HU201758B - Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU201758B
HU201758B HU893087A HU308789A HU201758B HU 201758 B HU201758 B HU 201758B HU 893087 A HU893087 A HU 893087A HU 308789 A HU308789 A HU 308789A HU 201758 B HU201758 B HU 201758B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
formula
ethyl
dihydro
pyrido
Prior art date
Application number
HU893087A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT50471A (en
Inventor
Wolfhard Engel
Wolfgang Eberlein
Adrian Jonge
Gerhard Mihm
Guenter Trummlitz
Norbert Mayer
Henri Doods
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HUT50471A publication Critical patent/HUT50471A/hu
Publication of HU201758B publication Critical patent/HU201758B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új, kondenzált gyűrűs diazepinonok, valamint a ve.gyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletben X jelentése melincsoport vagy nitrogénatom;
A1 és A2 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport;
Z jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
R2 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
B jelentése (V) vagy (S) képletű, kétértékű csoport, és ha X nitrogénatom, akkor B olyan (S) képletű csoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttaí szubsztituált, ha X metincsoport, akkor B (S) vagy (V) képletű kétértékű csoport.
Fekélygátló, illetve gyomornedv-szekréciót gátló hatású, kondenzált gyűrűs diazepinonok az EP-A-0 039 519 és 0 057 428, valamint az US-A 3 660 380, 3 691 159, 4 213 984, 4 213 985, 4 210 648, 4 410 527, 4 424 225, 4 424 222 és 4 424 226 számú leírásokból már ismertek.
Az EP-A-0 156 191 (US-P 4 550 107) számú leírásban közöltek szerint, újszerű amino-acil-csoport bevitelével a fent említett publikációkban megadottaktól eltérő, értékes farmakológiai tulajdonságokat mutató vegyületeket kapunk. A találmány szerinti eljárással előállítható, kondenzált gyűrűs diazepinonok ezekhez a vegyületekhez viszonyítva is lényegesen jobb hatáserősségük és - orálisan alkalmazva - felszívódásuk révén tűnnek ki, miközben szelektivitásuk hasonló vagy kedvezőbb.
Az (I) általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal fiziológiásán elviselhető sókat is képezhetnek, amelyek előállítása ugyancsak része a találmány szerinti eljárásnak. Ilyen, a célnak megfelelő sav például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, metil-bidrogén-szulfát, foszforsav, borkósav, fumársav, citromsav, maleinsav, borostyánkősav, glukonsav, almasav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy szulfaminsav.
Különösen kiemelkedő jelentőségűek az alábbi vegyületek, beleértve azok szerves vagy szervetlen savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető sóit is:
ll-{[-metil-(2-/l-metil-piperidin-2-il/-etil)-amino]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b](l,4]benzodiazepin-6-on, ll-{(N-metil-(2-/l-metil-hexahidro-lH-azepin-2-il/-etil)-amino]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ l,4]benzodiazepin-6-on, 9-klór-ll-{[N-metil-(2-/l-meLil-hexahidro-lH5 -azepin-2-il/-etil)-amino]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on és 8-metiI-ll-{[N-metíl-(2-/l-metil-hexahidro-lH-azepin-2-il/-etil)-amino]-acetil}-4,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on.
A találmány szerint az (I) általános képletű, új, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonokat úgy állítjuk eló, hogy a megfelelő (II) általános képletű halogén-acil-származékot - a képletben
A1, X és B jelentése a fenti, Hal jelentése pedig klór-, bróm- vagy jódatom - egy (III) általános képletű aminnal - a képletben az A2, Z, R1 és R2 szimbólumok jelentése az előzőekben megadott - reagáltatjuk.
Az aminálást valamilyen inért oldószerben, -10 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen vagy legalább 2 molegyenérték (III) általános képletű szekunder aminnal, vagy az utóbbi 1 és 2 mol25 egyenérték közötti mennyiségével, valamilyen adalék bázis jelenlétében végezzük. Oldószerként használhatunk például klórozott szénhidrogéneket, igy metilén-dikloridot, kloroformot vagy etilén-dikloridot; nyílt láncú vagy ciklusos étereket, igy dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; aromás szénhidrogéneket, igy benzolt, toluolt, xiloit, klór-benzolt vagy piridint; alkoholokat, igy etanolt vagy izopropil-alkoholt; ketonokat, igy acetont; valamint acetonitrilt, N,N-dimetil-formamidot vagy l,3-dimetil-2-imidazolidinont. Megfelelő adalék bázisok például a szerves tercier aminok, így a trietil-amin, N-metil-piridin, dietil-anilin, piridin és 4-(di40 metil-amino)-piridin; vagy a szervetlen bázisok közül például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok, -hidroxidok vagy -oxidok. Adott esetben valamilyen alkálifém-jodid hozzáadásával meg45 gyorsíthatjuk a reakciót. A reakcióidő a reagáltatandó (III) általános képletű amin menynyiségétól és jellegétől függően 15 perctől 80 óráig terjedő időtartam lehet.
A kapott (I) általános képletű bázist ezt követően valamilyen savaddíciós sóvá, vagy a kapott savaddíciós sót szabad bázissá, illetve más, gyógyszerészetileg alkalmazható sóvá alakíthatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonok legfeljebb két, egymástól független királis alkotóelemet tartalmazhatnak. Az oldalláncban adott esetben jelen levő aszimmetriás szénatomon kívül maga az acilezett triciklus, amely két tűkörképi formában létezhet, tekinthető egy további királis alkotóelemnek. A triciklus természetétől függ, hogy az inverzió energiagátja elég magas-e ahhoz, hogy az egyes izomerek szobahőmérsékleten
HU 201758 Β stabilisak, vagyis elkülöníthetők legyenek.
Azt találtuk, hogy azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése nitrogénatom, és a diazepingyűrűvel szomszédos helyek szubsztituálatlanok, az in- 5 verzióhoz szükséges aktiválási energia olyan nagy mértékben lecsökkent, hogy szobahőmérsékleten a diasztereomerek ki sem mutathatók, nem hogy preparative elkülöníthetők lennének. 10
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű, aminoacilezett, kondenzált gyűrűs diazepinonok tehát legfeljebb három királis alkotóelemet tartalmazhatnak, amelyek közül az egyik konfigurációja szoba- 15 hőmérsékleten esetleg nem stabil. Mindazonáltal azt mondhatjuk, hogy ezek a vegyületek diasztereomerekként és/vagy (+)- és (-)-enantiomerek formájában létezhetnek.
Az egyes diasztereomereket azok eltérő 20 fizikai-kémiai tulajdonságaik alapján, például frakcionált kristályosítással, valamint nagynyomású-folyadékkromatográfiás, oszlopkromatográfiás vagy gázkromatográfiás eljárásokkal különíthetjük el. 25
Az (I) általános képletű vegyületek racemátjainak felbontását ismert eljárások segítségével érhetjük el, például alkalmazhatunk optikailag aktív savakat, így (+)- vagy (-)-borkösavat, vagy annak valamilyen szár- 30 mazékát, például (+)- vagy (-)-diacetil-borkósavat, illetve (+)- vagy (-)-metil-hidrogén-tartarátot, valamint ( + )-kámforszulfonsavat.
Az optikai izomerek elválasztására általánosan alkalmazott eljárást követve, az (I) 35 általános képletű racemátot valamilyen oldószerben az imént említett optikailag aktív savak valamelyikének ekvimoláris mennyiségével reagáltatjuk, majd a kapott kristályos diasztereomer sókat elválasztjuk, kihasználva 40 azok eltérő oldékonyságát. Ezt a műveletet minden olyan oldószerben elvégezhetjük, amelyben a sók oldhatósága közötti különbség elég nagy az elválasztáshoz. Célszerű metanolt vagy etanolt, illetve ezek elegyét, 45 például 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazni. A diasztereomer sókat ezt követően külön-külön feloldjuk vízben, és valamilyen bázissal, például nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal az oldatot semlegesítjük, mi- 50 által a vegyületet megfelelő ( + )- vagy (-)-módosulatát szabad bázis formájában kapjuk meg.
Egy (I) általános képletű vegyület valamely enantiomerjét, illetőleg két optikailag 55 aktív diasztereomerból álló keverékét úgy is előállíthatjuk azonban, hogy az előzőekben már ismertetett szintéziseket a (III) általános képletű vegyületeknek csak az egyik, a megfelelő izomerjéből kiindulva valósítjuk meg. 60
A (II) általános képletű halogén-acil-vegvület.eket ismert eljárásokkal (lásd:
550 107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) állítjuk elő.
A (III) általános képletű köztitermékek szintézise a szakterület művelői előtt általánosan ismert, igy például könnyen előállíthatjuk azokat a megfelelő heterociklusos karbonsavak alkil-amidjainak a redukciójával. A megfelelő heterociklusos karbonsavak vagy beszerezhetők a kereskedelemből, vagy a szakirodalomban közölt eljárásokkal előállithatóak. Például, ha valamely szubsztituálatlan, heteroatomot magában foglaló cikloalkánt 1,2-dehidro-származékká, vagy annak trimerjévé alakítunk, és malonsav-észterrel reagáltatjuk, akkor ily módon megkaphatjuk a megfelelő alfa-heterocikloalkil-ecetsav észterét [H. Fukawa, Y. Terao, K. Achiwa és M. Sekiya: Chem. Pharm. Bull. 31, 94 (1983)]. A hosszabb alkilláncot tartalmazó vegyületek előállítása végett úgy járunk el, hogy a fenti észtert először litium-(tetrahidrido-aluminát)-tal redukáljuk, a keletkezett alkoholt kálium-cianiddal reagáltatjuk. A. Mizuno, Y. Hamada és T. Shiori: Synthesis 1980, 1007, majd az igy kapott nitrilt hidrolizáljuk.
A fenti módon előállított karbonsavakból, illetve karbonsav-észterekből a nitrogénatom alkilezése után, a szakemberek előtt általánosan ismert eljárásokkal állíthatjuk elő a megfelelő karbonsavamidokat.
Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 alkilcsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő primer amin reagáltatásával képződő karboxamidot lítium-(tetrahidrido-aluminét)-tal vagy diboránnal redukáljuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű, kondenzált gyűrűs diazepinont, illetve azok valamely fiziológiásán elviselhető sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alakíthatjuk a szokásos gyógyászati készítmények valamelyikévé, ami lehet például oldat, kúp, tabletta, drazsé, kapszula, illetve tea formájában bevehető gyógyszer. A napi dózis általában 0,02 és 5 mg/kg, előnyösen 0,02 és 2,5 mg/kg között lehet, de legvalószínűbb a testtömegkilogrammonként 0,5 és 1,0 g közötti dózis, amelyet egy vagy több, előnyösen legfeljebb 3 részre elosztva adunk a betegnek a kívánt hatás elérése végett.
Az (I) általános képletű, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonok és savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Különösen figyelemre méltó a szivfrekvenciára gyakorolt előnyös hatásuk, és mivel a gyomorsav-, valamint a nyálelválasztást nem gátolják, továbbá nem okoznak pupillatágulatot, mint vagustónust befolyásoló ritmusszabályozók a bradikardia és bradiaritmia kezelésére alkalmasak mind a humán, mind az állatorvosi gyakorlatban. A vegyületek egy része ezenkívül a perifériás szervekre, mindenekelőtt a
HU 201758 Β hörgőkre, a hólyagra és a vastagbélre kifejtett görcsoldó hatást is mutat.
A vegyületek gyógyászati alkalmazása szempontjából különösen fontos, hogy rendkívül kedvezően alakul egyrészt a szívritmust fokozó előnyös hatás, másrészt az antikolinerg hatású gyógyszerek esetében csaknem mindig megjelenő, nemkívánatos, a pupillatágulatra, továbbá a könny-, nyál- és gyomorsav-szekrécióra gyakorolt hatás viszonya. Az alábbi vizsgálatok eredményei bizonyítják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek e tekintetben meglepően előnyös tulajdonságóak.
A) A muszkarin receptorokhoz való kötődés vizsgálata
Az ÍCio értékek meghatározása in vitro kísérleti körülmények között
A szerveket 180-220 g testtömegü, hím Sprague-Dawley patkányokból nyertük. A szív, az állkapocs alatti szövetek, valamint az agykéreg kivétele után azokkal minden műveletet jéghideg HEPES-sósav pufferelegyben (pH = 7,4; 100 μΜ nátrium-klorid; 10 μΜ magnézium-klorid) végeztünk. A szívet egészben vettük ki, ollóval feldaraboltuk, és mint a többi szervet is, Potter-féle berendezésben homogenizáltuk.
A különböző szervekből készített homogenizátumokat a receptorkötődési vizsgálatokhoz az alábbi arányban hígítottuk:
Szív 1:400
Agykéreg 1:3000
Állkapocs alatti szövetek 1:400
A szervhomogenizátumokat ezt követően a radioaktív ligandum meghatározott mennyiségével és a nem radioaktív vizsgálati anyag higítási sort képező mennyiségeivel Eppendor-centrifugacsövekben, 30 °C hőmérsékleten, 45 percen át inkubáltuk. Radioaktív ligandumként 0,3 nM [3H]-N-metil-szkopolamint (3H-NMS) használtunk. Az inkubálási idő leteltével jéghideg pufferoldatot adtunk a mintához, majd szívatással szűrtük, a szűrőt hideg pufferoldattal átöblítettük és meghatároztuk a radioaktivitását. Az így kapott érték az összes - specifikusan és nem specifikusan kötött - 3H-NMS mennyiségét mutatja. A specifikus kötődés mértéke az 1 μΜ kinuklidinil-benzilát jelenlétében megkötött radioaktivitásból adódik. Minden esetben több párhuzamos mérést végeztünk. A nem radioaktív vizsgálati anyag IC50 értékét grafikusan határoztuk meg. Ez az érték a vizsgálati anyagnak azt a koncentrációját jelenti, amely a 3H-NMS specifikus kötődését a különböző szervekből nyert muszkarin receptorokhoz 50%-ban gátolja. Az eredmények az 1. táblázatban láthatók.
B) A muszkarin antagonista hatás funkcionális szelektivitásának vizsgálata
A muszkarin antagonista tulajdonságú hatóanyagok gátolják a külső eredetű agonisták, illetve a kolinerg idegvégződéseknél felszabaduló endogén anyag, az acetilkolin hatását. Az alábbiakban ismertetjük azokat a módszereket, amelyekkel a kardioszelektiv muszkarin antagonista hatás behatárolható.
In vivő módszerek:
A vizsgálatok célja, hogy bizonyítsuk a muszkarin antagonista hatás szelektivitását. Minden olyan hatóanyaggal, amelyet az in vitro tesztek alapján kiválasztottunk, elvégeztük az alábbi vizsgálatokat:
1. Mi/Mz szelektivitás patkányokon
2. Nyálelválasztást gátló hatás patkányokon
3. Az acetilkolin hólyagra, hörgőkre és szivfrekvenciára gyakorolt hatásának gátlása tengerimalacokon.
1. M1/M2 szelektivitás vizsgálata patkányokon
A módszert Hammer és Giachetti [Life Sciences 31, 2991-2998 (1982)] írták le. A kísérletekhez hím THOM patkányokat használtunk. A vizsgálati anyag növekvő dózisainak intravénás befecskendezését követően, 5 perc múlva vagy a jobb oldali bolygóideget ingereltük elektromosan (frekvencia: 25 Hz; impulzusszélesség: 2 msec; időtartam: 30 sec; feszültség: szupramaximális), vagy McN-A-343 0,3 mg/kg dózisát kapták a kísérleti állatok intravénásán. Meghatároztuk a vagus (bolygóideg) ingerlésével kiváltott bradikardiát, valamint az McN-A-343 okozta vérnyomás-növekedést. A kísérleti vegyületnek azt a dózisát, amely a vagus ingerlésével kiváltott bradikardiát (M2), illetve a vérnyomás-növekedés mértékét (Mi) 50%-kal csökkenti, grafikusan állapítottuk meg. Az eredmények a
2. táblázatban találhatók.
2. Nyálelválasztást gátló hatás vizsgálata patkányokon
A vizsgálatot Lavy és Mulder módszerével [Arch. Int. Pharmacodyn. 178, 437-445 (1969)] végeztük, miszerint 1,2 g/kg uretánnal altatott, hím THOM patkányoknak a kísérleti anyag növekvő dózisait adtuk intravénásán, majd a nyálfolyást 2 mg/kg szubkután adott pilokarpinnal váltottuk ki. A nyálat szűrőpapírral itattuk fel, és a kapott folt kiterjedését 5 percenként planiméterrel meghatároztuk. A kísérleti anyagnak azt a dózisát, amely a nyál térfogatát 50%-kal csökkenti, grafikusan állapítottuk meg. Az eredmények a 2. táblázatban találhatók.
-4HU 201758 Β
3. Az acetilkolin hólyagra, hörgőkre és szívfrekvenciára gyakorolt hatásának gátlása tengerimalacokon
Altatott, tengerimalacoknak a vizsgálati anyag beadását kővetően, egyidejűleg mind intravénásán, mind intraarteriálisan 10 pg/kg acetilkolint fecskendeztünk be. A szívfrekvenciát testen kívüli elvezetéssel felvett elektrokardiogram segítségével, a légzési ellenállást Konzett és Rössler módszerével, a mütétileg feltárt húgyhólyag összehúzódását pedig közvetlenül regisztráltuk. Az ac ;tilkolinnak a vizsgált szervekre gyakorolt hatását a kísérleti anya tok gátolják. A gátlás erősségét a dózis függvényében ábrázolva meghatároztuk a -lóg EDso értékeket, amelyek a
3. táblázatban találhatók.
A fent leirt vizsgálatokat például a következő vegyületekkel végeztük el:
A = ll-{[N-Metil-(2-/l-inetil-piperidin-2-il/-etil)-amino]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ l,4]benzodiazepin-6-on
B = ll-{[N-Metil-(2-/l-metil-hexahidro-lH-azepin-2-il/-elil)-amino]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4 jbenzodiazepin-6-on
C = 9-Klór-l l-([N-metil-(2-/l-metil-hexahidro-1 H-azepin-2-il/-etil)-amino]-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-híd roklorid
D = 8-Metil-ll-{[N-nietil-(2-/l-metil-hexahidro-lH-azepin-2-il/-etil)-amino]-acetil}-5,11-dihid ro-6H-pirido[2,3-b)[ 1,4 ]benzodiazepin-6-on
Összehasonlító anyagként alkalmaztuk a következőket:
E = ll-{[2-(/Dietil7aniino/-metil)-piperidino]-acet.il}-5,l l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4lbenzodiazepin-6-on (lásd: 4 550 107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás)
F = 11—f (4-Metil-piperazin-l-il)-acetil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ l,4]benzodiazepin-6-on (pirenzepin, lásd: 3 660 380 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás)
G = Atropin
1. táblázat
Receptorkötődési vizsgálatok in vitro körülmények között:
Ható- anyag Agyké- reg IC50 (nmol.l*1)
Szív Állkapocs alatti szövetek
A 40 9 80
B 40 5 50
C 20 3 40
D 30 4 80
E 1200 140 5000
F 100 1500 200
G 2 4 4
Az 1. táblázat adatai bizonyítják, hogy
az (I) általános képletű, új vegyületek a különböző szervekből származó muszkarin receptorokkal szemben eltérően viselkednek. Ezt világosan mutatják a szívből készült preparátum esetén mért, az agykéreghez, illetve az állkapocs alatti szövetekhez képest lényegesen kisebb IC50 értékek.
2. táblázat
Mí/Mz szelektivitás és a nyálelválasztás gátlása patkányokon:
-lóg ED50 (mól.kg1)
Ható- anyag Szív Vérnyomás Nyálel- választás
A 7,48 6,34 5,91
B 7,41 6,46 5,47
C 7,5 5,52
D 7,67 6,21
E 6,42 5,63 5,00
F 5,60 6,94 6,22
G 7,94 7,34 7,60
3. táblázat
Az acetilkolin hólyagra, hörgőkre és szívfrekvenciára gyakorolt hatásának gátlása tengerimalacokon:
-lóg ED50 (mól.kg-1)
Hatóanyag Szív Hörgők Hólyag
A 7,75 7,34 6,92
B 7,60 7,19 6,57
C 7,26 6,72 6,63
D 7,28 6,87 6,46
E 5,84 5,58 4,73
F 5,85 6,57 5,36
G 7,70 7,96 7,03
HU 201758 Β
A farmakológiai vizsgálatok eredményeit összefoglaló 2. és 3. táblázat adatai mutatják, hogy - teljes összhangban a receptorkötódési vizsgálatok eredményeivel - a vizsgált vegyületek a szivfrekvenciát már olyan dózisszinten fokozzák, amelynél a nyálelválasztásra gyakorolt gátló hatás még egyáltalán nem jelentkezik.
Mindezeken túlmenően, a 3. táblázatba foglalt farmakológiai adatok arra is utalnak, hogy meglepően nagy különbség tapasztalható a szív izonizata, illetve a simaizmok reagálása tekintetében.
Λ vizsgált vegyületek hatáserősségüket tekintve lényegesen felülmúlják a már ismert E jelű hatóanyagot, ugyanakkor azonban a terápiás felhasználás szempontjából döntő jelentőségű szelektivitásukat megőrzik. Ez azzal a kedvező következménnyel jár, hogy a betegeket csak kisebb dózisokkal szükséges terhelni, és igv a niuszkarinszerü mellékhatások megjelenésének veszélye csökken.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a szervezet jól tolerálja, olyannyira, hogy a farmakológiai vizsgálatok során toxikus mellékhatásokra utaló tüneteket inég a legmagasabb dózisok esetében sem lehetett. észlelni.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal kívánjuk még jobban megvilágítani.
A példákban szereplő valamennyi vegyületnek az elementáranalizise megfelelő volt, és a szerkezetüket infravörös színképpel, ultraibolya- és 'H-NMR-spektrumokkal, továbbá sok esetben tömegspektrumokkal is bizonyítottuk.
1. példa ll-{[N-Metil-(2-/l-metil-piperidin-2-il/-etill-a minő J-a cetil}-5,ll-dihi dro-6H-pirido[2,3-bJ[ l,4]benzodiazepin-6-on
5,7 g (0,02 mól) ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on,
2,8 ml trietil-amin és 50 ml N,N-dimetil-formamid elegyéhez cseppenként 3,1 g (0,02 mól) 1-me til-2-[ 2-(metil-amino)-e til]-piperidint adunk, majd 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk a reakcióelegyet. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon, mozgó fázisként metilén-diklorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva, kromatografáljuk. Az eluátumot betöményítjük, kálíum-karbonát-oldattal elkeverjük és etil— -acetáttal extraháljuk, majd az oldószer elpárologtatásával keletkező kristályokat diízopropil-éter és etil-acetát elegyéből átkristáIvositjuk. A kitermelés 3,0 g, az elméletileg számítottnak 37%-a. A termék olvadáspontja 143-144 °C.
2. példa
9-Klór-11 -{[N-metil- (2-/l-metiI-piperidin-2-il/-etil)-amino]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ l,4]benzodiazepin-6-on
A vegyületet 9-klór-ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ l,4]benzodjazepin-6-onból és l-metil-2-[2-(metil-amino)-etil]-piperidinból, az 1. példában leírtak szerint állítjuk eló. A kitermelés 12,5%-a az elméletinek, a termék olvadáspontja 183-184 °C, ha etil-acetátból kristályosítjuk.
3. példa
1l—[[ (2-/l-Metil-piperidin-2-Íl/-etil)-aminoJ-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4Jbenzodiazepin-6-on
A vegyületet az 1, példában leírtak szerint eljárva, ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 2-(2-amino-etil)-l-metil-piperidinböl állítjuk elő. A kitermelés az elméletinek 28%-a. Ciklohexánból kristályosítva a termék 123-125 °C-on olvad.
4. példa
11—(T (2-/l-Etil-piperidin-2-il/-etil)-metil-amino]-acetil}-5,ll-dibídro-6H-pÍrído[2,3-bJ[l,4jbenzodiazepin-6-on
2,9 g (0,01 mól) ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on és 1,75 g (0,01 mól) l-etil-2-[2-(metil-amino)-etil]-piperidin 100 ml acetonitrillel készült oldatához 3 g kálium-karbonátot adunk, a reakcióelegyet 2 óra hosszáig 60 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A párlási maradékot vízzel elkeverjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A tisztítást oszlopkromatográfiás eljárással, szilikagélen, mozgó fázisként etil-acetát, metanol és ammónium-hidroxid 70:30:3 térfogatarányú elegyét alkalmazva végezzük. Az eluátum bepárlásával keletkezett kristályokat diizopropil-éter és etil-acetát elegyéból kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen 1,26 g, 138-140 °C olvadáspontú terméket kapunk. A kitermelés 30%-a az elméletileg számítottnak.
5. példa
8-Metil-ll-{[N-metil-(2-/l-metil-piperidin-2-il/-etiI)-amino]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido( 2,3- b ][ l,4]benzodiazepin-6-on
A vegyületet a 4. példában megadott eljárással ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 1-me-61 ι
HU 201758 Β
Lil-2-[ 2-(me til-amino)-etil ]-piperidinből állítjuk elő. A kitermelés 46%-a az elméletinek. Λ termék amorf, szilárd halmazállapotú anyag, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,25, Merck gyártmányú Kieselgel F 254 lemezen, etil-acetát, metanol és ammónium-hidroxid 8:2:0,3 térfogatarányú elegyével kifejlesztve a kromatogramot.
6. példa l-(4-[N-Metil-(2-/l-metil-piperidin-2-il/-etiI)-aniinoÍ-butiril}-5,ll-dihidvo-6H-pirido[ 2,3- b][ 1,4 ]benzodiazepin-6-on
A vegyületet a 4. példában leírtak szerint eljárva, ll-(4-klór-butiril)-5,ll-dihidro—6H-piridol 2,3—b ][ l,41benzodiazepin-6-onból és l-metil-2-[2-(metil-ainino)-etil]-piperidinból állítjuk elő. A kitermelés 4,3%-a az elméletinek. Diizopropil-éter és etil-acetát elegyéből átkristályosítva a termék 118 °C-on olvad.
7. példa
U-([!2-/l-Etil-piperidin-2-iI/-etiI)-metil-aniino]-acetil}-9-klór-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b ][ l,IJbenzodiazepin-6-on
A vegyületet a 4. példában leírtak szerint eljárva, 9-klór-ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és l-etil-2-[2-(metil-amino)-etil]-piperidinből állítjuk elő. A kitermelés az elméletinek 15%-a. Diizopropil-éter és aceton elegyéből kristályosítva a termék olvadáspontja 164 °C.
8. példa
I l-{[N-MetiI-(3-/l-nietil-piperidin-2-il/-propil)-amino]-aceLil}-5,l l-dihidro-6H-pirido[2,3-bj[l,l ]benzodiazepin-6-on
A 4. példában megadott eljárást követve, 11-1 klót—acetil )-5,11-dihid ro-6H-pirido[2,3-b][ l,4]benzodiazepin-6-onból és 1-metil—2— [ 3—(metil-aniino)-propil]-piperidinból állítjuk elő a vegyületet. A kitermelés 23%-a az elméletileg számítottnak. Diizopropil-éter és etil-acetát elegyéből kristályosítva a termék olvadáspontja 145-146 °C.
9. példa ll-{[N-Metil-(3-/l-metil-piperidin-2-iI/-propil)-amino]-acetil}-6,ll-dibidro-5H-pirido[2,3-b][ l,5]benzodiazepin-5-on
A vegyületet a 4. példában leírtak szerint eljárva, ll-(klór-acetil)-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][ l,5Jbenzodiazepin-5-onból és 1- me til—2—[3— (me til-amino)-propil]-piperidinből állítjuk elő. A kitermelés az elméletinek 24%-a. Diizopropil-éter és etil-acetát elegyéből kristályosítva a termék 132-133 °C-on olvad.
10. példa
5- {[ N-Metil- ( 3-/1 -metil-piperidin-2-il/-propil)-aniinoJ-acetil)-5,10-dihidro-llH-dibenzofb,e][ 1,4 Jdiazepin-1 1-on
A vegyületet 5-(klór-acetil)-5,10-dihidro-HH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-onból és l-metil-2-[3-(metil-amino)-propil]-piperidinből állítjuk elő a 4. példában ismertetett eljárással. A kitermelés az elméletinek 43%-a. Diizopropil-éter és etil-acetát elegyéből kristályosítva a termék 124-126 °C-on olvad.
11. példa ll-{[N-Metil-(2-/l-metíl-hexahidro-lH-azepin-2-il/-etil)-amino ]-ace til}-5,1 l-dibidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
A vegyületet a 4. példában ismertetett eljárással állítjuk eló ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és l-metil-2-[2-(metil-amino)-etil]-hexahidro-lH-azepinból. A kitermelés az elméletinek 30%-a. Etil-acetátból kristályosítva 139-140 °C olvadáspontú terméket kapunk.
12. példa
9-Klór-ll-{[N-metil-<2-/l-metil-hexahidro-lH-azepin-2-il/-etiI)-amino]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pírido[2,3-b][ l,4Jbenzodiazepin-6-on hidroklorid
A vegyületet a 4, példában megadott eljárással 9-klór-ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ l,4]benzodiazepin-6-onból és l-metil-2-[2-(metil-aniino)-etil]-hexahidro- lH-azepinból állítjuk eló. A bázist tömény sósavval alakítjuk át hidrokloriddá. A kitermelés 4,5%-a az elméletileg számítottnak. Dietil-éter és etil-acetát elegyéből kristályosítva 258-259 °C olvadáspontú terméket kapunk.
-713
HU 201758 Β
13. példa
8-MeLil-ll-{[N-metil-(2-/l-metil-hexahidro-lll-azepin-2-iI/-eLii)-aminoJ-acetiij-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b J[ 1,4 Jbenzodiazepin-6-on
A vegyületet a 4. példában leírtak szerint eljárva állítjuk eló 1 l-(klór-acetil)-8-metil-5,11-dihid ro-6H-pirido[2,3-b J[ l,4]benzodiazepin-6-onból és l-metil-2-[2-(metil-amino)-etilJ-hexahidro-lH-azepinből. A kitermelés 17%-a az elméletileg számítottnak. Az etil— -acetátból kristályosított termék olvadáspontja 132-134 'C.
14. példa
5-((N-Metil-(2-/l-metil-hexahidro-lH-azepin-2-il/-etiI)-amino]-acetil}-5,10~dihidro-llH-dibenzo[b,e ][ 1,4 ]diazepin-l 1-on
A vegyületet a 4. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő 5-(klór-acetil)-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-onból és l-metil-2-[2-(metil-amino)-etil]-hexahidro-lH-azepinből. A kitermelés 53%-a az elméletileg számítottnak. Dietil-éterból kristályosítva a termék 112-114 °C-on olvad.
15. példa ll-{[N-Metil-(2-/l-nieLi[-hexahidro-lH-azepin-2-il/-etil)-aminoJ-acetil}-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b}[I,5]benzodiazepin-5-on
A vegyületet a 4. példában leírtak szerint eljárva, ll-(klór-acetil)-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-onból és 1-metil-2-[2-(metil-amino)-etil]-hexahidro-lH-azepinből állítjuk elő. A kitermelés 27%-a az elméletileg számítottnak. Diizopropil-éter és etil-acetát elegyéből kristályosítva a termék 120-122 °C-on olvad.
16. példa
Hatóanyagként 5 mg ll-{[N-metil-(2-/l-iuetil-hexahidro-lH-azepin-2-il/-etil)-amino]~acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-bJ[l,4]benzodiazepin-6-ont tartalmazó tabletta előállítása
Minden egyes tabletta az alábbi összete-
vöket tartalmazza:
Hatóanyag 5,0 mg
Tejcukor 148,0 mg
Burgonyakeményitó 65,0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mg
220,0 mg
A burgonyakeményitöből melegen 10%-os nyákot készítünk. Összekeverjük a hatóanyagot, a tejcukrot és a maradék burgonyakeményitőt, majd az elkészített nyákkal egy
1,5 mm lyukméretü szitán áttörve granulálják a masszát. A granulátumot 45 °C-on megszárítjuk, ugyanazon a szitán még egyszer átengedjük, majd a magnézium-sztearáttal öszszekeverve tablettákká préseljük. A tabletta tömege 220 mg, a nyomófej átmérője 9 mm.
17. példa
Hatóanyagként 5 mg ll-{[N-metil-(2-/l-metil-hexahidro-lH-azepin-2-il/-etil)-amino]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido[ 2,3-b ][ 1,4 jbenzodiazepin-6-ont tartalmazó drazsé előállítása
A 16. példában leírtak szerint előállított tablettákat bevonattal látjuk el, ami lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méhviasz segítségével fényesítjük. A drazsé tömege 300 mg.
18. példa
Hatóanyagként 10 mg ll-([N-metil-(2-/l-metil-hexahidro-lH-azepin-2~iI/-etil)-aminoJ-acetil}-5,ll-dibidro-6H-pirído[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont tartalmazó injekciós ampulla előállítása
Minden egyes ampulla az alábbi összetevőket tartalmazza:
Hatóanyag 10,0 mg
Nátrium-klorid 8,0 mg
Desztillált vízzel 1 ml-re feltöltve.
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot feloldjuk desztillált vízben, majd az előírt térfogatra feltöltjük. Az oldatot csiramentesre szűrjük és 1 ml-es ampullákba töltjük. Az ampullákat 20 percen át 120 °C-on tartva sterilizáljuk.
19. példa
Hatóanyagként 20 mg ll-{[N-metil-(2-/l-metil-hexahidro-lH-azepin-2-il/-etil)-amino]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont tartalmazó végbélkúp előállítása
Minden egyes kúp az alábbi összetevőket tartalmazza:
Hatóanyag 20,0 mg
Kúp-alapmassza (például Witepsol W 45) 1680,0 mg
1700,0 mg
A finoman elporított hatóanyagot a megömlesztett és 40 °C-ra visszahűtött kúpmaszszában eloszlatjuk, majd a masszát 37 °C-on a kissé előhűtött kúpformákba öntjük. A kúp tömege 1,7 g.
-815
HU 201758 Β
20. példa
Hatóanyagként 1 l-{[N-metil-(2-/l-metil-hexahidro-lH-azepin-2-il/-etil)-amino]-acetil}-5,1 l-dihidro-6H-pirido[ 2,3-bJ[ 1,4 Jbenzodiazepin-6-ont tartalmazó cseppek előállítása
100 ml oldat az alábbi összetevőket tartalmazza:
Metil-(4-hidroxi-benzoát) 0,035 g
Propil-(4-hidroxi-benzoát) 0,015 g
Ánizsolaj 0,050 g
Mentol 0,060 g
Etanol, tiszta 10,000 g
Hatóanyag 0,500 g
Nátrium-ciklamát 1,000 g
Glicerin 15,000 g
Desztillált vízzel kiegészítve 100,0 ml-re.
A hatóanyagot és a nátrium-ciklamátot feloldjuk mintegy 70 ml vízben és hozzáadjuk a glicerint. A 4-hidroxi-benzoátokat, az ánizsolajat és a mentolt feloldjuk az etanolban és az így kapott oldatot keverés közben a vizes oldathoz csurgatjuk. Ezután vízzel 100 ml-re egészítjük ki az oldatot és a lebegő részecskék eltávolítása végett megszűrjük.

Claims (3)

1. Eljárás az (1) általános képletű, kondenzált gyűrűs diazepinonok - a képletben X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom;
A1 és A2 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport;
Z jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
R2 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
B jelentése (V) vagy (S) képletű, kétértékű csoport, és ha X nitrogénatom, akkor B olyan (S) képletű csoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, ha X metincsoport, akkor B (S) 5 vagy (V) képletű kétértékű csoport valamint szerves vagy szervetlen savakkal képzett savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű
0 halogén-acil-származékot - a képletben A1, X és B’ jelentése a fenti, Hal jelentése pedig klór-, bróm- vagy jódatom - egy (III) általános képletű szekunder aminnal - ahol az A2, Z, R1 és R2 szimbólumok jelentése a tárgyi
5 körben megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet szerves vagy szervetlen savval fiziológiásán elviselhető sóvá alakítjuk.
0
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyüleíként ll-([N-metil-(2-/l-metil-piperidin-2-il/-etil)-amino]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ l,4]benzodiazepin-6-on, g ll-{[N-metil-(2-/l-nietil-hexahidro-lH-azepin-2-il/-etil)-amino]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 9-klór-ll-{[N-metil-(2-/l-metil-hexahidro-lH-azepin-2-il/-etil)-amino]-acetil}-5,l 1-dihidro0 -6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on és 8-metil-ll-{[N-metil-(2-/l-metil-hexahidro-lH-azepin-2-il/-etil)-ainino]-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepln-6-on, valamint szerves vagy szervetlen savakkal
5 képzett, fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
3. Eljárás hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet - a képlet0 ben a szimbólumok jelentése az 1. igénypontban megadottakkal megegyezik - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkószítésben 5 általánosan alkalmazott hordozó-, hígító-, és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva, ismert módon, a szokásos gyógyszerformák valamelyikévé alakítjuk.
HU893087A 1988-06-15 1989-06-14 Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same HU201758B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3820345A DE3820345A1 (de) 1988-06-15 1988-06-15 Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50471A HUT50471A (en) 1990-02-28
HU201758B true HU201758B (en) 1990-12-28

Family

ID=6356593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893087A HU201758B (en) 1988-06-15 1989-06-14 Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0346744A1 (hu)
JP (1) JPH0240371A (hu)
KR (1) KR900000364A (hu)
AU (1) AU612495B2 (hu)
DD (1) DD284015A5 (hu)
DE (1) DE3820345A1 (hu)
DK (1) DK291089A (hu)
FI (1) FI892896A (hu)
HU (1) HU201758B (hu)
IL (1) IL90591A0 (hu)
NO (1) NO168586C (hu)
NZ (1) NZ229524A (hu)
PT (1) PT90847A (hu)
ZA (1) ZA894459B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3919076A1 (de) * 1989-06-10 1990-12-13 Thomae Gmbh Dr K Mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung
CA2019812C (en) * 1989-06-28 2000-11-21 Gunther Schmidt (Deceased) Novel 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ones and their use in the prevention or treatment of aids
GB9000302D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2724478C2 (de) * 1977-05-31 1986-05-22 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2724434A1 (de) * 1977-05-31 1979-02-22 Thomae Gmbh Dr K Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL62792A (en) * 1980-05-07 1985-02-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Acylated dihydrothienodiazepinone compounds,process for their preparation,and medicaments containing them
DE3262922D1 (en) * 1981-02-02 1985-05-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Tricyclic pyrrols, process for their preparation, their use and compositions containing them
IT1212742B (it) * 1983-05-17 1989-11-30 Dompe Farmaceutici Spa Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica
DE3726908A1 (de) * 1987-08-13 1989-02-23 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IT8721978A0 (it) * 1987-09-21 1987-09-21 Angeli Inst Spa Nuovi derivati ammidinici triciclici.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0346744A1 (de) 1989-12-20
PT90847A (pt) 1989-12-29
NO892469L (no) 1989-12-18
JPH0240371A (ja) 1990-02-09
KR900000364A (ko) 1990-01-30
DD284015A5 (de) 1990-10-31
DK291089D0 (da) 1989-06-14
IL90591A0 (en) 1990-01-18
AU612495B2 (en) 1991-07-11
FI892896A (fi) 1989-12-16
HUT50471A (en) 1990-02-28
ZA894459B (en) 1991-02-27
NO168586B (no) 1991-12-02
NZ229524A (en) 1990-11-27
DK291089A (da) 1989-12-16
AU3644889A (en) 1989-12-21
NO168586C (no) 1992-03-11
DE3820345A1 (de) 1989-12-21
FI892896A0 (fi) 1989-06-14
NO892469D0 (no) 1989-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5175158A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
AU594489B2 (en) Substituted pyrido(2,3-b)(1,4) Benzodiazepin-6-ones
US4724236A (en) 5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B)(1,4)benzodiazepin-6-ones substituted in the 11-position, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
EP0306698B1 (de) Neue kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
HU201759B (en) Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same
US4424225A (en) Thienobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
HU201758B (en) Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same
HU203887B (en) Process for producing new condensed diazepinones andpharmaceutical compositions contining them
JP2574348B2 (ja) 新規縮合ジアゼピノン、その製造法及びそれを含有する医薬組成物
US5641772A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation
EP0345629B1 (de) Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US3900563A (en) Method of using 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)-indolines
US4931436A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
US4443452A (en) Dibenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
JPS624288A (ja) 新規なジアゼピノン化合物
JPS58148883A (ja) ピリドベンゾジアゼピノン化合物
HU203347B (en) Process for producing new condensed diazepines and pharmaceutical compositions comprising same
US5610155A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation
CS248044B2 (cs) Způsob výroby (+ j-enantiomerníeh nebo ( +)-racemických 4a,9b-tran8-hexahydro-lH-pyridolndolových derivátů

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee