vegyületet kapunk halványsárga tűk alakjában, olvadáspontja258-261 ’C.

MMR-spektrum δ (DMSO-dJ ppm: 1,17 (3H, d, J-6,5 Hz), 2,60-3,70 (5H, m), 3,76 (3H, s), 3,90 (3H, s),

4,37 (2H, t, J -5,5 Hz), 6,60-7,25 (4H, m), 7,46 (ÍH, d-d, J - 8,5, 2$ Hz), 7,64 (ÍH, d, J - 2,5 Hz), 9,37 (2H, széles s).

ElemiösszetételaC₁₉H₂₅FN₂O₅S x HClképletre: számított: C 50,83 H5.84 N6,24% talált: C50.83 H5.82 N6,14%.

A szokásos módon állítjuk elő a következő savaddíciós sókat:

Foszfát színtelen tűs kristály, olvadáspontja

194-195 ’C (metanolból).

Nitrát színtelen tűs kristály, olvadáspontja

181-184’C (etanolból).

Hidrogénbromid színtelen kristályok, olvadáspontja

252-254 ’C (metanolból).

Maleát színtelen kristályok, olvadáspontja

100-105’C (etanolból)

Mandelát színtelen prizmák, olvadáspontja

168-170’C (metanolból).

Szukcinát színtelen prizmák, olvadáspontja

160-165’C (etanolból).

1/2 szukcinát színtelen lemezek, olvadáspontja

164-166’C (metanolból).

Fumarát színtelen prizmák, olvadáspontja

207-212 ’C (metanol/vízből).

l/2Fumerát színtelen tűk, olvadáspontja 215216,5 ’C (metanolból).

p-toluolszulfonát színtelen prizmák, olvadáspontja 168-171’C (etanolból).

DL-10-kámforszulfonát színtelen kristályok, olvadáspontja 196-197‘C (metanolból).

Az 1. példában leírt módon állítjuk elő a 2-29. számú példák vegyületeit.

2. példa

2-Etoxi-5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)etil-amino]-propil}-benzolszulfonamid-hidroklorid

Halványbama kristályok, olvadáspontja 240243’C (metanolból).

Elemi összetétel a C₂₀H₂₇FN₂O₅S x HCl képletre: számított: C 51,89 H6,10 N6,05% talált: C 51,60 H6.01 N5,98%.

3. példa

2-Etori-5-{2-[2-(5-fluor-2-metoyd-fenoxi)etil-amino]-propilJ-N-metil-benzolszulfonamidoxalát

-111

HU 203 529 Β

Halványsárga kristályok, olvadáspontja 215218 ’C (etanol/vízből).

Elemi összetétel a C^j^gEN^jS ^x C2^O₄képletre:

számított: C 52,07 H5.89 N5,28% talált: C52,24 H6.16 N5,09%.

4. példa

2-Etoxi-5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)etil-amno]-propilJ-N,N-dimetilbenzolszulfonamid-oxalát

Színtelen kristályok, olvadáspontja 225-227 ’C (etanol/vízből).

Elemi összetétel a C^^jjFI^C^S x 0^Η₂Ο₄ képletre:

számított: C52.93 H6,ll N5,14% talált: C 52,58 H6.04 N5,ll%.

5. példa

2-Etoxi-5-{2-[2-(2-etoxi-5-fluor-fenoxi)-etilaminoj-propilflbenzolszulfonamid-hidroklorid Halványbama kristályok, olvadáspontja etanolból

196-198’C.

Elemi összetétel a C₂₁H29FN₂O₅S x HCl képletre: számított: C 52,88 H6.34 N5,87% talált: C52,55 H6.22 N5,76%.

6. példa

2-Etoxi-5-{2-[2-(4-fluor-2-metoxi-fen.oxi)etil-armno]-propil}-benzolszulfonanád-hidroklorid

Halványbama kristályok, olvadáspontja 261264 ’C (etanol/vízből).

Elemi összetétel a C^qH^FN^jS x HCl képletre: számított: C 51,89 H6.10 N6,05% talált: C51.63 H6.00 N5,88%.

7. példa

5-{3-[2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilanüno]-pentilJ-2-tnetoxi-benzolszulfonamidhidroklorid

Színtelen kristályok, olvadáspontja 198-201 ’C (metanol/dietil-éterből).

Elemi összetétel a C^jHjqFN^jS x HCl képletre: számított: C 52,88 H6,34 N5,87% talált: C 52,67 H6.24 N5,87%.

»

8. példa

5-(3-[2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilanúno]-butil}-2-metoxi-benzolszulfonamid Színtelen olaj.

MMR-spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,14 (3H, d, J=6 Hz), 1,46-1,90 (2H, m), 2,49-3,13 (5H, m), 3,81 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,08 (2H, t, J=5,5 Hz), 6,48-6,85 (3H, m), 6,93 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,36 (IH, d-d, J=8,5, 2,5),7,74(lH,d,J=2,5Hz).

Nagy felbontásé tömegspektrum a C2₀H₂7FN₂O₅S képletre:

számított: m/z: 426.1625 talált: m/z: 426.1643.

9. példa

5-(2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-armno]propilJ-2-metoxi-N-metil-benzolszulfonamidoxalát

Színtelen kristályok, olvadáspontja 234-235 ’C (etanol/vízből).

Elemi összetétel a C2₀H₂₇FN₂O₅S x C2H₂O₄ képletre:

számított: C 51,16 H5,66 N5,42% talált: C51.03 H5.67 N5,39%._

10. példa

5-{2-[2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilamino]-propil}-2-metoid-N,N-diemtilbenzolszulfonanúd-oxalát

Színtelen kristályok, olvadáspontja 225-227 ’C (etanol/vízből).

Elemi összetétel a C₂₁H_2gFN₂O₅S x (Ζ^Η₂Ο₄ képletre:

számított: C 52,07 H5,89 N5,28% talált: C 51,93 H5,92 N5,30%.

11. példa l-[[5-(2-[2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilamino]-propil}-2-metoxi-fenilJ-szulfonil]pirrolidin-oxalát

Színtelen kristályok, olvadáspontja 205-207 ’C (metanolból).

Elemi összetétel a C₂₃H₃₁FN₂O₅S x C₂H₂O₄ képletre:

számított: C 53,95 H5,98 N5,03% talált: C 53,83 H5.96 N5,01%.

12. példa l-[[5-{2-[2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilamno]-propil}-2-metoxi-fenil]-szidfonil]piperidin-oxalát

Színtelen kristályok, olvadáspontja 182-184 ’C (metanolból).

Elemi összetétel a C₂₄H₃₃FN₂O₅S x C₂H₂O₄ képletre:

számított: C54.73 H6,18 N4,91% talált: C 54,56 H6.05 N7,89%.

13. példa l-[[5-f2-[2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilamino]-propil}-2-metoxi-fenil]-szulfonil]-4metil-piperazin

Halványsárga olaj.

MMR-spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,04 (3H, d, J=6Hz), 1,91 (lH,s),2,28 (3H,s), 2,35-3,50 (13H,m), 3,80 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,06 (2H, t, J=5,5 Hz), 6,456,85 (3H, m), 6,92 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,34 (IH, d-d, J=8,5,2 Hz), 7,70 (IH, d, J=2 Hz).

Nagy felbontású tömegspektrum: a

C₂₄H₃₄FN₃O₅S képletre:

számított: m/z: 495.2203 talált: m/z: 495.2210.

-121

HU 203529 Β

20. példa

5-{2-{2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilamino]-propil}-2-metoxi-N-propiIbenzolszulfonamid-1/2 fumarát

Színtelen kristályok, olvadáspontja 168-170 ’C (metanol/dietiléterből).

Elemi összetétel a C^H^FT^OjS x 1/2 C₄H₄O₄képletre:

számított: C56,24 H6.49 N5,46% talált: C 55,98 H6.27 N5,40%.

14. példa

5-{2-[2-(2-Etoxi-5-fluor-fenoxi)-etil-amino]propilJ-2-metotd-benzolsztdfonanúd-hidroldQrid Színtelen tűs kristály, olvadáspontja 236-241 ’C (etanol/vízből).

Elemi összetétel a C^qH^FF^OjS x HCl képletre: számított: C51.89 H6.10 N6,05% talált: C51.85 H6,02 N5,97%.

15. példa

5-{2-[2-(2-Etotd-5-fluor-fenoxi)-eál-armno]propilJ-2-metoxi-N,N-dimetilbenzolszulfonamid-oxalát

Színtelen kristályok, olvadáspontja 173-175 ’C (metanolból).

Elemi összetétel a C22H₃₁FN₂O₅S x C₂H₂O₄képletre:

számított: C 52,93 H6.11 N5,14% talált: C 52,91 H6.10 N5,21%.

16. példa

5-{2-[2-(3-fluor-2-metoxi-fetioxi)-etil-aminoJpropil}-2-metoxi-benzolszulfonamid-hidroklorid Színtelen pikkelyek, olvadáspontja 211-212 ’C (metanolból).

Elemi összetétel a C₁₉H₂₅FN₂O₅S X HCl x 1/2 H₂O: képletre:

számított: C 49,83 H5,94 N6,12% talált: C50.03 H5.81 N6,12%.

17. példa

5-{2-[2-(4-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilamino}-propil}-2-metoxibenzolszulfonamid-hidroklorid Színtelen kristályok, olvadáspontja 257-259 °C (etanol/vízből).

Elemi összetétel a C₁₉H₂₅FN₂O₅S x HCl képletre: számított: C50.83 H5.84 N6,24% talált: C 50,78 H5.65 N6,22%.

18. példa

3-{2-[2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etíl-aniino]-propil}-4-metoxi-benzolszulfonamid-oxalát Színtelen kristályok, olvadáspontja 111-114 ’C (metanolból).

Elemi összetétel a C₁₉H₂₅FN₂O₅S x C₂H₂O₄ x H₂O képletre:

számított: C 48,46 H5,62 N5,38% talált: C 48,16 H5,63 N5,25%.

19. példa

N,N-Dietil-5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)etil-amino]-propil}-2-metoxi-benzolszulfonamid-oxalát

Színtelen prizmák, olvadáspontja 165,5-168 °C (metanolból).

Elemi összetétel a C₂₃H₃₃FN₂O₅S x C₂H₂O₄képletre:

számított: C 53,75 H6.32 N5,01% talált: C 53,55 H6.04 N4,94%.

21. példa

N-Etil-5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilaminoJ-propilJ-2-metoxi-benzolszulfonamidoxcdát

Színtelen kristályok, olvadáspontja 207-209 °C (etanol/vízből).

Elemi összetétel a C^H^FI^OjS x C₂H₂O₄ képletre:

számított: C 52,07 H5,89 N5,28% talált: C51.77 H5.92 N5,08%.

22. példa

N-Buül-5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)etil-amino]-propil}-2-metoxi-benzolszulfonamid-oxalát

Színtelen kristályok, olvadáspontja 173-175 ’C (metanolból). *

Elemi összetétel a C₂₃H₃₃FN₂O₅S x képletre:

számított: C 53,75 H6,32 N5,01% talált: C 53,66 H6.27 N4,99%.

23. példa

5-{2-[2-(5-Fluor-2-propoxi-fenoxi)-etilanüno]-propU}-2-metoxi-benzolsztdfonarmdhidroklorid

Színtelen tűs kristály, olvadáspontja 199-202 ’C (metanolból).

Elemi összetétel a C₂iH₂9FN₂O₅S x HCl képletre: számított: C 52,88 H6,34 N5,87% talált: C 52,91 H6,37 N5,65%.

24. példa

5-{2-[2-(2-Butoxi-5-fluor-fenoú)-eül-amno]propil}-2-metoxi-benzolszulfonamid-hidroklorid Színtelen tűs kristály, olvadáspontja 207-209 ’C (metanolból).

Elemi összetétel a C₂₂H_3]FN₂O₅S x HCl képletre: számított: C 53,81 H6.57 N5,71% talált: C 53,57 H6.57 N5,54%.

25. példa

5-/2-[2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-ettlanúnoJ-propilj-2-propoxi-benzolszulfonamidhidroklorid

Színtelen tűs kristály, olvadáspontja 228-232 ’C (metanol/vízből).

-131

HU 203 529 Β

Elemi összetétel a C2iH₂₉FN₂O₅S x HC1 képletre: számított: C 52,88 H6.34 N5,87% talált: C 52,81 H6.35 N5,85%.

26. példa

5-{4-[2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-a mino]-pentil}-2-metoxi-benzolszulfonamidhidroklorid

Halványbama kristályok, olvadáspontja 181— 183 °C (etanolból).

Elemi összetétel a (¾ jH₂₉FN₂O₅S x HC1 képletre: számított: C 52,88 H6.34 N5,87% talált: C 52,64 H6.39 N5,83%.

27. példa

2-Butoxi-5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)edl-amino]-propil}-benzolszulfonamidhidroklorid

Színtelen tűs kristály, olvadáspontja 227-231 ’C (metanol/vízből).

Elemi összetétel a C2₂H₃₁FN₂O₅S x HC1 képletre: számított: C 53,81 H6,57 N5,71% talált: C 53,56 H6.73 N5,65%.

28. példa

N-[[5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilamino]-propil}-2-metoxi-fenil]-szulfonil]morfolin-oxaláí

Színtelen kristályok, olvadáspontja 173-174 ’C (metanolból).

Elemi összetétel a C₃₃H₃₁FN₂O₆S x képletre:

számított: C 52,44 H5.81 N4,89% talált: C 52,35 H5.81 N4,68%.

29. példa

N-[[5~{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilamino]-propil}-2-metoxi-fenilJ-szulfonilJtiomorfolin-oxalát

Halványsárga kristályok, olvadáspontja 181— 183 °C (metanolból).

Elemi összetétel a C2₃H₃₁FN₂O₅S x C2H₂O₄ képletre:

számított: C51.01 H5,65 N4,76% talált: C 50,71 H5.59 N4,66%.

30. példa

5-{2-[2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilamino]-etil}-2-metoxi-benzolszulfonarmd

1,50 g 5-(2-amino-etil)-2-metoxi-benzolszulfonamid-hidroklorid és 0,8 ml trietil-amin 50 ml metanollal készített szuszpenzióját 30 percig 75 °C-on melegítjük. A reakciókeverékhez 1,00 g 2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-acetaldehidet adunk és a reakcióelegyet 10 percig 75 ’C-on melegítjük. Az oldathoz 0,45 g nátrium-bórhidridet adunk jeges hűtés közben és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket bepároljuk, 10%-os sósavval megsavanyít‘juk és éterrel mossuk. A vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az ext14 raktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz metanol és éter keverékét adva csapadék válik ki, azt kiszűrjük, így 0,46 g előállítani kívánt vegyületet kapunk halványbama kristályok alakjában, amit Ν,Ν-dimetil-formamidból átkristályosítunk. így halványsárga kristályokat kapunk, a termék olvadáspontja 201-205’C.

Elemi összetétel a C j ₈H₂₃FN₂O₅S képletre: számított: C 54,26 H5,82 N7,Ó3% talált: C 53,87 H5.89 N6,83%.

A 30. példában leírtak szerint állítjuk elő a 31-33.

példák szerinti vegyületeket is.

31. példa

5-{3-[2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilarrúno]-propilJ-2-metoxi-benzolszulfonarrúd Sárgásbarna olaj.

MMR-spektrum δ (DMSO-d₆) ppm: 1,46-1,92 (2H, m), 2,42-3,04 (6H, m), 3,76 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,476,96 (3H, m), 7,05 (1H, d, J-8,5 Hz), 7,33 (1H, d-d, J=8,5,2 Hz), 7,55 (1H, d, J - 2 Hz).

Nagy felbontású tömegspektrum a C₁₉H_2JFN₂O₅S képletre:

számított: m/z: 412.1468 talált: m/z: 412.1474.

32. példa

5-{4-[2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilamno]-butilJ-2-metoxi-benzolszulfonanúd

Sárgásbamaolaj.

MMR-spektrum δ (DMSO-d6) ppm: 1,04-1,76 (4H, m), 2,32-2,98 (6H, m), 3,69 (3H, d, J-2,5 Hz), 3,86 (3H, s), 3,96-4,18 (2H, m), 6,48-7,17 (3H, m), 7,06 (1H, d, J-8,5 Hz), 7,33 (1H, d-d, J-8,5,1,5 Hz), 7,53 (lH,d, J-1,5 Hz).

Nagy felbontású tömegspektrum: a

C₂oH₂7FN₂0₃S képletre:

számított: m/z: 426.1625 talált: m/z: 426.1623.

33. példa

5-(2-[2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilamino]-butiÍ}-2-metoxi-benzolszulfonamidhidroklorid

Színtelen pikkelyek, olvadáspontja 216-219 ’C (metanolból).

Elemi összetétel a C26H27FN2O5 ^x HC1 képletre: számított: C 51,89 H6,10 N6,05% talált: C51,63 H6.12 N6,04%.

34. példa

R-(-)-5-{2-[2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilaminoJ-propilJ-2-metoxi-benzolszulfonamidhidroklorid

1,00 g R-(-)-5-(2-amino-propil)-2-metoxi-benzolszulfonamid [[a]^=-13,8’C (c-1, metanol), olvadáspontja 156-160,5 ’C (vízből)], 11,00 g 2-(2-brómetoxi)-4-fluor-anizol és 0,20 g kálium-jodid 40 ml Ν,Ν-dimetil-fonnamiddal készített szuszpenzióját 10 órán át 85 ’C-on melegítjük. Ezután a reakciókeveré-141

HU 203 529 Β két lehűtjük, vízbe öntjük, 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etü-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluensként kloroform/metanol 9:1 arányú elegyét használva. így 0,81 g szabad bázist kapunk színtelen kristályok alakjában, amit metanolból átkristályosítunk. A kapott színtelen, tűkristályos termék olvadáspontja 144-145’C.

Elemi összetétel a C j ₉Η₂₅ΕΝ2θ5^ képletre: számított: C 55,33 H6.ll N6,79% talált: C 55,20 H5.93 N6,54%.

Fajlagos forgatóképesség:

[a] p’⁴ - -19,66* (c -1, metanol).

Az így kapott szabad bázist a szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk, és az így kapott sót etanol és víz 4:1 arányú keverékéből átkrístályosítjuk. így kapjuk az előállítani kívánt vegyületet színtelen tűk alakjában, az olvadáspontja 228-230 ’C.

Elemi összetétel a C₁₉H₂₅FN₂O₅S x HCI képletre: számított: C 50,83 H5.84 N6,24% talált: C 50,70 H5.93 N6,26%.

Fajlagos forgatóképesség:

[ajj) --7,6’ (c—1, metanol).

A szokásos módon állítjuk elő a következő savaddí-

ciós sókat:
nitrát	színtelen tűs kristály, olvadáspontja bomlás közben 183-184 ’C (metanolból),
hidrogén-
bromid	színtelen tűs kristály, olvadáspontja 223-225 ’C (metanolból),
maleát	színtelen kristályok, olvadáspontja 109-113’C (etanolból).
szukcinát	színtelen prizmák, olvadáspontja 119-122°C (metanolból),
fűm arát	színtelen prizmák, olvadáspontja 162-166 ’C (metanolból),
l/2fumarát	színtelen tűs kristály, olvadáspontja 191-193’C (metanolból).

A 34. példában leírtak szerint állítjuk elő a 35. példa szerinti vegyületet S-(+)-5-(2-ammo-propil)-2-metoxi-benzolszulfonamidot [[a]^j-+14,7’ (c-1, metanol), olvadáspontja 157-160 °C (vízből)] használva.

35. példa

S-(+)-5-{2-[2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilanúno]-propil}-2-metoxi-benzolszidfonamdhidroklorid

S-(+)-5-{2-[2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoM)-etilamino]-propil}-2-metoxi-benzolszulfonamid Színtelen kristályok, olvadáspontja 138-139 ’C (etanolból).

Elemi összetétel a C j ₉H₂₅FN₂O₅S képletre: számított: C 55,33 H6,ll N6,79% talált: C 55,24 H6,27 N6,53%.

Fajlagos forgatóképesség [ajj)’ =+19,70’(c= 1,metanol).

Az így kapott szabad bázist a szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk és ezt a sót etanol és víz 4:1 arányú keverékéből átkristályosítjuk. Színtelen tűs kristályok alakjában kapjuk az előállítani kívánt vegyületet, olvadáspontja 227,5-230 ’C.

Elemi összetétel a Cj9H₂₅FN₂O₅S x HQ képletre: számított: C 50,83 H5,84 N6,24% talált: C 50,59 H5,69 N6,36%.

Fajlagos forgatóképesség [ajIp - +7,5'(c-1,metanol).

36. példa

S-(+)-5-{2-[2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilamino]-propil)-2-metoxi-benzolszulfonamid-L10-kámforszulfonát g (+)-5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etflamino]-propü}-2-metoxi-benzolszulfonamid és 15,2 g L-10-kámfor-szulfonsav [[a]^--20’-23* (c-5, víz)] 450 ml metanollal készített szuszpenzióját melegítjük, a szuszpenzió így oldatba megy át. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és a csapadékot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk és ezt a műveletet a maradékkal háromszor ismételjük. Az így kapott maradékot etanolból átkrístályosítjuk, így színtelen pikkelyek alakjában kapjuk az előállítani kívánt vegyületet, olvadáspontja 184 ’C.

Elemi összetétel a C₁₉H₂₅FN₂O₅S x C₁₀H₁₆O₄S képletre:

számított: C 54,02 H6.41 N4,34% talált: C53.81 H6.15 N4,28%.

Fajlagos forgatóképesség [<-9.4 ’ (c-1, metanol).

Az ily módon előállított L-10-kámfor-szulfonsavas sóhoz vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk és akeveréket kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk A maradékot etanolból átkrístályosítjuk, így kapjuk a szabad bázist színtelen tűs kristályok alakjában, amely a 35. példa szerinti anyaggal megegyezik.

37. példa

R-(-)-5-{2-[2-(5-Fluor-2-metoxi-fenoxi)-etilami-no]-propil]-2-metoxi-benzolszulfonamidD-l 0-kámrforszulfonát

R-(-)-5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-ami no]-propü}-2-metoxi-benzolszulfonamid-D-10-kám forszulfonátot állítunk elő a 36. példában leírt módon, (± )-5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etü-amino]propfl}-2-metoxi-benzolszulfonamidot és D-10-kámfor-szulfonsavat [[a] j) - +20-23’ (c - 5, víz)] használva.

Az így kapott kristályok a 34. példa szerinti anyaggal megegyeznek

38. példa Tabletták

34. példa szerinti vegyület 0,2 mg laktóz 98,8 mg magnézium-sztearát 1 mg

100,0 mg

-151

HU 203 529 Β

39. példa Kapszulák

1. példa szerinti vegyület 0,4 mg laktóz 98,6 mg magnézium-sztearát lmg zselatinkapszula _

100,0 mg

40. példa Granulátum

1. példa szerinti vegyület	4	mg
D-mannit	450	mg
laktóz	516	mg
hidroxi-propü-cellulóz	30	mg
	1000	mg
41. példa
Injekció
34. példa szerinti vegyület	0,1 mg

glukóz 100 mg desztillált víz injekciós célra szükséges mennyiség ml

42. példa

Kúpok

1. példa szerinti vegyület lmg hidrogénezett olaj 1999 mg

2000mg

Meg kell jegyeznünk, hogy a találmány oltalmi körét nem korlátozzuk a bemutatott és leírt műveletek vagy konkrét vegyületek, készítmények, módszerek vagy eljárások pontos részleteire, amint az nyilvánvaló, és a szakember számára ismert módosítások és ekvivalens eljárások lehetségesek.

Claims

1. Eljárás racém vagy optikaüag aktív 0) általános képletű fenoxi-etü-amin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására - a képletben

Rl és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 és R3 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5- vagy 6tagú telített heterociklusos gyűrűt képez, amely adott esetben egy további heteroatomként oxigénvagy kénatomot, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkUcsoporttal helyettesített nitrogénatomot is tartalmazhat, n értéke 1,2 vagy 3azzal jellemezve, hogy

a) egy 01) általános képletű fenoxi-etü-amint - a képletben

R5 jelentése a tárgyi körben megadott - egy 0Π) általános képletű karbonü-származékkal - a képletben Rl, R2, R3, R4 és n jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és a kapott vegyületet redukáljuk, vagy

b) valamely (VHI) általános képletű fenoxi-acetaldehidet - a képletben

R5 jelentése a tárgyi körben megadott - egy 0X) általános képletű aminovegyülettel - a képletben Rl, R2, R3, R4 és n jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk, és a kapott vegyületet redukáljuk, vagy

c) valamely (VI) általános képletű fluor-fenoxi-alkánt - a képletben

X jelentése halogénatom, R5 jelentése a tárgyi körben megadott - egy 0X) áltálanos képletű aminovegyülettel - a képletben Rl, R2, R3, R4 és n jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben az a)-c) eljárások bármelyikével kapott racém vegyületet optikai izomerjeire rezolváljuk, és/vagy kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott vegyületet gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.

(E.:1988.12.02.)

2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan, az 0) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó 0a) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetüeg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek képletében Rl és R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(E.: 1988.02.19.)

3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan 0) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyeknek képletében Rl, R2,R3, R4, R5 és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(E: 1988.06.07.)

4. Az 1, igénypont szerinti c) eljárás olyan, az 0) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó, optikailag aktív 0b) képletű vegyületek vagy gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek képletében a *-gal jelölt szénatom R- vagy S-abszolút konfigurációjú, azzal jellemezve, hegy a (IXb) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó optikaUag aktív aminovegyületet - a képletben a *-gal jelölt szénatom jelentése a fenti - a (VI) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (VIb) általános képletű fluor-fenoxi-alkán-származékkal -a képletben X jelentése halogénatom - reagáltatjuk.

(E.: 1988.08.02.)

5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás (±)-5-{2-[2(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etü-amino]-propil}-2-metoxi-benzolszulfonamid vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(E.: 1988.02.19.)

6. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás R-(-)-5-{2-[2-161

HU 203529 Β (5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-propil}-2-me toxi-benzolszulfonamid vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(E.: 1988.08.02.)

7. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) el járás 5-{2-[2(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-propil}-2-me toxi-benzolszulfonamid vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(E.: 1988.06.07.)

8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 5-{2-[2-(2-etoxi-5-fluor-fenoxi)-etfl-amino]-propil}-2-metoxi-ben zolszulfonamid és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(E.: 1988.02.19.)

9. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 5-{2-[2(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-propil}-2-me toxi-N-metil-benzolszulfonamid,

5-{2-[2-(5-fluar-2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-pr 5 opil}-2-metoxi-N,N-dimetil-benzolszulfonaniid,

5-{2-[2-(5-fluor-2-etoxi-fenoxi)-etil-amino]-prop il}-2-metoxi-NN*dimetil-benzolszulfonamid és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően he10 lyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(E.: 1988.06.07.)

10. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 5-{2-[2-(5fluor-2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-propil}-2-etoxibenzolszulfonamid és gyógyszerészetileg elfogadható

15 savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.