HU199874B - Process for producing amino acid-1,2-diketo derivatives - Google Patents

Process for producing amino acid-1,2-diketo derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU199874B
HU199874B HU883195A HU319588A HU199874B HU 199874 B HU199874 B HU 199874B HU 883195 A HU883195 A HU 883195A HU 319588 A HU319588 A HU 319588A HU 199874 B HU199874 B HU 199874B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
compound
formula
cyclohexylmethyl
tert
Prior art date
Application number
HU883195A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47955A (en
Inventor
Dinesh V Patel
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of HUT47955A publication Critical patent/HUT47955A/hu
Publication of HU199874B publication Critical patent/HU199874B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/86—Renin inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új aminosav-származékok, pontosabban aminosav-1,2-dioxo-származékok előállítására.
A találmány szerint előállított új dioxo-származékok renin inhibitorokként használhatók. A vegyületek az (I) általános képlettel ábrázolhatők, amelyben
X jelentése 2 — 6 szénatomos alkoxi-karbonilvagy 3—6 szénatomos. cikloalkil-karbonil-csoport,
Rl jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 4 — 7 szénatomos cikloalkil-(1 — 4 szénatomos)alkilcsoport,
R4 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport vágy 5-imidazolil-metilcsoport,
Rj jelentése fenil-(l —2 szénatomos)alkilcsoport és p értéke 0 vagy 1.
A 0.104.041. számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés renin inhibitorként alkalmazható különböző polipeptid analógokat, így ai amidcsoporton peptidcsoportot tartalmazó 1,2-ketoamidokat ismertet.
Az A-52881/86. számú ausztráliai szabadalmi leírás aktivált, elektrofil ketonszerű peptidáz inhibitorokat ismertet, többek között renin inzhibitorként alkalmazható polipeptidil-l,2-hidroxi-észtereket és -1,2-keto-észtereket.
Renin inhibitorként hatásos aminosav-, illetve polipeptid-1,2-hidroxi-, illetve ketoésztereket írnak le a ü.190.891. számú európai szabadalmi leírásban.
Az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a (II) képletű vegyületet butil-lítiummal, majd utána egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatva (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk. Emellett egy (V) általános képletű N-védett-aminosav-észtert - amelynek képletében Prot jelentése valamilyen amino-védŐcsoport, például terc-butoxi-karbonilcsoport - lítium-borohidriddel reagáltatva (VI) általános képletű alkohollá alakítunk. A (VI) általános képletű alkoholt piridin/kén-trioxid komplexszel vagy perjodinán reagenssel [lásd Dess et al., J. Org. Chem., 48, 5155-5156 /1983/] reagáltatva (VII) általános képletű aldehiddé alakítjuk. A (VII) általános képletű aldehidet reagáltatjuk azután a (IV) általános képletű vegyülettel butil-lltium jelenlétében egy (VIII) általános képletű vegyületté, amelyről sósavval végzett kezeléssel eltávolítjuk a védőcsoportot, és a (IX) általános képlelű alkoholhoz jutunk.
A (IX) általános képletű alkoholt utána egy (X) általános képletű pepiiddel előnyösen valamilyen oldószerben például tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban, hidroxi-benztriazol, valamilyen bázis, például N-metil-morfolin vagy diizopropil-etil-amin és valamilyen kapcsolódó ágens, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében (XI) általános képletű vegyületté kapcsoljuk össze.
A (XI) általános képletű vegyületet valamilyen oxidálószerrel, például ammónium-cérium(IVj-nitráltál vagy tallium(UI)-nitráttal reagáltatva a (XII) általános képletű hidroxi-oxovegyülethez jutunk. A (XII) általános képletű vegyületet például az előbb a (VII) általános képletű vegyület előállításánál említett perjodinán reagenssel végzett reakciója (I) általános képletű vegyületet eredményez.
Legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek - amelyek képletében
X jelentése terc-butoxi-karbonil- vagy cikloalkil-karbonil-, különösen ciklopentil-karbonil-csoport;
Rl jelentése propil-, 2-metil-propil-csoport;
R3 jelentése ciklohexil-metil-csoport;
R4 jelentése 2-metil-propil- vagy 5-imidazolil-metil-csoport; és
R5 jelentése benzilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek számos szervetlen és szerves savval sókat képeznek. A nem toxikus, gyógyzserészetileg elfogadható sók előnyösek, bár egyéb sók is hasznosak a termék elkülönítésénél vagy tisztításánál. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók a sósavval, metánszulfonsawal, kénsawal, ecetsawal, maleinsawal stb. képzett sók. A sókat a termék ekvivalens mennyiségű sawal olyan közegben végzett reakciójával állítjuk elő, amelyből a só kiválik.
Az (1) általános képletű vegyületek aszimmetriacentrumokat tartalmaznak.
így az (I) általános képletű vegyületek diasztereomer formákban vagy ezek elegyeiként létezhetnek. Az előbbiekben leírt eljárásokhoz kiindulási anyagokként racemátok, enantiomerek vagy diasztereomerek használhatók. Amennyiben diasztereomer terméket állítottunk elő, ezek szokásos kromatográfiás vagy frakcionált kristályosítási műveletekkel szétválaszt hatók.
Az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói hipertenzió ellenes hatású anyagok. Gátolják az angiotenzinogénnek angiotenzin I-gyé való átalakítását, és angiotenzin okozta hipertenzió csökkentésére vagy enyhítésére használhatók. A renin enzim angiotenzinogénre, egy vérplazmában lévő pszeudoglobulinra való hatására angiotenzim I keletkezik. Az angiotenzim 1-et az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) angiotenzin ΙΙ-vé alakítjuk át. Az utóbbi hatásos presszor anyag, amelyet különböző emlős fajoknál, például embernél is, a hipertenzió különböző formái okozó ágensének tekintenek. A jelen találmány szerinti vegyületek a renin gátlásával beeavatkoznak az angiotenzin
--(renin)--angiotenzin I--(ACE)
--angiotenzin II reakciósorba, és csökkentik vagy megszűntetik az angiotenzin II presszor anyag képződését, ilymódon egy jelen találmány szerinti vegyületet önmagában (vagy valamilyen kombinációban) tartalmazó készítmény beadásával enyhíthető az angiotenzin által okozott hipertenzió olyan emlősfajnál (például embernél), amely fcbben szenved, körülbelül 100-tól 1000 mg-ig, előnyösen 250-től 500 mg/testsúiykilogrammig terjedő mennyiségű napi egyszeri vagy előnyösen kettőtől négy adagig terjedően megosztott dózis alkalmas a vérnyomás csökkentésére. Az anyagot előnyösen szájon át adjuk be, azonban parenterális utakon, példá-21
HU 199874 Β ul bőr alá, intramuszkulárisan, intravénásán vagy intraperitoneálisan is alkalmazható.
A jelen találmány szerinti vegyületek hipertenzió kezelésére szolgáló készítményekként valamilyen vizelethajtó szerrel kombinálva is fórmázhalók.
Egy jelen találmány szerinti vegyületet és valamilyen vizelethajtó szert tartalmazó kombinált készítmény emlős fajtának szükség szerint olyan hatásos mennyiségben adható, amely összes napi adagként körülbelül lOOO-től 6000 mg-ig, előnyösen körülbelül 3000-től 4000 mg-ig terjedő mennyiségű jelen találmány szerinti vegyületet és körülbelül 15-től 300 mg-ig, előnyösen körülbelül 15-től 200 mg-ig terjedő mennyiségű diuretikumot tartalmaz. A jelen találmány szerinti vegyületekkel kombinált alkalmazásban számításba vehető diuretikumok például tiazid, diuretikumok így klorotiazid, hidroklorotiazid, flumetiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metilkloliazid, triklórmeliazid, politiazid vagy benztiazid, valamint etakrinsav, trikrinafen, klórtalidon, furosemid, mosolimin, bumetanid, triamtere, amilorid és spironolakton és ilyen vegyületek sói.
Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomás szabályozására való felhasználás céljából szájon át való beadásra tablettákként, kapszulákként vagy elixírekként, parenterális beadásra.steril oldatokként vagy szuszpenziókként formázhatók. Az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat szerint körülbelül 100-tól 500 mg-ig terjedő mennyiségű (I) általános képletű vegyületet kombinálunk gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal, hordozóval, segédanyaggal, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizátorral, ízesítőszerrel stb. egy egységdózisban. Ezekben a készítményekben a hatóanyag mennyisége annyi, hogy az említett tartományba eső megfelelő adagolást érjünk el.
A jelen találmányt a következő példákkal szemléltetjük, azonban a jelen találmány oltalmi körét nem korlátozzuk csupán az itt közölt részletekre.
1. példa (S)-(terc-Butoxi-karbonil)-L-fenilalanil-L-leucin-N[-(ciklohexil-metil)-2,3-dioxo-hexil]amid
A. 2-Propil-l,3-ditián
56,32 ml (141 mmól) 2,5 mólos butil-lítium oldatot adunk cseppenként —20 ’C-on 15,42 g (128 mmól) 1,3-ditián 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldalához. Az elegyet 2,5 óra hosszat keverjük -20 ’C-on, majd lehűtjük -78 ’C-ra, és egy adagban hozzáadunk 12,5 ml (128 mmól) propil-jodidot. A reakcióelegyet hagyjuk fokozatosan felmelegedni — 78 ’C-ról 0 ’C-ra, és éjszakán keresztül (19 óra) keveijük. A tetrahidrofuránt rotációs bepárlón ledesztilláljuk, a maradékot 250 ml dietil-éterrel oldjuk, és 200 ml vízzel mossuk. A vizes réteget 250 ml dietil-éterrel visszaextraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat egyszer vízzel, egyszer pedig telített nátrium-klond oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott sárga olaj vákuumban végzett desztillációjával 19,310 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B. [(lS)-l-(Ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(2-propil-l,3-ditián-2-il)-etil]-karbamidsav-terc-butil-észter
11,76 ml (29,4 mmól) 2,5 mólos butil-lítium oldatot adunk -25 ’C-on cseppenként 4,536 g (28,0 mmól) A. pontban kapott 2-propil-l,3-ditián 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az oldatot 2 óra hosszat — 20 ’C és — 25 ’C közötti hőmérsékleten keverjük, majd utána lehűtjük -78 ’C-ra, és hozzáadunk 3,57 g (14,0 mmól) (S)-2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3ciklohexil-propanal 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az 1 óra elteltével végzett kromatográfiás ellenőrzés komplex reakcióelegy keletkezését mutatja. Az elegyet 18 óra alatt fokozatosan -78 ’C-ról —50 ’C-ra melegítjük, 50 ml telített ammónium-klorid oldattal elegyítjük, és a két réteget szobahőmérsékletre való melegedés után elválasztjukl. A vizes réteget 75 ml vízzel hígítjuk a kivált ammónium-klorid feloldása céljából, majd 2 x 50 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 75 ml telített ammónium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 7,9 g terméket kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,517 g cím szerinti vegyülethez jutunk.
C. [(S)-l-Amino-2-ciklohexil-etil)-(2-propil-l,3-ditián-2-il)-metanol-monohidroklorid
533 mg (1,278 mmól) B. pontban előállított vegyületet oldunk 20 ml etil-acetátban, az oldatot lehűtjük 0 ’C-ra, és körülbelül 5 percig tartó gázátbuborékoltatással telítjük hidrogén-kloriddal. Kromatográfiás ellenőrzés a kiindulási anyag teljes eltűnését mutatja. Az etil-acetátot rotációs bepárlón végzett bepárlással eltávolítjuk, és a kapott sárga szilárd anyagot dietil-éterrel szétdörzsöljük, majd kiszűrjük. így 370 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 13C magmágneses rezonanciaspektroszkópiás vizsgálattal tisztának látszik.
D. (terc-Butoxi-karbonil)-L-fenilalanil-L-laucin-metil-észter
13,265 g (50 mmól) (terc-butoxi-karbonil)-L-fenilalanin, 9,085 g (50 mmól) L-leucin-metil-észter és 7,65 g (50 mmól) hidroxi-benztriazol-hidrát 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 ’C-on cseppenként hozzáadjuk 8,7 ml (50 mmól) N.N-diizopropil-N-etil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezután hozzáadunk 10,315 g (50 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 0 ’C-on, majd utána éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 200 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot egymás'után 2x100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2x100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A nyersterméket dietil-éterből kristályosítva 7,05 g tiszta terméket kapunk. Az anyalüg bepárlása 4,57 g kristályos terméket szolgáltat. További 1,35 g
HU 199874 Β terméket kapunk a maradék anyalúgok 40 g szilikagélen hexán.etil-acetát (4:1) eleggyel végzett kromatografálásával. tgy öszesen 12,96 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
Olvadáspont: 104 —105 ’C.
(oJd“ — 17,5°(c· 1,2, metanol).
E. (terv-Butoxi-karbonil)-L-fenilalanil-L-leucin ml (12 mmól) 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk 3,92 g (10 mmól) terc-butoxi-karbonil-L-fenilalanil-L-laucin-metil-észter 40 ml metanollal készített oldatához. Az egy óra elteltével végzett kromatográfiás ellenőrzés a kiindulási anyag teljes eltűnéséről tanúskodik. Az oldószert rotációs bepárlón eltávolítjuk. A kapott fehér szilárd anyagot 10 ml vízzel és 50 ml etil-acetáttal felszuszpendáljuk, 1 n sósavoldattal 3,5 pH-ra savanyítjuk, és a két réteget elválasztjuk. A vizes réteget 3x30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 3,54 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
F. (terc-Butoxi-karbonil)-L-fenilalanil-L-leucin-N-|(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(2-propil- 1,3-ditián-2-il)-etil]-amid
415,8 mg (1,1 mmól) E. pont szerinti vegyületet és 388,9 mg (1,1 mmól) C. pont szerinti vegyűletet oldunk 5 ml dimetil-formamidban, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 191,4 pl (1,1 mmól) N,N-diizopropil-N-etil-amint, majd 5 perc múlva egymás után 168,3 mg (1,1 mmól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrátot és 227 mg (1,1 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet hagyjuk fokozatosan felmelegedni, és éjszakán keresztül keverjük. Másnap az elegyet 35 ml etil-acetáttal hígítjuk, a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szűrletet egymás után 2x20 ml vízzel, 2X20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 1x20 ml 10%-os citromsavoldattal és 1x20 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáton végzett szárítás és bepárlás után 821 mg nyersterméket kapunk, amelyből kromatográfiás tisztítás után 621 mg cím szerinti vegyüiethez jutunk.
Olvadáspont: 87 — 92 ’C.
(a |o = —35,0° (c = 0,34; metanol).
G. (terc-Butoxi-karbonil)-L-fenilalanil-L-leucin-N-|( IS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-3-oxo-hexil]-amid
338,5 mg (0,5 mmól) F. pont szerinti vegyületet oldunk 12 ml acetonitrilben, és az oldatot 3 ml vízzel hígítjuk. Az oldathoz 1,096 g (2,0 mmól) ammónium-cérium(IV)-nitrátot adunk, és 20 perc múlva a reakcióelegyet 40 ml vízzel hígítjuk, majd 3x30 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 378 mg maradék kromatográfiás tisztítása után 140 mg cím szerinti vegyüiethez jutunk.
Olvadáspont: 149-152’C.
' H. (S)-(terc-Butoxi-karbonil)-L-fenilalanil-L-leucin-N-|l-(ciklohexil-metil)-2,3-dioxo-hexilJ-amid
58,7 mg (0,1 mmól) G. pont szerinti vegyület 3 ml diklór-metánnal készített oldatát hozzáadjuk 65 mg (0,15 mmól) Dess-Martin perjodinán és 12 mg (0,15 mmól) terv-butanol és 2 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet élénken keveijük. A 6 óra elteltével végzett vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés tökéletlen reagálásról tanúskodik, ezért fölös mennyiségű (153 mg; 0,45 mmól) Dess-Martin reagenst és 35 mg (0,45 mmól) terc-butanolt adunk az elegyhez 5 ml diklór-metánnal együtt, és a reakcióelegyet éjszakán keresztül keverjük. Másnap a vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés teljes elreagálást mutat. A reakcióelegyet Celit-en át szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradék kromatografálásával 51 mg cím szerinti vegyüiethez jutunk. Olvadáspont: 134-143 ’C.
(aJd » - 36,6’ (c« 0,61, metanol).
2. példa (S)-(Ciklopentil-karbonil)-L-leucin-N-(l-(ciklohexil-metil)-2,3-dioxo-hexil]-amid
A L-Fenilalanil-L-leucin-metil-észter-monoklorid
12,01 g (31 mmól) 1. példa D. pontjában előállított vegyűletet oldunk 62 ml ecetsavas sósavoldatban, egy óra hosszat hagyjuk reagálni, majd az elegyet bepároljuLAz olajos maradékot 3x60 ml toluollal szétdörzsöljük, és utána bepárolva 10 g cím szerinti vegyüiethez jutunk.
B. (Ciklopentil-karbonil)-L-fenilalanil-L-Ieucin-metil-észter
1,65 ml ()15,2 mmól) ciklopentán-karbonsavat adunk 5,0 g (15,2 mmól) A. pontban előállított vegyület 60 ml dimetil-formamiddal készített oldatához, és lehűtjük 0 ’C-ra. Utána hozzáadunk egymás után 2,33 g (15,2 mmól) 1-hidroxi-benztriazok, 2,93 ml (17 mmól) N,N-diizopropil-N-etil-amint és 3,14 g (15,2 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 16 óra hosszat 0 ’C-on tartjuk, majd szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 250 ml etil-acetáttal oldjuk, 3x150 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 6,0 g nyersterméket kapunk, amelynek kromatográfiás tisztításával 3,40 g cím szerinti vegyüiethez jutunk, olvadáspont: 170—171 ’C.
[α|θ = 23,9’ (c « 1,18; metanol).
C. (Ciklopentil-karbonil)-L-fenilalanil-L-leucin
12,36 ml (12 mmól) 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk 2,04 g (5,3 mmól) B. pontban előállított vegyület 20 ml metanollal készített oldatához. A reakcióelegyet 5 óra múlva bepároljuk, és a maradékot 20 ml víz és 50 ml etil-acetát elegyével oldjuk, majd az elegyet 1,8 pH-ra savanyítjuk. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist 3x75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk, és bepároljuk. így 1,84 g terméket kapunk. Olvadáspont: 148—151 ’C.
Md ” -12,9*(c« 1,19, metanol).
D. (Ciklopentil-karbonil)-L-feniIalanil-L-leucin-N-[(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(2-propil- l,3-ditián-2-il)-etil|-araid
707 mg (2 mmól) 1. példa C. pontjában előállított vegyűletet adunk 748 mg (2 mmól) jelen példa C. pontja szerint előállított vegyület 8 ml
HU 199874 Β tetrahidrofuránnal készített oldatához, és lehűtjük 0 ’C-ra. Az oldathoz egymás után 306 mg (2 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt, 383 μΐ (2,2 mmól) N,N-diizopropil-N-etil-amint és 413 mg (2 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 0 ’C-on 16 óra hosszat reagáltatjuk, majd utána szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetáttal oldjuk, 2x30 ml vízzel, 2x40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 40 ml 10%-os citromsavoldattal, 40 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 1,2 g nyerstermék kromatográfiás tisztításával 936 mg tiszta termékhez jutunk.
E. (Ciklopentil-karbonil)-L-fenilalanil-L-leucln-N-[(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-3-oxo-hexilj-amid, A izomer
1,05 g (1,18 mmól) tallium(III)-nitrát-trihidrát 20 ml metanollal készített oldatát adjuk 799 mg (1,18 mmól) D. pont szerinti vegyület 40 ml metanollal és 20 ml etil-acetáttal készített oldatához. A reakcióelegyet 10 perc múlva szűrjük, bepároljuk, és a maradékot 150 ml etil-acetát és 100 ml víz elegyével oldjuk. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget 2x120 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 150 ml 10%-os citromsav oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2,5 g nyerstermék kromatográfiás tisztításával 573 mg tiszta termékhez jutunk. Olvadáspont: 169 ’C.
= — 61,3°(c= 1,19, metanol).
F. (S)-(Ciklopentil-karbonil)-L-fenilalanil-l-leucin-N-(l-(ciklohexil-metil)-2,3-dioxo-hexilj/amid
268 mg (0,46 mmól) E. pontban előállított hidroxi-keton oldatát hozzáadjuk 389 mg (0,91 mmól) Dess-Martin reagens 68 mg (0,92 mmól) terc-butanollal és 40 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 5 óra elteltével szűrjük, és bepároljuk. így 666 mg nyersterméket kapunk, amelynek kromatográfiás tisztításával 217 mg cím szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspont: 152- 161 ’C.
1Id~ -59,1° (c= 0,45, kloroform)
3. példa (terc-Butoxi-karbonil)-L-hisztidin-N-[(lS)-l-ciklohexil-metil)-2,3-dioxo-hexil]amid
A. (terc-Butoxi-karbonil)-l’-tozil-L-hisztidin
12,7 g (50 mmól) (terc-butoxi-karbonil)-L-hisztidint oldunk 10,6 g (100 mmól) nátriumkarbonát 150 ml vízzel készített oldatában, és az oldatot 10 ’C-ra hűtjük. Kis adagokban 30 perc alatt élénk keverés közben 10—15 ’C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 12,8 g (67 mmól) tozilkloridot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 4 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet 2x75 ml dietil-éterrel extraháljuk és a szerves fázisokat elöntjük. A vizes réteget 1 n sósavoldattal megsavanyltjuk, 2x150 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátból kristályosítjuk, így 9,42 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 120 [α]ο= 15,3’(c= 1,66; metanol).
B. (terc-Butoxi-karbonil)-r-tozil-L-hisztidin- N-[ (1S)- l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(2-propil-l,3-ditián-2-il)-etilj-amid, A izomer
108 μΐ (0,775 mmól) trietil-amint adunk cseppenként 0 ’C-on 133 mg (0,325 mmól) A pont szerinti vegyület és 88,4 mg (0,25 mmól) |(S)-1-amino-2-ciklohexil-etilJ-(2-propil-l,3-ditián-2-il)-metanol-monohidroklorid, A izomer 2,5 ml diklór-metánnal készített oldatához. 5 perc elteltével 70 μ! (0,325 mmól) difenil-foszforil-azidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 2 óra hosszat 0 ’C-on, majd éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Másnap a reakcióelegyet rotációs bepárlón bepároljuk (eltávolítjuk a fölösleg trietil-amint), a maradékot 15 ml diklór-metánnal és 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal rázzuk össze, majd a két réteget szétválasztjuk. A vizes réteget diklór-metánnal kétszer reextraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 292 mg maradék kromatográfiás tisztításával 125 mg cím szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspont: 83 — 88 ’C.
ja |d = -16,5’ (c = 1,3, metanol).
C. (terc-Butoxi-karbonil)-l’-tozil-L-hisztidin-N-[(lS)-l-(ciklohexil-mettl)-2-hidroxi-3-oxohexil|-amid, A izomer
Egy adagban 844 mg (1,9 mmól) tallium(II)-nitrát-trihidrátot adunk 0 ’C-on 674 mg (0,95 mmól) B. pont szerinti vegyület 40 ml metanol:dietil-éter (1:1) eleggyel készített oldatához. A reakcióelegyet 15 perc keverés után Celiten átszűrjük, a szilárd maradékot 2x25 ml etil-acetáttal mossuk. Az oldat bepárlásával kapott maradék kromatográfiás tisztításával 399 mg cím szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspont: 67- 76 ’C.
[1d~ -42,6’(c= 1,21, metanol).
D. (terc-Butoxi-karbonil)-l’-tozÍl-L-hisztidin-N-[(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2,3-dioxo-hexil]-amid
308,5 mg (0,73 mmól) Dess Martin-féle perjodinánt adunk 300 mg (0,485 mmól) C. pont szerinti vegyület és 53 mg (0,73 mmól) terc-butanol 5 ml diklór-metánnal készített oldatához. Szobahőmérsékleten való 2 óra reagáltatás után a reakcióelegyet 20 ml diklór-metánnal hígítjuk, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-szulfit oldattal mossuk. Szárítás és bepárlás után a maradékot kromatográfiásan tisztítva 288 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 60 - 67 ’C.
E. (terc-Butoxi-karbonil)-L-hisztidin-N-|(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2,3-dioxo-hexil]-amid
Egy adagban hozzáadunk 12,2 mg (0,08 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt 12,2 mg (0,02 mmól) Ό. pont szerinti vegyület 2 mi metanollal készített oldatához. Az oldószert 2 óra szobahőmérsékleten való reagáltatás után rotációs bepárlón ledesztilláljuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítva 10 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR és l3C-NMR spektrumait az
1. és 2. ábrán mutatjuk be.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    X jelentése 2 — 6 szénatomos alkoxi-karbonilvagy 3 — 6 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport,
    R) jelentése 1 — 5 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése 4—7 szénatomos cikloalkil-(l —4 szénatomosjalkilcsoport,
    R4 jelentése 2 — 6 szénatomos alkilcsoport vagy 5-imidazolil-metilcsoport,
    Rj jelentése fenil-(l-2 szénatomosjalkilcsopprt és p értéke 0 vagy 1 - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R3, R4, Rj, p és X jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos - (XII) általános képletű vegyületté oxidálunk, majd ezt perjodinánnal (I) általános képletű vegyületté oxidáljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    X jelentése terc-butoxi-karbonil- vagy cikloalkil-karbonil-, különösen ciklopentil-karbonil-csoport;
    Rj jelentése propil-, 2-metil-propil-csoport;
    R3 jelentése ciklohexil-metil-csoport;
    R4 jelentése 2-metil-propil- vagy 5-imidazolíl-metil-csoport; és
    R5 jelentése benzilcsoport — azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében
    X jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport;
    Rj jelentése propil-csoport;
    R3 jelentése ciklohexil-metilcsoport;
    Kijelentése 2-metil-propil-csoport; p értéke 1 és
    Rj jelentése benzilcsoport — azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében
    X jelentése cikloalkil-karbonil-csoport; p értéke 1,
    Rl jelentése propil-csoport;
    R3 jelentése ciklohexil-metil-csoport;
    R4 jelentése 2-metil-propil-csoport; és
    R5 jelentése benzilcsoport — azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében
    X jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport;
    Rl jelentése propil-csoport;
    R3 jelentése ciklohexil-metil-csoport;
    R4 jelentése 5-imidazolil-metil-csoport; és p értéke 0 —, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)-(terc-butoxi-karbonil)-L-fenilalanil-L-leucin-N-[l-(ciklohexil-metil)-2,3-dioxo-hexilJ-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)-(ciklopentil-karbonil)-L-fenilalanil-L-leucin-N-(l-(ciklohexil-metil)-2,3-dioxo-hexil]-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk,
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (terc-butoxi-karbonil)-L-hisztidin-N-[(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2,3-dioxo-hexil]-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
HU883195A 1987-06-24 1988-06-23 Process for producing amino acid-1,2-diketo derivatives HU199874B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/066,596 US4820691A (en) 1987-06-24 1987-06-24 Amino acid 1,2-diketo derivatives as renin inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47955A HUT47955A (en) 1989-04-28
HU199874B true HU199874B (en) 1990-03-28

Family

ID=22070512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883195A HU199874B (en) 1987-06-24 1988-06-23 Process for producing amino acid-1,2-diketo derivatives

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4820691A (hu)
EP (1) EP0296581A3 (hu)
JP (1) JPS6445353A (hu)
AU (1) AU1662188A (hu)
CA (1) CA1318985C (hu)
DK (1) DK345588A (hu)
HU (1) HU199874B (hu)
NZ (1) NZ224706A (hu)
ZA (1) ZA883788B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5055451A (en) * 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
US5158936A (en) * 1986-12-22 1992-10-27 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
US4923864A (en) * 1987-12-15 1990-05-08 Pfizer Inc. Certain heterocyclic-hexanamides useful for treating hypertension
ZA897514B (en) * 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
US5736520A (en) * 1988-10-07 1998-04-07 Merrell Pharmaceuticals Inc. Peptidase inhibitors
EP0396065A1 (en) * 1989-05-02 1990-11-07 Japan Tobacco Inc. Novel amino acid derivatives possessing renin-inhibitory activities
GB8927872D0 (en) * 1989-12-08 1990-02-14 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
DE4004898A1 (de) * 1990-02-16 1991-08-22 Merck Patent Gmbh Peptid-analoga
WO1992012140A1 (en) * 1990-12-28 1992-07-23 Georgia Tech Research Corporation Peptides ketoamides, ketoacids, and ketoesters
US5977074A (en) * 1993-10-01 1999-11-02 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of β-amyloid protein production
US5691368A (en) * 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
GB9508195D0 (en) 1995-04-20 1995-06-07 Univ British Columbia Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation
ES2169880T3 (es) * 1996-10-18 2002-07-16 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, particularmente de la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
CA2225325A1 (en) 1997-12-19 1999-06-19 The University Of British Columbia Hemiasterlin analogs
JP4825657B2 (ja) 2006-12-18 2011-11-30 株式会社ニチベイ ブラインド用減速装置
US8222891B2 (en) * 2009-05-01 2012-07-17 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Compensating for position errors in displacement transducers
CN113372278A (zh) * 2021-06-09 2021-09-10 吉尔多肽生物制药(大连市)有限公司 一种Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0104041B1 (en) * 1982-09-15 1988-07-27 Aktiebolaget Hässle Enzyme inhibitors
EP0190891A3 (en) * 1985-01-31 1988-04-20 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amino acid derivatives
ZA86746B (en) * 1985-02-04 1986-09-24 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK345588A (da) 1988-12-25
EP0296581A2 (en) 1988-12-28
NZ224706A (en) 1990-07-26
US4820691A (en) 1989-04-11
HUT47955A (en) 1989-04-28
DK345588D0 (da) 1988-06-23
CA1318985C (en) 1993-06-08
AU1662188A (en) 1989-01-19
ZA883788B (en) 1988-12-05
EP0296581A3 (en) 1990-06-20
JPS6445353A (en) 1989-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USH725H (en) Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use
HU199874B (en) Process for producing amino acid-1,2-diketo derivatives
CA1337909C (en) Non-peptide renin inhibitors
EP0254545B1 (en) Diamine compounds
EP0123444B1 (en) 4-substituted-2-azetidinone compound, process of producing the compounds, and medicaments containing the compounds
CA1144931A (en) Pyroglutamic acid derivatives and analogs
FR2609716A1 (fr) Nouveaux derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0331921A1 (en) Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
EP0303434A1 (en) Thiazolidine compounds
EP0204317A2 (en) 2-Thio or oxo-4-aryl or heterocyclo-1,5(2H)-pyrimidinedicarboxylic acid diesters and 3-acyl-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters
US4665193A (en) Amino acid ester renin inhibitors
US4725583A (en) Functionalized peptidylaminoalcohols
US4994477A (en) Heterocyclic renin inhibitors
HUT63616A (en) Process for producing new substituted imidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
KR100300566B1 (ko) 피리미디논유도체와그의제조방법및용도
US4296033A (en) 4-Azido-1-mercaptoacyl proline
US4857650A (en) Novel renin inhibitory amino acid derivatives
US4711884A (en) Thiazine and thiazepine containing compounds
FR2577925A1 (fr) Aminoalcanoylureido amino et imino acides et esters a substituant ester, a proprietes therapeutiques
EP0252727A1 (en) Novel amino acid derivatives
EP0159156A1 (en) Hydroxy substituted ureido amino and imino acids
EP0103496A1 (en) Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds
US4552866A (en) Use of diamino alcohols as analgesic agents
FR2467845A1 (fr) Nouveaux derives mercapto-acyles de prolines 4,4-disubstituees et de dehydroprolines 4-substituees, utiles notamment comme medicaments hypotenseurs, compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant, et intermediaires utiles pour leur synthese
HU199506B (en) Process for producing amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee