HU198037B - Process for production of new derivatives of substituated quinoxaline-dion and quinoline-dion and medical preparatives containing these substances - Google Patents
Process for production of new derivatives of substituated quinoxaline-dion and quinoline-dion and medical preparatives containing these substances Download PDFInfo
- Publication number
- HU198037B HU198037B HU872826A HU282687A HU198037B HU 198037 B HU198037 B HU 198037B HU 872826 A HU872826 A HU 872826A HU 282687 A HU282687 A HU 282687A HU 198037 B HU198037 B HU 198037B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dion
- dione
- quinoxaline
- quinoline
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, helyettesített kínosain) ríjon- és kinolin dión-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények ekiállítására.
Felismertük, hogy az új (I) általános képletű kínoxalin-dion- és kinolin-djon-származékok a képletben
X jelentése melinesoporl vagy nitrogénatom,
Y jelentése metíncsoport vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy X és Y közül legalább az egyik nitrogénatom, és
R jelentése 2 - 4 szénatomos tartalmazó alkoxi-karbonil-, benzil-, 3-(trifluor-metil)-fenil- vagy 2-benztiazolilcsoport antiasztmatikus és antiallergiás hatásúak.
Az (1) általános képletű vegyületek közül az új helyettesített kinoxalin-dion-származékok könnyen előállíthatók az Λ reakcióvázlatban bemutatott módon. Az A reakcióvázlatban R jelentése a korábban megadott.
Az A reakeióvázlat szerint az (I) képletű 5,8-kinoxalin-diont egy megfelelően helyettesített (2) általános képletű piperazin-származékkal - a képletben R jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk közömbös oldószerben, például dioxánban, dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 2-5 órás reakcióidővel, egy (3) általa'nos képletű végterméket kapva.
Az (1) általános képletű vegyületek közül az új helyettesített kinolin-dion-származékok könnyen előállíthatok a B reakcióvázlatban bemutatott módon. A B reakcíóvázlatban R jelentése a korábban megadott.
A B reakcióvázlat szerint a (4) képletű 5,8-kinolin-diont a már említett (2) általános képletű píperazin-származékok valamelyikével reagáltatjuk közömbös oldószerben, például 1,2-dimetoxi-etánban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 4-48 órás reakcióidővel, egy (5) általános képletű
7-izomer és egy (6) általános képletű 5-izomer elegyét kapva.
Miként említettük, az (I) általános képletű vegyületek antiasztmatikus és antiallergiás hatásúak, miként ez a következőkben ismertetendő kísérleti részből kitűnik. __
Ismeretes, hogy az allergikus asztmánál jelentkező hörgőgörcs mediátorok, például a hisztamin és az úgynevezett mást sejtekből felszabaduló, lassan ható anyagok felszabadulásának a következménye, Asztmás roham kiváltásánál a mediátorok felszabadulásának szerepét már tökéletesen megismerték és leírták. Itt utalhatunk többek között a következő publikációkra: M, és Austen, K.F.: Bronchial Asthnia Mechanisms and Therapeutics, 163. oldal (a könyv Weiss, E.B. szerkesztésében a Little Brown and Company bostoni kiadó gondozásában 1976-ban jelent meg), Líchtenstein, L.M.: Asthma-physiology, Immunopharmacology and Treatment, Second International Symposium, 51. oldal (a könyv Líchtenstein, L.M. és Austen, K.F. szerkesztésében az Academic Press new-yorki kiadó gondozásában 1979-ben jelent meg) és Bell, S.C. és munkatársai: Annual Reports in Medicina! Chemistry, 14. 51 (megjelent Hess H.J. szerkezstésében az Academic Press new-yorki kiadó gondozásában 1979-ben).
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket Líchtenstein, L.M. és Osler, A.G. által a J. Exp. Med., 120. 507-530 (1964) szakirodalmi helyen ismertetett módon vizsgáljuk. A módszer abban áll, hogy kiértékeli a kísérleti vegyületeknek immunológií ilag stimulált humán baesophil-sejtek által kiválasztó! mediátor (hisztamin) gátlásában kifejtett képességét.
A módszerhez a következő reagenseket használjuk. Tízszeresen koncentrált Tris-puffer °C-on 140,3 g nátríum-kloridot 7,45 g kálium-k lóridat és 74,5 g, a Sigma Chemical Co. által Trizira-Tris Pre-Set, Reagent Grade márkanéven szállított anyagot (pH-ja 7,6) annyi vízben oldunk, hogy 2 liter végső térfogatot érjünk el.
Humán albumin
A Sigma Chemical Co. által szállított, 30 mg/ml koncentrációjú.
Kalcium- és magnézjum-törzsoldatok
Kalcium-klorid-dihidrát 0,75 mólos és magnézium-klorjd-hexahidrát 0,5 mólos törzsoldatai.
Tris-A puffer ml tízszeresen koncentrált trisz-puffert és 1,0 ni humán albumjnt vízzel 100 ml-re hígítunk. rris-ACM puffer ml tízszeresen koncentrálttrisz-puffert, 1,0 ml humán albumint, 0,8 ml kalcium-törzsoldatot és 0,2 ml magnézlum-törzsoldatot vízzel 100 ml-re hígítunk. NyúI-antihumán-lgE
Behring Diagnostics cég terméke, általában 10 g fehérje/ml végső koncentrációban kerül felhasználásra Házi poratka (Dermatophagoides Frinae) extraktuma
A Hollister-Stier Laboratories cég által szállított, I : 100 (tömeg : térfogat) erősségű allergén extráktűm. Ezt általában 1 :100 -1 :1000 arányban hígítjuk (figyelembe véve a kísérleti edény tartalmát mint törzsoldatot).
Más allergének
A Hollister-Stier Laboratories cég által szállított, hiposzenzitizálásra (túlérzékenyítésre) alkalmas, intramuszkuláris készítmények intradermális oldatok formájában: felhasznált végső koncentrációjuk 1 PNU/ml nagyságrendű.
Leukoclták elválasztása emberi vérből és ingerlés
Anti-lgE, parlagfű-antigén vagy más specifikus allergén hatására hisztamint kiválasztó kísérleti személyektől 80 ml vért veszünk, 4 darab 20 ml-es heparinizált kémcsövet használva. Ezt a 80 ml vért öszszekeverjük 20 ml olyan fiziológiás oldattal, amely 0,6 g dextrózt és 1,2 g dextránt tartalmaz. A vért ezután szobahőmérsékleten két 50 ml-es, polikarbonátból készült centrifuga-kémcsőben ülepedni hagyjuk, míg a vörös vérsejtek és a plazma között éles felület képződik (ehhez 60-90 percre van szükség). A felső fázisként elhelyezkedő plazmát mindegyik csőből eltávolítjuk pipetta segítségével és 50 ml-es, polikarbonátból készült csövekbe töltjük. A plazmát ezután 8 percen át 4 °C-on 110 x G sebességgel centrifugáljuk. A felülúszót a lehető leggondosabban dekantáljuk és a visszamaradt sejteket újraszuszpendáljuk 2-3 ml tris-A pufferben, szílikonizált Pasteur-pipettát használva. Az újraszuszpendálást úgy hajtjuk végre, hogy a folyadékfelület alá benyúló végén át a folya-21 dákot a pipettával óvatosan felszívjuk és kiengedjük, míg a sejtekből homogén szuszpenziót képezünk. Ezután a kémcsőbe közel 45 ml térfogat beállításához elegendő mennyiségű tris-A puffért adunk, majd a kémcsövet 4 °C-on 8 percen át 110 x G sebességgel centrifugáljuk, A felülúszót leöntjük, majd a visszamaradt sejteket az előbb említett módon újraszuszpendáljuk és Ismételt centrifugálásnak vetjük alá. A felülúszót ezután leöntjük, majd a visszamaradt sejteket 2-3 ml tris-ACM pufferben szuszpendáljuk, hogy a végtérfogat elegendő legyen a reakcióedényekbe való adagoláshoz.
Anti-IgE-t vagy antigéneket önmagukban vagy a kísérleti vegyülettel együtt - 0,2 ml össztérfogatban tartalmazó reakcióedényeket készítünk elő és helyezünk el 37 °C hőmérsékletű fürdőben. A sejteket 37 °C-ra melegítjük és gyakran keveijük egyenletes szuszpenzió biztosítása céljából, miközben mindegyik reakcióedénybe 1,0 ml-es alkuitokat adagolunk. A reakcióedényeket ezután 37 C-on 60 percen át inkubáljuk, 15 percenként gyenge keverést végezve abból a célból, hogy a sejetek egyenletesen szuszpendálva maradjanak. A reakció befejeződése után a reakcióedényeket 4 °C-on 1500 fordulat/perc sebességgel 10 percen át centrifugáljuk a sejtek ülepítése céljából. A felülúszóból 1 ml-es aliquotokat bemérünk 12 mm.75 mm méretű polietilénből készült kémcsövekbe, majd mindegyik kémcsőbe 0,2 ml 8%-os perklórsavat adagolunk. Mindegyik kísérletbe vakmintát és úgynevezett totálmintát veszünk fel. A vakminta tartalmazza a sejteket és az összes reagenst, kivéve az aintigént vagy az anti-IgE-t. A totálminta 0,24 ml 8%-os perklórsavat, 1 ml sejtet és 0,2 ml puffért tartalmaz. Mindegyik mintát ezután centrifugáljuk a kicsapódott fehérje eltávolítása céljából.
A felszabadult hisztamin kimutatása automatizált fluorometriás módszerrel
Ezt az automatizált módszert Siraganian, R.P. ismerteti az Anal. Biochem., 57. 383 (1974) és J. Immunoi. Methods, 7. 283 (1975) szakirodalmi helyeken. A módszer a Shore, PA. és munkatársai által a J. Pharmacol. Exp. Ther., 217. 182(1959)szakirodalmi helyen ismertetett manuális módszeren alapul.
Az automatizált rendszer a következő, Technicon Autoanalyzer II rendszerbe tartozó komponensekből áll: 7-60 jelzésű, szűk átfolyású primer szűrővel és 3-74 jelzésű szekunder szűrővel ellátott fluorofelométer, IV mintavevő, 111 kétsebességes adagolószivattyú, adatrögzítő és digitális nyomtató. Az alkalmazott kísérleti módszer lényegében azonos a Siraganian által a fent említett publikációban ismertetettel, a következő módosítások mellett: a dializálót elhagytuk, a szivattyúzáshoz használt összes vezeték egyetlen nagy kapacitású elosztó szivattyún halad át és kétszeres térfogatú mintát veszünk az elemzéshez.
Az automatizált kémiai elemzés a következő lépésekből áll: bázikus kémhatású sóoldat extrahálása butanollal, a butanolos extraktum visszaextrahálása híg sósavoldattal heptán adagolása mellett, a hisztamin reagáltatása orto-ftáldialdehiddel (OPT) magas pH-értéken és az OPT-addukt átalakítása stabil fluoroforrá foszforsavval. A reakcióterméket ezután a fluorométeren vezetjük át. A teljes skálájú választ 50 ng hisztaminra állítjuk be, a hat árérzékenységet megközelítőleg 0,5 ng-nak véve.
A hisztaminkiválasztási kísérletek eredményeinek kiszámítása
Mindegyik mintánál a ng-ban mért hisztaminból levonjuk a műszer-vakmlntánál (mosófolyadék) kapott értéket. Ezután mindegyik mintánál a ng-ban inért hisztamjnértéket elosztjuk három totálkísérlet (perklórsawal ljzisnek alávetett sejtek) átlagával a százalékos kiválasztás kiszámítása céljából.
A kontrollmintük tartalmaznak antigént, de nem tartalmaznak kísérleti vegyületet. A vakinlnták (vagy spontán kiválasztási minták) sem antigént, sem kísérleti vegyületet nem tartalmaznak. A vakminták (háromszoros ismétlés) átlagát levonjuk a kontrollmintáknál és a kísérleti vegyületekkel kapott mintáknál mért százalékos kiválasztásból.
A kontrollmintáknál és a kísérleti vegyületekkel kapott mintáknál az átlagértékeket kiszámítjuk, egy adott kísérleti vegyületre a következőképpen számítva a százalékos kiválasztást:
kísérleti vegyülettel %-os hisztanúnkiválasztás
---------------_____—~_ )00 kontrollal %-os hisztaminkiválasztás
A kísérleti vegyület különböző koncentrációinál kapott értéket használjuk az EDS0 (az a mikromólban kifejezett koncentráció, amelynél a hisztaminkiválasztás 50%-ban gátolt) számítására lineáris regreszszióval. Egy vegyületet akkor tekintünk hatásosnak, ha ED50 értéke azonos vagy kisebb 48 mikromóinál.
Néhány jellegzetes (!) általános képletű vegyületre a kapott eredményeket az táblázatban adjuk meg.
1. táblázatban
Immunológiajlag ingereit humán basophil-sejtek általi hisztaminkiválasztás gátlása
K ísérietí vegyület Edj 0 (mikrontól)
-(5,8 -Di hidro-5,8 -dioxo-6-kinoxalinil)- 3,7
-5 -piperazin -karbonsav-etilészter
6-{-4-[3-(Trifluor-metil)-fenil] I -pipere- 6,6 z;nill-5,8-kinoxalin-dion
6-[4-(2-Benzotiazolil)-l -piperazinil ]-5,8 1,2
-kinoxalin-dion
-(5,8 -Di hid ro-5,8 -dió χο-6-kin olinil)-1 - 17,4
-piperazin-karbonsav-etilészter 6-{4-(fenil-metil)-l-plperazinil]-5,8-kino- 12,1 lin-dion
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek lipoxigenáz aktivitást gátló hatását a leukotrién B4 (LTB4) és az 5-hidroxi-eikozatetraén-karbonsav (5-HETE) kiválasztásának és bioszintézisének gátlásaként a következő képpen határozzuk meg.
Ennél a kísérletnél tengeri malacoktól nyert, 3.107 számú peritoneális neutrophil-sejtet 37 °C-on 50 mikromólos tris-puffert (pH = 7,4) tartalmazó Dulbecos-pufferben inkubálunk. 100 mikrontól arachidonsav és 20 mikrontól kalcium-ionofor (A23187) adagolását megelőzően 5 perccel a neutrophil-sejtekhez kontroll vlvőanyagot vagy 10 mikrogramm/ml koncentrációban kísérleti vegyületet adunk.
Az arachidonsav és a kalcium-ionofor adagolása után 30 perccel az összes lipidet megosztjuk kloroformban azután, hogy a pH értékét 3-ra beállítottuk citromsawal és azonos térfogatarányban metanolt éa kloroformot adagoltunk.
Az 5-HETE és az LTB4 egymástól való elválasztá-31 sát nagynyomású íolyadékkromatograíálással végezzük, e célra az IBM Instruments cég által szállított 5 m.4cm.25 em-es oktadecil-szilícium-dioxid oszlopot, illetve folyadék fázisként ecetsavval pH 3,0 értékre beállított 70 80%-os vizes metanolt használva. Amikor a mozgó fázist 1,0 ml/pcrc sebességgel szivaíytyúzzuk, az LTB4 és az 5-HETE 270 nanométeres, illetve 23o nanométeres abszorbaneia útján mutatható kj.
Meghatározzuk az L.TB4 és az 5-HETE mennyiségét a kontrollal összehasonlításban és az eredményeket a kontroll százalékában fejezzük ki. Minél kisebb ez a százalékos érték, annál aktívabb a vegyidet.
Néhány jellegzetes (f) általános képletű vegyülettel kapott eredményt a következő' II. táblázatban adjuk meg.
(I. táblázat
Immunológiailag ingerelt tengerimalac neutrofil-sejtek általi neutrophíí-lipoxigenáz kiválasztás gátlása Kísérleti vegyület Kontroll %-a „ LTB45-HETE
| 6-Í4-[5-(Trifluor-inetjlj-fenilj- -1 -piperazinil |-5,8-kjnoxalin-dion | 0 | 1,6 |
| 6-(4-( l'enil-metil)-1 -piperazinil J-5,8 -kinoxalin-dion | 8 | 53,9 |
| 6-f4-(2-Benzotíazolíl)-l-piperazjnii |-5,8-kinoxalin-dion | 8 | 67,2 |
| ft-£4f3-(Ti(fluor-metil)fenil|-l-piperazjni)/-5,8-kinolin-djon | 5,7 | H,9 |
| 6-(4-( 2-Benzoxazolil)-l -piperazinil ]-5,8-kiiioljn-dion | 8 | 36,9 |
| 7-|4-{2-Henzoxazolil)-l -piperazinil |-5,8-kjnoljn-dion | .35,8 | 22,7 |
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek tehát rendkívül előnyösen hasznosíthatók emlősöknél napi mintegy 0,1 100 míg testtömegkiloggramm dózisban. Optimális eredmények elérése céljából előnyös lehet a napi mintegy 0,1- 25 mg/kg dózis. Olyan dózisegységeket célszerű alkalmazni, hogy 24 órás periódusra vonatkoztatva mintegy 70 kg súlyú egyed mintegy 7 mg - 1,8 g hatóanyaghoz jusson. Természetesen a beadást úgy célszerű beáliítaiji, hogy optimális terápiás eredményekhez jussunk. így például naponta beadható számos osztott dózis vagy' a dózis fokozatosan csökkenthető, a terápiás szituációtól függően. Kifejezett előny, hogy a találmány szerint eljárással előállított vegyületeket bármely hagyományos módszerrel, például orális, aeroszolos, intravénás, intrauiuszkutáris vagy szubkután úton beadhatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok beadhatók orálisan például közömbös hígítóanyaggal vagy asszimilálható, emészthető hordozóanyaggal kombinációban, vagy kemény vagy lágy héjú zselatinkapszulákba zárva, vagy tablettákká sajtolva, vagy pedig közvetlenül a táplálékhoz hozzákeverve. Oiális beadás céljából elsősorban megfelelő hordozóés/vagy segédanyagokkal a hatóanyagokat például tablettákká, pasztillákká, kapszulákká, elixirekké, szuszpenziókká, szirupokká vagy osztályozott készítményekké alakíthatjuk. Az ilyen készítmények célszerűen legalább 0,1 tomeg% hatóanyagot tartalmaznak. A hatóanyagmennyiség természetesen változhat, célszerűen mintegy 2 60 tömegé-át teszi ki a dózjsegységnek. Természetesen ezekben a készítményekben a hatóanyagmennyiségel úgy választjuk meg,hogy megfelelő gyógyhatás legyen elérhető. Előnyösek az olyan készítmények, amelyek orális dózisegységenként 5-20 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A tabletták, pasztillák, pilulák és kapszulák tartalmazhatnak további komponenseket is, például a következőket: kötőanyagot, például tragantgyantát, gumiarábikumot, kukoricakeményítőt vagy zselatint, gyógyszerkészítmény-kötőanyagot, például dikalcium-fosz tatot, szétesést elősegítő szert, például kukoricakeményítőt, burgonyakeroényítőt vagy alginsavat, csúsztatószert, például magnézium-sztearátot, édesítőszert, például szacharózt, laktózt vagy szacharint, és ízesítőszert, például mentát, meggyízt vagy gualteria-olajat. Ha a dózisegység kapszula, a felsorolt anyagokon túlmenően tartalmazhat folyékony halmazállapotú hordozóanyagot. Különböző más anyagok is jelen lehetnek mint bevonóanyagok vagy a dózisegység fizikai formáját másképpen bevonó, anyagok vagy a dózisegység, fizikai formáját másképpen módosító anyagok. így például a tabletták, pilulák vagy kapszulák bevonhatók seilakkai, cukorral vagy mindkettővel. Egy szirup vagy elixir tartalmazhat hatóanyagot, édesítőszerként szacharózt, k mzerválószerként metil- és propil-parabént, színezéket és ízesítőszerként meggy- vagy narancsízt. Szakember számára nyilvánvaló, hogy bármely dózisegység előállításához használt bármely anyagnak gyógyszergyártást szempontból tisztának és az alkalmazott mennyiségekben lényegében nem-toxikusnak kell lennie. Ráadásul ezekből a hatóanyagokból készíthetünk nyújtott hatóanyagieadású készítményeket is.
A találmány szerinti eljárással előállítható valamelyik hatóanyagból 0,1 10,0 tömeg% mennyiséget többbázisú alifás alkoholban vagy ilyen vegyüleek elegyében oldva parenterális beadás szempontjából megfelelő tisztaságú, stabilitású illetve alkalmazhatósági! gyógyászati készítményeket állíthatunk elő. E célra különösen előnyösen használhatjuk a glicerint, propilén-glikol és a poli-etilén-glikolokat. A hasznosítható poli-etiléri-glikol olyan nem-iiiékony, rendszerint cseppfolyós halmazállapotú poli-etilén-glikolok elegyei, amelyek mind vízben, mind szerves folyadékokban oldódnak, és amelyeknek a molekulatömege mintegy 200 1500. Bár az ebben a hordozóanyagban oldott hatóanyag mennyisége 0,10 tömeg% és 10,0 tömeg% között változhat, előnyösen mintegy 3,0 9,0 tömeg% hatóanyagot használhatunk. Bár használhatjuk az előbb említett, nem-illékony poli-etilén-glikolok legkülönbözőbb elegyeit, előnyös olyan elegy használata, amelynek átlagos molekulasúlya mintegy 200 400.
A hatóanyagon túlmenően a parenterálisan beadható oldatok tartalmazhatnak különböző konzerválószereket, amelyeket bakteriális és fungális fertőzések megelőzése céljából hasznosítunk. Az e célra használható konzerválószerek közé tartozik például a mtrisztil-gamma-pikoiinium-klorjd, benzalkónium-klorid, fenelilaikohoi, p-klór-fenil-glieerin-éter, metil- és propil-parabén és a thimerosal. Gyakorlati okokból célszerű antioxidáusokat is alkalmazni. Az alkalmas antioxidánsok közé tartozik például a nátrium-biszuífit, nátrium-nietabiszulfit és a nátrium-formaldehid-szulfoxílát. Általában az antioxidánst mintegy 0,05 0,2 tönieg% koncentrációban használjuk. Ezeket a hatóanyagokat beadhatjuk inhalálással, hagyományos aeroszol formulázásokat használva.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
5.8- KinxaÜn-dion
9.2 g 5,8-dlhidroxi-kinoxaljn és 16,2 g ezüst-oxid 300 ml p-dioxánnal készült keverékét visszafolyató hütő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 75 ml acetonnal felszuszpendáljuk. A kapott szuszpenzíót lehűtjük és a kivált szilárd anyagot elkülönítjük, acetonnal mossuk és szárítjuk, így 8,0 g mennyiségben a 172 - 173 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
2. példa
4-(5,8-Dihidro-5,8-dioxo-6-kinoxalínil)-l-piperazin-karbonsav-etilészter
160 mg 5,8-kinoxalin-djon és 316 mg 1-piperazin-karbonsav-etilészter 10 ml dioxánnal készült elegyét 3 órán át keverjük, majd a képződött csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk, Így 150 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 180 -195 °C olvadáspontú (bomlik) vörös csapadék formájában.
3. példa í4.f3-(Trifluor-mctil)-fenilJ-1 -piperazinil J-5,8-kinoxalin-díon
160 mg 5,8-kinoxalin-dion és 460 mg l-[3-(trifiuor-metil)-fenil]-l -piperazin 10 ml dioxánnal készült elegyét 3 órán át keverjük, majd 20 ml dietil-éterrel hígítjuk és egy további órán át keverjük. Ezt követően a csapadékot kiszűrjük, 110 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva 165 190 °C olvadáspontú (bomlik)kristályok alakjában.
4. példa
6-[4-(Fenil-metil)-1 -piperazinil j-5,8 -kinoxalin -dión
160 mg 5,8-kinoxalin-dion és 352 mg l-benzil-piperazin 10 ml dioxánnal készült egyét 3 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd yryagot kiszűrjük, dietil-éterrek mossuk és szárítjuk. így 100 mg mennyiségben a 165 168 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
5. példa
6-[4-(2-Benzotiazolil-l-piperazinil]-5,8-kinoxalin-dion
640 mg 5,8-kinoxalin-dion és 876 mg l-(2-benzotiazolil)-!-piperazin 40 ml dioxánnal készült elegyét 24 órán át keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, 650 mg mennyiségben a 104- 105 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.
6. példa
5.8- Kinolin-dión
23.2 g 5-hidroxi-kinolin 1600 ml metanollal készült oldatához jeges fürdőn összesen 36 g kálium-dihldrogén-foszfát és 96 g (II) képletű nitrozó-diszulfonátsav-káliumsó 8,8 liter vízzel készült elegyét adjuk öt adagban 1 óra leforgása alatt. A reakcióelegyet ezután egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1500 1500 ml kloroformmal négyszer extra báljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk alumí íjum-oxidon átszűrjük és szárazra pároljuk, fgy 12,0 g mennyiségben nyers terméket kapunk, amelyből znalítikailag tiszta, 110 °C olvadáspontú termék nyerhető petroléter bői végzett kristályosítás útján.
7. példa
6- { 4-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-l-piperazinil| -5,8-klnolin-dion
1,1 g 5,8-kinolin-dion 100 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatához keverés közben 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 3,45 g 1 [3-trifluor-nieiil)-fenil]-l-piperazin 25 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 30 percen át keverjük, majd 1 g ezüstoxidot adunk hozzá és a keverést 48 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szürletet bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük, majd a csapadékot kiszűrjük. Ezt a csapadékot ezután etil-acetátban forraljuk, majd lehűtjük rs a kivált naracsszínű anyagot elkülönítjük. így 1,45 g mennyiségben a 186 188 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
8. példa
4-(5,8-Dihidro-5,8-djoxo-6-kinolil)-1 -piperazin-kar bonsav-etil-észter
Keverés közben 2,37 g 1-piperazin-karbonsav-etil-íszter 25 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatához iseppenként hozzáadjuk 1,1 g 5,8-kinolin-dion 100 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát, majd az adagolás befejezése után a keverést 30 percen át folytatjuk. Ezt követően 1 gezüst-oxidot adagolunk, majd a kiszűrt csapadékot diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot elegyítjük, majd bepároljuk, etil-acetáttal eldörzsöljük és a szilárd anyagot kiszűrjük. Ezt az anyagot ezután kromatografáljuk, először diklór-metánnal, majd etil-acetáttal eluálva. Az aktív frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, 817 mg mennyiségben a 192-194 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapva.
9. példa [4-(Fenil-metil)-l-piperazinil]-5,8-kinolin-dion
Keverés közben 1,1 g 5,8-kinolin-dion 100 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 2,64 g I (fenil-metil)-l -piperazin 25 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát, majd az adagolás befejezése után a keverést 30 percen át folytatjuk. Ezután I g ezüst-oxidot adagolunk, majd a keverést egy éjszakán át folytatjuk. Szűrés után a szűrletet bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal eldörzsöljiik. Ekkor narancsszínű csapadékot kapunk,amelyet szilikagélen diklór-metánnal töltött oszlopon kromatografálunk, etil-acetáttal eluálva. 5 ml és 100 ml közötti térfogatú frakciókat szedünk. A frakciókat szilikagél-lemezeken vékonyréteg-kromatografiás vizsgálatnak vetjük alá, futtatószerként etil-acetátot használva. Az azonos minőségűnek bizonyuló frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A kisebb mennyiségű komponenst félretesszük (lásd a 10 példát). A nagyobb mennyiségű komponenst szárítjuk. így 295 mg mennyiségben a 167-160 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. Ez a vegyület a 6-izomer, amelynek NMR-spektrumában a jellegzetes csúcs a 6,20 ppm (7-H).
198.037
10. példa
-[4-(fenit-met il)-1 -pipe raziuil ]-5,8-kinoItn -dión
A 9. példában elkülönített, kisebb mennyiségű 5 komponens 83 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet adja, amelynek szerkezetét protonmágneses rezonaneiaspektroszkópiai alapon azonosítottuk. Ez a vegyület tehát a 7-izomer, amelynek NMR-spektrumában a jellegzetes csúcs 6,05 ppm (6-H), θ
11. példa
6-[4-(2-benzoxazolil)-l-piperazinll]-5,8-klnolin-dlon S, Keverés közben 1,1 g 5,8-kinoíin-dion 100 ml 1,2-dimetoxl-etánnal készült oldatához 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 1,5 g l -(-2-benzoxazo- «g Biyi-plperazin 25 ml 1,2-dlmetoxi-etánnal készült oldatát. A keverés 18,5 órán át folytatjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és félretesszük. A szűrletet bepároljuk, maid a maradékot etil-acetáttal eldörzsöllük. Az ekkor kapott csapadékot egyesítjük az előbb kapott capadékkal majd szilikagélen kromatográfia- 20 san tisztítjuk, előbb diklór-metánnal, majd etil-acetáttal és végül kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyével eluálva. A frakciókat a 9. példában Ismertetett módon vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk, futtatószerként klorofom és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva. Az előállítani kívánt 25 terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd beSároljuk, 1,35 g mennyiségben a 200 °C olvadáspontú romlik) cím szerinti vegyületet kapva.
A kevésbé poláros komponenst a 12. példában ismertetett módon dolgozzuk fel.
12. példa
7-(4-(2-benzoxazolll)-l-plperazlnllj-5,8-klnolin-dlon All. példában Izolált, kevésbé poláros komponenst megszárítva 80 mg mennyiségben a 235-240 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk
Claims (3)
1. Eljárás az (í) általános képletű kinoxalin-dionés klnolin-dion-származékok - a képletben
X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom,
Y jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel hogy X és Y közül legalább az egyik nitrogénatom, és
R jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxí-karbonil-, benzil-, 3-(trofluor-metil)-fenil- vagy 2-benztiazolilesoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy 5,8-klnolin-diont vagy 5,8-kinoxalln-diont valamely (2) általános képletű píperazln-vegyülettel - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a raagáítatást közömbös oldószerben szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben
X jelentése metincsoport, vagy nitrogénatom,
Y jelentése metincsoport vagy nltrogénatám, azzal a megkötéssel, hogy X és Y közül legalább az egyik nitrogénatom és
R jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, benzil-, 3-(trlfluor-metil)-fenil- vagy 2-benztlazolllcsoport a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/876,600 US4692449A (en) | 1986-06-20 | 1986-06-20 | Substituted quinolinediones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44778A HUT44778A (en) | 1988-04-28 |
| HU198037B true HU198037B (en) | 1989-07-28 |
Family
ID=25368112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU872826A HU198037B (en) | 1986-06-20 | 1987-06-22 | Process for production of new derivatives of substituated quinoxaline-dion and quinoline-dion and medical preparatives containing these substances |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4692449A (hu) |
| EP (1) | EP0251094A3 (hu) |
| JP (1) | JPS6416766A (hu) |
| AU (1) | AU590422B2 (hu) |
| CA (1) | CA1284149C (hu) |
| DK (1) | DK317087A (hu) |
| HU (1) | HU198037B (hu) |
| ZA (1) | ZA874505B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4808586A (en) * | 1987-11-23 | 1989-02-28 | American Cyanamid Company | Substituted benzimidazoles and benzothidiazoles having anti-asthmatic and/or anti-inflammatory activities |
| WO1994003859A1 (en) * | 1992-07-31 | 1994-02-17 | International Standard Electric Corp. | Apparatus and method for providing network security |
| US5940799A (en) * | 1997-09-15 | 1999-08-17 | Motorola, Inc. | System and method for securing speech transactions |
| WO1999052365A1 (en) * | 1998-04-13 | 1999-10-21 | Eli Lilly And Company | Anticancer agents |
| KR100344853B1 (ko) * | 1999-05-04 | 2002-07-19 | 유충규 | 항진균제로 유용한 신규 6,7-이치환-5,8-퀴놀린디온 유도체 |
| FR2797443B1 (fr) * | 1999-08-13 | 2003-10-31 | Lafon Labor | Procede de prepartion de quinoleine-5,8-diones |
| CN115124464B (zh) * | 2022-07-04 | 2023-06-06 | 新乡学院 | 一种喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3994900A (en) * | 1976-01-23 | 1976-11-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 6-(Or 8)-[[(substituted amino)alkyl]oxy(or thio)]-3,4-dihydro-4-phenyl-2(1H)-quinolinones |
| US4486432A (en) * | 1982-09-30 | 1984-12-04 | Eli Lilly And Company | Quinoxalinedione leukotriene release inhibitors |
| US4492704A (en) * | 1982-09-30 | 1985-01-08 | Eli Lilly And Company | Quinoline quinones and anti-asthmatic use thereof |
| DE3347657A1 (de) * | 1983-12-31 | 1985-07-11 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Neue 1,4-naphthochinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1986
- 1986-06-20 US US06/876,600 patent/US4692449A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-06-22 DK DK317087A patent/DK317087A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-22 CA CA000540237A patent/CA1284149C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-22 ZA ZA874505A patent/ZA874505B/xx unknown
- 1987-06-22 HU HU872826A patent/HU198037B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-22 EP EP87108879A patent/EP0251094A3/en not_active Withdrawn
- 1987-06-22 AU AU74563/87A patent/AU590422B2/en not_active Ceased
- 1987-07-06 JP JP62167140A patent/JPS6416766A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT44778A (en) | 1988-04-28 |
| AU7456387A (en) | 1987-12-24 |
| JPS6416766A (en) | 1989-01-20 |
| DK317087A (da) | 1987-12-21 |
| DK317087D0 (da) | 1987-06-22 |
| AU590422B2 (en) | 1989-11-02 |
| EP0251094A2 (en) | 1988-01-07 |
| ZA874505B (en) | 1988-03-30 |
| CA1284149C (en) | 1991-05-14 |
| EP0251094A3 (en) | 1989-11-15 |
| US4692449A (en) | 1987-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0233461B1 (en) | 4,5,6-Substituted-2-pyrimidinamines | |
| US4925853A (en) | Benzimidazoles as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| EP0889037A1 (en) | Nitrogenous tricyclic compounds and drugs comprising the same | |
| HU198037B (en) | Process for production of new derivatives of substituated quinoxaline-dion and quinoline-dion and medical preparatives containing these substances | |
| US5179093A (en) | Quinoline-diones | |
| US4686220A (en) | Substituted 2-[b-substituted-amino)-ethylamino]-1,4-naphthalenediones for treating asthma, allergic diseases and inflammation in warm-blooded animals | |
| US7384975B2 (en) | Substituted furochromenes, preparation thereof and their antiinflammatory action | |
| WO1998041526A1 (en) | Novel pyrimidine derivative | |
| US4742059A (en) | Substituted quinoxalinediones and their methods of use | |
| US4808586A (en) | Substituted benzimidazoles and benzothidiazoles having anti-asthmatic and/or anti-inflammatory activities | |
| DK166022B (da) | Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning | |
| CA1156230A (en) | 1-substituted-6-n-propyl-8-methylimidazo¬1,5-d|- as-triazin-4(3h)-ones | |
| US4515791A (en) | Substituted phenyl-1,2,4-triazolo[2,3-b]pyridazin-3(2H)ones as anti-asthma agents | |
| US4378360A (en) | 6-{3-[4-(Substituted benzyl)-1-piperazinyl]propyloxy}-4,9-dihydro-4,9-dioxo-1H-naphtho[2,3-d-]-v | |
| US4829089A (en) | Substituted piperazine-1,4-naphthalenediones useful as anti-asthmatic agents | |
| US4677210A (en) | 1-arylalkoxy- and 1-arylalkylthioaryl-2-pyrazolines as anti-inflammatory or anti-allergic agents | |
| US4771061A (en) | Substituted piperazine-1,4-naphthalenediones useful for treating asthma, allergic diseases and/or inflammation | |
| FI87202C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolin- och kinoxalindionderivat | |
| US4886801A (en) | Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof | |
| EP0137979B1 (en) | Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof | |
| EP0425282A2 (en) | Triazolo derivatives and process for their preparation | |
| US4870171A (en) | 1-Substituted alkyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline derivatives | |
| US4681884A (en) | Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof | |
| US4588737A (en) | Antiallergic bis-imidazolinoamino derivatives | |
| EP0752990A1 (en) | Benzisothiazoles derivatives as inhibitors of 5-lipoxygenase biosynthesis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |