HU198682B - Process for production of colin-diethil-ditio-carbamate and medical compositions containg them as active substance - Google Patents
Process for production of colin-diethil-ditio-carbamate and medical compositions containg them as active substance Download PDFInfo
- Publication number
- HU198682B HU198682B HU884888A HU488888A HU198682B HU 198682 B HU198682 B HU 198682B HU 884888 A HU884888 A HU 884888A HU 488888 A HU488888 A HU 488888A HU 198682 B HU198682 B HU 198682B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- choline
- mice
- carbamate
- diethil
- ditio
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C333/14—Dithiocarbamic acids; Derivatives thereof
- C07C333/16—Salts of dithiocarbamic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transmission And Conversion Of Sensor Element Output (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Color Television Image Signal Generators (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás dietil-ditio-karbamidsavszármazék, a kolin-dietil-ditio-karbamát és ezt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A CJ0H24N2OS2 összegképletű találmány szerinti eljárással előállított kolin-ditio-karbamát az (1) képlettel jellemezhető. A vegyület molekulatömege: 252,40.
Ez az új kolinsó finom, színtelen vagy halványsárga színű kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 96-97 ’C.
Könnyen oldódik vízben, alkoholban és glikolban és igen kis mértékben szerves oldószerben.
A kolin-dietil-ditio-karbamát erősen higroszkóposak. ezért hideg helyen és légmentesen lezárt edényben kell tárolni.
Az elemi analízis eredmények a következők:
| számított (%) | talált (%) | átlai (%, | |
| C: | 48,85 | 48,18-48,47 | 48,33 |
| H: | 9,64 | 9,37- 9,54 | 9,45 |
| N: | 11,12 | 11,59-11,51 | 11,55 |
| S: | 25,55 | 24,94-24,75 | 24,85 |
| O. | 6,35 |
Az I.R., az U.V., az N.M.R, és tömegspektroszkópiai spektrumok világosan mutatják, hogy hol találhatók a találmány szerinti eljárással előállított úi termékjellemző sávjai.
A kolin-dielil-ditio-karbamát-trihidrátból és kolin-kloridból.
A reakció az A 'reakcióvázlat szerint zajlik.
A szintézist a következő eljárással végezhetjük:
— Két Erlenmeyer-lombikban vagy két megfelelő méretű csőröspohárban külön-külön a következő oldatokat készítjük el:
g (0,40 mól) kohn-kloridot 100 ml absz. etanolban feloldjuk, miközben az elegyet forró lapon vagy vízfürdőn állandó keverés közben melegítjük, g (0,40 mól) nátrium-dietil-ditio-karbamát-trihidrátot feloldunk 100 ml absz. etanolban.
Ha két oldat kitisztul, a kolin alkoholos oldatát lassan és óvatosan a nátriumsó oldathoz öntjük. Az öntést keverés közben és külső hideg vizes fürdő alkalmazásával végezzük, ugyanis a reakció erőteljesen exoterm.
Körülbelül az elegy harmadát hozzáadagolva nagy mennyiségű csapadék válik ki. Az adagolást folytatjuk, miközben az elegyet erőteljesen keverjük.
A kolin alkoholos oldatát 15 percig adagoljuk a nátriumsó oldathoz. A keverést ezután még 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül hűlni hs. yjuk. A reakcióelegyet tartalmazó tartályt zárva tartjuk.
A következő napon szűrései eltávolítjuk a nátrium-kloridot és a szűrletet kétszer 50 ml absz. etanollal mossuk. Uy módon 23 g nátrium-kloridot gyűjtünk össze.
Besűrítjük az alkoholos anyalúgot (amely etanolban feloldva tartalmazza a kolin dietil-ditio-karbamátot). A töményítéshez vízsugárszivatytyút és vízfürdőt alkalmazunk, így eltávolítjuk a felesleges etanolt. i
Az erősen viszkózus maradékot ezután gyorsan egy csőrös edénybe vagy üveg vagy porcelán mozsárba öntjük. Az anyagot szárftószerként foszfor-pentoxidot tartalmazó szárító berendezésben, nagy vákuumban megszárítjuk,
Az így kapott tömb formájú terméket Unom kristállyá vagy finom mikrokristályos porrá aprítjuk. A kristályok színtelenek vagy enyhén sárga színűek. Kitermelés: 99%.
A kolin- dietil-ditio-karbamátot légmentesen lezárt edényben kell tárolni, mivel erősen higroszkópos anyag.
A találmány szerinti eljárással kapott új kolinsó gyógyászati alkalmazhatóságát bebizonyítottuk és alapos toxikussági vizsgálatot végeztünk.
A toxikussági vizsgálatot svájci fehér egerekkel végeztük.
Vizsgáltuk az akut toxikusságot, a krónikus toxikusságot, a termékenységre és a fejlődési rendellenességre kifejtett hatást és az állatoknál a kolin-dietil-ditio-karbamát által kiváltott immunválaszt.
Mindezen vizsgálatoknál az állatokat véletlenszerűen, nemek szerinti csoportosításban 30-as csoportokban vizsgáltuk. A terhes állatokat egyedi ketrecekbe helyeztük. Ezeket az állatokat olyan megfelelő táplálékkal etettük, amelyeket ad libitum fogyaszthattak, így az állatok a vizsgálat során nem szenvedtek hiányt. Olyan csapvízet ittak, amelyet a vizsgálandó vegyülettel, a kolin-dietil-ditio-karbamáttal kevertünk vagy nem.
A táplálék tartalmazott gabonamagvakat, növényi fehérjét, állati fehérjét, ásványi sókat és vitaminokat.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek akut toxikusságát úgy vizsgáltuk, hogy intraperitoneálisan vagy szubkután módon adagoltux a hatóanyagot, így igen alacsony értékű akut toxikusságot tapasztaltunk.
Ha a dózis lg/kg alatt volt, nem pusztult el egyetlen állat sem.
Az LD50 érték 1,4 —1,7 g/kg, .
A kapott eredményt az 1. ábra szemlélteti. Az ábrán egereknél g/kg-ban adtuk meg az akut toxikussági vizsgálat eredményeit.
A krónikus toxikusságot az új vegyületnél úgy határoztuk meg, hogy az új vegyületből naponta orálisan az ivóvízzel 20 mg/kg dózist adagoltunk. A vizsgálatban 30 egérből álló négy csoportot 100 napig kezeltünk. Az állatok egészségi állapotára karos hatást nem tapasztaltunk.
A találmány szerinti eljárással új vegyületnek a termékenységre és a fejlődést rendellenességre kifejtett hatását fehér svájci egereken vizsgáltuk. A vizsgálatot négy generáción keresztül végig kísértük és megállapítottuk, hogy az új vegyületeket kapott csoportoknak 15 %-kal több utódjuk volt, mint a kontrolioknak, miközben fele annyi volt a halva született egerek száma.
Az eredményeket a Következő táblázatban közöljük.
-2HU 198682 Β hónapos nőstény svájci fehér egereken 4 generáción keresztül végzett termékenységi és fejlődési rendellenességi vizsgálatok (C - kontrollcsoport, G « ivóvízben 1% kolin-dietil-ditio-karbamátot kapott csoport)
| generációk | Az egyes generációknál a terhes egerek száma | Élve született egerek száma | Halva született egerek száma | Felszívódott méhmagzat száma | ||||
| C | G | C | G | C | G | C | G | |
| I | 30 | 30 | 255 | 249 | 7 | 15 | 2 | |
| II | 30 | 30 | 242 | 316 | 5 | 2 | 9 | 2 |
| III | 30 | 30 | 258 | 324 | 8 | — | 8 | — |
| IV | 30 | 30 | 263 | 308 | 3 | — | 11 | — |
| összesen | 120 120 | 1018 | 1197 | 23 | 2 | 43 | 4 |
Hasonlóképpen, a nőstény egerek korára tekintettel megvizsgáltuk a termékenységet, amikoris azt tapasztaltuk, hogy az új vegyületek alkalmazásával a nőstény egerek termékenységének periódusa meghosszabbítódik, amely a kö25 vetkező táblázatbólis kitűnik.
Nőstény svájci egerek korára tekintette 1 a termékenységi vizsgálat (C “ kontrollcsoport, G = ivóvízben 1 % kolin-dietil-ditio-karbamátot kapott csoport) a termékeny 1 termékeny nőstény nőstény egérre jutó fiatal egerek %-a egerek átlagos száma
| G | G | |||
| 4 hónapos egér | 97 | 97 | 8,5 | 9,8 |
| 8 hónapos egér | 62 | 92 | 6,9 | 8,0 |
| 15 hónapos egér | 23 | 60 | 5,2 | 7,5 |
Végül, tekintettel az állatok növekedésére és élettartamára megfigyeltük, hogy a találmány szerinti eljárással kapott új vegyületek nem befolyásolják károsan a növekedést, annak ellenére, hogy a vízfogyasztás 25 %-kal, a tápanyagfogyasztás pedig 5 %-kal csökkent. Ezzel ellentétben viszont azt tapasztaltuk, hogy az új vegyületek adagolásával jelentősen kitoljuk az életkort. Ez utóbbi hatás különösen látható a hím egereknél és úgy tűnik, hogy mindez jellemvonás- és magatartásbeli változás eredménye, amely rendszerint az igen nagymértékű agresszivitásból eredő sebezhetőség csökkenését okozza.
A kontroll egerek többet harcoltak, jobban kimerítették magukat, megsebesítették és megölték egymást.
Élettartamra vonatkozó kísérletek
Az eredmények a 2. ábrából láthatók, amely egyben a hím és nőstény svájci egerek halálozási grafikonja.
A kontroll állatok csapvizet kaptak, míg a kísérleti csoportok olyan csapvizet kaptak, amely %-ban kolin-dietil-ditio-karbamátot tartalmazott (minden egyes görbe 30 egérből álló 10 cso45 port átlageredménye). A grafikonon az egyes görbék jelentése:
(1) kontroll hímnemű egerek (2) kolin-dietil-ditio-karbamátot kapott hímnemű egerek (3) kontroll nőstény egerek (4) kolin-dietil-ditio-karbamátot kapott nőstény egerek.
A találmány szerinti eljárással kapott úi vegyületeknek a svájci fehér egerek immunválaszára kifejtett hatását vizsgáltuk.
A fent nevezett állatok agresszióval szembeni védőhatását a hisztokompatibilitási antigénekkel társuló immunrendszer biztosítja. Az immunreakció hatásossága függ a mechanizmustól és az ezzel társuló egyensúlyi állapottól, amely meghatározza a vegyület hatáskörének alap paraméteeit (érzékenység, pontosság, intenzitás, tartam), gy különböző agresszióformákat gyorsan megfékezhetjük, még mielőtt az agresszivitásnak kitett vizsgált alany maga is tudatosan érzékelné.
HU 198682 Β
Ha nem megfelelő, vagy téves válasz jelentkezik, akkor gyulladásos betegségek lépnek fel, amelyeket nehéz kézben tartani és amely rendszerint az életkorral egyre dominánsabbá válik. Ez utóbbi esetben egészségügyi stratégiára és gyógykezelésre van szükség, hogy az immunrendszer hibáit kijavítsuk, a szövetek és a károsult területek működését ismét visszaállítsuk.
A következő táblázatban a kolin-dietil-ditio-karbamát által előidézett immunhatásosságot szemléltetjük. A táblázatból kitűnik hogy ugyan5 azon immunvédettség eléréséhez kontroll egereknél 100 meg (= 104 g) speciális vakcinára van szükség, és a találmány szerinti eljárással előállított vegyülettel kezelt egerek esetében csak 20 meg ( = 2.10'5 g) szükséges.
T - kontroll csoport
G - a 21 napon át 1% kolin-dietil-ditio-karbamátot tartalmazó ivóvízzel itatott csoport A patogénes vizsgálat előtt 8 nappal subeutan módon adagolt vakcina mennyisége (mcg/25 g egér) (= 10'6 g/25 g egér)
3 10 20 50 70 100 150
TGTGTGTGTGTGTGTG
A patogén inokulum %-ában kifejezett letális dózis (LD)
DLo dl3° DL50 dl70
UL100 + + + +++ + +
+
Az összes elvégzett kísérletből megállapíthatjuk, hogy a találmány szerinti eljárással kapott új vegyület gyakorlatilag nem toxikus. Kiderül az is, hogy ennek az új kolinsónak svájci fehér egereknek történő adagolásával igen előnyösen befolyásolhatjuk a termékenységet, az élettartamot, a viselkedést és az immunválaszt.
Az új vegyület gyógyászati vizsgálatakor kiderült, hogy a nehéz es az átmeneti fémekre kelátképző hatású, ezenkívül immun-stimuláló és degeneráltság elleni hatású és befolyásolja az ideginger szállítást, így agyi degenerációs megbetegedéseknél igen értékes gyógyhatású, például sikerrel alkalmazható aggxori szenilitásnál, Alzheimer kórnál és az Alzheimer típusú tébolyodottságnál gyógyszerkészítményekben.
Ismert, nogy ezeknél a betegségeknél a degenerálódás először a központi kolinergiás neuronokat támadja meg, mégpedig vagy az acetil-kolin, vagy neuro-közvetítő szintézisének szintjén; vagy a membrán szinten, amelynek bioszintéziséhez kolin szükséges. Gyógyászati szempontból az acetil-kolint nem lehet közvetlenül adagolni, ugyanis nem hatol keresztül a membránon, és egyedül a kolin-klorid adagolásával kapott eredmények nem megfelelőek.
A találmány szerinti eljárással kapott új vegyületet több kísérleti sorozatban vizsgáltuk két idegrendszerileg degenerált állatmodellen, amikoris a degeneraltság az alapvető kolinerg cukiéin pusztulása miatt vagy alumínium-hidroxid ismételt adagolásával alakult ki. Mindkét esetben megfigyeltük, hogy az állatok tanulási kapacitása a degeneráció miatt hátrányosan befolyásolódott, amely azonban a találmány szerinti eljárással kaott kolin dietil-ditio-karbamát adagolásával elyrehozható. Három hetes kezelés után dózis35 függő hatást állapítottunk meg. A mért hatás alapján ED50 érték 0,10 g és 0,30 g/kg állati testtömeg között van.
A klinikai vizsgálatban agyi degeneráltságban szenvedő pácienseket vizsgáltunk. A betegséget az
MMS kritérium szerint DSM ΙΠ-nak megfelelően pszichometrikus vizsgálattal és röntgensugaras SCAMER-ral határoztuk meg. A vizsgálatot kórházi központban végeztük 6—12 hétig, és a kezelések a Következő anyagokkal történteit:
— placebo — kolin-klorid
- kolin dietil-ditio-karbamát.
A hatóanyagot orálisan naponta háromszor 125 mg-ban, i.e. módon pedig naponta 375 mg dózisban adagoltuk.
Az eredmények azt mutatták, hogy a találmány szerinti eljárással kapott vegyülettel kezelt esetek 70 %-ában a beteg viselkedésében és kedélyállapotában tapasztalt rendellenességek megszűntek vagy jelentősen csökkentek. Ezeket az eredményeket objektíven pszichometrikus vizsgálatokkal állapítottuk meg.
Piaceboval vagy kolin-klonddal kezelt betegeknél csak 30 %-nál tapasztaltunk javulást, és ezek is igen kismértékűek voltak és sokkal rövidebb ideig tartottak, mint az új vegyülettel kezelt betegeknél megfigyeltek.
A találmány tárgya ezenkívül egy eljárás ügyi degeneráltság kezelésére alkalmas gyogyszerke65 szftmények előállítására, amely hatóanyagként
HU 198682 Β kolin-dietil-ditio-karbamátot tartalmaz. Ezeket a készítményeket adagolhatjuk orálisan vagy rektálisan, vagy az illető beteg emésztőrendszerének pszichopatológiai állapotától függően injektálhatjuk is.
Orális alkalmazásnál a találmány szerinti készítmények hozzáférhetők kapszulaként vagy tablettaként, amelyekben a hatóanyag gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott segéaanyaÍ;okkal van összekeverve, így előnyösen egy megelelő hordozóanyagot, például szilikagélt tartalmaz, mivel a koíin dietil-ditio-karbamát erősen higroszkópos anyag. Azért, hogy elkerüljük a gyomorban a hatóanyag túl korai hidrolízisét, szükséges, hogy orális alkalmazásnál ennek a készítménynek a galenikus burkolata bélben felszívódjon (például mikrokapszulázott legyen).
Rektális alkalmazáshoz a találmány szerinti eljárással kapott vegyületekből például kúpokat lenet előállítani.
Injekcióknál a kolin-dietil-ditio-karbamátot és az adagolásnál a hatóanyaghoz adandó fiziológiás oldatot külön kell csomagolni.
A gyógyászati készítményben alkalmazott hatóanyagot 250 mg és 2,5 g napi adagban adagoljuk. Orális alkalmazásnál a kapszulák vagy tabletták előnyösen 125 mg hatóanyagot tartalmaznak. és 2-20 kapszulát vagy tablettát adagolhatunk naponta. Rektális alkalmazásnál a kúpokban a hatóanyagtartalom 250 - 500 mg/3 kúp.
Az itt felsorolt gyógyszerkészítményeket csak példaként és nem korlátozásként szolgálnak.
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás kolin-dietil-ditio-karbamát előállítására, azzal jellemezve, hogy kolin-kloridot reagáltatunk nátrium-dietil-aitio-karbamát trihidráttal.
- 2. Eljárás agyi degeneráltság kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy kolin-dietil-ditio-karbamátot a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8712968A FR2620701B1 (fr) | 1987-09-18 | 1987-09-18 | Nouveau compose de choline, procede de preparation et nouveaux medicaments le contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47538A HUT47538A (en) | 1989-03-28 |
| HU198682B true HU198682B (en) | 1989-11-28 |
Family
ID=9355045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU884888A HU198682B (en) | 1987-09-18 | 1988-09-16 | Process for production of colin-diethil-ditio-carbamate and medical compositions containg them as active substance |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4894393A (hu) |
| EP (1) | EP0308349B1 (hu) |
| JP (1) | JPH01156955A (hu) |
| CN (1) | CN1032158A (hu) |
| AT (1) | ATE70263T1 (hu) |
| AU (1) | AU614541B2 (hu) |
| CA (1) | CA1301776C (hu) |
| CS (1) | CS274437B2 (hu) |
| DE (1) | DE3866839D1 (hu) |
| DK (1) | DK519288A (hu) |
| ES (1) | ES2039668T3 (hu) |
| FI (1) | FI884272A (hu) |
| FR (1) | FR2620701B1 (hu) |
| GR (1) | GR3003694T3 (hu) |
| HU (1) | HU198682B (hu) |
| IL (1) | IL87784A0 (hu) |
| NO (1) | NO167383C (hu) |
| NZ (1) | NZ226237A (hu) |
| PL (1) | PL153706B1 (hu) |
| PT (1) | PT88520B (hu) |
| SU (1) | SU1614761A3 (hu) |
| WO (1) | WO1989002430A1 (hu) |
| YU (1) | YU175188A (hu) |
| ZA (1) | ZA886916B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5922761A (en) * | 1996-09-06 | 1999-07-13 | Medinox, Inc. | Methods for in vivo reduction of iron levels and compositions useful therefor |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670223A1 (de) * | 1967-05-13 | 1971-01-21 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von dithiocarbamidsauren Salzen |
| US3632812A (en) * | 1969-02-20 | 1972-01-04 | Ludwig Maier | Process for preparing organic thioform-amides and organic dithiocarbamates |
| FR2269960A1 (en) * | 1973-09-25 | 1975-12-05 | Merieux Inst | Immunostimulant compns - contg sulphur cpds normally absent from living beings, and which are cyclized or cyclizable |
| FR2572284B1 (fr) * | 1984-10-26 | 1987-01-09 | Merieux Inst | Nouveau medicament modulateur de l'immunite a base de diethyldithiocarbamate et son procede de preparation |
-
1987
- 1987-09-18 FR FR8712968A patent/FR2620701B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-09-16 PL PL1988274705A patent/PL153706B1/pl unknown
- 1988-09-16 PT PT88520A patent/PT88520B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-16 CA CA000577694A patent/CA1301776C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-16 AT AT88402352T patent/ATE70263T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-16 FI FI884272A patent/FI884272A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-09-16 DE DE8888402352T patent/DE3866839D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 HU HU884888A patent/HU198682B/hu unknown
- 1988-09-16 CS CS619588A patent/CS274437B2/cs unknown
- 1988-09-16 US US07/245,243 patent/US4894393A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-16 ES ES198888402352T patent/ES2039668T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 SU SU884356437A patent/SU1614761A3/ru active
- 1988-09-16 EP EP88402352A patent/EP0308349B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 DK DK519288A patent/DK519288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-09-16 ZA ZA886916A patent/ZA886916B/xx unknown
- 1988-09-16 YU YU01751/88A patent/YU175188A/xx unknown
- 1988-09-16 NO NO884116A patent/NO167383C/no unknown
- 1988-09-17 CN CN88106734A patent/CN1032158A/zh active Pending
- 1988-09-18 IL IL87784A patent/IL87784A0/xx unknown
- 1988-09-19 JP JP63232727A patent/JPH01156955A/ja active Pending
- 1988-09-19 AU AU22401/88A patent/AU614541B2/en not_active Ceased
- 1988-09-19 WO PCT/FR1988/000463 patent/WO1989002430A1/fr unknown
- 1988-09-19 NZ NZ226237A patent/NZ226237A/xx unknown
-
1992
- 1992-01-30 GR GR920400120T patent/GR3003694T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO167383B (no) | 1991-07-22 |
| PT88520B (pt) | 1992-11-30 |
| PL274705A1 (en) | 1989-05-16 |
| HUT47538A (en) | 1989-03-28 |
| YU175188A (en) | 1990-06-30 |
| CS274437B2 (en) | 1991-04-11 |
| NO884116D0 (no) | 1988-09-16 |
| CS619588A2 (en) | 1990-06-13 |
| DK519288A (da) | 1989-03-19 |
| AU2240188A (en) | 1989-03-23 |
| PT88520A (pt) | 1988-10-01 |
| JPH01156955A (ja) | 1989-06-20 |
| CA1301776C (en) | 1992-05-26 |
| DK519288D0 (da) | 1988-09-16 |
| ATE70263T1 (de) | 1991-12-15 |
| ES2039668T3 (es) | 1993-10-01 |
| NZ226237A (en) | 1990-03-27 |
| ZA886916B (en) | 1989-05-30 |
| EP0308349B1 (fr) | 1991-12-11 |
| US4894393A (en) | 1990-01-16 |
| EP0308349A1 (fr) | 1989-03-22 |
| DE3866839D1 (de) | 1992-01-23 |
| FI884272A (fi) | 1989-03-19 |
| SU1614761A3 (ru) | 1990-12-15 |
| AU614541B2 (en) | 1991-09-05 |
| NO884116L (no) | 1989-03-20 |
| CN1032158A (zh) | 1989-04-05 |
| FR2620701A1 (fr) | 1989-03-24 |
| FI884272A0 (fi) | 1988-09-16 |
| WO1989002430A1 (fr) | 1989-03-23 |
| PL153706B1 (en) | 1991-05-31 |
| NO167383C (no) | 1991-10-30 |
| IL87784A0 (en) | 1989-03-31 |
| FR2620701B1 (fr) | 1990-01-26 |
| GR3003694T3 (hu) | 1993-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR890000209B1 (ko) | 하이드로탈시트상 결정구조를 갖는 화합물의 수열처리된 생성물의 제조방법 | |
| US4320146A (en) | Treatment of hepatic and renal disorders with ornithine and arginine salts of branched chain keto acids | |
| US4228099A (en) | Ornithine and arginine salts of branched chain keto acids and uses in treatment of hepatic and renal disorders | |
| US11052107B2 (en) | Amorphous calcium carbonate stabilized with polyphosphates or bisphosphonates | |
| IE61507B1 (en) | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents | |
| JPH02233610A (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| EP0424028A2 (en) | S(+)-ibuprofen-L-amino acid and S(+)-ibuprofen-D-amino acid as onset hastened enhanced analgesics | |
| CN109503510B (zh) | 一种防龋抗菌的噻唑类化合物及其制备方法 | |
| US20090170789A1 (en) | Antioxidants for preventing and treating diseases caused by oxidative stress | |
| HU199775B (en) | Process for production of formed by fatty acids salts of amin acids and medical compositions containing them | |
| KR0147855B1 (ko) | 골형성 촉진제 | |
| HU198682B (en) | Process for production of colin-diethil-ditio-carbamate and medical compositions containg them as active substance | |
| JPS60120995A (ja) | 新規アミノ酸誘導体の製法 | |
| AU713337B2 (en) | Remedies and preventives for stomatitis | |
| US3362879A (en) | Tyrosine tranquilizing compositions and methods of treatment | |
| DE2743704C2 (de) | L- oder DL-Phenylglycine enthaltende Arzneimittel | |
| JPS6028811B2 (ja) | 新規アルミニウム化合物、その製法及びこの化合物を含有する燐酸塩結石症治療剤 | |
| JPS6121529B2 (hu) | ||
| RU2021260C1 (ru) | Соли акриловой кислоты, проявляющие цитопротекторную и противоязвенную активность, и состав, обладающий цитопротекторной и противоязвенной активностью | |
| BR112021006954A2 (pt) | métodos e composições para tratar mucosite oral | |
| JPS63156723A (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| RU2264396C2 (ru) | 6-алкил-5-(2-изоникотиноилсульфогидразоил)урацилгидрохлорид и фармацевтическая композиция на его основе | |
| CA2259997C (en) | Remedies and preventives for stomatitis | |
| JP2538422B2 (ja) | ５―フルオロウラシル類により起こる炎症の発生を抑制する非注射剤形態の制癌剤 | |
| JPS6148831B2 (hu) |