HU196965B

HU196965B - New process for producing esters of 1-alkyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-carboxylic acids

Info

Publication number: HU196965B
Application number: HU145887A
Authority: HU
Inventors: Istvan Hermecz; Gabor Lehoczky; Geza Kereszturi; Peter Ritli; Judit Sipos; Ferenc Garamszegi; Agnes Horvath; DEBRECZY Lelle VASVARINE; Aniko Pajor; Maria Balogh
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1987-04-06
Filing date: 1987-04-06
Publication date: 1989-02-28
Also published as: HUT46312A

Description

A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű 1 - alkil - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - kinolin - 3 - karbonsavészterek előállítására. E vegyületek köztitermékek antibakteriális hatású vegyületek előállításában.

Ismert, hogy a2 (I) általános képletű 1 - alkil - 4 oxo -1,4 - dihidro - kinolin - 3 - karbonsavésztereket (mely képletben

R jelentése 1—4 szénatomszámú aíkilcsoport,

R¹ jelentése 1—4 szénatomszámú aíkilcsoport,

R², R³ és R⁴ jelentése azonos vagy különböző, ezen belül halogénatom vagy hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy R², R³ és R⁴ jelentése közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő) a (11) általános képletű l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav-észterek (mely képletben R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a fentiekben megadott) alkil-halogeniddel [J. Med. Chem., 23, 1358; (1980)], 7914 978 és 80033 453 számú japán szabadalmi leírások) dialkil-szulfáttal (79 112877 számú japán szabadalmi leírás) vagy alkil-arilszulfonáttal (75 108 272 számú japán szabadalmi leírás) való alkilezésével állíthatók elő. A fenti eljárások közös jellemzője, hogy 6—24 órás reakcióidő mellett bonyolult feldolgozás után jutnak a kívánt (I) általános képletű kinolin-3-karbonsavészterekhez.

Nem várt módon azt találtuk, hogy az (1) általános képletű kinolin-3-karbonsavészterek kitűnő hozammal és nagy tisztasággal állíthatók elő rövid reakcióidő alkalmazása mellett, ha (II) általános képletű kinolin-3-karbonsavésztereket (111) általános képletű trialkil-foszfátokkal (mely képletben

R jelentése 1—4 szénatomszámú aíkilcsoport) oldószerben, savmegkötő jelenlétében 10—280 ’C közötti hőmérsékleten kezeljük.

Az eljárás előnyös kivitelezésekor eljárhatunk oly módon, hogy oldószerként a (III) általános képletű trialkil-foszfát feleslegét alkalmazzuk. 1 mól (II) általános képletű vegyületre 0,5—10 mól trialkil-foszfátot, előnyösen 2,5—6 mól trialkil-foszfátot alkalmazhatunk.

A reakcióban savmegkötőként szervetlen bázisokat, így alkálifém-hidroxidot (előnyösen nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot), alkáli-földfém-hidroxidot (előnyösen kalcium-hidroxidot, magnéziumhidroxidot), alkálifém-hidrogén-karbonátot (előnyösen nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot) alkálifém-karbonátot (előnyösen nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot) alkáliföldfém-karbonátot (kalcium-karbonátot) ammónium-karbonátot vagy szerves bázisokat, így alkáliacetátot (előnyösén nátrium-acetátot, kálium-acetátot) tríalkil-amint (előnyösen trietil-amint) alkalmazhatunk.

A reakció megvalósításánál kívánt esetben oldószerként például aromás szénhidrogént (előnyösen toluolt, xilolt) vagy halogénezett szénhidrogént (például tetraklór-metánt, kloroformot, klór-benzolt,

1,2-diklór-benzolt) alkalmazhatunk.

A reakciót adott esetben az oldószer forráspontjától, illetve az alkalmazott (III) általános képletű trialkil-foszfát forráspontjától is függő hőmérsékleten valósíthat] uk meg. Így a reakciót 10—280’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 140—240 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az eljárás előnyös kivitelezése esetén oldószerként .2 a (III) általános képletű trialkil-foszfát feleslegét alkalmazzuk és a reakció során képződő 50—100 ’C közötti forráspontú folyadékelegyet folyamatosan kidesztilláljuk. A keletkezett (I) általános képletű kinolin-3-karbonsavésztert (mely képletben R, R¹, R², R³, R⁴ jelentése fent megadott) a visszahűtött reakcióelegy 2—10-szeres térfogatának megfelelő menynyiségű vízbe történő adagolásával izolálhatjuk. A kristályosán kiváló (1) általános képletű kinolin-3karbonsavészteit a vizes szuszpenzióból például szűréssel nyerhetjük ki és szárítás után közvetlenül vagy kívánt esetben oldószerből történő átkristályosítás után kiindulási anyagként alkalmazhatjuk antibakteriális hatású anyagok előállításánál.

A kiindulási (II) általános képletű kinolin-3karbonsavészterek irodalomból ismertek ÍJ. Med. Chem. 23, 1358 (1980), 78 141 286 sz. japán és 4146 719 sz. USA szabadalmi leírások vagy irodalomból ismert módszerekkel (Prog. Drug Rés. 21, 9 (1977)] állíthatók elő kereskedelemben kapható halogénezett anllinekből.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

22,5 g etil - (6,7 - diklór - 4 - oxo -1,4 - dihidro - kinolin - 3 - karboxilát)-ot 71,7 trietil-foszfáttal reagáltatunk 10,9 g vízmentes kálium-karbonát jelenlétében 180 °C-os hőmérsékleten másfél órán keresztül. Ezutána reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd 300 ml jeges vízre öntjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel alaposan kimossuk, majd 10 ml etanollal fedjük és szárítjuk, 24,7 g etil - (6,7 - diklór - 1 - etil - 4 oxo - 1,4 - dihidro - kinolin - 3 - karboxilát)-ot kapunk. Etanolból átkristályosítva fehér kristályos anyagot kapunk, amely 174—176 ’C-on olvad.

Analízis a C,₄H₁₃C1₂NO₃ képlet alapján: számított: C 53,47%, H 4,14%, N4,45%; talált: C 53,21%, H4,19%, N4,51%.

2. példa

18,0 g etil - (6 - klór - 4 - oxo -1,4 - dihidro - kinolin - 3 - karboxilát)-ot 69,3 g trietil-foszfáttal reagáltatunk 10,0 g vízmentes káliumkarbonát jelenlétében az 1. példában leírt módon, majd a reakcióelegyet az ott megadott módon feldolgozzuk. Szárítás után 20 g etil-(1 -etil-6-klór-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin3 - karboxi1át)-ot kapunk, amelyet etanolból átkristályosítva fehér kristályos anyagot kapunk. Op.: 160— 162 ’C.

Analízis a C_UH_UCINO₃ képlet alapján: számított: C 60,06%, H5,00%, N5,00%; talált: C 60,17%, H 5,18%, N4,95%. '

3. példa

16,5 getil- (7 - klór - 4 - oxo -1,4 -dihidro - kinolin - 3 - karboxilát)-ot 64,0 g trietil-foszfáttal reagáltatunk 9,0 g kálium-karbonát jelenlétében az 1. példá-23 bán leírt módon, majd a reakcióelegyet az ott megadott módon dolgozzuk fel. 18,0 g etil - (1 - etil - 7 klór - 4 - oxo -1,4 - dihidro - kinolin - 3 - karboxilát)ot kapunk Olvadáspontja 155—157 ’C. Átkristályosítva hófehér kristályos anyagot kapunk, amely 156— 157 ’C-on olvad.

Elemanalízis a C₁₄H,₄C1NO₃ képlet alapján: számított: C 60,06%, H 5,00%, N 5,00%; talált: C60,15%, H5,13%, N4,97%.

ben 200 ’C-on a 4. példában megadott módon. A keletkezett terméket kiszűrjük, szárítás után 14,8 g etil (1 - etil - 6,7,8 - trifluor -1,4 - dihidro - 4 - oxo - kinolin - 3 - karboxilát)-ot kapunk, amelynek olvadáspontja alkohollal való átkristályosítás után 203—205 ’C.

Analízis a C₁₄H_I2F₃NO₃ képlet alapján: számított: C 56,19%, H 4,00%, N4,67%; talált: C 56,21%, H 4,09%, N4,61%.

4. példa

269 g etil - (6 - fluor - 7 - klór - 4 - oxo -1,4 - dihidro - kinolin - 3 - karboxilát)-ot 486 g trietil-foszfáttal reagáltatunk 83 g vízmentes kálium-karbonát jelenlétében 200 ’C-on 3 órán keresztül. Ezután a visszahűtött reakcióelegyhez 8,2 1 vizet öntünk, egy éjszakán át hűtőszekrényben hűtjük, a kivált kristályokat szűrjük és 50%-os etanollal mossuk. Szárítás után

288,7 g etil - (1 - etil-6-fluor - 7 - klór-4-oxo - 1,4dihidro - kinolin - 3 - karboxilát)-ot kapunk.

A fenti terméket alkoholból átkristályosítva fehér anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 167— 168 ’C.

Analízis a C₁₄H₁₃C1FNO₃ képlet alapján: számított: C 56,43%, H4,36%, N4,70%; talált: C 56,51%, H 4,42%, N4,80%.

5. példa

269 g etil - (6 - fluor - 7 - klór - 4 - oxo -1,4 - dihidro

- kinolin - 3 - karboxilát)-ot 728 g trietil-foszfáttal reagáltatunk 110 g vízmentes kálium-karbonát jelenlétében a 4. példában megadott módon azzal a különbséggel, hogy a készüléket leszálló hűtővel látjuk el és 100 ‘C fejhŐmérsékletig a képződő desztillátumot kidesztilláljuk a reakeióelegyből. 290 g etil - (1

- etil - 6 - fluor- 7 - klór- 4 - oxo - 1,4 - dihidro - kinolin - 3 - karboxilát)-ot kapunk, amelyet etanolból átkristályosítva fehér kristályt kapunk. Az így előállított termék a 4. példában szereplő termékkel bármilyen arányban elkeverve olvadáspont-csökkenést nem mutat.

6. példa

53,9 g etil - (6 - fluor - 7 - klór - 4 - oxo -1,4 - dihidro - kinolin - 3 - karboxilát)-ot 182 g trietil-foszfáttal reagáltatunk 27,6 g vízmentes kálium-karbonát jelenlétében a 4. példában megadott módon, majd a vísszahűtött reakcióelegyet az ott megadott módon dolgozzuk fel. 57,3 g etil - (1 - etil - 6 - fluor- 7 - klór 4 - oxo -1,4 - dihidro - kinolin - 3 - karboxilát)-ot kapunk, amelynek olvadáspontja etanolból átkristályosítva 167—168 ’C. Az így előállított termék a 4. példában szereplő termékkel bármilyen arányban elkeverve olvadáspont-csökkenést nem mutat.

7. példa

13,5 g etil - (6,7,8 - trifluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo kinolin - 3 - karboxilát)-ot 36,4 g trietil-foszfáttal reagáltatunk 5,5 g vízmentes kálium-karbonát jelenlété8. példa

12,6 g etil - (6,7 - difluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo kinolin - 3 - karboxilát)-ot 36,4 g trietil-foszfáttal reagáltatunk 5,5 g vízmentes káliumkarbonát jelenlétében. A rekcióelegyet 350 ml hideg vízre öntjük. Egy éjszakán át hűtőszekrényben hűtjük, majd a kivált kristályokat kiszűijük, vízzel, etanollal mossuk, szárítjuk. így 13,5 g etil - (1 - etil - 6,7 - difluor -1,4 - dihidro - 4 - oxo - kinolin - 3 - karboxilát)-ot kapunk. Alkoholból átkristályosítva a termék olvadáspontja 156-157 ’C.

Analízis a C₁₄H₁₃F₂NO₃ képlet alapján: számított: C66,41%, H5,17%, N5,53%; talált: C 66,23%, H5,25%, N5,49%.

9. példa

5,9 g etil - (8 -fluor - 4 - oxo -1,4 - dihidro - kinolin - 3 - karboxilát)-ot 18,2 g trietil-foszfáttal reagáltatunk 2,75 g vízmentes kálium-karbonát jelenlétében 180—190 'C között 30 percig. A meleg reakcióelegyet 200 ml vízre öntjük, a termék kapargatásra kristályosán kiválik. Hűtés után a kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, kevés etanollal fedjük. Szárítás után etil - (1 - etil - 8 - fluor -1,4 - dihidro - 4 - oxo kinolin - 3 - karboxílát)-ot kapunk. Etanolból átkristályosítva olvadáspontja 120—122 ’C.

Analízis a C,₄H,₄FNO₃ képlet alapján: számított: C 63,87%, H 5,35%, N5,32%; talált: C63,97%, H5,49%, N5,39%.

10. példa

6,8 g etil - (6,7,8 - trifluor - 4 - oxo - 1,4 - dihidro kinolin - 3 - karboxilát)-ot 17,7 g trimetil-foszfáttal reagáltatunk 2,75 g vízmentes kálium-karbonát jelenlétében 190—195 ’C-on 45 percig. A reakcióelegyet melegen 250 ml hideg vízre öntjük, hűtjük, majd a kivált kristályokat kiszűijük, vízzel mossuk, metanollal fedjük. Szárítás után 6,9 g etil - (1 - metil - 6,7,8 - trifluor - 4 - oxo -1,4 - dihidro - kinolin- 3 - karboxilát)-ot kapunk.

Metanolból átkristályositva fehér kristályt kapunk, melynek olvadáspontja 197—198 ’C.

Analízis a C,₃H₁₀F₃NOj képlet alapján: számított: C 54,74%, H3,53%, N4,91%; talált: C 54,68%, H 3,58%, N4,90%.

11. példa

13,5 g etil - (6 - fluor - 7 - klór - 4 - oxo -1,4 - dihidro - kinolin - 3 - karboxilát)-ot 35 g trimetil-foszfáttal reagáltatunk 5,5 g vízmentes kálium-karbonát jelenlétében 190—195 *C-on 45 percen keresztül. A gázfejlődés megszűnte után a meleg oldatot 400 ml hideg vízre öntjük, a kivált kristályokat kiszűijük, vízzel mossuk, metanollal fedjük. Szárítás után 13,5 g etil (6 -fluor - 7 - klór-1 - metil - 4- oxo -1,4 - dihidro kinolin - 3 - karboxilát)-ot kapunk. A fenti terméket 80%-os vizes metanolból átkristályositva 226—

227 ’C-οη olvadó fehér kristályos anyagot kapunk. Analízis a C₁₃H,,QFNO₃ képlet alapján; számított: C 55,04%, H 3,90%, N4,93%; talált: C 55,12%, H3,93%, N4,91%.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletű l-alkil-4-oxo-l,4dihidro-kinolin-3-karbonsavészter — mely képletben

R jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport,

R¹ jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport,

R¹, R³ és R⁴ jelentése azonos vagy különböző, ezen belül hidrogénatom vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy legalább az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatomtól eltérő — előállítására (II) általános képlétú kinolin-2-karbon- 2 5 savészter N-alkilezésével, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű kinolin-3-karbonsavésztert — mely képletben R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott — savmegkötő jelenlétében, 10—

280 *C közötti hőmérsékleten (III) általános képletű ³⁰ trialkil-foszfáttal — mely képletben: R jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport — reagáltatjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Hl) általános képletű trialkilfoszfátot —

5 mely képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott — feleslegben alkalmazzuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a reakciót 140 *C és 240 ’C között végezzük.

₁ θ
4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy (III) áltaJános képletűvegyületként trietil-foszfátot alkalmazunk.
5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savmegkötőként vala, g mely szervetlen bázist vagy sóját, előnyösen káliumkarbonátot vagy szerves bázisokat alkalmazunk.
6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy (II) általános képletű kiindulási vegyületként 6 - fluor - 7 - klór - 4 - oxo -1,420 dihidro - kinolin - 3 - karbonsav - etilésztert alkalmazunk.
7. Az 1 —5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy (II) általános képletűkiindulásivegyületként6,7-difluor-4-oxo- 1,4-dihidro - kinolin - 3 - karbonsav - etilésztert alkalmazunk.
8. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy (II) általános képletű kiindulási vegyületként 6,7,8 - trifluor - 4 - oxo -1,4 - dihidro - kinolin - 3 - karbonsav - etilésztert alkalmazunk.