HU199130B - Process for producing pyrazineamides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents
Process for producing pyrazineamides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU199130B HU199130B HU882650A HU265088A HU199130B HU 199130 B HU199130 B HU 199130B HU 882650 A HU882650 A HU 882650A HU 265088 A HU265088 A HU 265088A HU 199130 B HU199130 B HU 199130B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutically acceptable
- methyl
- iii
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás eukalémiás diuretikus hatással rendelkező új pirazln-amidok előállítására.
A magas vérnyomás kezelésére igen sokféle szer ismert; ezek egyik csoportját alkotják a diuretikumok. A diuretikumokat több gyógyászati célra, például az élő szervetzeíben lévő folyadékfölösleg eltávolítására vagy az élő szervezet nátriumszintjének csökkentésére alkalmazzák a magas vérnyomás és az ödéma kezelése céljából. Az ismert diuretikumok közül példaként a 4 029 816 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a J. Med. Chem. 23, 1414—1427 (1980) közleményben leírt (I) képletű 2-(amino-metil)-4 - (1,1-dimetil-etil)-6-jód-fenol-hidrokloridot, valamint a hidroklórtiazidot és a klórtalidont említjük meg.
Egyes ismert diuretikumok kedvezőtlen tulajdonsága, hogy a szérum káliumszintjét is csökkentik, és hatásukra az élő szervezet káliumszintje a normális élettani funkciók fenntartásához szükséges érték alá csökkenhet. Ezért a gyakorlatban egyes diuretikumokat — például a tiazid-típusú diuretikumokat — káliumretenciót fokozó anyagokkal, így a 3 577 418 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett (II) képletü 3,5-diamino-N-(amino-imino-metil)-6-klór-pirazin-karboxamid-mono-hidroklorid-dihidráttal együtt adagolják.
Nagy szükség van olyan diuretikumokra, amelyek egyidejűleg káliumkonzerváló (izokalémiás vagy más kifejezéssel eukalémiás) anyagok is, mert így egy és ugyanazon hatóanyag beadásával biztosítható a diuretikus hatás, ugyanakkor a hipokalémia (túlzott káliumszint-csökkenés) és hiperkalémia (túlzott kálium-felhalmozódás) okozta rendellenességek is kiküszöbölhetők.
A 4 085 211 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás nátriuretikus hatással rendelkező, eukalémiás diuretikumokként használható pirazin-karboxamidokat ismertet.
Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a (III) általános képletü pirazin-amidok eukalémiás diuretikus hatással rendelkeznek, ennek megfelelően előnyösen alkalmazhatók az eukalémiás diuretikumokkal kezelhető rendellenességek, például ödéma és/vagy magas vérnyomás kezelésére.
A találmány szerinti eljárással a (III) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit állítjuk elő — a képletben
R hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R4 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
A klóratomot vagy brómatomot jelent,
Z klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent, és π értéke 1 vagy 2.
A (111) általános képletü vegyületekben R4 előnyösen metilcsoportot, Z előnyösen 2 brómatomot, míg A előnyösen klóratomot jelenthet.
A (III) általános képletű vegyületek előnyös képviselői a következő származékok:
3,5-diamino-N- (2-((2-((2-(( (3-bróm-5- (1,1 -dimetil-etil)-2-hidroxi-fenil)-metil )-amino] -etil)-amino)-2-oxo-etil)-metil-amino) -etil] -6-klór-pirazin-karboxamid, és
3,5-diamino-N - [2- ((3-((2- (((3-bróm-510 - (1,1-dimetil-etil)-2-hid roxi-fenil)-metil) -amino] -etil) - amino) -3-oxo-propil) -metil -amino) -etil) j -6-klór-pirazin-karboxamid.
A (III) általános képletű vegyületek egyes képviselői aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és racemátok formájában létezhetnek. A (III) általános képletű vegyületek közül egyesek polimorf módosulatokat alkothatnak. Oltalmi igényünk a (III) általános képletű vegyületek összes olyan racém, optikailag aktív, tautomer polimorf vagy sztereoizomer módosulatának vagy ezek ele^yének előállítására kiterjed, amelyek a kívánt eukalémiás diuretikus hatás25 sál rendelkeznek. A (III) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjeit ismert módon, például a racemátok rezolválásával vagy optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával állíthatjuk elő.
A (III) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert és a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyületek előállításmódjait az alábbiak35' bán ismertetjük. A felsorolandó képletekben a Pyz jelölés (V) általános képletű csoportot jelent — a képletben A jelentése a fenti.
(a) A (XI) általános képletű vegyületeket — a képletben Pyz és R4 jelentése a fen40 ti — a reduktív alkilezés körülményei között (XII) általános képletű karbonilvegyületekkel — a képletben R és Z jelentése a fenti —, azaz ha R hidrogénatomot jelent, szalicil-aldehid-származékokkal, míg ha R metilcso45 portot jelent, a megfelelő ketonokkal reagáltatjuk. A reakciót oldószer, például etanol vagy metanol jelenlétében végezzük. Egy előnyös megoldás szerint először kialakítjuk a (XVII) általános képletű imin közbenső terméket — a képletben R, Z, A, R4 és n jelentése a fenti —, amit nem különítünk el, hanem redukálószerrel, például nátrium-bórhidriddel vagy katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatunk. A kivált termék el55 különítése során a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd a kapott csapadékot kívánt esetben megfelelő oldószerből, így metanolból vagy etanolból végzett kristályosítással tisztítjuk.
A (XI) általános képletű kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő:
A megfelelő metil-észterek hidrolízisével Pyz-COOH általános képletű pirazin-karbonsavakat alakítunk ki. A hidrolízist rend_5 szerint oldószer, például izopropanol vajgy etanol jelenlétében, vizes lugoldattal, 'így
-2199130 nátrium-hidroxid oldattal végezzük; a reakcióelegyet általában szobahőmérsékleten 1 — 24 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és savval, például sósavval kicsapjuk az elegyből a kívánt pirazin-karbonsavat.
Ezután a (VI) általános képletű pirazinoil-imidazolokat — a képletben Pyz jelentése a fenti — állítjuk elő úgy, hogy a megfelelő Pyz-COOH általános képletű karbonsavakat oldószer, például dimetil-formamid vagy metanol jelenlétében kis fölöslegben vett 1,1-karbonil-diímidazollal reagáltatjuk. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten, keverés közben, 10—24 órán át végezzük. A (VI) általános képletű vegyületek elkülönítése során a reakcióelegyet metanollal vagy vízzel hígítjuk.
A következő műveletben (VII) általános képletű pirazin-amidokat — a képletben Pyz és R4 jelentése a fenti — alakítunk ki úgy, hogy a (VI) általános képletű pirazinoil-imidazolokat (Vili) általános képletű alifás diaminokkall — a képletben R4 jelentése a fenti — reagáltatjuk. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten, keverés közben 5—24 órán át végezzük. A reakcióelegyhez oldószert, például tetrahidrofuránt adhatunk, vagy a reakciót a diamin fölöslegében, mint oldószerben végezhetjük. A termék elkülönítése során az oldószert lepároljuk, és a maradékot kívánt esetben alkoholból, így etanolból kristályosítva tisztítjuk.
A (VII) általános képiétű pirazin-amidokat (X) általános képletű alkil-bróm-észterekkel — a képletben n jelentése a fenti és L 1—3 szénatomos alkiiesoportot jelent — reagáltatva alakítjuk át (IX) általános képletű pirazin-amido-észterekké — a képletben Pyz, n, R4 és L jelentése a fenti. Ha olyan termékeket kívánunk előállítani, amelyek képletében n értéke 2, a (X) általános képletű bróm-észterek helyett (Xa) általános képletű akril-észtereket — a képletben L jelentése a fenti — is felhasználhatunk. A reakciót oldószerben, így metanolban vagy dimetil-formamidban, bázis, így kálium-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében végezzük. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten 1—2 napig folytatjuk. A (IX) általános képletű pirazin-amido-észtereket vízzel csapjuk ki a reakcióelegyböl.
A (IX) általános* képletű pirazin-amido-észtereket kétszeres fölöslegben vett H2N-(CH2)2-NH2 képletű etilén-diaminnal megnövelt, 100°C-ig terjedő hőmérsékleten (előnyösen körülbelül 40°C-on) 1—24 órán át reagáltatva alakítjuk át (XI) általános képletű vegyületekké. A reakciót oldószer, például
2-propanol jelenlétében végezhetjük, az oldószer szerepét azonban az amin fölöslege is betöltheti. A terméket az oldószer és a diamin fölöslegének lepárlása utján különítjük el.
A (XI) általános képletű pirazin-amido-aminokat a (XIII) általános képletű védett alifás diaminokból — a képletben Q amino-védőcsoportot, így butoxi-karbonil- vagy ftálimido-csoportot jelent — kiindulva is előállíthatjuk. A (XIII) általános képletű vegyületeket oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban, szobahőmérsékleten, savmegkötőszer, például trietil-amin, kálium-karbonát vagy N-metil-moríolin jelenlétében (XIV) általános képletű halogén-alkanoil-halogenidekkel — a képletben n jelentése a fenti és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — reagáltatjuk. Az így kapott (XV) általános képletű acilezett diaminokat — a képletben Hal, n és Q jelentése a fenti — desztillációval tisztíthatjuk. Az acilezett diaminokat bázis, például trietil-amin vagy kálium-karbonát jelenlétében (VII) általános képletű pirazín-amidokkal reagáltatjuk. A reakciót adott esetben oldószer, például tetrahidrofurán vagy dimetil-formamid jelenlétében végezzük. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és így elkülönítjük a képződött (XVI) általános képletű védett pirazin-amido-aminokat — a képletben Pyz, n, R4 és Q jelentése a fenti. Kívánt esetben a (XVI) általános képletű vegyületeket megfelelő oldószerből végzett kristályosítással tisztíthatjuk. A (XVI) általános képletű vegyületekböl a Q védőcsoport lehasításával állíthatjuk elő a (Xl) általános képletű kiindulási anyagokat.
A (III) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóit ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a (Hl) általános képletű vegyületeket fiziológiailag elfogadható aniont szolgáltató savakkal, így kénsavval, sósavval vagy citromsavval reagáltatjuk.
Miként már közöltük, a (III) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik eukalémiás diuretikus hatással rendelkeznek, ennek megfelelően például a magas vérnyomás, az ödéma és hasonló rendellenességek kezelésére használhatók fel. Gyógyászati alkalmazásukon kívül a (III) általános képletű vegyületek farmakológiai célokra is felhasználhatók új farmakológiai modellkísérletek kifejlesztésére és standardizálására, valamint a magas vérnyomás kezelésére alkalmas új hatóanyagok, kutatására.
A (III) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit gyógyászati készítmények formájában használjuk fel terápiás célokra. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül ismert gyógyszerészeti hordozó-, hígítóés/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. A gyógyászati készítmények például tabletták, kapszulák, orálisan adagolható oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, intravénás vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában beadható steril oldatok vagy szuszpenziók, vagy közömbös szilárd hígítószerrel, így laktóz3
-3199130 zal készített porkeverékek lehetnek. Oltalmi igényünk a (III) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed.
Az orálisan adagolható tabletták és kapszulák rendszerint legföljebb 250 mg (általában 5—100 mg) hatóanyagot tartalmazhatnak dózisegységenként. Az intravénás vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában beadható steril oldatok és szuszpenziók hatóanyagtartalma rendszerint legföljebb 10 tömeg% (általában 0,05—5 tömeg%) lehet.
A (III) általános képletű vegyületek, illetve gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik szükséges napi dózisa több tényezőtől, így az adagolás módjától, a kezelendő rendellenesség típusától és súlyosságától, továbbá a beteg testtömegétől és korától függően változik. Melegvérűek (köztük emberek) kezelésére a (III) általános képletű vegyületeket például 0,5—25 mg/kg-os, rendszerint 0,5—10 mg/kg-os napi dózisban alkalmazzuk.
A (III) általános képletű vegyületek diuretikus és eukalémiás hatásait a következő kísérletekkel vizsgáltuk:
(A) kísérlet:
A vizsgálatokat ismert tenyésztőteiepről származó, ellenőrzött speciális kutyaeledellel és egy konzervdoboz „Prescroption Diet P/D típusú kutyaeledellei etetett, 9,0—13,0 kg testtömegű nőstény tacskó kutyákon végeztük. A kutyákat 1—2 hetes szoktatást időszak alatt fokozatosan hozzászoktattuk ahhoz, hogy gyengén megkötve egy felfüggeszthető, drótháló-aljzatú hordozható ketrecben álljanak vagy üljenek. A szoktatást időszak alatt az állatokat a hólyagkatéter behelyezéséhez is hozzászoktattuk. Az állatok legföljebb 9 órát töltöttek egyhuzamban a felfüggeszthető ketrecben. A katéterezéshez 8-as és 10-es méretű, Bardex gyártmányú steril gyermekgyógyászati katétereket használtunk. A szoktatást periódus végén nyugodtan viselkedő nőstény tacskó kutyákat éjszakára kikötöttük, ezalatt az állatok tetszés szerint fogyaszthattak vizet. Ezután az állatokat Alice King Chatham gyártmányú, felfüggeszthető hordozóketrecbe helyeztük, és az állatok hólyagjába katétert illesztettünk. A maradék vizeletet körülbelül 30 perces egyensúlyba jutási idő alatt távolítottuk el a húgyhólyagból. Ezután a spontán ürített vizeletet 50 ml űrtartalmú, előre lemért csövekbe gyűjtöttük. Két, egyenként 1 órás kontroli időszak után az állatoknak orális úton, zselatin kapszulába beadtuk a vizsgálandó (III) általános képletű vegyületet vagy az összehasonlító anyagként használt diuretikumot. Egyes vegyületeket 10 ml-es dózisban, orális úton, szondán keresztül adtunk be az állatoknak. A viszgálat időszaka alatt az állatoknak nem adtunk vizet. A spontán űritett vizeletet további 4 órán keresztül gyűjtöttük (a vizeletgyüjtés teljes időtartama tehát 8 óra volt), majd az állatokat visszahelyeztük ketreceikbe, és az állatoknak enni és inni adtunk. A vizsgálatokat kéthetenként egyszer ismételtük meg, így két vizsgálat között regenerálódhatott az állatok szervezete. Az összegyűjtött vizeletminták tömegét és térfogatát mértük, és a vizeletgyűjtést követő napon meghatároztuk a vizeletben lévő elektrolitok (nátrium, kálium, klorid) mennyiségét. A vizeletben lévő elektrolitok mennyisége hasonló volt az ismert diuretikumokkal végzett kezeléssel elérthez, azzal az eltéréssel, hogy nem észleltünk túlzott kálium-ürítést.
(B) kísérlet:
A kísérleteket a Marshall Animál Facility vagy a White Eagle Laboratories törzstenyészetéből származó tacskó kutyákon végeztük. A vizsgálatokhoz 9—13 kg testtömegű, mindkét nemű kutyákat használtunk. A kutyákat standardizált körülmények között tartottuk, és egy konzervdoboz „Prescription Diet P/D kutyaeleséggel kiegészített, ellenőrzött speciális kutyaeledellel etettük. Az állatok tetszés szerint fogyaszthatnak vizet. Az elektrolitkoncentrációk alapértékeinek meghatározása előtt az állatokat legalább két hétig tartottuk a megadott diétán.
A hatónanyagok beadásást megelőzően az állatok véréből 6 alkalommal vettünk mintát az elektrolitkoncentrációk alapértékeinek meghatározása céljából. A vérmintákat meghatároztuk a plazma káliumkoncentrációját, és vizsgáltuk, hogy ez az érték időben mennyire állandó. A plazma káliumkoncentrációját akkor tekintettük időben állandónak, ha a változás mértéke 0,25 mekv-nél kisebb volt. A vizsgálatok céljaira azokat a kutyákat tartottuk fenn, amelyek vérplazmájának káliumszintje az alapérték meghatározásának időszakában 4,00—4,30 mekv volt.
A vérmintákat az állatok első lábából a véna saphena-n vagy a juguláris vénán keresztül vettük le. A vérvételhez 20-as méretű tűt és 5 ml urtartalmú fecskendőt használtunk, és minden alkalommal 5 ml vért vettünk az állatoktól. A vérmintákat konzerválás céljából 100 μΙ 1000 NE heparint tartalmazó heparin oldattal kevertük össze. A vérmintákat 10 percig 2500 fordulat/perc sebességgel centrifugáltuk, majd a plazmát pipettával kémcsövekbe mértük be (a kémcsöveket megfelelően megjelöltük), és a mintákat az elektrolit-tartalom meghatározásáig lefagyasztottuk.
A kontroll vérminták elemzése után a kutyákat véletlenszerűen csoportokba osztottuk; egy-egy csoport legalább 4 állatból állt. A hatóanyagokat 2/00 vagy 3/00 méretű zselatin kapszulába töltve vagy szondán keresztül orális úton adtuk be az állatoknak. A hatóanyagokat ultrahang-kezeléssel 10 ml fiziológiás sóoldatban szuszpendáltuk. Az ál-4199130 latok testtömegét mértük (az állatok testtömegét a kontrollvizsgálatok 3 napja alatt mért értékek átlagából számítottuk ki), és a hatóanyagot az állatok testtömegéhez viszonyított mennyiségben (mg/kg) adtuk be. Minden egyes vizsgálatban a vizsgálati időszak azonos napjain, a délelőtti órákban (10 és 11 óra között) adtuk be a hatóanyagot az állatoknak. Ha a hatóanyagot kapszulában adtuk be, az állatok szájába fecskendőn keresztül 5—10 ml vizet is juttattunk. Az állatok véréből a vizsgálati időszak 4., 7., 11., 14.,
21. és 28. napján vettünk mintát. A vérmintákat Micro-hematocrit kapilláris csövekbe gyűjtöttük, és a piazminták összegyűjtése után azonnal leolvastuk a hematokrit értékeket. Ezután meghatároztuk a piazminták káliumkoncentrációját. Az alapértékekhez viszonyítva lényeges eltérést egyetlen esetben sem észleltünk.
A felsorolt vizsgálatok alapján a (III) általános képletű vegyűletek eukalémiás diuretikumoknak bizonyultak. A vizsgálatokban a terápiás dózis sokszorosának beadása után sem észleltünk toxicitásra utaló tüneteket.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) a műveleteket szobahőmérsékleten (18—25°C) végeztük;
(ii) az oldószerek lepárlásához forgó bepárlókészüléket használtunk, a lepárlást legföljebb 60°C fürdőhőmérséklet fenntartásával csökkentett nyomáson (600—4000 Pa, 4,5—30 Hgmm) végeztük;
(iii) a gyorskromatografáláshoz Merck Kieselgel Art. 9385 minőségű szilikagélt, az oszlopkromatográfiás műveletekhez Merck Kieselgel 60 Art. 7734 minőségű szilikagélt használtunk (gyártja az E. Merck cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság), a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokhoz 0,25 mm vastagságú Analtech GHLF Art. 21521 minőségű szilikagél lemezeket használtunk (gyártja az Analtech cég, Newark, Delaware, Amerikai Egyesült Államok);
(iv) a reakciók lezajlását rendszerint vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követtük, ezért a közölt reakcióidők csak tájékoztató jellegűek;
(v) a közölt olvadáspont-adatok korrigálatlan értékek, esetenként a kémiailag azonos anyagok olvadáspontja polimorfia miatt eltérő;
(vi) valamennyi végtermék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat és mikroelemzési adatok alapján lényegében tiszta volt; a termékek NMR-spektrumai alátámasztották a várt szerkezeteket;
(vii) a közölt hozam-adatok csak tájékoztató jellegűek, mert nem törekedtünk maximális hozam elérésére;
(viii) az NMR spektrumokat 80 MHz vagy 250 MHz frekvencián, CDC13 vagy DMSO-d6 oldószerben vettük fel, és a kémiai eltolódás-értékeket 6 skálán, ppm egységekben, tetrametil-szilán belső standardhoz viszonyítva adtuk meg;
(ix) a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokhoz felhasznált „A oldószerelegy metanol, trietil-amin és metilén-klorid 25:5:70 térfogatarányú elegye;
(x) a szerves fázisokat nátrium-szulfát fölött szárítottuk;
(xi) a közölt oldószer-arányok térfogatarányok;
(xii) az 1—6. példában R hidrogénatomot jelent.
1. példa
3,5-Diamino-N- [2-((2-((2-(( (3-bróm-5-(t ,1 -dimetil-etil )-2-hidroxi-fenil )-metil )-amino] -etiI)-amino)-2-oxo-etil)-metíI-amino)-etilj -6-klór-pirazin-karboxamid előállítása [(III) általános képletű vegyület, A=CI, R=H, R4=metil-, n=l, Z=Br] (a) 1,72 g (5,2 mmól) 3,5-diamino-N- [2-((2-( (2-amino-etil)-amino)-2-oxo-etil)-metil-amino) -etil] -6-klór-pirazin-karboxamid („A vegyület) és 1,2 g (5,0 mmól) 2-hidroxi-3-bróm-5- (1,1 -dimetil-etil)-benzaldehid (a Science 105, 409 (1947) közleményben ismertetett eljárással előállítható vegyület) 30 ml metanollal készített oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,19 g (5 mmól) nátrium-bórhidridet adunk, és a keverést még 1 órán át folytatjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot víz és metilén-klorid között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 4:96 arányú metanol : metilén-klorid elegyet használunk. 3,0 mmól (1,78 g, 61%) cím szerinti terméket kapunk. A halványsárga, szilárd anyag hexános eldörzsölés után 93—95°C-on olvad.
Elemzés a C23H34BrClN8O3 képlet alapján:
számított: C: 47,15%, H: 5,85%, N: 19,12%; talált: C: 46,86%, H; 5,75%, N: 18,87%.
A cím szerinti vegyület mintáját etanolos közegben oxalátjává alakítjuk. A só 162— 163°C-on olvad.
Elemzés a C23H34BrClN8O3.2 C2H2O4 képlet alapján:
számított: C: 42,34%, H: 5,00%, N: 14,63%; talált: C: 42,36%, H: 5,04%, N: 14,45%.
A kiindulási anyagként felhasznált „A vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(b) 24,0 g (100,0 mmól) 1-(3,5-diamino-6-klór-pirazinoil)-imidazol (a 4 029 816 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárással előállítható vegyület), 13,6 g (183,5 mmól) N-metil-etilén-diamin és 100 ml tetrahidrofurán elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. 20,8 g (85,0 mmól, 85%) 3,5-diamino-6-klór-N-(25
-5199130
-metil-amino-etil)-pirazin-2-karboxamidot kapunk; op.: 142,5—143°C.
Elemzés a C8H,3CIN6O képlet alapján: számított: C: 39,27%, H: 5,35%, N: 34,35%; talált: C: 39,28%, H: 5,26%, N: 34,55%. 5 (c) 4,89 g (20,0 mmól) 3,5-diamino-6-klór-N - (2-metil-amino-etil )-pirazin-2-ka rboxamid, 3,1 g (20,0 mmól) metil-bróm-acetát,
2,0 g (20,0 mmól) trietil-amin és 30 ml metanol elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten 10 keverjük.
Az oldószert lepároljuk, és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat és metilén-klorid között megoszlatjuk.
A szerves fázist szárítjuk, 50 g szilikagélen átszűrjük, majd metilén-kloriddal eluáljuk.
Az oldószert lepároljuk. 6,2 g (19,6 mmól,
98%) halványsárga, szilárd, 132,5—133,5°Con olvadó N-[2-(((3,5-diamino-6-klór-pira- 20 zinil) -karbonil) -amino)-etil] -N-metil-glicin-metil-észtert kapunk.
Elemzés a C,,H17CINeO3 képlet alapján: számított: C: 41,71%, H:5,41%, N: 26,53%; talált: C: 41,88%, H: 5,41 %, N: 26,51%. 25 (d) 2,3 g (7,26 mmól) N-[2-(((3,5-diamino-6-klór-pirazinil)-karbonil) -amino)-etil] -N-metil-giicin-metil-észter 0,9 g (15,0 mmól) etilén-diaminnal készitett oldatát 2 órán át forrásban lévő vízfürdőn melegítjük.
Az etilén-diamin fölöslegét lepároljuk, és a maradékot 2-propanollal eldörzsöljük. 1,72 g (5,2 mmól, 72%) halványsárga, szilárd, 106— 109°C-on olvadó 3,5-diamino-N-[2-((2-((2-amino-etil)-amino)-2-oxo-etil)-metil-amino) ^5 -etil] -6-klór-pirazin-karboxamidot kapunk. R/=0,23 („A oldószereleggyel futtatva).
2. példa
3,5-Diamino-N- [2-((3-((2- [((3-bróm-5- 4θ -(l,l-dimetil-etil)-2-hidroxi-fenil)-metil)-amino] -etil)-amino)-3-oxo-propil)-metil-amino)-etil] -6-klór-pirazin-karboxamid előállítása [(III) általános képletű vegyület; A=C1, R= =H, R4=metil-, n=2, Z=Br] (a) 900 mg (2,5 mmól) 3,5-diamino-N- [2- 45
-((3-((2-amino-etil)-amino) -3-oxo-propil)- metil-amino) -etil] -6-klór-pirazin-karboxamid („B vegyület) és 650 mg (2,5 mmól)
2-hidroxi-3-bróm-5- (1,1-dimetil-etil) - benz- ςη aldehid 30 ml metanollal készített oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,10 g (3,0 mmól) nátrium-bórhidridet adunk, és a keverést még 1 órán át folytatjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot víz és metilén-klorid között megoszlat- 55 juk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk.
A maradékot 25 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5:95 arányú metanol : metilén-klorid elegyet használunk.
800 mg (1,33 mmól, 53%) cím szerinti vegyü- 60 letet kapunk, A fehér, szilárd termék 2-propanolos átkristályosítás után 146,5—147°Con olvad.
Elemzés a C24H36BrClN8O3 képlet alapján: 65 számított: C: 48,05%, H:6,04%, N: 18,68%; talált: C: 48,00%, H: 5,85%, N: 18,67%.
A cím szerinti vegyület mintáját etanolos közegben oxalátjává alakítjuk. A só 118—
120°C-on olvad.
Elemzés a C24H36BrCIN8O3.2 C2H2O4 képlet alapján:
számított: C: 43,11%, H:5,17%, N: 14,37%; talált: C: 43,38%, H: 5,21%, N: 14,42%.
A kiindulási anyagként felhasznált „B vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(b) 24,0 g (100,0 mmól) l-(3,5-diamino-6-klór-pirazinoil)-imidazol, 13,6 g (183,5 mmóí) N-meiil-etilén-diamin és 100 ml tetrahidrofurán elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. 20,8 g (85,0 mmól, 85%) 3,5-diamino-6-klór-N- (2-metil-amino-etil)-pirazin -2-karboxamidot kapunk; op.; 142,5—143°C.
Elemzés a C8H)3C1N6O képlet alapján: számított: C: 39,27%, H:5,35%, N: 34,35%; talált: C: 39,28%, H: 5,26%, N: 34,55%.
(c) 2,44 g (10,0 mmól) 3,5-diamino-6-klór-N- (2-metil-amino-etil )-pirazin-2-karboxamid, 1,67 g (10,0 mmól) 3-bróm-propionsav-metil-észter, 1,38 g (10,0 mmól) kálium-karbonát és 20 ml dimetil-formarnid elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 100 ml vizet adunk, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, levegőn szárítjuk, majd etanolból kristályosítjuk. 2,1 g (6,34 mmól, 63%) N-[2-( ((-3,5-diamino-6-klór-pirazinil) -karbonil) -amino) -etil] -N-metii-p-alanin-metil-észtert kapunk; a fehér kristályos termék 136,5—137°C-on olvad.
Elemzés a C|2H|9C1N6O3 képlet alapján: számított: C: 43,57%, H: 5,79%, N: 25,41%; talált: C: 43,50%, H: 5,76%, N: 25,53%.
(d) 20,4 g (61,7 mmól) N-[2-(((3,5-diami- c no-6-klór-pirazinil)-karbonil)-amino)-etil]-N-metil-p-alanin-metil-észter 36,0 g (0,6 mól) etilén-diaminnal készitett oldatát közömbös atmoszférában 2 napig 40°C-on tartjuk, majd az etilén-diamin fölöslegét lepároljuk. A maradékot 2-propanollal eldörzsöljük. 15,2 g (44,4 mmól, 72%) 3,5-diamino-N-[2-((3-((2-amino-etil)-aminő) -3-oxo-propil)-metil-amino) -etil] -6-klór-pirazin-karboxamidot kapunk. A fehér szilárd anyag 140—I42°C-on olvad.
Rf=0,27 („A oldószereleggyel futtatva).
Elemzés a C|3H23C1N8O2 képlet alapján: számított: C: 43,51%, H:6,46%, N: 31,23%; talált: C: 43,23%, H: 6,39%, N: 30,92%.
3. példa
Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő a Z helyén jódatomot tartalmazó (Illa) általános képletű vegyületet R helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános képletű benzaldehid-származékból (a Syn.
Comm. 12, 847 (1982) közleményben leírt eljárással előállítható vegyület) kiindulva. A kapott termékben R hidrogénatomot és A klóratomot jelent.
-6199130
A termék dioxatát-sója 162—164°C-on, olvad; hozam: 68%.
4. és 5. példa
A 2. példában leírt eljárással állítjuk elő az R helyén hidrogénatomot, A helyén klór12 atomot és Z helyén az 1. táblázatban megadott csoportot tartalmazó (Illb) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános képletű benzaldehid-származékokból kiindulva.
I. táblázat
| A példa sorszáma | Z | Só | Op. °C | Hozam, % |
| 4. | Cl | mono-HCl | 95- 96 | 43 |
| 5. | I | dl-HCl | 170-175 | 51 |
6. példa
3,5-Díamino-N· [2-((2-( (2- [(((3-bróm-5-(l,l-dimetil-etil)-2-hidroxi-fenil )-metil)-amino] -etil )-amino )-2-oxo-et il )-amino ) -etil ] -6-klór-pirazin-karboxamid előállítása [(III) általános képletű vegyület; A=C1, R=R4=H, n=l, Z=Br] (a) 4,07 g (12,3 mmól) 3,5-diamino-N- [2-((2-( (2-amino-etil) -amino) -2-oxo-etil) -amino)-etil]-6-klór-pirazin-karboxamid („K vegyület) és 3,16 g (12,3 mmól) 2-hidroxi-3-bróm-5- (1,1 - dimetil-etil) -benzaldehid 150 ml etanollal készített oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,56 g (14,8 mmól) nátrium-bórhidridet adunk, és a keverést még 20 percig folytatjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot víz és metilén-klorid között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 300 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 0,2:5:94,8 és 0,2:10:89,8 közötti arányú ammónium-hídroxid : metanol : metilén-klorid elegyeket használunk. 3,28 g (5,73 mmól, 47%) fehér, habszerű cím szerinti terméket kapunk, amit metanolos közegben oxalátjává alakítunk. A só 203—204°Con olvad.
Elemzés a C22H32BrCIN8O3.2 C2H2O4 képlet alapján:
számított: C: 41,52%, H: 4,83%, N: 14,90%; talált: C: 41,83%', H:4,87%, N: 15,23%.
A kiindulási anyagként felhasznált „K vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(b) 2,0 g (10,0 mmól) 3,5-diamino-6-klór-pirazin-2-karbonsav-metil-észter és 13,5 g (22,6 mmól) etilén-diamin elegyét 3 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az amin fölöslegét lepároljuk, és a maradékot etanolból kristályosítjuk. 1,38 g (5,9 mmól, 59%)
3,5-diamino-6-klór-N- (2-amino-etil)-pi razin-2-karboxamidot kapunk; op.: 173—174°C.
Elemzés a C7H,,C1N6O képlet alapján: számított: C: 36,45%, H:4,81%, N: 36,44%; talált: C: 36,50%, H:4,71%, N: 36,22%.
(c) 13,7 g (59,4 mmól) 3,5-diamino-6-klór-N - (2-amino-etil) - pirazin-2-karboxamid,
3,03 g (19,8 mmól) bróm-ecetsav-metil-észter, 2,0 g (19,8 mmól) trietil-amin és 250 ml tetrahidrofurán elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 300 g szilikagélen
3q kromatografáljuk. Eluálószerként 3,5:96,5 arányú metanol : metilén-klorid elegyet használunk. 4,45 g (14,7 mmól, 74%) fehér, porszerű, 145,5—146,5°C-on olvadó N-[2-(((3,5 -diamino-6-klór-pirazinil)-karbonil) -amino) 35 -etil]-glicin-metil-észtert kapunk.
Elemzés a C10H15ClN6O3 képlet alapján:
számított: C: 39,67%, H: 4,99%, N: 27,76%; talált: C: 39,66%, H: 4,95%, N: 27,65%.
(d) 7,45 g (24,6 mmól) N-[2-( ((3,5-diami40 no-6-klór-pirazinil)-karbonil)-amino)-etil] -glicin-metil-észter 22,48 ml (373,9 mmól) etilén-diaminnal készített oldatát 2 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd a diamin fölöslegét lepároljuk. 24,6 mmól (100%) sárga, szilárd 3,5-diamino-N-[2-((2-( (2-ami45 no-etil) -amino) -2-oxo-etil) -amino) -etil] -6-pirazin-karboxamidot kapunk. R/=0,28 („A oldószereleggyel futtatva).
50 7. példa (± ),3,5-Diamino-N-l2-((3-((2-l(l-(3-bΓÓm-5-(l,l-dimetil-etil)-2-hidroxi-fenil)-etil-amino] -etil)-amino)-3-oxo-propil)-metil-amino)-etil] -6-klór-pirazin-karboxamid előállíj-j- tása [(III) általános képletű vegyület, A=C1, 00 R=Ri=metil-, Z=Br] (a) 8,11 g (22,53 mmól) 3,5-diamino-N-[2-((3-( (2-amino-etil)-amino) -3-oxo-propil)-metil-amino)-etil] -6-klór-pirazin-karboxamid („B vegyület) és 7,50 g (29,17 mmól) 60 1- [3-bróm-5- (1,1 - dimetil-etil)-2-hidroxi-fenil]-etanon („L vegyület) 100 ml metanollal és 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1,26 g (33,31 mmól) nátrium65 -bórhidridet adunk, és a keverést még 1 órán 7
-7199130 át folytatjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 250 g szilikagélen kromatograiáljuk. Eluálószerként 3:97 arányú metanol : : metilén-klorid elegyet használunk. 9,11 g (14,83 mmól, 66%) cím szerinti terméket kapunk; a termék éteres eldörzsölés után 100— 102°C-on olvad.
Elemzés a C25H38BrClN8O3 képlet alapján:
számított: C: 48,91%, H: 6,24%, N: 18,25%; talált: C: 49,10%, H:6,06%, N: 17,99%.
A kiindulási anyagként felhasznált „L vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(b) 12,86 g (50,0 mmól) 2-hidroxi-3-bróm-5-(1,1 -dimetil-etil)-benzaídehid, 3,82 g (55,0 mmól) hidroxilamin-hidroklorid, 30 ml etanol, 30 ml víz és 30 ml tetrahidrofurán elegyét jégfürdőn lehűtjük, és az elegyhez részletekben, 15 perc alatt 5,04 g (60,0 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 mmól vizet adunk hozzá, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. 13,2 g (48,5 mmól, 97%) 2-hidroxi-3-bróm-5-(l,l-dimelil-etil)-benzaldehid-oximot kapunk; a fehér szilárd termék 167,5—168°C-on olvad.
Elemzés a C||HHBrNO2 képlet alapján: számított: C: 48,55%, H: 5,19%, N:5,15%; talált: C: 48,33%, H: 5,14%, N: 4,93%.
(c) 12,0 g (44,0 mmól) 2-hidroxi-3-bróm-5-3-bróm-5- (1,1 -dimetil-etil) -benzaldehid-oxim 18,9 g (90,0 mmól) trifluor-ecetsav-anhidrid és 100 ml tetrahidrofurán elegyét jégfürdőn lehűtjük, és az elegyhez 15,2 g (150,0 mmól) trietil-amin 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet éjszakán át visszaiolyatás közben forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot víz és metilén-klorid között megoszlatjuk. A szerves fázist 1 N vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk. 10,4 g (41,2 inmól, 94%) 2-hidroxi-3-bróm-5-(l,l-dimetil-etil)-benzonitrilt kapunk; op.: 69—71°C.
Elemzés a C,,H,2BrNO képlet alapján: számított: C: 51,99%, H: 4,76%, N:5,51%; talált: C: 51,87%, H: 4,77%, N:5,27%.
(d) 10,4 g (41,2 mmól) 2-hidroxi-3-bróm-5- (1.1-dimetil-etil)-benzonitril 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 47 ml 2,85 mólos éteres metil-magnézium-bromid oldatot (=133,9 mmól metil-magnézium-bromid) adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégre öntjük, és 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A vizes oldatot éterrel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. 10,5 g (38,7 mmól, 94%) 1 -[3-bróm-5-(1,1 -dimetil-etil)-2-hidroxi-fenil] -etanont kapunk; op.: 98—98,5°C.
Elemzés a C,2H|SBrO2 képlet alapján: számított: C: 53,16%, H: 5,58%; talált: C: 53,19%, H: 5,54%.
8. példa
Kapszulák előállítása
Egy 350 mg töltőtömegű kapszula össze-
| tétele: | |
| A 2. példa szerint kapott termék | 120,0 mg |
| Laktóz (Nationil Formulary (NF) minőségű) | 175,0 mg |
| Nátrium-keményitő-glikolát (NF minőségiá) | 18,0 mg |
| Előzselatinált keményítő (NF minőségű) | 35,0 mg |
| Magnézium-sztearát (NF minőségű) | 2,0 mg |
A felsorolt anyagokat a magnézium-sztearát kivételével 0,84 mm száltávolságú szitán átszitáljuk, majd keverőberendezésben 5 percig homogenizáljuk. A magnézium-sztearátot 0,4 mm száltávolságú szitán átszitáljuk, hozzáadjuk a porkeverékhez, és a homogenizálást még körülbelül 2 percig folytatjuk. A porkeveréket 0-ás méretű kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük.
9. példa
Kapszulák előállítása
Egy 350 mg töltőtömegű kapszula összetétele:
A 2. példa szerint kapott termék 120,0 mg Laktóz (NF minőségű) 175,0 mg
Mikrokristályos cellulóz (NF minőségű) 18,0 mg
Előzselatinált keményítő (NF minőségű) 35,0 mg
Magnézium-sztearát (NF minőségű) 2,0 mg
A felsorolt anyagokat a magnézium-sztearát kivételével 0,84 mm száltávolságú szitán átszitáljuk, majd keverőberendezésben körülbelül 5 percig homogenizáljuk. A magnézium-sztearátot 0,4 mm száltávolságú szitán átszitáljuk, hozzáadjuk a porkeverékhez, és a homogenizálást még körülbelül 2 percig folytatjuk. A porkeveréket 0-ás méretű kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (III) általános képletü pirazin-amidok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására — a képletben R hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, A klóratomot jelent,Z klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent, és n értéke 1 vagy 2—, azzal jellemezve, hogy egy (XI) általános képletü pirazin-amido-amint — a képletben Pyz (V) általános képletü csoportot jelent, amelyben A jelentése a tárgyi kör szerinti, és Kl jelentése a tárgyi körben megadott — a reduktív alkilezés körülményei között egy (XII) általános képletü karbonilvegyülettel reagáltatunk — a képletben R és Z jelentése a tárgyi kör szerinti—, és kívánt esetben az-8199130 így kapott (III) általános képletű vegyületeket fiziológiailag elfogadható savval reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 05. 26.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,5-diamino-N- [2- ((3- ((2- [ ((3-bróm-5- (1,1 -dimetii-etil) -2-hidroxi-feniI) -metil) -aminoj -etil) -amino) -3-oxo-propil) -metil-amino) -etil] -6-klór-pirazin-karboxamid és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3,5-diamino-N-[2-((3- ((2-amino-etil) -amino) -3-oxo-propil) -metil-amino)-etil] -6-klór-pirazin-karboxamidot redukálószer jelenlétében 2-hidroxi-3-bróm-5- (1,1 -dimetil-etil) -benzaldehiddel reagáltatunk, és kívánt esetben az így kapott terméket fiziológiailag elfogadható savval reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható sóivá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 05. 26.)
- 3. Eljárás (III) általános képletű pirazin-amidok és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik előállítására — a képletben R metilcsoportot jelent, és ugyanakkorA klóratomot vagy brómatomot jelent, vagy R hidrogénatomot jelent, és ugyanakkor A brómatomot jelent,R4 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,Z klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent, és n értéke 1 vagy 2—, azzal jellemezve, hogy egy (XI) általános képletű pirazin-amido-amint — a képletbenPyz (V) általános képletű csoportot jelent, amelyben A jelentése a tárgyi kör szerinti, és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — a reduktív alkilezés körülményei között egy5 (XII) általános képletű karbonilvegyülettel reagáltatunk — a képletben R és Z jelentése a tárgyi kör szerinti —, és kívánt esetben az így kapott (III) általános képletű vegyületeket fiziológiailag elfogadható savval rea1θ gáltatva gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 05. 25.)
- 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (III) általános képletű15 vegyületeket — a képletben R, R4, A, Z és n jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok fel20 használásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 05. 26.)
- 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igény25 pont szerint előállított (III) általános képletű vegyületeket — a képletben R, R4, A, Z és n jelentése a 3. igénypontban megadott — vagy azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-,30 hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 05. 25.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878712362A GB8712362D0 (en) | 1987-05-26 | 1987-05-26 | Selected pyrazine amides |
| GB888804984A GB8804984D0 (en) | 1988-03-02 | 1988-03-02 | Amides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47919A HUT47919A (en) | 1989-04-28 |
| HU199130B true HU199130B (en) | 1990-01-29 |
Family
ID=26292283
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU882650A HU199130B (en) | 1987-05-26 | 1988-05-25 | Process for producing pyrazineamides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4906633A (hu) |
| EP (1) | EP0293171A1 (hu) |
| JP (1) | JPS6452762A (hu) |
| KR (1) | KR880013903A (hu) |
| CN (1) | CN88103112A (hu) |
| AU (1) | AU602770B2 (hu) |
| DK (1) | DK288988A (hu) |
| FI (1) | FI882483A (hu) |
| GB (1) | GB8810934D0 (hu) |
| HU (1) | HU199130B (hu) |
| NO (1) | NO882282L (hu) |
| PL (1) | PL272680A1 (hu) |
| PT (1) | PT87573B (hu) |
| ZA (1) | ZA883500B (hu) |
| ZW (1) | ZW6488A1 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05134719A (ja) * | 1991-11-14 | 1993-06-01 | Nippondenso Co Ltd | 異常復帰システム |
| US5739211A (en) * | 1997-02-25 | 1998-04-14 | The Goodyear Tire & Rubber Company | Rubber compositions containing a pyrazine amide |
| UY36034A (es) | 2014-03-18 | 2015-09-30 | Astrazeneca Ab | Derivados de 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de estos |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3305552A (en) * | 1965-11-22 | 1967-02-21 | Merck & Co Inc | 3-aminopyrazinoic acids and process for their preparation |
| NL6707566A (hu) * | 1966-08-17 | 1968-02-19 | ||
| US3555024A (en) * | 1968-11-13 | 1971-01-12 | Merck & Co Inc | 1-(3-aminopyrazinoyl)semicarbazides,1-(3-aminopyrazinoyl) - thiosemicarbazides,and method for their preparation |
| US3567725A (en) * | 1968-11-20 | 1971-03-02 | Merck & Co Inc | Process for preparation of 1h-imidazo-(4,5-b)pyrazin-2-ones |
| US3577418A (en) * | 1969-02-12 | 1971-05-04 | Merck & Co Inc | Pyrazinamide derivatives and processes for their preparation |
| US3544568A (en) * | 1969-03-18 | 1970-12-01 | Merck & Co Inc | 3-amino-5,6-substituted pyrazinamides |
| US3809721A (en) * | 1970-12-23 | 1974-05-07 | Merck & Co Inc | Substituted 2-aminomethyl-4,6-disubstituted phenols |
| US3794734A (en) * | 1971-03-03 | 1974-02-26 | Merck & Co Inc | Methods of treating edema and hypertension using certain 2-aminoethylphenols |
| US4041032A (en) * | 1974-01-16 | 1977-08-09 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazine derivatives |
| US3928624A (en) * | 1974-04-25 | 1975-12-23 | Merck & Co Inc | Phenol compounds in treating pain, fever and inflammation |
| US4029816A (en) * | 1975-11-25 | 1977-06-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2-aminomethyl-6-iodophenols |
| US4085211A (en) * | 1975-12-15 | 1978-04-18 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinecarboxamides and processes for preparing same |
| US4115573A (en) * | 1977-03-04 | 1978-09-19 | Merck & Co., Inc. | N-pyrazinecarbonyl-N'-substituted-sulfamoylguanidine and processes for preparing same |
| US4272537A (en) * | 1980-07-02 | 1981-06-09 | Merck & Co., Inc. | 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(4,4-disubstituted-6-substituted-1,3,5-triazin-2-yl)-2-pyrazinecarboxamides |
| FI820266L (fi) * | 1981-02-02 | 1982-08-03 | Ici Plc | Alkanolaminderivater |
| EP0086564B1 (en) * | 1982-01-29 | 1985-11-21 | Imperial Chemical Industries Plc | Alkanolamine derivatives |
| GB8810933D0 (en) * | 1987-05-26 | 1988-06-15 | Ici America Inc | Heterocyclic compounds |
| GB8812343D0 (en) * | 1988-05-25 | 1988-06-29 | Ici America Inc | Amino compounds |
| FI102860B (fi) * | 1995-11-07 | 1999-02-26 | Nokia Telecommunications Oy | Menetelmä ja järjestelmä elektronisen maksutapahtuman suorittamiseksi |
-
1988
- 1988-05-09 GB GB888810934A patent/GB8810934D0/en active Pending
- 1988-05-16 ZW ZW64/88A patent/ZW6488A1/xx unknown
- 1988-05-17 ZA ZA883500A patent/ZA883500B/xx unknown
- 1988-05-19 AU AU16441/88A patent/AU602770B2/en not_active Ceased
- 1988-05-24 EP EP88304697A patent/EP0293171A1/en not_active Ceased
- 1988-05-25 PL PL27268088A patent/PL272680A1/xx unknown
- 1988-05-25 NO NO882282A patent/NO882282L/no unknown
- 1988-05-25 PT PT87573A patent/PT87573B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-25 HU HU882650A patent/HU199130B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-05-26 CN CN198888103112A patent/CN88103112A/zh active Pending
- 1988-05-26 FI FI882483A patent/FI882483A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-05-26 DK DK288988A patent/DK288988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-05-26 JP JP63129419A patent/JPS6452762A/ja active Pending
- 1988-05-26 US US07/199,082 patent/US4906633A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-26 KR KR1019880006197A patent/KR880013903A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT47919A (en) | 1989-04-28 |
| ZA883500B (hu) | 1988-11-28 |
| KR880013903A (ko) | 1988-12-22 |
| GB8810934D0 (en) | 1988-06-15 |
| EP0293171A1 (en) | 1988-11-30 |
| ZW6488A1 (en) | 1989-12-20 |
| US4906633A (en) | 1990-03-06 |
| DK288988D0 (da) | 1988-05-26 |
| FI882483A0 (fi) | 1988-05-26 |
| AU1644188A (en) | 1988-12-01 |
| PT87573B (pt) | 1992-09-30 |
| NO882282L (no) | 1988-11-28 |
| AU602770B2 (en) | 1990-10-25 |
| NO882282D0 (no) | 1988-05-25 |
| PT87573A (pt) | 1989-05-31 |
| CN88103112A (zh) | 1988-12-28 |
| FI882483A (fi) | 1988-11-27 |
| DK288988A (da) | 1988-11-27 |
| PL272680A1 (en) | 1989-02-06 |
| JPS6452762A (en) | 1989-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1499589B1 (fr) | Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0447285B1 (fr) | Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1858867B1 (en) | Trifluoromethylbenzamide derivatives and therapeutic uses thereof | |
| JPH0673038A (ja) | ビフェニル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法 | |
| BE898278A (fr) | Benzoxazines antipsychotiques. | |
| FR2531707A1 (fr) | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques | |
| CA2007127A1 (fr) | Piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant | |
| EP0000299B1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzoyl-2-chloro-4-glycinanilides substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. | |
| FR2493315A1 (fr) | Derive de piperazine, procede pour sa preparation et composition analgesique en contenant | |
| FR2595695A1 (fr) | Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2556720A1 (fr) | Derives de l'amidine et tonicardiaques les contenant | |
| HU199130B (en) | Process for producing pyrazineamides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| US5130487A (en) | Aminopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| JPH0215067A (ja) | イソキノリンスルホンアミド誘導体 | |
| EP0050072B1 (fr) | Nouvelles cyclopropylméthyl pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| HU199129B (en) | Process for producing new aminomethyl phenolpyrazines and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| FR2615188A1 (fr) | Derives d'hydrazine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0143016A1 (fr) | Dérivés de 4-(3-alkynyloxy-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl-N-phényl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA1093582A (fr) | Procede d'obtention de nouvelles propylenediamines | |
| EP0502110B1 (fr) | Derives d'(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2501682A1 (fr) | Trifluoromethylphenylpyridines a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| JP3096065B2 (ja) | 医薬的に活性な鏡像体 | |
| EP0076952A1 (en) | N-acyl-3-(4-(benzoylalkyl)piperazin-1-yl)-sydnonimine compound, process for production thereof, and use thereof | |
| EP0010030B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'ortho chloro benzoyl-2 chloro-4 glycylanilide, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| US3903165A (en) | Ethynylaryl amines and processes for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |