HU198205B - Process for production of 1,4-dihydro-piridins and medical compositions containing them - Google Patents

Process for production of 1,4-dihydro-piridins and medical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU198205B
HU198205B HU87124A HU12487A HU198205B HU 198205 B HU198205 B HU 198205B HU 87124 A HU87124 A HU 87124A HU 12487 A HU12487 A HU 12487A HU 198205 B HU198205 B HU 198205B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
thiazolylamino
formula
hydrobromide
dec
Prior art date
Application number
HU87124A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46912A (en
Inventor
Horst Juraszyk
Rolf Gericke
Inge Lues
Rolf Bergmann
Claus J Schmitges
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HUT46912A publication Critical patent/HUT46912A/hu
Publication of HU198205B publication Critical patent/HU198205B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletö 1,4-dihidro-piridinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport,
R2 és Re jelentése A,
R3 és R5 jelentése AOOC, vagy
R2 és R3 együttesen és/vagy Rs és R5 együtt -CH2-0-C0-csoportot képez,
R4 jelentése 4-R7-5-R8-2-tiazolilvagy
4-R7-5-R8-2-tiazolil-aminocsoport, R7 és Rs lehet hidrogénatom, A, AOOC,
AOOCCH2, benzil-, tienil-, piridil-, 3-ciano-6-metil-2-piridon-5-il-csoport vagy fenilcsoport, amely 1-3-szorosan szubsztituálva lehet 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, AO, Hal, CF3, HO, 02N, ACO-NH, CN, H2NSO2 vagy fenil-csoporttal,
A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Hal jelentése fluor-, klór-, brómvagy jódatom,
Előállítottuk továbbá az (I) általános képletű vegyületek sóit is.
A találmány célja az volt, hogy értékes tulajdonságú új vegyületeket állítsunk elő, különösen olyanokat, melyek gyógyszerkészítmények előállításához használhatók fel. Ezt a feladatot az (I) általános képletű vegyületek előállításával oldottuk meg.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek jó tűrőképesség mellett értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Mindenek előtt a kalcium-influxot befolyásolják a sejtben, igy különösen kalcium-antagonisztikus vérkeringés befolyásoló, igy értágító, vérnyomáscsökkentő, anti-aritmiás és szlv-tehermentesltó hatásukkal tűnnek ki.
Az anyagok az éber vegyes fajú kutya nyaki veróerén csökkentik a vérnyomást (a módszert lásd E. C. Leereum, Pflügers Archív 142, 337-395, 1911), nefrogén magas vérnyomású állatoknál (a módszert lásd I.H.Page, Science, 89, 273-274) egy tiz napig tartó kísérlet során orális adagolás mellett a dózis alacsonyabb, mint 2 kg/mg/állat, és a vérnyomást a dózis függvényében csökkenti alacsonyabb szintre.
Továbbá a katétert hordozó, éber, spontán magas vérnyomású patkányoknál közvetlenül mért arteriális vérnyomás is csökkent intragasztrális adagolás után a dózis függvényében (a módszert lásd J.R.Weeks és J.A. Jones, Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 104, 646-648, 1960) (a patkányok törzse SHR/NIH/-MO/CHB-EMD). A narkotizált macskán is igazolható a vérnyomáscsökkentő hatás a nyaki veróér nyomásának közvetlen mérésével intravénás adagolás után.
A szív-tehermenteeitő hatást narkotizált kutyán lehet lemérni az össz-vaszkuláris kapacitás megfigyelt növekedéséből intravénás adagolás után (H. Suga és társai, Pflügers Archív 361, 95-98, 1975).
Néhány vegyület, különösen azok a vegyületek, amelyekben R2 és R3 együtt -CH2-O-CO-c söpör tót képez, kalcium-antagonistaként hatnak és ezáltal érösszehúzó, vórnyomásnöveló és pozitív inotróp hatást mutatnak. Ezenkívül a vércukor szintet is csökkenthetik. Ezt a hatást a glükóz-DH-módszerrel lehet igazolni (lásd W. Hohenwallner és E. Wimmer, Arztl. Láb. 22, 213-218, 1976).
Ezenkívül fellépnek antitrombotikus, trombocita, aggregációgátló és eritrocitaformát befolyásoló tulajdonságok, valamint antiallergiás, antiarritmatikus, mikrokeringést fokozó, görcsoldó, diuretikus, antimetasztatikus, citoprotektlv, antiateroszklerotikus, endokrinologikus (pl. az aldoszteron-kivál&sztást befolyásoló), antidepresszáns és gyulladásgátló hatások, amelyek szintén a szokásos módszerekkel mutathatók ki.
Az (I) általános képletű vegyületeket tehát a humán és állatgyógyászatban gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatjuk. Alkalmazhatók továbbá további gyógyászati hatóanyagok előállításához közbenső termékként.
Az egyszerűség kedvéért a következőkben az R'L-gyel szubsztituált fenilcsoportot Q-nak jelöljük, a l-R1-2-R2-5-Rs-6-Re -1,4-dihidro-4-piridilcsoportot pedig DHP-nek jelöljük, és az Így az (I) általános képletű vegyületet röviden Q-DHP-vel jelölhetjük.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóit úgy állítjuk elő, hogy az egy (II), egy (III), egy (IV) és egy (V) általános képletű vegyületeket vagy reakcióképes származékait kívánt esetben több fokozatban egymással reagáltatjuk, vagy b.) egy (VI) általános képletű tio-amidot - ahol n = 0 vagy 1 - egy (VII) általános képletű karbonil-vegyülettel - ahol X jelentése klór-, bróm vagy jódatom, vagy szabad vagy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport - reagáltatunk, és kívánt esetben i.) egy (I)) általános képletű vegyületet ahol R1 hidrogénatomot jelent - benzilezünk és/vagy ii.) egy (I) általános képletű bázikus vegyületet savval, bázissal kezelve sóvá alakítunk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását egyébként a szokott módszerekkel végezhetjük, például Houbel-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart irodalomban leirt módszerekkel, mégpedig olyan reakciókörülmények között, amelyek az ilyen reakcióknál ismertek. Az önmagában ismert, itt külön meg nem nevezett eljárásokat is alkalmazhatjuk.
A szakember rutin módszerrel kiválaszthatja a technikai állásából a megfelelő szintézis módszereket.
HU 198205 Β
A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is előállíthatjuk ügy, hogy a reakcióelegyből ezeket nem izoláljuk, hanem azonnal (I) általános képletű vegyületekké reagáltatjuk.
A reakciót több lépésben is végrehajthatjuk. igy a (II), (III), (IV) és (V, általános képletű kiindulási anyagok közül egyeseket egymással reagáltathatunk, és a kapott közbenső termékeket a maradók kiindulási anyagokkal reagáltathatjuk.
igy az (I) általános képletű vegyületeket nemcsak az a) reakcióval állíthatjuk elő:
a) II + III + IV + V hanem például a b)-d) eljárásokkal is.
b) R^CO-CR3 = CH-Q (= VIII; előállítható a
III + V-ből) + II + IV, illetve
R®-CO-CRS = CH-Q (= IX; előállítható a
IV + V-ből) + II + III;
c) X + RUIH-CR6 = CHR5 (= X; előállítható a
II + IV-ből), illetve
XI + RiNH-CR2 = CHR3 (= XI; előállítható a II + III-ból);
d) Rí-CO-CHR^-CHQ-CHRS-CO-R® (= XII;
előállítható a III IV V-böl) + II.
A megnevezett kiindulási anyagok helyett ezen vegyületek funkciós származékait is reagáltatjuk. Használhatunk például enaminokat (például X és XI), enolétereket (például trialkil-szilil-enolétereket, például trinietil- szilil- vagy dimetil-terc.butil-szílil-enolétereket, tetronsav-metil-észtert vagy enolésztert, például enol-acetátokat, enol-metán-szulfonátókat, enol-paratoluol-szulfonátokat a (III) és (IV) képleteket származékaiként, vagy a (V) általános vegyületek acetáljait vagy félacetáljait, és a (II) általános képletű vegyületek sóit, például hídrokloridjait, szulfátjait, nitrátjait, acetátjait. A (II,-(V), valamint a (VIII)—(XII)-általános képletű kiindulási anyagok ismertek az irodalomból vagy az irodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő (lásd például Houben-Weyl).
A (II) általános képletű kiindulási anyagokra példaképpen megemlíthetjük az ammóniát, amely gázállapotban vagy vizes vagy vízmentes oldat formájában alkalmazható, továbbá a benzil-amint.
A (III) és (IV) általános képletű kiindulási anyagokra példák a kővetkező vegyületek: acet-ecetsav-metil-, -etil-, -izopropil-, vagy -izobutiléezter,
A (V) általános képletű tipikus kiindulási anyagok olyan (Va) és (Vb) általános képletű vegyületek, amelyekben a szubsztituensek előnyösen az orto-helyzetben, valamint előnyösen az aldehidcsoporthoz képest meta-helyzetben vannak. A (Va) általános képletű vegyületek közül a következők előnyösek:
2- (o-for mii- fenil )-4-f enil- tiazol-, 2- (m-for mil-fenil)-4-fenil-tiazol~, 2-(o- vagy m-formil-fenil)-4-o-, -m- vagy p-tolil-tiazol-, 2-(ovagy m-formil-fenil)-4-o-, -m- vagy p-met- ( 4 oxi-fenil-tiazol-, 2-(o- vagy m-fórmil-fenil)-4-0-, -m- vagy ρ-fluor-fenil-tiazol-, 2-(ovagy m-formil-fenil)-4-o“, -m- vagy p-klór-fenil-tiazol-, 2-(o- vagy m-formil-fenil)-4-o—, -m- vagy p-trifluor-metil-fenil-tiazolcsoport.
A (Vb) általános képletű vegyületek közül pedig a következők előnyösek:
3- amino-krotonsav-metil-, -etil-, izopropil-, izobutil-, -2-metoxi-etil-, 2-propoxi-etil-, -2-fenoxi-etil-, -2-benziloxi-etil-, -2-diraetil-amino-etil- vagy -2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil-észter, 3-metil-amino-krotonsav-metil-, -etil- vagy izopropil-észter, 3-(2-raorfolino-etil-amino)-krotónsav-metil-, etil- vagy izopropil-észter és tetronsav-amid.
A (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek közül tipikusak például a 2-acetil—o— vagy m-(4-fenil-2-tiazolil)-fahójsav-metil-, -etil- vagy -izopropil-észter, valamint a megfelelő 4-0-, m- vagy -ρ-tolil-, 4-0-, -mvagy -p-metoxi-fenil-, 4-0-, -m- vagy -p-fluor-fenil-, 4-0-, -m- vagy -p-klór-fenil-,
4- 0-, -m- vagy -p-trifluor-metil-fenil-2-tiazolil-származékok.
A (X, és (XI) általános képletű kiindulási anyagok közül például a H2N-C(CH3)=C-COOA általános képletű vegyületek a tipikusak, mint például
3-amino-krotonsav-metil-, -etil-, -izopropil-, izobutil-, észter és tetronsav-amid.
A (XII) általános képletű kiindulási anyagok közül tipikusak például
3,5-dietoxi-karbonil-4-o- vagy -m-(4-fenil-2-tiazolil-fenil-2,6-heptadion és megfelelő 4-0-, -m- vagy -ρ-tolil-, 4-o-, -m- vagy p-metoxi-fenil-, 4-0-, -m- vagy -ρ-fluor-fenil-, 4-0-, -m- vagy -ρ-klór-fenil-, 4-o-, -m- vagy -p-trifuor-metil-fenil-2-tiazolil-származékok.
A fent felsorolt a), b), c) és d) reakciók rendszerint az 1,4-dihidro-piridinek Hantzsch-féle szintézisének feltételei mellett mennek végbe (lásd például The Merck Index, 10. kiadás Merck í Co., Inc., Rahway, N.J., USA, 1983, ONR-39. oldal, és az ott idézett irodalom). A (III)—(V), valamint a (VIII)— -(XII) általános képletű kiindulási anyagokat rendszerint sztöchiometrikus mennyiségekben vagy kevés feleslegben használjuk, vagy pedig az egyik anyagot kevesebb mennyiségben alkalmazzuk, és a (II) általános képletű vegyületeket, különösen ha R1 hidrogénatomot jelent, csekély vagy nagyobb feleslegben alkalmazzuk.
Inért oldósszer vagy higítószer nélkül vagy előnyösen annak jelenlétében dolgozunk. Oldószerként használhatunk például alkoholokat, mint például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt; étereket, például dietil- vagy diizopropil-étert, tetrahidro-furánt, dioxánt, etilén-glikol-mono- vagy dimetil-étert; karbonsavakat, például ecetsavat; nitrileket, például acetonitrilt; észtereket, például etil-acetátot; amidokat, például dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy fosz-35
HU 198205 Β forsav-hexametil-triamidot; szulfoxidokat, például dimetil-szulf oxidot; szénhidrogéneket, például hexánt, ciklohexánt, benzolt, toluolt; klórozott szénhidrogéneket, például diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, triklór-etilént vagy 1,2-diklór-etánt; aminokat, például piridint. Továbbá használhatjuk ezen oldószerek egymással képezett vagy vízzel képezett elegyeit. Általában 20-150 °C, előnyösen 50-100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, különösen alkalmas azonban a mindenkori oldószer forráspontján dolgozni.
A reakciót általában atmoszferikus nyomáson hajtjuk végre. Lehetséges azonban magasabb nyomáson is dolgozni, egészen 100 bar-ig, különösen az alacsony forráspontú oldószerek alkalmazása esetén.
A (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá úgy is, ha (VI) általános képletű vegyületeket reagáltatunk (VII) általános képletű vegyülettel. Különösen az (I, általános képletű vegyületeket - ahol R4 = 4-R7-5-R®-2-tiazolilamino) állíthatjuk elő (VI) általános képletű tio-karbamidokból (n = 1). Ezeket a megfelelő DHP-C6H4NO2 képletű nitrovegyületekből állíthatjuk elő, hogyha DHP-C6H4-NH2 képletű aminokká redukáljuk, valamint benzoil-izotiocianáttal reagáltatjuk (ez utóbbit célszerűen NaSCN-ból és benzoil-kloridból in situ állítjuk elő acetonban), és Így a DHP-C6H4-NH-CS-NH-COC6H5 képletű benzoil-tiokarbamidokat kapjuk, majd lehasltjuk kálium-karbonáttal vizes metanolban a benzoilcsoportot. A (VI) általános képletű tio-amidokat - ahol η = O - például a DHP-C6H4-CN képletű nitrilekből kénhidrogénnel állíthatjuk elő.
A (VI) általános képletű kiindulási anyagok közül tipikusak a következők: 2,6-dimetil-3,5-dimetoxi-karbonil-4-o- és m-tioureido-fenil-l,4-dihidro-piridin-, 2,6-dimetil-3,5-dietoxi-karbonil-4-o- és -m-tioureido-fenil-1,4-dihidro-piridin, 2,6-dimetil-, 5-dimetoxi-karbonil-4-o- és -m-aminotiokarbonil-fenil-1,4-dihidropiridin-, például 2,6-dimetil-3,5-dietoxi-karbonil-4-o- és -m-aminotiokarbonil-fenil-l,4-dihidro-piridin.
A leginkább ismert (VII, általános képletű vegyületekben X előnyösen klór- vagy brómatomot jelent, de lehet reakcióképesen észterezett OH-csoport is, például 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, például metán-szulfonil-oxi-, vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-, például benzol-, para-toluol-, 1- vagy 2-naftalin-szulfonil-oxi-csoport.
Tipikus (VII) általános képletű vegyületek a következők:
oC-klór-acetofenon, oC-bróm-acetofenon, oC-klórés cC-bróm-ο-, -m- és p-metil-acetofenon, oC-klór- és oC-bróm-ο-, -m- és p-metoxi-acetofenon, cC-klór- és oC-bróm-ο-, -ni- p-fluor-acetofenon, oC,o, oC,ra és oC,p-diklór-acetofenon, cC-brómo-, -m- p-klór-acetofenon, oC-klór- és oC-bróm-ο-, -ni- és -p-trifluor-metil-acetofenon.
A (VI, és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját a fent megnevezett inért oldószerekben vagy higitószerekben vagy elegyeikben vagy azok nélkül hajthatjuk végre 20-150 °C, előnyösen 50-100 °C-on, különösen az oldószer forráspontján. Előnyös lehet, hogy ha szervetlen, például NaH, vagy szerves bázist adunk hozzá. Különösen előnyös, ha fázistranszfer feltételek mellett dolgozunk, például diklór-metán, viz, nétrium-hidroxid és katalizátor rendszerben. Katalizátorként különösen a kvaterner ammóniumsókat, például tetrabutil-ammónium-jodidot használhatjuk.
Az (I) általános képletű bázisokat savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Ehhez a reakcióhoz olyan eavakat használhatunk, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat adnak. így például alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kéneavat, salétromsavat, hidrogén-halogenideket, például sósavat vagy hidrogén-bromidot, foszforsavakat, például ortofoszforsavat, szulfaminsavat, valamint szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy tóbbbázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkőeavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2vagy 3-fenilpropionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etán-szulfonsavat, etén-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etán-szulfonsavat, benzol-szulfonsavat, paratoluol-szulfonsavat, naftalin-mono- és -diszulfonsavat, laurilkénsavat. Fiziológiailag nem elfogadható savakkal képezett sókat, például pikrátokat az (I) általános képletű vegyületek izolálásához vagy tisztításához használhatunk.
Az (1) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetria centrumot tartalmazhatnak. Ebben az esetben a vegyületek rendszerint racém formájukban fordulnak elő. A kapott racemátokat ismert módon mechanikusan vagy kémiai módon optikailag aktív antipódokká választhatjuk szét. A racém elegyből előnyösen optikailag aktív elválasztószerrel képezünk diasztereomereket. Elválasztószerként használhatunk például optikailag aktív savakat, például a borkősav, a dlacetil-borkősav, dibenzoil-borkősav, mandulasav, alroasav, tejsav D- és L-formái, vagy a különböző optikailag aktív kámfor-szulfoneavak, például béta-kámfor-szulfonsav.
Természetesen a fent leírt módszerrel optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket is előállíthatunk, hogyha már optikailag aktiv kiindulási anyagokat használunk.
Az (1) általános képletű optikailag aktiv vegyületek enantiomer formái a farmakológiai tulajdonságokat tekintve például a kalcium-antagonisztikus, illetve agonisztikus hatást tekintve alapvetően vagy részben eltérők lehetnek, azonban hasonlók is lehetnek.
A találmány kiterjed továbbá az (I) általános képletű vegyületeket vagy fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. A gyógyászati készítmények szilárd, folyékony és/vagy félig folyékony hordozókat vagy segédanyagokat és adott esetben egy vagy több további hatóanyagot tartalmazhatnak megfelelő dózisformában. Ezeket a gyógyászati készítményeket a humán vagy állatgyógyászat területén gyógyszerként használhatjuk. Hordozóként szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek szóba, · amelyek az enterális, például orális, parenterális vagy topikus alkalmazásra megfelelnek, az új vegyületekkel nem reagálnak. Ilyenek lehetnek például a viz, növényi olajok, benzil-alkoholok, alkilén-glikolok, polietilén-glikolok, glicerin-acetét, zeelatín, szénhidrogének, például laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum és vazelin.
Orális adagoláshoz különösen alkalmazhatók a tabletták, pirulák, drazsék, kapszulák, porok, granulátumok, szirupok, folyadékok vagy csöppek, a rektális adagolásra alkalmasak a kúpok, a parenterális adagolásra az oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, szuszpenziók, emulziók, vagy inplantátumok, a topikus adagolásra a kenőcsök, krémek vagy porok. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk, és a kapott liofilizátumokat például injekciós készítmények előállítására használhatjuk.
A megadott készítmények sterilizálhatok, és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például csúszást elősegítő, konzerváló, stabilizáló és/vagy nedvesítószereket, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színezékeket, ízesítő és/vagy aromaanyagokat. Kivánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítményekkel, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak, a következő betegségeket kezelhetjük: különösen szívelégtelenségek, arteriálls magas vérnyomás, koronária szklerózist, ateroszklerózist, arithmiát, különösen angina pectoris-t, valamint magas vérnyomással Összefüggő betegségeket, pulmonális magas vérnyomással összefüggő betegséget, Raynaud-féle jelenséget, migréneket, asztmát, sziv-hipertrófiát, ishémiát, szívinfarktust, valamint belső szervek tartós görcseit (nyelöcsógörcsöket, záróizom-görcsöt), továbbá urétergörcsöket, vizeletcsurgást, ingerlékeny hólyagot, idő előtti fájásokat, menstruációs zavart, bélgörcsöket, agyéráramlási zavarokat, szédülést, tengeribetegséget, epilepsziát, alsó ágyékcsigölya elégtelenséget, endokrinológiai zavarokat.
A találmány szerint előállított vegyületeket rendszerint az ismert kalcium-antagonis6 ták analógiájára, például Verapamil vagy Nifedipin analógiájára embernek vagy emlős állatoknak, például majomnak, kutyának, macskának, patkánynak vagy egérnek adagoljuk. Az embernél az adag előnyösen 5-500 mg, különösen 20-100 mg dózisegységenként. A napi dózis előnyösen 0,4-2 mg/testsúly kg. A speciális dózis az egyes pacienseknél különböző faktoroktól függ, például befolyásolja az alkalmazott vegyület hatékonysága, a beteg kora, testsúlya, általános egészségi állapota, neme, a táplálkozás módja, a gyógyszer adagolásának időpontja és módja, a kiválasztás sebessége, a gyógyszerkombináció, a betegség súlyossága. Előnyös az orális adagolás.
A találmány további részleteit a kővetkező példákkal szemléltetjük. A hőmérséklet °C-ban van megadva, a szokásos módon való feldolgozás jelentése a következő: szükség esetén vizet, diklór-metánt vagy etil-acetátot adunk hozzá, kirázzuk, elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kovasav-gélen kromatografálással és/vagy kristélyosításssal tisztítjuk.
1. példa
2,65 g 2-(o-formil-fenil)-4-fenil-tiazol (Op: 99-100 “C, előállítása o-metoxi-metil-benzonitrilből kénhidrogénnel) o-dimetoxi-metil-tio-benzamidot kapunk, melynek op-ja 100-102 °C, majd alfa-bróm-acetofenonnal reagáltatva o-dimetoxi-metil-tiobenzoesav-imid-S-fenacil-észter keletkezik olaj formájában, melyet metanollal forralva 2-(o-dimetoxi-metil-fenil)-4-fenil-tiazollá ciklozálunk, és ezt követően vizes sósavval hidrolizáljuk). 1,06 ml 33%-os vizes ammóniával 2,32 g acetecetsav-metil-észterrel (The Merck Index, 10. kiadás, 1983, 5887) és 120 ml metanollal készített oldatát 18 óra hosszat forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot éterrel kezeljük, és így 2,6-dimetil-3,5-dimetoxi-karbonil-4-o-(4-fenil-2-tiazolil)-fenil-l,4-dihidro-piridint kapunk. Op: 145-148 °C (bomlik). Termelés: 4,2 g.
Analóg módon a megfelelő aldehidekkel a következő 2,6-dimetil-3,5-dimetoxi-karbonil-1,4-dihidro-piridineket állítjuk elő: 4-o-(4-m-tolil-2-tiazolil)-fenil-, op: 170-172 °C,
4-o-(4-p-tolil-2-tiazolil)-fenil-, op: 124-127 °C (bomlik)
4-Ο- (4-p-me toxi-f enil-2-tiazolil )-f enil-, op:
110-114 °C (bomlik)
4-O- (4 - p- klór-f e n il— 2—tiazol il )-f e nil-, op:
206-208 °C (bomlik)
4-o-[4-(3,4-diklór-fenil)-2-tiazolil]-fenil-, op: 108-110 °C
2. példa
Az 1. példa analógiájára acetecetsav-etilészterböl (The Merck Index, 10. kiadás,
HU 198205 Β
1983, 3707) a kővetkező 2,6-dimetil-3,5-dietoxi-karbonil-l,4-dihidropiridineket kapjuk: 4-o-(4-m-tolil-2-tiazoül)-fenil-, op: 144-146 “C,
4-o-(4-p-metoxi-fenil-2-tiazolil)-fenil-, op:
184-186 °C
4-o-[4-(3,4-diklór-fenil)-2-tiazolil]-fenil-, op: 228-232 “C (bomlik)
3. példa
4,07 “Cg 2-acetil-o-(4-p-metoxi-fenil-2-tiazolilj-fahéjsav-etilésztert (cisz-transz elegy, amely előállítható 2-o-formil-fenil-4-p-metoxi-fenil-tiazolból és acetecetsav-etil-észterből) 0,7 ml 33%-os vizes ammóniát és 1,3 g acetecetsav-etilésztert 40 ml metanolban oldva 24 óra hosszat forralunk, majd az
1. példa szerint feldolgozzuk, és 2,6-dimetil-3,5-dietoxi-karbonil-4-o-(4-p-metoxi-fenil-2-tiazolil)-fenil-l,4-dihidro-piridint kapunk, amely 184-186 °C-on olvad. Termelés: 4,1 g.
4. példa
2,95 g 2-o-formil-fenil-4-p-metoxi-fenil-tiazol, 2,6 g acetecetsav-etilészter 0,1 ml piperidin 30 ml izopropanollal készített oldatát 10 óra hosszat melegítjük. Lehűtjük az oldatot, majd 3,5-dietoxi-karbonil-4-o-(4-p-metoxi-fenil-2-tiazol)-fenil-2,6-heptadion oldatát 0,7 ml 33%-os vizes ammóniával elegyítjük, még 6 óra hosszat forraljuk, bepároljuk, és maradékot kovasav-gélen kromatografáljuk, ezután 2,6-dimetil-3,5-dietoxi-karbonil-4-o-(4-p-metoxi-fenil-tiazolil)-fenil-1,4-dihidro-piridint kapunk, amely 184-186 “C-on olvad. Termelés: 4,0 g
5. példa
2,79 g 2-o-formil-fenil-4-m-tolil-tiazol,
1.29 g 3-amino-krotonsav-etilészter, és 1,44 g 3-metoxi-krotonsav-etilészter 40 ml aeetonitrillel készített oldatát 16 óra hosszat forraljuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografálva 2,6-dimetil-3,5-die toxi- kar bonil-4-o- (4 - m- tolil- 2- tiazolil)- fe n il-1,4-dihidro-piridint kapunk, op: 144-146 “C. Termelés: 3,8 g.
6. példa
2,79 g 2-o-formil-fenil-4-m-tolil-tiazol,
1.30 g acetecetsav-etilészter, 1,44 g 3-metoxi-krotonsav-etilészter és 0,7 ml 33%-os vizes ammónia 50 ml etanollal készített oldatát 16 óra hosszat forraljuk és bepároljuk. Kovasav-gélen kromatografálva 2,6-dimetil-3,5-dietoxi-karbonil-4-o-(4-m-tolil-2-tiazolil)-fenil-l,4-dihidro-piridint kapunk, op: 144— -146 “C. Termelés: 3,1 g.
7. példa
3,75 g 2,6-dimetil-3,5-dimetioxi-karbonil-4-o-tioureido-fenil-l,4-dihidro-piridin, amelynek olvadáspontja 230 “C bomlás közben, 150 ml etanollal készített szuszpenzióját 1,85 g 2’-klóracetofenonnal forraljuk 30 percig. A 2,6-dimetil-3,5-dimetoxi-karbonil-4-o-tioureido-fenil-l,4-dihidro-piridint úgy állitjuk elő, hogy 2,6-dimetil-3,5-dimetoxi-karbonil-4-o-iiniino-fenil-l ,4-dihidro-piridint benzoil-klorid dal és nátrium-izotiocianáttal reagáltatjuk acetonban 20 “C-on 4-o-(N'-benzoil-tioureido)-fenil-vegyületté, amely 203-206 “C-on bomlás közben olvad, majd a benzoilcsoportot metanol és víz elegyében kálium-karbonáttal lehasitjuk 20 “C-on.
Az elegy lehűtése után a kapott 2,6-dimetil-3,5-dimetoxi-karbonil-4-o-(4-fenil-2-tiazoül-amino)-fenil-l,4-dihidro-piridin-hidrokloridot leszűrjük. Op: 242-243 “C (bomlik). Termelés: 4,4 g.
A megfelelő (VII) általános képletű klórvagy bróm-karbonil-vegyűletekkel analóg módon a következő 2,6-dimetil-3,5-dimetoxi-karbonil-l,4-dihidro-piridineket kapjuk: 4-o-(2-tiazolill-amino)-fenil-, hidroklorid, op: 228-229 “C
4-o-(4,5-dimetil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidroklorid, op: 209 “C
4-o-(4-metil-5-fenil-2-tiazoül-amino)-fenil-, hidroklorid, op: 227 “C (bomlik) 4-o-(4-etoxi-karbonil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidroklorid, op: 180-181 °C)
4-O-(4-etoxi-karbonil-5-benzil-2-tiazolil-araino)-fenil-, op: 200-204 °C
4-o-(4-etoxi-karbonil-metil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidroklorid, op: 220-223 “C 4-o-[4-(2- tienil )-2-tiazolil-amino]-fenil-, op: 177-180 “C (bomlik)
4-O- [ 4 - í 3- tie nil)- 2- tiazoül-ami no ]-f e nil-, op:
192-194 “C (bomlik)
4-o-[4-!2-piridil)-2-tiazolil-amino]-fenil-, op: 222-224 °C (bomlik); dihidroklorid, op: 181-187 “C (bomlik)
4-o-[4-(3-piridil)-2-tiazolil-amino]-fenil-, op: 253-256 °C (bomlik); dihidroklorid, op: 183-192 “C (bomlik)
4-o-L4-!4-piridil))-2-tiazolil-amino]-fenil-, op: 248-251. °C (bomlik)
4-o-[4-(3-ciano-6-metil-2-piridon-5-il)-2-tiazolil-amino]-fenil-, hidrobromid, op: 252 °C 4-o-(4-fenil-5-metil-2-tiazoül-amino )-fenil-, hidrobromid, op: 236-237 “C (bomlik) 4-o-(4-m-tolil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 179-182 “C (bomlik)
4-Ο- (4- p-tolil-2-Liazolil-amino )-f enil-, hid robromid, op: 177-180 “C (bomlik) 4-o-[4-(2,4,6-trimetil-fenil)-2-tiazoül-aminol-fenil-, hidrobromid, op: 187-188 “C (bomlik) 4-o-[4-(2,6-dimetil-4-tercbutil-fenil)-2-tiazoül-aininoj-fenil-, hidrobromid, op: 214 “C (bomlik)
4-o-(4-p-metoxi-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidroklorid, op: 213-214 “C, hidrobromid, op: 162-167 °C (bomlik); metán-szulfonát, op 218-219 “C (bomlik); szulfát, op: 209-210 “C (bomlik)
4-Ο- [ 4 - (2,5- d i metoxi-f e nil)- 2- tiazoül-amino ] -fenil-hidrobromid, op: 207-210 “C (bomlik) 4-0-14-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-tiazolil-aminoJ-fenil-, hidrobromid, op: 206-208 “C (bomlik)
-611
HU 198205 Β
4-o- {4- (3,4- dimetoxi-f en il 1-5- metil-2- tiazolil-amino]-feníl-, hidrobromid, op: 218-219 “C (bomlik)
4-o-[4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-tiazolil-amino]-fenil-, hidrobromid, op: 210-212 °C (bomlik) 4-o-(4-p-etoxi-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 185-187 °C (bomlik) 4-o-(4-o-klór-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 216-217 °C (bomlik) 4-o-(4-m-klór-fenil-2-tiazoliI-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 178-180 °C (bomlik) 4-o-(4-p-klór-feníl-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 173-175 °C (bomlik) 4-o-(4-p-klór-fenil-5-metil-2-tiazolil-amino)- fenil-, hidrobromid, op: 236-237 °C (bomlik) 4-o-[4-(2,4-diklör-fenil)-2-ttazoiil-aniino]-fenil-, hidroklorid, op: 212-215 °C (bomlik) 4-o-[4-(3,4-diklór~fenil)-2-tiazolil-amino]-fe~ níl-, hidrobromid, op: 195-197 °C (bomlik) 4-o-(4-(2,4-dimetoxi-5-bróm-f enil)-2-tiazolil-aminoj-fenil-, hidrobromid, op: 245-246 °C (bomlik)
4-o~(4-m-trifluor-metil-fenil~2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 193-195 °C (bomlik) 4-o-(4~p-hidroxi-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 219-220 °C (bomlik) 4-o-[4-(3,4-dihidroxi~fenil)-2-tiazolil-amino]-fenil-, hidroklorid, op: 234-235 °C (bomlik) 4-o-(4-o-nitro-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 170-173 °C (bomlik) 4-o-(4-m-nitro-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 186-188 °C (bomlik) 4-o-(4-p-nitro-feníl-2-tiazoliI-amino)-fenil-> hidrobromid, op: 177-179 °C (bomlik) 4-o-[4-(3-nitro-4-metoxi-fenil)-2-tiazolil-amino]-fenil~, hidrobromid, op: 195-197 °C (bomlik)
4-o-(4-(3-acetamido-4-metoxi-fenil)-2-tiazolil-amino]-fenil-, hidrobromid, op: 210 °C (bomlik)
4-o-(4-p-ciano-fenil-2-tiazolil-ainino)-feníl-, hidrobromid op: 178-180 °C (bomlik) 4-o-(4-m~szulfamoil-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 155-157 °C (bomlik) 4-o-(4-p-szulfamoíl-feníl-2~tiazolil-amino)-feníl-, hidrobromid, op: 254-256 °C (bomlik) 4-o-I4-(4-bifenil)-2-tiazolil-amino]-feníl·-, hidrobromid, op: 184-189 °C (bomlik).
8. példa
A 7. példa analógiájára 2,6-dimetil-3,5-dietoxi-karbonil-4-o-tioureido-fenil-1,4-dihidro-piridinekböl Op: 214-218 °C, bomlik), amelyet 2,6-dimetil-3,5-dietoxi-karbonil-4-o-amino-fenil-l,4-dihidro-piridinból a 184-186 °C-on olvadó 4-o-N’-benzoil-tioureido-származékon keresztül, illetve 2,6-dimelil-3,5-dietoxi-kar bonil-4-m-tioureido-f eníl-1,4-díhidropiridinból (Op: 198 °C) a következő
2,6- dimetil-3,5-dietoxi- karbonil- 1,4-dihidro-piridineket kapjuk:
4-o-(4-metil-2-tiazolil-amino)-fenii-, hidroklorid, op: 179-183 °C
4-m-(4-metil-2-tíazolil-amino)-fenil-) hidroklorid, op: 208-210 °C 8
4-m-(4,5-dimetil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidroklorid, op: 205-207 °C 4-o-(4-metil-5-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 219-221 °C (bomlik)
4-m-(4-«; toxi-karbonil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 137-139 °C 4-0- (4-etoxi-karbonil-5-benzil-2- tiazolil-amino)-fenil-> hidrobromid, op: 212-213 °C (bomlik)
4-m-(4-etoxi-karbonil-metil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidroklorid, op: 192-193 °C 4-o-(4-(2-t)enii)-2-tiazoUl-amino-aminol-feníl-, op: 142-144 °C (bomlik)
4-o-l4-(3-tienil)-2-tiazolil-amino]-fenil-, op: 140-144 °C (bomlik)
4-o-(4-(2-piridil)-2-tiazolil-amino]-fenil-, op: 165 °C (bomlik); 4-m-(4-(2-piridil-2-tiazolil-amino)-fenil-,
4-o-[4-(3-píridil)-2-tiazolil-amino)-fenil-, op: 170-175 °C (bomlik);
4-O- [4-(4-piridil )-2-tiazolil-amino]-f enil-, op: 250-252 °C (bomlik) díhidroklorid, op: 163-170 °C (bomlik)
4-m-(4-(3-ciano-6-metil-2-piridon-5-il)-2-tiazolii-aminoj-fenil-, hidrobromid, op: 120 °C (bomlik)
4-o-(4-feníl-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 243-245 °C (bomlik) 4-o-(4-fenil-5-metil-2-tiazo}il-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 204-205 °C (bomlik) 4-o-(4-m-tolÍl-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 218-220 °C (bomlik) 4-o~(4-p-tolil-2-tiazoliJ-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 207-209 °C (bomlik) 4-o-[4-(2,4,6-trimetil-fenil)-2-tiazolil-amino]-fenil-, hidrobromid, op: 218-220 °C (bomlik) 4-o-(4-(2,6-dimetil-4-tercbutil-fenil)-2-tiazolil-aminol-fenii-, hidrobromid, op: 243 °C (bomlik)
4-o-(4~p-metoxi-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-, op: 213-215 °C (bomlik); hidrobromid, op: 205-210 °C; hidroklorid, op: 227-229 °C (bomlik), metán-szulfonát, op: 202-203 °C (bomlik); szulfát, op: 194-196 °C (bomlik)
4-o~[4-(2,5-dimetoxi-fenil,-2-tiazoIil-amino]-fenil-hidrobromid, op: 209-210 °C (bomlik) 4-o-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-tiazolil-aminoJ-fenil-, hidrobromid, op: 191-193 °C (bomlik) 4-o-[4-( 3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-2-tiazolil-ainino]-fenil-, hidrobromid, op: 211-212 °C (bomlik)
4-o-(4~(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-tiazolil-amino(-fenil-, hidrobromid, op: 217-218 °C (bomlik) 4- m-[ 4- (3,4,5-trimetoxí-fe nil )-2-tiazolil-aminoj-feni)-,
4-o-(4-p-etoxi-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 208-210 °C (bomlik) 4-o-(4-p-fIuor~fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 242-244 °C (bomlik) 4-o-(4-o-klór- fenil- 2-tiazoli)-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 217-218 °C (bomlik) 4-o-(4-m-klór-fönil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 204-206 °C (bomlik) 4-o-(4-p-klór-fenil~2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 200-203 °C (bomlik)
-713
HU 198205 Β
4-o-(4-p-klór-fenil-2-Liazolil-arnino)-fenil-, hidrobromid, op: 200-201 °C (bomlik) 4-o-[4-(2,4-diklór- fenil,-2-tiazolil-amino]-fenil-, hidroklorid, op: 220-223 “C (bomlik) 4-o-[4-(3,4-diklór-fenil,-2-tiazolil-amino]-fenil-, hidrobromid, op: 205-209 “C (bomlik) 4-o-[4-(2,4-dimetoxi-5-bróm-fenil)-2-tiazolil-amino]-fenil-, hidrobromid, op: 216-218 °C (bomlik)
4-o-(4-m-trifluor-metil-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 205 °C (bomlik) 4-o-(4-p-hidroxi-fenil-2-tiazolil-amino)-fenilhidrobroniid, op: 193-194 “C (bomlik) 4-o-[4-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-tiazolil-amino]-fenil-, hidroklorid, op: 198-202 “C (bomlik, 4-o-(4-o-nitro-fenil-2-tiazolil-nmino,-fenil-, hidrobromid, op: 188-190 “C (bomlik)
4-O- (4-m-nitro-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 190-191 “C (bomlik) 4-o-(4-p-nitro-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 191-192 °C (bomlik, 4-o-[4-(3-nitro-4-metoxi-fenil)-2-tiazolil-amino]-fenil-, hidrobromid, op: 215-217 “C (bomlik)
4-o-[4-(3-acetamido-4-nietoxi-fenil)-2-tiazolil-amino]-fenil-, hidrobromid, op: 230 °C (bomlik)
4-o-(4-p-ciano-fenil-2-liazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, op: 198-200 °C (bomlik)
4-Ο- (4-m-szulfamoil-fenil-2-tiazolil-amino,-fenil-, hidrobromid, op: 211-212 “C (bomlik)
4-o-(4-p-szulfamoil-fenil-2-tiazolil-amiono)-fenil-, hidrobromid, op: 248-250 °C (bomlik)
4-o-[4-(4-bifenil)-2-tiazolil-ami no]-fe nil-, hidrobromid, op: 206-209 °C (bomlik)
9. példa
A 7. példa analógiájára a 217-219 “C-on olvadó 2-metil-3-metoxi-karbonil-4-o-tioureido-fenil-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofu ro[3,4-b)-piridinből (előállítása 2-metil-3-metoxi-karbonil-4-o-nitrofenil-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin hidrogénezésével palládium/csontszén katalizátor jelenlétében dimetil-formamidban a 183-184 “C-on olvadó 4-o-amino-fenil-vegyületté történik, majd benzoil-izotiociarióttal reagáltatjuk acetonban 20 “C-on a 170-174 “C-on olvadó 4-o-(N’-benzoil-tioureido)-fenil-vegyületté és a benzoilcsoportot lehasítjuk), és 2’-klóracetofenonból kapjuk a 2-metil-3-metoxi-karbonil-4-o-(4-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]-piridin hidrokloridot, amely 221 “C-on olvad bomlás közben.
Analóg a következő 2-metil-3-metoxi- karbonil-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]-piridineket kapjuk:
4-o-(4-metil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidroklorid, O.p.: 180-181 “C (bomlik), 4-o-(4-etoxi-karbonil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidroklorid, O.p.: 230-231 “C (bomlik), 4-o-[4-(2-tienil-2-tiazolil)-aminol-fenil-, hidrobromid, O.p.: 219-220 C (bomlik), 4-o-[4-(3-tienil-2-tiazolil)-aniinoJ-fenil-, hidrobromid, O.p.: 238-240 “C (bomlik),
4-Ο- (4- m- tol i 1- 2-tiazolil-amino)-f enil-, hid robromid, O.p.: 218-219 “C (bomlik),
4-Ο- (4- p- tolil-2- tiazolil-amino )-fenil-, hidrobromid, O.p.: 237-239 “C (bomlik), 4-o-(4-m-metoxí-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, O.p.: 218-219 “C (bomlik), 4-o-(4-p-metoxi-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidroklorid, O.p.: 233-234 °C (bomlik), 4-o-(4-p-fluor-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil~, hidrobromid, O.p.: 227-228 “C (bomlik), 4-o-(4-o-klör-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, O.p.: 223-224 “C (bomlik),
4—o— (4- m- k lór- f e nil- 2- tiazolil-ami no )-fe nil-, hidrobromid, O.p.: 209-211 °C (bomlik), 4-o-(4-p-klór-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, O.p.: 227-229 “C (bomlik).
10. példa
A 13. példa analógiájára l,7-dioxo-8-o-tiou reido-fenil-1,3,4,5,7,8-hexahídro-dif urol3,4-b:3’4’-ej-pirídinből (Op: 229-230 “C, bomlik), amely előállítható 2-metil-3-metoxi-karbonil-4-o-nitrofenil-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin piridinium-hidrobromid-perbromid/trietil-amin elegyével tetrahidrofuránban történő brómozásáva], és a kapott 2-bróm-metil-vegyület acetonitrilben 82 “C-on történő ciklizálásával l,7-dioxo-8-o-nitroff;nil-l,3,4,5,7,8-hexahidro-difuro[3,4-b:3’,4’--e]-piridinné (0p: 273-274 “C), és ez utóbb 8-o-aminofenil-vegyületté történő hidrogénezésével (Op: 285-287 “C, bomlik), és benzoil-izotiocianáttal 8-o-(N’-benzoil-tioureido)-fenil-vegyületté reagáltatásával (Op: 219-220 “C, bomlik), és a benzoilcsoport lehasitásával, l,7-dioxo-8-o-(4-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-l,3,4,5,7,8-hexahÍdiO-dÍfuro[3,4-b:3’,4*-ej-piridin hidrokloridot kapunk, amely bomlás 264-268 “C-on olvad.
Analóg módon a következő 1,7-dioxo-l,3,4,5,7,8-hexahid ro-difurotS^-b^’^’-el-piridineket kapjuk:
8-o-[4-t 2-tienil )-2-tiazolil-amino]-fenÍl-, hidrobromid, O.p.: 263-265 “C (bomlik), 8-o-[4-(3-tienil)-2-tiazolil-amino]-fenil-, hidrobromid, O.p.: 295-297 “C (bomlik), β-o- (4-m-tolil-2-tiazolil-amino,- fenil-, O.p.: 220 “C (bomlik),
8-o-(4-p-tolil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, O.p.: 226-229 “C (bomlik), 8-o-(4-m-metoxi-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, O.p.: 236-239 “C (bomlik), 8-o-(4-p-nietoxi-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidroklorid, O.p.: 239 “C (bomlik), 8-o-(4-p-fluor-fenil-2-tÍazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, O.p.: 274-275 “C (bomlik), 8-o-(4-o-klór-fenil-2-tiazoli)-amino)-fenil-, hidrobromid, O.p.: 277 “C (bomlik), 8-o-(4-m-klór-fenil-2-tiazolil-amino)-íenil-, hidrobromid, O.p.: 268-270 “C (bomlik), 8-o-(4-p-klór-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-, hidrobromid, O.p.: 285-286 “C (bomlik),
-815
HU 198205 Β
11. példa
0,44 g l,7-dioxo-8-o-(4-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-l,3,4,5,7,8-hexahidro-difurol3,4-b:3’,4’-e]-piridin 0,25 ml benzil-bromid,
0,69 g kálium-karbonát, 2 ml dimetil-formamid és 15 ml tetrahidrofurán elegyét 20 °C-on 8 óra hossszat keverjük. Szűrés és bepárlás után a gyantaszerű maradékot kovasav-gélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 4-benzil-l,7-dioxo-8-o-(4-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-l,3,4,5,7,8-hexahidro-difuro[3,4-b:3’,4’-e]-piridint kapunk, o.p.: 162-165 °C (bomlik).
Termelés: 0,4 g
Az alábbi példák a gyógyászati készítmények előállítását szemléltetik. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazzák hatóanyagként.
A) Tabletta kg 2,6-dimetil-3,5-dietoxi-karbonil-4-o-(4-p-klór-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-l,4-dihidro-piridin-hidrobromid, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményitó, 0,2 talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát elegyét a szokott módon tablettákká préseljük úgy, hogy minden tabletta 5 mg hatóanyagot tartalmazzon.
B) Drazsé
Az A) példa analógiájára tablettákat préselünk, melyeket ezt követően ismert módon szacharózból, burgonyakeményítőből, tálkámból, tragant-mézgából és színezékből álló bevonattal látunk el.
C) Kapszula kg 2,6-dimetil-3,5-dimetoxi-karbonil-4-o~(4-fenil-2-tiazolil-amino)-fenil-l,4-dihidro-piridín-hidrokloridot ismert módon kemény zselatin kapszulákban töltjük úgy, hogy minden kapszula 50 mg hatóanyagot tartalmazzon.
D) Ampulla
0,1 kg 2,6-dimetil-3,5-dimetoxi-karbonil-4-o-(4-p- fluor- fenil-2-tiazolil-amino)-f eníl-1,4-dihidro-piridin-hidrobromid, 0,7 kg nátrium-klorid és 30 1 polietilén-glikol 400 elegyét vízzel 100 1-re töltjük, sterilen szűrjük, ampullákba töltjük és sterilen lezárjuk. Minden ampulla 2 mg hatóanyagot tartalmaz.
Analóg állíthatjuk elő azokat a tablettákat, drazsékat, kapszulákat, vagy ampullákat, amelyek egy vagy több (I) általános képletű hatóanyagot vagy azok fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazzák.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (1) általános képletű dihidro-
    -piridinek ahol 5 R1 t jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, R2 és R6 jelentése A, R3 és R5 jelentése AOOC, R2 és R3 együttesen és/vagy R6 és R5 10 R4 együttesen -CHíO-CO-csoportot képez, jelentése 4-R7-5-R8-2-tiazolil- vagy 4-R7-5-Rs-2-tiazolil-aminoc söpört, 15 R7 és R8 lehet hidrogénatom, A, AOOC-,
    AOOCCH2-, benzil-, tienil-, piridil-, 3-ciano-6- metil-2- pir időn- 5-íl-, csoport vagy fenilcsoport, amely 1-3-szorosan szubsztituálva lehet 1-6 szénatomos alkílcsoporttal, AO-, Hal, CF?-, H0-,
    O2N-, ACONH-, CN-, H2NSO2-, vagy fenil-csoporttal,
    A jelentése 1-4 szénatomos alkil25 csoport,
    Hal jelentesse fluor-, klór-, bróravagy jódatom és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a.) egy (II), egy (III), egy (IV),
    Οβ és egy (V) általános képletű vegyületet vagy funkciós származékát kívánt esetben lépcsőnként egymással reagáltatunk, vagy b.) egy (VI) általános képletű tioamidot - ahol η = o vagy 1 - egy (VII) általános
    35 képletű karbonil-vegyülettel - ahol X jelentése klór-, bróm-, jódatom vagy szabad vagy reakcióképesen és2terezett hidroxilcsoport reagáltatunk, és kívánt esetben í) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására ahol a képletben R1 jelentése benzilcsoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet ahol R1 hidrogénatomot jelent - benzilezűnk, ii) és/vagy egy bázikus (I) általános képletű vegyületet savval kezelve savaddíciós sóvá alakítunk.
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját - ahol a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal és segédanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU87124A 1986-01-17 1987-01-16 Process for production of 1,4-dihydro-piridins and medical compositions containing them HU198205B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863601196 DE3601196A1 (de) 1986-01-17 1986-01-17 1,4-dihydropyridine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46912A HUT46912A (en) 1988-12-28
HU198205B true HU198205B (en) 1989-08-28

Family

ID=6292010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU87124A HU198205B (en) 1986-01-17 1987-01-16 Process for production of 1,4-dihydro-piridins and medical compositions containing them

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4766213A (hu)
EP (1) EP0237695A3 (hu)
JP (1) JPS62181277A (hu)
KR (1) KR870007120A (hu)
AU (1) AU596627B2 (hu)
DE (1) DE3601196A1 (hu)
HU (1) HU198205B (hu)
IE (1) IE870134L (hu)
ZA (1) ZA87327B (hu)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5514693A (en) * 1988-12-15 1996-05-07 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Imidazolyl and pyridyl derivatives of phenyl substituted 1,4-dihydropyridines and process for their preparation
ZA906583B (en) * 1989-08-21 1991-09-25 Beth Israel Hospital Method and composition for the treatment of cutaneous,ocular,and mucosal hypersensitivity,inflammatory,and hyperproliferative conditions using topical preparations of nifedipine
US5202331A (en) * 1990-04-18 1993-04-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for dysuria comprising alpha-phenyl-alpha-pyridylalkanoic acid derivatives
DE4011106A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Bayer Ag Neue heterocyclisch substituierte dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU1422392A (en) * 1991-03-22 1992-10-21 Nippon Soda Co., Ltd. 2-substituted pyridine derivative, production thereof, and agrohorticultural bactericide
GB9119983D0 (en) * 1991-09-19 1991-11-06 Erba Carlo Spa Dihydropyridine derivatives useful in antitumor therapy
US6020348A (en) * 1996-02-01 2000-02-01 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
WO2002051410A2 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Akzo Nobel N.V. Phenylthiazole and thiazoline derivatives and their use as antiparasitics
CN1678608A (zh) * 2002-07-02 2005-10-05 先灵公司 新的神经肽yy5受体拮抗剂
DK1599468T3 (da) 2003-01-14 2008-02-04 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituerede aryl- og heteroarylderivater som modulatorer af metabolisme og forebyggelse og behandling af forstyrrelser forbundet dermed såsom diabetes og hyperglykæmi
AU2004247013B2 (en) * 2003-05-14 2010-07-08 Neurogenetic Pharmaceuticals, Inc. Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
TW200519091A (en) * 2003-09-10 2005-06-16 Synta Pharmaceuticals Corp Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders
DK1756084T3 (da) * 2004-06-04 2009-03-23 Arena Pharm Inc Substituerede aryl- og heteroarylderivater som modulatorer af metabolisme og forebyggelse og behandling af forstyrrelser beslægtet dermed
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
GB0503962D0 (en) * 2005-02-25 2005-04-06 Kudos Pharm Ltd Compounds
CN101263135A (zh) * 2005-09-16 2008-09-10 艾尼纳制药公司 代谢调节剂和代谢相关病症的治疗
PE20071079A1 (es) * 2005-11-15 2007-12-16 Cytokinetics Inc Compuestos de piperidina como inhibidores de la proliferacion celular
TW200811147A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
US20080089947A1 (en) * 2006-08-18 2008-04-17 Knox Clayton D Calcium Influx Inhibitors in the Treatment of Ischemia
WO2008140810A1 (en) * 2007-05-11 2008-11-20 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions, and methods
US20110105436A1 (en) * 2008-03-10 2011-05-05 Auckland Uniservices Limited Heteroaryl compounds, compositions, and methods of use in cancer treatment
ES2937386T3 (es) 2010-01-27 2023-03-28 Arena Pharm Inc Procesos para la preparación de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y sales del mismo
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP3242666A1 (en) 2015-01-06 2017-11-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2508181A1 (de) * 1975-02-26 1976-09-09 Bayer Ag 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3207982A1 (de) * 1982-03-05 1983-09-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln
ATE20064T1 (de) * 1982-07-22 1986-06-15 Pfizer Anti-ischaemische und antihypertensive dihydropyridin-derivate.
IL78642A0 (en) * 1985-05-03 1986-08-31 Pfizer Dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them
GB8527698D0 (en) * 1985-11-09 1985-12-11 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP0237695A3 (de) 1988-12-28
US4766213A (en) 1988-08-23
ZA87327B (en) 1987-08-26
JPS62181277A (ja) 1987-08-08
KR870007120A (ko) 1987-08-14
DE3601196A1 (de) 1987-07-23
AU596627B2 (en) 1990-05-10
HUT46912A (en) 1988-12-28
AU6720087A (en) 1987-07-23
EP0237695A2 (de) 1987-09-23
IE870134L (en) 1987-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198205B (en) Process for production of 1,4-dihydro-piridins and medical compositions containing them
US6063934A (en) Imidazolone anorectic agents: 1. 2-substituted-3,5-dihydro-5,5-diphenyl-4H-imidazol-4-ones
AU769081B2 (en) NPY antagonists: spiroisoquinolinone derivatives
US6432960B2 (en) Squarate derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
US5955495A (en) Method of treating diseases of the CNS
HUT65831A (en) Process for producing substituted 3-amino-quinuclidine derivatives and pharmaceutically acceptable salts
HU201553B (en) Process for producing tetrahydrofuro- and -thieno(2,3-c)pyridines and pharmaceutical compositions comprising same
US5358953A (en) Imidazopyridine PAF/H1 antagonists
CZ219895A3 (en) The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments
EP0258033A2 (en) Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents
US4585772A (en) Agents for combating circulatory illnesses and their use
EP0266989B1 (en) Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents
US3594386A (en) 8-substituted-1-oxa-3,8-diazaspiro(4,5)decan-2-ones
US4937242A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
JPS6330911B2 (hu)
KR101419066B1 (ko) 신규 인돌리진 유도체, 그의 제조 방법 및 그것을 포함하는치료 조성물
JPH036151B2 (hu)
US5607957A (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
EP0354788B1 (en) Novel imidazole derivatives
NZ242932A (en) 2-amino-5-cyano-4-quinolinyl-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
US5030646A (en) Novel tricyclic indole compound
US4237138A (en) Antihypertensive 4-amino-2-[4-(substituted-alkoxy)piperidino)]quinazolines
EP0155094A1 (en) 2-Arylimidazo(4,5-c)pyridines
US6339083B1 (en) Multiheterocyclic pharmAceuticals

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee