HU196747B - Process for producing new prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új prosztaglandin-típusú vegyületek, mégpedig 9-oxo-l 5a-hidroxí-l 6-fenoxlés 16 fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-4,5,13(E)-trienoát-származékok előállítására.

Közelebbről megjelölve, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 16-fenoxi- prosztaglandinok enantiomerjeinek vagy enantiomer-elegyeinek az előállítására, az (1) általános képletben

R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, a hullámvonallal jelölt kötések a- vagy 0-konfigurácjót jelentenek, azzal, hogy ha az egyik hullámvonal a-konfigurációt jelent, akkor a másik hullámvonal β· -konfigurációt jelöl.

A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyület - ebben a képletben R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R pedig valamely éterképző csoportot képvisel — R csoportját savval hidrolizáljuk.

Az allén-csoportot tartalmazó vegyületek képletét oly módon ábrázoljuk, hogy az allén-csoport egyik végén levő szubsztituens 90°-kai van a másik végen levő szubsztituenshez képest elfordultan orientálva. A képletben a szaggatott vonal azt jelenti, hogy az illető szubsztituens az allén-csoport síkja mögött helyezkedik el, az ilyen konfigurációban álló csoportot «-helyzetűnek mondjuk. A háromszög-alakban vastagított vonal azt jelent, hogy az ilyen vonallal, kapcsolódó szubsztituens az allén-csoport síkja előtt helyezkedik el, az ilyen konfigurációjú szubsztituenst (3-pozíciójúnak mondjuk. Ha az allén-csoport legalább 3 különböző szubsztituens csoportot tartalmaz, amint ez az (I) általános képletű vegyületekben is van, akkor az ilyen allén-molekularészt aszimmetrikusnak mondjuk.

Az (1) általános képletben és a jelen leírás további szerkezeti képleteiben előforduló szaggatott vonalak a 8-, 9-, 11- és 15-heIyzetű szénatomoknál azt jelzik, hogy a szóbanforgó szubsztituensek a-konfigurációban, vagyis a ciklopentán-gyűrű, illetőleg az alsó oldallánc síkja alatti helyzetben állnak. A 12-helyzetű szénatomnál levő háromszög-alakban megvastagított , vonal 0-konfigurácjót jelez, vagyis azt, hogy az illető szubsztituens a ciklopentán-gyűrű síkja alatti helyzetben áll.

A képletekben a 13-helyzetű szénatomnál levő kettőskötés transz-konfigurációjú, ugyanúgy, mint a prosztaglandinok PGE- és PGF-sorába tartozó, természetben előforduló vegyületekben.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek aszimmetria-központokat tartalmaznak és így racém vagy nem-racém elegyek, vagy pedig (*)-vagy (-)-enantiomerek alakjában állíthatók elő. Az egyes enantiomerek előállítása olymódon történhet, hogy a vegyület szintézise során valamely alkalmas lépésben kapott racém vagy nemracém elegyet rezolváljuk. Mind a racém vagy nem-racém elegyek, mint az egyes (♦)- és (-)-enantiomerek előállítása a találmány körébe tartozik.

A fenti meghatározásnak megfelelő (1) általános képlet úgy értelmezendő, hogy annak;jelentése kiterjed a csatoít rajzok szerinti (la), (Ia’9), (Ib) és (lb¹) szerkezeti képleteknek megfelelő alakokra, valamint a két vagy három ilyen alakot bármilyen kombináxióban tartalmazó elegyekre és mind a négy ilyen alakot tartalmazó elegyekre is.

Az (I) általános képletnek megfelelő egyes enantiomer-alakok előállítása oly módon is történhet, hogy a csatolt rajz szerinti (A) reakcióvázlatban vázolt szintézis során az (1) általános képletű lakton megfelelő enantiomeriéből indulunk ki. Az (la) és (la), (Ib) és (Ib ), (la) és (Ib), (la’) és (Ib*) elegyek, valamint a 4 különböző konfigurációjú alak bármilyen arányú elegye! szinténelőállíthatók az alábbiakban ismertetett eljárással. Az (la) és (la’) vagy (Ib) és (Ib ) elegyek vagy mind a négy komponenst tartalmazó elegyek előállítása során az (1) általános képletű lakton megfelelő racém vagy nem-racém elegyeiből indulhatunk ki. Az (la) és (Ib) vagy (la ) és (Ib ) elegyek előállítása céljából az (1) általános képletű lakton megfelelő optikailag akt ív. alakjából indulunk ki. Valamennyi fentebb említett elegy, valamint az (la) és (Ib ) és (íb) és (la’) elegyek előállíthatók oly módon is, hogy az alább ismertetett eljárással előállított megfelelő konfigurációjú köztitermékeket, vagy a szintézis végén a kapott megfelelő konfigurációjú végtermékeket összekeverjük egymással. A 3 ilyen komponensből álló elegyek előállítása szintén a leírt eljárással kapott megfelelő konfigurációjú köztitermékek vagy végtermékek öszszekeverése útján történhet.

Az alábbi ismertetés során az egyszerűség kedvéért általában csak egy enantiomert, mégpedig a természetes prosztaglandin konfigurációjának megfelelő enantiomert ábrázoljuk a képletekben, figyelembe veendő azonban, hogy a természetben elő nem forduló konfigurációnak megfelelő enantiomerek, valamint ezek racém vagy nem-racém elegyeinek előállítása (a megfelelő racém vagy nem-racém elegyekből vagy a természeteskonfigurációnak meg nem felelő enantiomerekből kiindulva) szintén a találmány körébe tartozik.

A természetben előforduló prosztaglandin konfigurációjának megfelelő konfigurációt a találmány szerinti vegyületek esetében az (la) és (Ib) általános képletek szemléltetik. A nem-természetes konfigurációkat az (la ) cs (Ib ) képletek mutatják.

Az (I) általános képletű vegyületek esetében az elegy kifejezést olyan értelemben alkalmazzuk, hogy az kiterjed az (la), (la ), (Ib) és (Ib ) általános képletek szerinti valamennyi komponens bármilyen arányú elegyére, valamint két vagy három ilyen komponens bármilyen kombinációjú és mennyiségi arányú elegyére is. Hasonlóképpen, a szintézis (8)-(17) általános képletű köztitermékei esetében is az elegy kifejezés a hullámvonalakkal jelölt valamennyi sztereoizomer bármilyen kombinációjára és az ilyen sztereoizomerek bármilyen arányú elegyeire is vonatkozik.

Az egyes szubsztituensek előtt álló R jel az illető szubsztituens abszolút sztereokémiái helyzetét mutatja, vö.: a Cahn-Ingold-Prelog szabályokat (Cahn és munkatársai, Angew Chem. Inter. Edit. 5,385 /1966/, errata: 511. old., Cahn és munkatársai, Angew Chem. 78, 413 /1966/, Cahn és Ingold, J. Chem. Soc. /London/, 1951, 612, Cahn és munkatársai, Experientia 12, 81 /1956/, Cahn, J. Chem. Educ.41,116 /1964/). Minthogy az így jelzett szubsztituens meghatározott viszonyban áll az a vagy β jelekkel jelölt vegyületek_ egyéb szubsztituenseinek sztereokémiái helyzetével, az egyik szubsztituens abszolút konfigurációjának megadása egyben rögzíti az illető vegyület valamennyi más szubsztituensének az abszolút konfigurációját és Így az illető vegyület egészben vett abszolút konfigurációját is.

Izomerek alatt olyan egymástól különböző vegyületek értendők, amelyek molekuláris képlete megegyezik egymással.

Sztereoizomerek alatt olyan izomerek értendők, amelyek csak az atomok térbeli elrendezése tekintetében különböznek egymástól.

Enantiomerek alatt egy olyan sztereoizomer-pár éitendő, amelynek tagjai egymás (térben egymásra nem helyezhető) tükörképei.

Diasztereoizomerek olyan sztereoizomerek, amelyek egymásnak nem tükörképei.

Epimerek olyan diasztereoizomerek, amelyek csupán egy aszimmetria-központ konfigurációjában térnél el egymástól.

Racém elegy alatt a két enantiomer egyenlő arányú elegye értendő. Nem-racém elegy az egyes enantiomerek nem egyenlő arányú elegye.

Ebben a leírásban rövidszénláncú alkilcsoport vagy egyszerűen alkilcsoport alatt 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilgyökök értendők. Ilyenek például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, izobutil·, szek-butil-, terc-butil- és hasonló csoportok. Rövidszénláncú alkoxicsoport alatt olyan OR általános képletű csoport értendő, amely R helyén rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmaz. A halogénatom kifejezés fluor-, klór-, bróm- és jódatomra vonatkozik.

A tömeg/térf.% kifejezés a 100 ml oldatban jelenlevő oldott anyag g-ban kifejezett mennyiségét jelenti.

Az (I) általános képletű vegyületek szám-jeLolését a természetben előforduló PGE és PGF vegyületek szokásos számozási rendjéhez hasonlóan alkalmazzuk, a számozást a csatolt rajz szerinti (I ) általános képlet szemlélteti.

Ebben a leírásban az egyes közbenső termékek képleteiben az egyes szénatomokat olyan számozással jelöljük, amilyen számozású az illető szénatomba megfelelő (I) általános képletű vegyületben lenne. így például a csatolt rajz szerinti A) reakcióvázlatban a (8) képletben azt a szénatomot, amely az R₂O- étercsoporttal van helyettesítve, C-9 szénatomként jelöljük, minthogy ez felel meg az illető szénatom helyzetének az (I) általános képletű végtermékben.

A jelen találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek prosztaglandinszerű biológiai aktivitást mutatnak és ezért emberek és emlős állatok gyógykezelésére olyan esetekben alkalmazhatok, amikor prosztaglandinok alkalmazása indokolt, így a jelen találmány szerinti vegyületek asztmás rohamok kezelésére alkalmasak, minthogy bronchustágító hatásúak és a mediátor-felszabadítás gátlása révén allergiás-ellenes hatást is mutatnak. Emellett e vegyületek előnyösen alkalmazhatók bionchiális görcsök kezelésére és más olyan esetekben, amikor bronchustágító szerek alkalmazása célszerű. A találmány szerinti vegyieteknek véredénytágító hatásuk is van és ezért alkalmasak a hipertenzió gyógykezelésére vagy enyhítésére emberen és emlős állatokon, ezenkívül ezek a vegyületek a központi idegrendszerre depresszáns hatást is kifejtenek és ezért szedatív (nyugtató) gyógyszerként is alkalmazhatók.

A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyietek emellett csökkentik a gyomor-szekréciót, különösen a gyomorsav-kiválasztást is és e hatásuknál fogva eredményesen alkalmazhatók a fekély-megbetegedések terápiájában is. Ezek a vegyületek a gyomorsav-kiválasztás csökkentése terén meglepő módon sokkal hatásosabbak, mint a 9-oxo-l la,15a-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-4,5,13(E)-trienoát.

A találmány szerinti új vegyületek önmagukban 'vagy más, gyógyászati szempontból velük összeférő gyógyszerekkel kombináltan, különféle gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatók orális, parenterális vagy szemgyógyászati alkalmazásra, bronchustágító készítmények esetében pedig inhalációs szerekként is. Az ilyen gyógyszerkészítményekben szilárd vivőanyag, folyékony, a hatóanyagot oldott, diszpergált vagy szuszpendált alakban tartalmazó folyékony vivőanyag alkalmazható, elkészíthetők a készítmények aeroszol-alakban is. A készítmények adott esetben kismennyiségű tartósítószert és/vagy a pH-érték beállítására szolgáló puffért js tartalmazhatnak.

A folyékony gyógyszerkészítmények oldat, emulzió, szuszpenzió, szirup vagy elixjr alakjában készíthetők. A szilárd gyógyszerkészítmények tabletta, kapszula, pilula, por vagy hasonló alakban állíthatók elő, előnyösen a beadást és pontos adagolást megkönnyítő adagolási egységek alakjában. Az ilyen készítményekben vivőanyagként például gyógyszerészeti minőségű keményítő, tejcukor, nátrium-szacharinát, talkum, nátrium-hidrogén-szulfit és hasonlók alkalmazhatók.

A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket a gyógyászatban előnyösen orális úton alkalmazzuk. A gyógyászati alkalmazás céljaira szolgáló gyógyszerkészítmények a találmány szerinti hatóanyagot célszerűen valamely, a vegyület stabilitását biztosító oldószerrel készített oldat alakjában, lágy, rugalmas zselatinkapszulába zártan tartalmazzák. Bár a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek valamivel stabilabbak, mint a 11-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó PGE-származékok, mégis előnyös, ha az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekben azokat az oldószereket alkalmazzuk, amelyeket az említett PGE-típusú vegyületek huzamos idejű stabilitásának biztosítására eddig is alkalmaztak. Az ilyen PGE-típusú hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményekben előnyösen alkalmazott oldószerek példáiként az etanol, triacetin (glicerin-triacetát), propilén-karbonát, diaIki 1-polietilén-glikolok és hasonlók említetők. Ezeket és más ugyanilyen hatású oldószereket a 3 749 800., 3 826 823.,

829 579., 3 852 052., 3 833 725., 4 221 793 és

410 545. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. Ezekben a szabadalmi leírásokban további olyan oldószereket is ismertetnek, amelyek alkalmasak lágy, rugalmas zselatin kapszulák alakjában elkészített gyógyszerkészítményekben való alkalmazásra. Megjegyezzük azonban, hogy a jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítási eljárása nem korlátozódik az említett sazbadalmi leírásokban ismertetett oldószerek alkalmazására, a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben bármely, a hatóanyaggal összeférő és gyógyászati szempontból elfogadható oldószer alkalmazható.

A találmány szerinti hatóanyagokat általában körülbelül 0,01 gg és 100 gg közötti adagokban alkalmazzuk (1 kg testtömegre számítva). Az adott esetben alkalmazandó adagolás természetesen változhat a beadás módjától és a kezelendő személy vagy állat állapotától függően. így bronchustágítás céljaira körülbelül 1-10 gg/kg adagot alkalmazunk aeroszol alakjában, a gyomor-szekréció gátlására körülbelül

1-50 pg/kg adagot alkalmazunk orális úton,

A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek és az ezek szintézisében alkalmazásra kerülő új köztitermékek előállításának menetét a csatolt rajz szerinti A) reakcióvázlat szemlélteti. Az itt szereplő általános képletekben R¹ valamely bázisokkal szemben stabil, savakkal szemben labilis éterkcpző csoportot, R² egy bázisokkal szemben labilis éterképző csoportot^R valamely R^l vagyR¹ csoportot, M pedig hidrogénatomot vagy fém-iont, például alkálifém-iont képvisel.

Az A) reakcióvázlatban szereplő (1) általános képletű kiindulási vegyület a 3 880 712., 3 985 791, és 4 304 907, sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel állítható elő.

Az (1) általános képletű vegyület laktongyűrűjének felnyitása előtt a vegyületben jelenlevő két hidroxilcsoportot éterré alakítjuk. Erre a célra R^l jelzésű, tehát bázisokkal szemben stabil, savakkal szemben labilis étercsoportok alkalmasak. Bármely olyan éterképző csoport alkalmazható, amely a vegyület erős vizes bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal való kezelésekor nem szenved hidrolízist, enyhe savas közegben azonban hidrolizál, olyan körülmények között, amelyek nem eredményezik az (1) képletű termék bomlását. Az ilyen, bázisokkal szemben stabil, de savakkal szemben labilis csoportok példáiként a tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, 2-etoxi-etil-csoport és hasonlók említhetők. Nem alkalmasak ilyen célra az alkil-éterek, a benzil-éter, arit-alkil-éterek és hasonlók. Az ezek savas hidrolíziséhez szükséges reakciókörülmények ugyanis nem-kívánatos további bomlásokat okoznának a hidrolízis során.

A C-l 1 és C-l 5 helyzetű hidroxilcsoportok védelmére tehát előnyösen tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil- vagy 2-etoxi-etil-csoportot alkalmazunk. Az ilyen csoportokkal történő éterképzés általában aprotikus oldószerben, például halogénezett szénhidrogénekben folytatható le, savas katalizátor alkalmazásával, az ilyen reakciók lefolytatására alkalmas körülmények és mennyiségi arányok a szakmabeliek számára jól ismertek. Eterképző reagensként különösen előnyösen dihidropiránt alkalmazunk legalább körülbelül 2,1 ekvivalens mennyiségben, a reakciót célszerűen diklór-metánban folytatjuk le, p-toluolszulfonsav jelenlétében, A reakcióhőmérséklet általában 20-50 °C, előnyösen szobahőmérséklet lehet, a reakcióidő 15 perctől 4 óráig tarthat, előnyösen 2 óra körüli reakcióidő alkalmazható.

A laktongyűrű hidrolizises felhasítása bázis, előnyösen vizes alkálifém-bázis segítségével, poláris szerves oldószerben történhet. Bázisként előnyösen lítium hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy hasonlók vizes oldata alkalmazható, amelyet inért atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában adunk a laktont tartalmazó poláris szerves oldószerhez. A hozzáadott bázis koncentrációja előnyösen körülbelül 1-4 mól, különösen előnyösen 2,8-3 mól lehet. Legelőnyösebben káiium-hidroxidot alkalmazunk bíízisként. A lakton szerves oldószerrel, például tetrahidrofuránnal vagy valamely egyszerű alkohollal, például metanollal, előre elkészített oldatához nitrogén-atmoszférában adjuk hozzá a vizes bázisoldatot. A hidrolízist a szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le, előnyösen oly módon dolgozunk, hogy az oldatot nitrogén-atmoszférában forraljuk vísszafolyatás közben, miközben a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel követjük.

A lakton hidrolízise folytán keletkező hidroxilcsoportot azután éterré alakítjuk, mégpedig egy bázisokkal szemben labilis étert képező reagens alkalmazásával. Az így keletkezett, bázisokkal szemben labilis éterképző csoportot R² jellel jelöljük. Ilyen csoportként legcélszerűbben egy -SiR₄R₅R₆ általános képletű csoport alkalmazható, amelynek képletében R₄, R₅ és Re egymástól függetlenül alkil-, fenil- vagy aralkilcsoportot képviselnek, azzal a megszorítással, hogy mindhárom szubsztjtuens nem lehet egyidejűleg metilcsoport. A találmány szerinti eljárás szempontjából alkilcsoport alatt 1 -6 szénatomos alkilcsoport értendő, Az aralkilcsoport alkil-része a fenti meghatározásnak megfelelő rövidszénláncú alkilcsoport, az aril-rész pedig célszerűen egy adott esetben alkilcsoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport lehet. A fenti általános képletű szililcsoportok előnyös képviselőiként a terc-butil-dimetil-szilil-, triizopropil-szilil-, trifenil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil- és 2,4,6-tri-sterc-butiI-fenoxi-dimetil-szilil-csoport említhetők.

A fenti típusú szililezőszerek alkalmazása során az ilyen reagensek esetében szokásos reakciókörülmények alkalmazhatók. így például a reakciót valamely poláris aprotikus oldószerben, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le, feleslegben levő, 2,2—4 ekvivalens szililezőszenel, a reakcióelegyhez valamely nitrogéntartalmú vegyületet, például imidazolt is adunk, a szililezőszerhez viszonyítva feleslegben levő mennyiségben.

Előnyösen úgy járunk el, hogy a hidroxi-savsó vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 6 ekvivalensnek megfelelő mennyiségű imidazolt és körülbelül 3 ekvivalens terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk és az elegyet éjjelen át keverjük a szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, a reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel ellenőrizzük. Reakciótermékként a megfelelő szilil-étert, valamint a savsó szilil-észterét kapjuk. Minthogy a szilil-észterre nincs szükség, ezt a reakcióelegyből való elkülönítés nélkül, in situ hidrolizáljuk víznek a reaktoredénybe történő adása útján, majd a szilil-étert szabad sav alakjában különítjük el a reakcióelegyből.

Az így kapott (4) általános képletű szabad savat azután a (7) általános képletű aldehiddé alakítjuk át. Ez az átalakítás számos különböző módszerrel történhet, e lehetséges módszerek közül négyet itt részletesen leírunk, az előnyös módszerek példaként! szemléltetése céljából. Az egyik módszer esetében a (4) általános képletű savat észterezzük és a kapott (5) általános képletű észtert a megfelelő (6) általános képletű alkohollá redukáljuk, végül ez utóbbit oxidáció útján alakítjuk át a (7) általános képletű aldehiddé. A második lehetséges módszer szerint a (4) általános képletű szabad savat a (6) általános képletű alkohollá redukáljuk, majd ezt oxidáljuk a (7) általános képletű aldehiddé. A harmadik alternatív módszer szerint a (4) általános képletű szabad savat észterezzük, majd a kapott észtert közvetlenül a (7) általános képletű aldehiddé redukáljuk, A negyedik módszer szerint a (4) általános képletű szabad savat először savhalogeniddé (savkloriddá) alakítjuk, majd ezt Rosemund-redukció útján alakítjuk a (7) általános képletű aldehiddé.

Az első alternatív módszer esetében első lépésként a szabad savat a szokásos észterezési művetletekkel, például valamely alkil-jodiddal vagy diazo-alkánnal észterezzük. Az alkil és alkati kifejezések a rövidszénlancú alkil fenti meghatározásának megfelelően értelemezendők.

Ha észterezőszerként alkil-jodidot, előnyösen metil-jodidot alkalmazunk, akkor a reakciót valamely aprotikus oldószerben, mint dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban folytatjuk le, amelyhez valamely gyenge bázist, például nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az alkil-jodidot nagy, például 7—10 ekvivalensnek megfelelő feleslegben alkalmazzuk, A reakciót előnyösen inért atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában folytatjuk le, enyhén felemelt, de az alkalmazott alkíl-jodid forráspontját meg nem haladó hőmérsékleten. Ha metil-jodidot alkalmazunk reagensként, a reakciót előnyösen körülbelül 40-45 °C hőmérsékleten folytatjuk le. A reakció teljes lefolyása több órát, rendszerint 16—24 órát igényel. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel ellenőrizzük. Ha a reakció az említett idő alatt nem fejeződik be, akkor további egy ekvivalensnek megfelelő mennyiségű alkil-jodidot és ennek megfelelő mennyiségű bázist adunk a reakcióelegyhez és a reakciót a fent leírt módon tovább folytatjuk. Ezt az eljárást a szükséghez képest többször is megismételhetjük a reakció teljes befejeződésének biztosítására.

Ha valamely diazo-alkánt, előnyösen diazo-metánt alkalmazunk reagensként, akkor a reakciót a diaz-metán képzésére és ennek szabad savval való reagáitatására szokásos ismert módszereket alkalmazzuk, vö.: F. Arndt, Org. Syn. Coll. II. kötet, 165. old. /1943/ és H. von Pechmann, Chem. Bér. 27. /1894/ és 28. 855 /1895/.

Az első alternatív eljárás második lépésében a karbonsavészternek a (6) általános képletű alkohollá való redukálását valamely fém-hidriddel, például diizobutil-alumínium-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel vagy hasonlókkal végezzük. A reakciót valamely a választott redukálószerrel összeférő oldószerben, előnyösen inért atmoszférában, 50 °C alatti hőmérsékleten, körubelül 4 óráig reakcióidővel folytatjuk le.

Diizobutil-alumínium-hidrid redukálószerként való alkalmazása esetén a reakciót toluolban, benzolban vagy más hasonló nem-poláris oldószerben folytatjuk Je. A diizobutil-alumínium-hídridet toluolban oldva adjuk a karbonsavészter lehűtött, 0—10 °C hőmérsékletű oldatához, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, a reakció 30—45 perc alatt rendszerint befejeződik. A redukció teljessé tétele érdekében a diizobutil-alumínium-hídridet célszerűen 2,5 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel ellenőrizzük, és ha nem megy teljesen végbe a reakció, akkor további diizobutil-alumínium-hidridet adunk a reakcióelegyhez és ezt további körülbelül 30 percig keverjük. A reakció befejeztével a reagálatlan hidridet víz és valamely alkálifémsó, például nátrjum-fluorid vagy nátrium-szulfát hozzáadásával bontjek el.

A karbonsavészter alkohollá történő redukálására lítium-alumínium-hidridet is alkalmazhatunk, valamely poláris oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy hasonlóban. A lítium-alumínium-hidriddel való readukálást ugyanolyan reagens-arányokkal és ugyanolyan körülmények között végezhetjük, mint a diizobutil-alumínium-hidriddel lefolytatott redukálást.

A kapott alkoholnak a megfelelő aldehiddé való oxidálását valamely enyhe oxidálószerrel végezzük. Számos különböző enyhe oxidálószer alkalmas erre a célra, különösen króm(VI)-trioxid, piridinium-dikromát, piridinium-klór-kromát vagy hasonlók, elsősorban azonban króm-trioxid pirjdin, hexametil-fosz-, forsav-triamid, 3,5-dimetil-pirazol vagy hasonlók, elsősorban piridin jelenlétében alkalmazható előnyösen de jól megfelel erre a célra piridinium-klór-kromát nátrium-acetát és valamely szerves oldószer, például diklór-metán, diklór-etán vagy hasonló, elsősorban diklór-metán vagy az említett oldószere valamely elegye jelenlétében. A reakciót előnyösen -10 és 30 °C közötti, különösen 15 és 25 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 30 perctől 2 óráig, előnyösen 15-45 percig terjedő reakcióidővel folytatjuk le, Ezt a redukciót előnyösen vízmentes közegben, inért atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában végezzük.

A fentebb említett második alternatív módszer esetében a (4) általános képletű szabad savat közvetlenül redukáljuk a (6) általános képletű alkohollá, majd ezt a (7) általános képletű aldehiddé oxidáljuk. Az első lépést a savnak az alkohollá való redukálását borán-metil-szulfid alkalmazásával végezzük. Ebből a célból a metil-észtert valamely poláris oldószerben oldjuk, az oldatot egy körülbelül 0-25 °C hőmérsékletű fürdőben tartjuk egyenletes hőmérséklet beállásáig, majd a rendszert száraz nitrogéngázzal öblítjük át. Körülbelül 3 ekvivalensnek megfelelő mennyiségű borán-metil-szulfidot adunk azután cseppenként, keverés közben az oldathoz és a keverést a hozzáadás befejezése után még körülbelül 6 óráig terjedő ideig, előnyösen körülbelül 3,5 óra hosszat folytatjuk a reakció teljessététele céljából.

A kapott (6) általános képletű alkoholt azután ugyanúgy oxidáljuk aldehiddé, amint ezt ennek a reakciónak a lefolytatására fentebb leírtuk.

A harmadik alternatív eljárás szerint a (4) általános képletű szabad savat először a fentebb már említett módszerek valamelyike szerint észterezzük, majd a kapott (5) általános képletű észtert diizobutil-alumínium-hidrid alkalmazásával, alacsony hőmérsékleten, közvetlenül a (7) általános képletű aldehiddé redukáljuk. Ezt a reakciót a fentebb említett reagens-arányokkal, de körülbelül -70 °C hőmérsékleten folytatjuk le.

A negyedik alternatív módszer szerint a szabad savat oly módon redukáljuk a megfelelő eldehiddé, hogy a savat először savhalogenjddé, például savkloriddá alakítjuk, majd ezzel Rosenmjnd-redukciót vagy valamely ezzel ekvivalens redukálás! módszert folytatunk le.

A (7) általános képletű aldehidnek a (8) általános képletű propargü-alkohol-származékká való átalakítását valamely fém-acetilid alkalmazásával, erre alkalmas vízmentes szerves oldószerben, mint halogénezett alkánbán, valamely éterben, szénhidrogénban vagy hasonlóban, előnyösen inért atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában végezzük. Az aldehid valamely oldószerrel, például diklór-metánnal, diklór-etánnal, tetrahidrofuránnal, dietil-éterrel toluollal vagy hasonlóval, előnyösen diklór-metánnal előre elkészített oldatához feleslegben levő mennyiségű fém-acetilig reagenst, például etinil-magnézjum-kloridot, etinil-magnézjum-bromidot, etinil-magnézium-jodidot, lítium-acetilid-etilén-diamin komplexet vagy etinil-Iítiumot adunk, nitrogén-atmoszférában. Az említett fém-acetilidek közül különösen az etinil-magnézium-klorid előnyös erre a célra. A reakciót 0 és 50 °C közötti, előnyösen 20 - 30 °C körüli hőmérsékleten folytatjuk le, a reakció teljes befejeződéséhez (amit vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel ellenőrizhetünk) általában 30 perc elegendő, rendszerint azonban már 5-10 perc alatt végbemegy a reakció.

A kapott propargil-alkohol-származék epimerelegyet kromatográfiai módszerrel, például szilikagélen lefolytatott vékonyréteg- vagy oszlop-kromatográfiával választhatjuk szét az egyes tiszta propargil-epjmerekké, mérsékelten poláris és nem-poláris oldószerek különböző arányú elegyeinek alkalmazásával.

Ha a terméket az allén-izomerek elegye — az (la) és (Ib) vagy (la’) és (lb) általános képletű izomerek elegye, vagy mind a négy komponens elegye — alakjában kívánjuk előállítani, akkor az említett szétválasztási művelet nem szükséges.

A (8) általános képletű propargil-alkohol-származéknak a (9) általános képletű allén-származékká való átalakítása bármely olyan reakció alkalmazásával történhet, amely lehetővé teszi a homológ-képzés és átrendeződés sztereospecifikus módon való lefolytatását. Ilyen módon a propargil-alkohol-származék valamely tiszta epimerjét a megfelelő allenil-izomerré alakíthatjuk át. Az átrendeződési reakciót előnyösen Claisen-típusú átrendeződéssel folytatjuk le, valamely trialkil-ortoacetát és katalitikus mennyiségű rövidszénláncú alkánsav, például ecetsav, propionsav vagy hasonló segítségével. Katalitikus mennyiség alatt itt az alkalmazott trialkil-ortoacetát térfogatához viszonyítva 5 tf%-nál kisebb mennyiségű sav értendő.

A kívánt átalakításhoz alkalmazható trialkil-ortoacetátok példáiként a trimetil- és trietil-ortoacetát említhető. A propargil-alkohol-származékot célszerűen nitrogén-atmoszférában oldjuk a trialkil-ortoacetátban, katalitikus mennyiségű (az ortoacetát térfogatára számítva 1 tf.% körüli) alkánsav hozzáadásával. Az ortoészter gyorsan reagált a propargil-alkohol-származékkal és egy vegyes trialkil-ortoészter keletkezik, amelyet nem különítünk el a reakcióelegyből, hanem in situ vetjük alá átrendeződésnek a reaktor-edény melegítése útján. A reaktor-edényt egyelőre felmelegített, például 150-250 ”C hőmérsékletű olajfürdőbe merítjük és rövid ideig, körülbelül 30 percig keverjük, miközben az edény hőmérsékletét körülbelül 100-130 °C-on, előnyösen körülbelül 110—120 °Con tartjuk. E melegítési művelet folyamán további ortoacetát és alkánsav fent megadott arányú elegyét adjuk a ieakcióelegyhez, miközben megfelelő térfogatú trialkil-ortoészter-alkanol-savat desztillálunk le folyamatosan a reakcióelegyből. A reaktor-fürdőt a desztillálás folyamán előnyösen körülbelül 170-175 ^eC hőmérsékleten tartjuk. Ily módon termékként a (9) általános képletű észtert kapjuk.

A végtermék előállítása céljából egy további szénatomot kell bevinni a (9) általános képletű molekula alléncsoportja és sav-funkciója közé (homológ-képzés), oly módon, hogy eközben ne befolyásoljuk az allénszármazék sztereokémiái szerkezetét vagy a molekula egyéb helyeit. A kívánt homológot a (13) általános képlet szemlélteti. Ezt a homológ-képzést a szakmabeliek által Ismert különféle módszerek alkalmazásával végezhetjük. Az előnyös módszer szerint a homológ-képzés utolsó lépésében valamely erős bázist alkalmazunk, amely egyidejűleg az R² csoportot is 'lehasítja és így kapjuk a (13) általános képletű vegyületet. Más homológ-képzési módszerek esetében szükséges lehet a kapott homológ utólagos kezelése bázissal, hogy C-9 helyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó (13) általános képletű vegy ületet kapjunk.

A Claisen-átrendezés útján kapott alkilésztert a homológ-képzés céljából először a megfelelő primer alkohollá redukáljuk, valamely alkalmas redukálószer, mint fém-hidrid, például lítium-alumínium-hidrid, diizobutil-alumínium-hidrid vagy hasonló alkalmazásával. A kapott alkoholt azután valamely olyan funkcionális származékká alakítjuk, amely egy alkalmas kilépőcsoportot tartalmaz, majd ezt a származékot valamely alkálifém-cianiddal és ezt követően erős bázissal kezeljük, ez utóbbi a képződött nitril hidrolízise mellett a C-9 helyzetű R² csoportot is hidrolizálja.

Az alkohol hidroxilcsoportjából képzendő kilépő csoport például halogénatom, mint brómatom vagy szulfonil-észter lehet. Az alkoholt különféle ismert módszerekkel alakíthatjuk át a megfelelő brómvegyületté. Ez utóbbit azután valamely cianiddal, célszerűen alkálifém-cianiddal, például nátrium- vagy kálium-cianiddal reagáltatjuk a nitril képzése céljából. A nitrilt azután a bázissal szemben labilis R² éter-csoportot is hidrolizáló erős bázissal hidrolizáljuk.

Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy az alkoholt valamely alkil- vagy aralkil-szulfonilészter képzésére alkalmas reagenssel, előnyösen metánszulfonil-kloriddal, p-toluolszulfonil-kloriddal vagy hasonló szulfonil-halogeniddel kezeljük, majd az így kapott szulfonilésztert alakítjuk át nitrillé, alkálifém-cianiddal, előnyösen nátrium-cianiddal való reagáltatás útján. Az így kapott nitrilt kezeljük azután erős bázissal, a nitrilcsoport karboxilcsoporttá való hidrolizálása és az R² csoport egyidejű hidrolizises lehasítása céljából.

Egy másik lehetséges módszer szerint a (9) általános képletű vegyület észter csoportját először aldehiddé redukáljuk, Wittig-reakciót folytatunk le, majd a homologizált aldehidet hidrolizáljuk és oxidáljuk, végül pedig az így kapott savat bázissal kezeljük az R² csoport hidrolizálása céljából. Ebben a reakció-sorozatban a (9) általános képletű észtert a megfelelő alkohollá redukáljuk és ezt oxidáljuk aldehiddé. Az észtert azonban közvetlenül is aldehiddé redukálhatjuk diizobutil-alumínium-hidrid alacsony, például -70 °C hőmérsékleten történő alkalmazása útján. A kapott aldehidet azután a (fenil)₃P=CHOCH₃ foszfor-iliddel, majd higany-diacetáttal és hidrogén-jodiddal kezeljük, hogy a (14) általános képletű aldehid-homológhoz jussunk. Ezt az aldehidet azután enyhe oxidálószerrel (például a fentebb említett enyhe oxidálószerek valamelyikével) kezeljük és így a megfelelő védett savat kapjuk. Ezt azután valamely erős bázis híg oldatával kezeljük az R² csoport hidrolizálása céljából. A bázisos hidrolízis reakciókörülményeit az_ alábbiak során részletesen ismertetjük.

Egy harmadik lehetséges eljárás az Amdt-Eistert szintézis alkalmazásán alapul. A (9) általános képletű észtert például savkloriddá alakítjuk oxalil-klorid vagy tionil-klorid segítségével, majd ebből a savkloridból diazo-metánnal való reagáltatás útján a megfelelő diazo-ketont kapjuk. A diazo-ketont azután ezüst-oxiddal és vízzel való kezelés útján átrendeződési reakciónak vetjük alá és így a homológsavat kapjuk. Ezt a savat azután bázissal kezeljük az R² csoport hidrolízise céljából, amikoris a (13) általános képletű vegyületet kapjuk.

A (9) általános képletű vegyületnek a homolog (13) általános képletű vegyületté való átalakítására előnyösen azt a módszert alkalmazhatjuk, amely szerint először a (9) általános képletű észtert a megfelelő alkohollá redukáljuk, majd az alkohol szulfonil-észterét állítjuk elő és ezt valamely alkálifém-cianiddal reagáltatjuk, az így kapott nitriltbázisos hidrolízissel alakítjuk át a homológ savvá, amikoris a bázissal szemben labilis R^J csoport egyidejűleg szintén hidrolízist szenved.

Az előnyös reakció-sorozat szerint a (9) általános képletű észtert valamely fém-hidrid segítségével, vízmentes körülmények között, előnyösen inért atmoszférában redukáljuk a megfelelő alkohollá. Valamely vízmentes aprotikus poláris oldószert, például abszolút dietil-észtert alkalmazunk reakcióközegként, ehhez száraz inért atmoszférában adjuk a redukálószert, például fém -hidridet, mint lítium-alumínium-hidridet vagy hasonlót, 2,2—4 ekvivalensnek megfelelő mennyiségben, majd ezután adjuk hozzá az allén-észtert. A reakcióban résztvevő anyagokat előnyösen csökkentett hőmérsékleten, körülbelül 0 és 15 C közötti hőmérsékleten elegyítjük egymással, majd a kapott oldatot 10-30 percig forraljuk visszafolyatás közben, mindaddig, míg vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel a reakció befejeződését nem állapítjuk meg.

A reakció befejeztével a reakcióelegyet ismét lehűtjük 0 és 15 °C közötti hőmérsékletre és a redukálószer (lítium-alumínium-hidrid) feleslegét valamely karbonil-tartalmú vegyülettel, például acetonnal vagy etil-acetáttal reagáltatjuk, mérsékelt elbontás céljából, a teljes elbontást azután valamely vizes komplexképző szer, például kálium-nátrium-tartarát vagy más alumínium-komplexet képező só hozzáadása útján végezzük.

A nitril előállítása céljából a fenti módon kapott primer alkoholt először valamely alkil- vagy aril-alkil-szulfonil-észterré, például metán-szulfonil-észtené vagy p-toluolszulfonil-észterré alakítjuk át. Az allenil-alkoholt valamely vízmentes poláris szerves oldószerben, például halogénezett alkánban, mint diklór-metánban, diklór-etánban vagy hasonlóban oldjuk, az oldatot valamely vízmentes trialkil-aminnal, mint trietil-umínnal együtt egy reaktor edénybe visszük. A reaktor-edényt száraz nitrogéngázzal öblítjük át, majd a reakcióelegyet körülbelül -40 és 25 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. A szulfonil-észtert képző reagenst, például metánszulfonil-kloridot valamely vízmentes szerves oldószerben oldjuk és ebben az alakban adagoljuk keverés közben a reaktor-edénybe, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét körülbelül -40 és -20 °C közötti, előnyösen -30 és -20 °C közötti szinten tartjuk. Az észterképző reagenst körülbelül kétszeres moláris feleslegben alkalmazzuk. A szulfonil-észtert képző reagens hozzáadásának befejezése után (ami körülbelül 15—30 percet vesz igénybe), a reakcióelegyet -30 és -10 *0 közötti hőmérsékleten keverjük, mindaddig, míg a vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat a reakció befejeződését nem mutatja. A reakció befejeztével a hűtőfürdőt eltávolítjuk és szerves . oldószerben előzetesen feloldott trialkil-amint adunk az elegyhez. Ezt követően nátrium-hidrogén-karbonát vagy más hasonló bázis vizes oldatát adjuk élénk keverés közben az elegyhez, az észterképző reagens feleslegének elbontása céljából.

A nitrilt azután valamely alkálifém-cianid,előnyösen kálium-cianid alkalmazásával képezzük. A reakciót valamely poláris oldószerben, például dimetil-szulfoxjdban, inért atmoszférában, 50-120 °C hőmérsékleten, 1 óráig terjedő idő alatt folytatjuk le. Előnyösen vízmentes közegben dolgozunk.

A fém-cianidot körülbelül 5—8 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, először ezt a reagenst adagoljuk be a reaktor-palackba, inért, például nitrogén-atmoszférában. Ezután adjuk hozzá az oldószert és a palackot egy körülbelül 75-80 °C hőmérsékletre előzetesen felmelegített fürdőbe helyezzük. Ezt követően adjuk hozzá az ugyanazon oldószerben oldott köztiterméket. Az elegyet keverés közben további 2 óráig terjedő ideig, előnyösen 1 óra hosszat, illetőleg a reakciónak vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel megállapított befejeződéséig melegítjük.

A nitril bázisos hidrolízise útján a (13) általános képletű karbonsav-sóhoz jutunk, amelyet megsavanyítás útján alakítunk át a szabad savvá, a bázisos hidrolízissel egyidejűleg eltávolítjuk a C-9 helyzetű hidroxilcsoport vcdőcsoportját is, amely - amint fentebb említettük — valamely bázissal szemben labilis éterképző csoport lehet. A hidrolízis-reakciókat valamely erős bázis, például alkálifém-hidroxid, mint litium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy hasonló híg vizes oldatával folytatjuk le. Híg oldat alatt itt 0,05—2 mól, előnyösen körülbelül 0,5 mól koncentrációjú oldatot értünk. Oldószerként valamely vízzel elegyedő poláris szerves oldószer, például 2-metoxi-etanol alkalmazható. A reakciót előnyösen inért atmoszférában folytatjuk le, a reakcióelegy körülbelül 72 óráig terjedő visszafolyatdsos forralása útján.

A hidrolízis-reakciók lefolytatása céljából célszerűen úgy járhatunk el, hogy a reaktor-palackba először az oldószert és a hidrolizálandó vegyületet adagoljuk be, majd - előnyösen vizes oldat alakjában — a bázist, azután a reaktor-palackot nitrogéngázzal öblítjük át. A reakcióelegyet azután körülbelül 60 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Lehűlés után a reakcióelegyet semlegesítjük és azután különítjük el a kapott 9-hidroxi-karbonsav reakcióterméket,

A fent leírt módon kapott (13) és (15) általános képletű savak észterezését ugyanolyan módon végezzük, ahogyan ezt fentebb, a (4) képletű vegyület észterezése esetében ismertettük.

A C-9 helyzetű hidroxilcsoport oxidálását valamely enyhe oxidálószerrel, éldául a (6) általános képletű vegyületek oxidációjának ismertetése során említett oxidálószerek valamelyikével végezzük. Előnyösen króm-trioxidot (4,5—10 ekvivalens mennyiségben) és 3,5-dimetil-pirazolt, vagy Collins-reagenst (króm-trioxidot és piridint) alkalmazunk és a reakciót valamely poláris aprotikus oldószerben, inért gáz-atmoszférában folytatjuk le. Az említett reagenseket alacsony, körülbelül -30 és -10 °C közötti hó'mérsékleten elegyítjük az oldószerrel, keverés közben, hogy biztosítsuk a reagensek alkoholt, ugyanazzal az oldó-71 szerrel készített oldat alakjában. A hozzáadás folyamán, valamint a rendszerint körülbelül 1-2 órát igénybe vevő reakcióidő alatt mindvégig fenntartjuk az említett kezdeti hőmérsékletet. A reakciót előnyösen diklór-metánban, száraz nitrogén-atmoszférában, körülbelül l órai reakcióidővel folytatjuk le.

A C-l 1 és C-15 helyzetű védőcsoportok hidrolízisét savval, például 1—6 szénatomos alkánsawal (illékony zsírsavval) vagy valamely hidrogén-halogeniddel végezzük.

Ha éne a célra ecetsavat alkalmazunk, akkor a hidrolízist a szakjnában jól isfriert, szokásos eljárásokkal végezhetjük. így az ecetsav mellett valamely poláris oldószert, például tetrahidrofuránt vagy hasonlót alkalmazhatunk. Az alkilészter, jégecet, víz és szerves oldószer nitrogén-atmoszférában elkészített elegyét alacsony hőmérsékleten, körülbelül 20—60 °C-on, előnyösen 40 °C-on 16 óráig terjedő ideig, előnyösen körübelül 12 óra hosszat melegítjük. Reakcióközegként előnyösen 85—95 tömeg/tf.% 20—60 tömeg/tf.%os vizes jégecetoldat és 5-15 tömeg/tf.% szerves oldószer elegyét alkalmazzuk. Különösen előnyösen 60 tömeg/tf.% víz, 30 tömeg/tf.% ecetsav és 10 tömeg/tf.% tetrahidrofurán elegye alkalmazható reakcióközegként.

Az étercsoportok hidrolízise lefolytatható valamely hidrogén-halogeniddel, előnyösen e sav vjzes oldatának valamely vízzel nem elegyedő oldószerrel készített diszperziójával is, előnyösen valamely a felszabadított védőcsoportokat lekötni képes szer jelenlétében, a reakciót -40 és 50 °C közötti hőmérsékleten, 5 perctől 4 óráig terjedő reakcióidővel folytatjuk le. A reakció gyakorlati kivitele során ahidrogén-halogenid vizes oldatához a reagáltatandó köztitermék vízzel nem elegyedő oldószerrel készített oldatát adjuk és az elegyet keveijük. Hidrogén-halogenidként hidrogén-fluorid, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid alkalmazható. A savat célszerűen csekély moláris feleslegben, például körülbelül legalább 2,05 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, bár a reakciót lefolytathatjuk nagyobb, például 10 ekvivalensig menő vagy még ennél is nagyobb savfelesleggel. Előnyösen azonban 2,05—3,0 ekvivalens, különösen előnyösen körülbelül 2,5 ekvivalens savat alkalmazunk. Bármely vízzel nem elegyedő szerves oldószer alkalmazható a reagáltatandó köztitermék oldására, előnyösen azonban valamely halogénezett szénhidrogénti például diklór-metánt, diklór-etánt vagy hasonló) használunk erre a célra. A felszabaduló védőcsoporí megkötésére alkalmas reagensként előnyösen vala mely merkaptánt, például merkápto-etanolt alkalma zunk. Ezt a megkötőszert 2,0-3,0 ekvivalens, előnyö sen körülbelül 2,0 ekvivalens mennyiségben alkalmaz zuk. A reakció -30 és 50 °C, előnyösen 10 és 50 °C közötti hőmérsékleten körülbelül 30—60 perc alatt befejeződik.

A (19) képletű vegyületet a (18) általános képletű vegyületből dehidratáció útján állítjuk elő, erre a célra előnyösen vizes savoldatot alkalmazunk. Bármely ásványi sav vagy vízben oldódó szerves sav alkalmas a dehidratáció lefolytatására, előnyösen azonban ecetsavat alkalmazunk erre a célra. A (18) általános képletű vegyületet feleslegben levő sav vizes oldatában oldjuk. Az oldatot ezután melegítjük, például körülbelül 65 °C-ra, a dehidratáció meggyorsítása céljából, a melegítést a dehjdratációs reakció teljes befejeződésélg folytatjuk. Általában éjjelen át teljesen végbemegy a reakció. Az így kapott reakcióterméket azután a szokásos módszerekkel különíthetjük el a reakcióelegy bői.

Az így kapott vegyület 15a-helyzetű hidroxilcsoportját azután valamely éterképző csoporttal védjük, erre a célra ugyanolyan reagensek és reakciókörülmények alkalmasak, mint amilyeneket fentebb az (I) általános képletű vegyület (2) általános képletű vegyületté, vagy a (3) általános képletű vegyület (4) általános képletű vegyületté való átalakítása esetében leírtunk.

Az így kapott vegyületben azután a kettőskötést, valamint a karbonllcsoportot valamely fém-hidrid típusú redukálószer alkalmazásával redukáljuk. Ezt a redukciót valamely alkalmas oldószerben, például valamely alkoholban, mint metanolban, szobahőmérsékleten, vagy fém-bór-hidrid, mint nátrium-bór-hidrid redukálószerként való alkalmazása esetén melegítéssel, illetőleg lítium-alumínium-hidrid vagy hasonló redukálószer alkalmazása esetén vízmentes tetrahidrofuránban, 0 °C körüli hőmérsékleten végezzük. Célszerűen nátrium-bőr-hídriddel, melegítés közben folytatjuk le a redukciót, oly módon, hogy a reakcióelegyet néhány, célszerűen 3 óra hosszat gőzfürdőn tartjuk. A reakció befejeztével valamely keton vagy más alkalmas karbonilcsoport, tartalmú vegyületet adunk a reakcióelegyhez a redukálószer feleslegének elbontása céljából, azután a kapott reakcióterméket a szokásos módszerek alkalmazásával elkülönítjük a reakcióelegyből.

A fenti módon kapott 9-hidroxi-vegyüIetet azután valamely enyhe, króm-alapú oxidálószerrel oxidáljuk a megfelelő 9-oxo-vegyületté. Ezt a reakciót vízmentes körülmények között, inért atmoszférában folytatjuk le, valamely alkalmas oldószerben, például diklór-metánban. Oxidálószerként előnyösen króm-trioxíd és 3,5-dimetil-pirazol elegyét alkalmazzuk, az ezzel az oxidálószerrel folytatott oxidációs reakciók szokásos körülményei között. A reakcióban résztvevő anyagokat alacsony, például -20 °C körüli hőmérsékleten, nitrogén- vagy más inért gázatmoszférában, valamely vízmentes oldószerben, például diklór-metánban elegyítjük egymással. A reakcióelegyet azután az említett alacsony kezdeti hőmérsékleten körülbelül 1 óra hosszat keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten még 1 óra hosszat folytatjuk. A reakció befejeztével a reakcióterméket a szokásos módszerekkel különítjük el a reakcióelegy bői.

A fenti módon előállított 9-oxo-vegyület C-15 helyzetű hidroxil-védőcsoportját sav segítségével távolítjuk el, célszerűen a (15) illetőleg (16) általános képletű vegyületek védőcsoportjának eltávolítására fentebb leírt két módszer valamelyikével.

A találmány szerinti 9-oxo-l 5a-hidroxj-l ó-fenoxi-trjénsav-alkilészterek egyes enantiomerjeit ugyancsak a fent leírt módszerrel állítjuk elő, miközben az eljárás során a (10) általános képletű propargil-alkohol-származék megfelelő enantiomerjét alkalmazzuk az eljárás további részének kiindulási anyagaként.

A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincs ezekre a konkrét példákra Korlátozva.

1. példa {la-Hidroxi-4a-(tetrahidiopirán-2-il-oxi)-30-[3a-(tetrahidropirán-2-iI-oxl)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]

-ciklopent-2a-il). -ecetsav-lakton

Egy mágneses keverővei és Drierite® szárítócsővel felszerelt egyliteres gömblombikba beadagolunk 16,5 g [la4a-dihidroxi-3/3-(3a-hidroxi-4-fenoxi-l(E)-buten-l-jl)-ciklopent-2a-il]-e^,cetsav-laktont, 500 ml dikjór-metánt, 8,8 ml dihidropiránt és néhány p-toluolszulfonsav ,H₂0 kristályt. Ezt az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 2 csepp tietil-amint adunk hozzá és az oldatot még 2 percig keverjük. A reakcióelegyet azután 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot a szükséges minimális menynyjségű etil-acetátban oldjuk és egy 7,5 cm átmérőjű, 500 g szilikagéllel (tiszta hexánban) töltött oszlopra visszük. Az oszlopot 20%-tól 40%-ig növekvő arányban etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. Az eluátumnak a kívánt terméket tartalmazó frakcióit egyesítjük és szárazra pároljuk, ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.

2. példa {la-Hidroxi-4o-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-30-f3«-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il ]-ciklopent-2a-ilj ecetsav-káliumsó

Egy mágneses keverfível és visszafolyató hűtővel felszerelt és felül nitrogén-bevezetővel ellátott reaktorpalackba beadagolunk 25 ml tetrahidrofuránt és 5 g [la-hidroxi-4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-30-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2a-il j-ecetsav-laktont. A kapott szuszpenziót a beadagolt reagens teljes oldódásáig keverjük, miközben a palackot vákuum alkalmazásával nitrogéngázzal öblítjük át. Ezután 3,82 ml 2,91 mólos vizes kálium-hidroxid-oldat alikvot-részét adjuk az elegyhez, majd a palackot ismét nitrogéngázzal öblítjük át vákuum alkalmazásával. A kapott oldatot nitrogén-atmoszférában, visszafolyatás közben a reakció teljes befejeződéséig forraljuk (a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel követjük). A lehűlt reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml toluolban oldjuk és ezt az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.

3. példa {lft-(terc-Buti]-dimetil-szilil-oxi)-4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-30-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-1 (E)-buten -1 -il ]-cik!opent-2a-il j -ecetsav la-Hidroxi-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-iI]-cikIopeiit-2a-il j -ecetsav-káliumsó 7,76 g mennyiségét beadagoljuk egy reaktorpalackba és 25 ml vízmentes dimetil-formamidot adunk hozzá. Ezután keverés közben 4,32 g imidazolt, majd 4,7 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml vizet adunk hozzá 30 -45 percig tartó további élénk keverés közben. A reakcióelegyet ezután a termék kinyerése céljából dietil-éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vizes telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtad uk. A maradékot további tisztítás céljából egy 10 tf.% etil-acetátot tartalmazó hexánban szuszpendált 95 g szilikagéllel töltött 350 ml-es C zsugorított üvegszűrős tölcséren vezetjük keresztül, 1 liter 10:90 arányú etil-acetát—hexán eleggyel eluálva a szabad savat. A kívánt terméket tartalmazó eluátum-frakcióket egyesítjük és az így kapott oldatból az oldószer elpárologtatása útján különítjük el a cím szerinti vegyületet.

4. példa jlűí-(terc-Butil-dímetil-szili!-oxi)-4<3f-(tetrahidropiran-2-iI-oxi)-3(3-[3a-tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l -ilj-ciklopent-2a-il} -ecetsav-metilészter

Egy keverővei és felül nitrogén/vákuum bevezetőcsővel ellátott, vissza folyató hűtővel felszerelt reaktor-palackba beadagolunk 80 ml vízmentes dimetil-formamidot, 6,24 g (la-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4a-(tetrahidropiran-2-iI-oxi)-30-[3a-(tetrahidropiran-2-iI-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2«-il} -ecetsavat, 3,00 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 12,01 g metil-jodidot. A palackot vákuum alkalmazásával nitrogéngázzal ötször átöblítjük, majd 40-45 °C hőmérsékletre melegítjük és éjjelen át keverjük. Ezután további 1,46 g metil-jodidot adunk a reakcióelegyhez és a reakciót 40-45 °C hőmérsékleten egy további éjjelen át folytatjuk. Másnap 500 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd 50—50 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A diklór-metános kivonatokat egyesítjük és egyenlő térfogatú hexánnal hígítjuk. Az így kapott szerves oldószeres fázist elkülönítjük, 50-50 ml vízzel kétszer, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása útján kapott maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatogra falassal tovább tiszítjuk. A szilikagél-oszlopot 15% etil-acetátot tartalmazó hexánnal készítjük el, majd az oszlopra vitt vegyületet ugyanezzel az oldószer eleggyel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó eluátum-frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk.

5. példa íla-(terc-Butil-dimetil-sziIil-oxi)-4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-30-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2a-ilj-2-etan-l-ol Egy nitrogéngáz/vákuum-bevezetőcsővel felszerelt reaktorpalackba beadagolunk 53 ml vízmentes toluolt, amelyben előzőleg 5,3 g \.la-(terc-butil-dimetil-sziIi]-oxi)-4a-{tetrahidropiran-2-il-oxi)-3/3-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2a-il j -ecetsav-metilésztert oldottunk. Az elegyet azután jégfürdőben lehűtjük és vákuum alkalmazásával ötször átöblítjük nitrogéngázzal. Ezután száraz injekciós fecskendő alkalmazásával 21,4 ml 1,0 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot viszünk be egy adagolótölcsérbe és 20 perc alatt hozzáadagoljuk a lehűtött reakcióelegyhez. A jégfürdőt ezután eltávolítjuk a lehűtött reakcióelegyhez. A jégfürdőt ezután eltávolítjuk és a reakcióelegyet 30 perc múlva vékonyréteg-kromatográfiai módszenei vizsgáljuk.Ha a reakció ennyi idő alatt még nem fejeződött be, akkor további 4,28 ml diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk a reakcióelegyhez. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 26 ml vízmentes hexánnal hígítjuk és 4,32 g poralakú nátrium-fluoridot adunk hozzá élénk keverés közben. További keverés közben 1,39 ml vizet adunk hozzá, majd a keverést további 30-40 percig folytatjuk, azután a reakcióelegyet Celi-rétegen keresztül leszűrjük és a szűrőt 100 ml diklór-metánnal utánaöblítjük. A szűrletből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott maradékot szilikagél-oszlopon történő krornatografálással tisztítjuk tovább, fgy tiszta termékként a cím szerinti vegyületet kapjuk.

6. példa fla-(terc-ButiI-dimetil-szilil-oxi)-4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-30-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-1 (E)-buten-l -il ]-ciklopen t-2a-il} -2-etan-1 -ol Az alább leírt eljárás alternatív módszer az előző példában leírt alkoholszármazékok előállítására.

Egy keverővei és nitrogéngáz/vákuum bevezetőcsővel felszerelt gömblombikba bemérünk 1,08 g {la-(terc-butil-dimetil-szílit-oxi)4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-30-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-1 (E)-buten-l-ill-eikIopent-2a-il} -ecetsav-metilésztert, majd az észter feloldása céljából 15 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk hozzá. A palackot körülbelül 18-20 °C hőmérsékletű vízfürdőbe helyezzük és száraz nitrogéngázzal ötször átöblítjük. Ezután cseppenként, 30 perc alatt 0,392 ml borán-metil-szulfidot adunk az oldathoz, majd az elegyet 3,5 óra hoszszat keverjük. Ezt követően cseppenként hozzáadunk 1 ml metanolt, az eközben kezdődő gázfejlődést a metanol hozzáadásának sebességével szabályozzuk. A művelet befejeződése után további 5 ml metanolt adunk az oldathoz és ezt további 30 percig keverjük, majd bepároljuk a reakcióelegyet. A maradékot metanolban oldjuk és újból bepároljuk. Az így kapott második koncentrátumot 25 ml dietil-éterben oldjuk és az oldatot 5 ml vízzel, majd 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, végül 5 ml vizes nátrium•klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. A nátrium-szulfát kiszűrése után az oldatot bepároljuk, maradékként színtelen olajszerű terméket kapunk.

i A fenti olajszerű terméket további tisztítás céljából egy 10 g szilikagéllel töltött és 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal megnedvesített oszlopon keresztül perkoláljuk. A terméket 200 ml 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, majd 200 ml 20% etil-acetátot tartalmazó hexxánnal végül 200 ml 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk, 20 ml-es frakciókat felfogva. A 12-30. frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk, színtelen olaj alakjában.

7. példa (1 a-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)4a (tetrahidropiran-2-il-oxi)-30-[3a-(tetrahidrpiran-2-il-oxi)-4-fenoxt-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2a-ilj-acetaldehid Egy adagolótölcsérrel, továbbá száraz nitrogéngáz bevezetésére és elvezetésére alkalmas szelepekkel felszerelt reaktor-palackba beadagolunk 150 ml vízmentes diklór-metánt és 5,96 g vízmentes króm(VI)-trioxidot, A palackot száraz nitrogéngázzal öblítjük át vákuum alkalmazásával és egy jégfürdőben körülbelül 15 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután élénk keverés közben 9,46 g vízmentes piridint adagolunk a palackba és a reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában, környezet hőmérsékleten 30 percig tovább keverjük. A száraz nitrogén-atmoszférában tartott reakcióelegyhez 5,0 g száraz celitet, majd 4,7 g {Ia-(terc-butil-dimetil-sziIiI-oxi)-4a-(tetrahidiopiran-2-il-oxi)-3/?-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l (E)-buten-l -il ]-ciklopent-2a-il) -2-etan-l-ol 18,5 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15-20 percig (vagy a vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal követett reakció teljes befejeződéséig) keverjük, majd 12,5 g porított nátrium-hidrogén-szulfát-monohidrátot adunk hozzá. Az elegyet további 15 percig élénken keverjük, majd leszűrjük és a szűrőn maradt anyagot 50—50 ml diklór-metánnal mossuk. A mosófolyadékokkal egyesített szűrletet 50-50 ml vízzel háromszor mossuk, majd az egyesített vizes fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk.

8. példa a-(terc-Butil-dimetiI-szilil-oxi)-4a-(tetrahidropiran-2-il-oxí)-30-[3a-(tetrahidropiran-2-Íl-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-i]]-ciklopent-2a-il}-acetaIdehid A cím szerinti vegyület előállítható közvetlenül is a 4. példa szerint előállított metilészterből, az alábbi reakció útján:

Egy keverővei és nitrogéngáz/vákuum bevezetéssel felszerelt gömblombikba bemérünk 100 mg {1a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-30-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-ilj-ciklopent-2a-il] -ecetsav-metilésztert, 1 ml toluolt adunk hozzá, majd a palackot nitrogén gázzal, vákuum alkalmazásával ötször átöblítjük. A palackban lévő oldatot izopropanolos szárazjég-fürdőben lehűtjük és cseppenként, körülbelül 8 perc alatt hozzáadunk 0,324 ml toluolos 1 mólos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. Az elegyet -78 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 2 óra hosszat keverjük, majd 10 ml dietil-éterrel hígítjuk. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk és 4 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet 30 percig élénken keverjük, majd celit-rétegen keresztül leszűrjük. Az elkülönített vizes réteget dietil-éterrel extraháljuk, a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként olajszerű termék alakjában kapjuk a cím szerinti aldehidszármazékot.

9. példa {la-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3/J-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-iI]-ciklopent-2a-ilj-l-but-3-in-2-ol Egy nyomáskiegyenlítő adagolótölcsérrel, valamint száraz nitrogéngáz bevezetésére és kivezetésére alkalmas szelepekkel felszerelt reaktor-palackba beadagolunk 4,65 g (7,9 mmól) I la-{terc-butil-dimetil-szilil-oxi)4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3|3-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-cjkIopent-2a-il -acetaldehidet 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldat alakjában. A palackot száraz nitrogéngázzal vákuum alkalmazásával átöblítjük, majd élénk keverés közben körülbelül 15 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 9,0 ml 1,25 mólos tetrahidrofurános etinil-magnézium-klorid-oldatot adunk az elegyhez, majd környezeti hőmérsékleten 5-10 percig, illetőleg a vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrzött reakció befejeződéséig keverjük. A reakcióelegyhez

-101 ml diklór-metánt és 50 ml melegen (35 °C hőmérsékleten) leszűrt telített vjzes ammónium-klorid-oldatot adunk és az így kapott elegyet 5 —10 percig élénken keverjük. A kapott oldatot azután leszűrjük és a szűrőn maradt anyagot 50 ml diklór-metánnal utánamossuk. Az elkülönített vizes fázist 15-15 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, majd 100 ml víz hozzáadásával keverjük, a diklór-metános fázist azután elkülönítjük, a vizes fázist 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrlet bői az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk olajszerű termék alakjában.

A fent vegyület izomerjeit a következő módon választhatjuk szét:

A fenti módon kapott olajszerű terméket hexánnal nedvesített szilikagélen kromatografáljuk, a terméket 5%, majd 10%, végül 15% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. Ezzel az elválasztási módszerrel két Olyan frakciót kapunk, amelyek a fenti propargil-alkohol-származék sztereokétniailag tiszta izomerjeit tartalmazzák.

Az fla,4a-hidroxi-30-(3a-hidroxi-4-fenoxi-l(E)-buten-1-ií)-ciklopent-2űí-il]-l-but-3-in-2-ol tisztított, de szét nem választott izomerelegyének, majd az izomerek kromatográfiai módszerrel történő szétválasztása után a két izomernek az alábbi módon határoztuk meg a ¹³C-NMR színképét:

A cím szerinti vegyület C-9, C-l 1 és C-l 5 helyzetű védó'csoportjait savas hidrolízissel lehasítottuk. A savas hidrolízist az alábbi 17. példában leírt módon végeztük ecetsavval, az ott leírt reagensekés reakciókörülmények alkalmazásával. Alkalmazhatók erre a célra a 18. példában leírt reagensek és reakciókörülmények is. Az NMR színképet CDCl₃)CD₃OD-ben mértük, 75,473 MHz-en dolgozó Bruker WM 300 spektrométerrel, 18 500 Hz spektrum-szélességgel, 40° flip-szöggel, 16K adat-táblázatok

A kapott spektrum-adatokat az alábbi táblázatokban foglaltuk össze. A kémiai eltolódást megadtuk mindegyik szénatomra nézve. A táblázatokban az 1től 16-ig menő számok a (I) képletben szereplő szénatomoknak felenek meg, a 17-től 20-ig terjedő számok a fenoxi-molekularész oxigénnel helyettesített, orto-, méta- és para-helyzetű szénatomjait jelölik. A jelen példában az !ső három szénatom nincs jelen és így ezekre nézve adatok nem szerepelnek a táblázatban, az NA betűk jelentése: nem alkalmazható. Az elkülönített izomerek 1 és 2 jelzése csupán azonosítási célra szolgál.

Izomerelegy

1. Na 6.60,65 61,37 11. 76,86 76,95

2. NA 7.34,28 35,71 12. 55,47,55,76

3. NA 8.45,42,47,33 13.130,89,

4.72,68.73,39 9.71,84,71,96 14.134,86,134,95

5.84,38,85,17 10.42,10,42,19 15 . 70.90 , 70,97

16. 71,65 17,158,56 18.114,75

19. 129,56 20.121,20

1. izomer

NA	6. 60.69	11.77,03
NA	7. 34,20	12.55,64
NA	8.45,55	13. 130,70
73,36	9.71,89	14.134,92
84,27	10.42,01 16.71,64 17.158,54 18.114,70 19. 129,56 20. 121,20	15.70,92
	2. izomer
NA	6. 61,36	11. 76,85
NA	7. 35,71	12. 55,82
NA	8. 47,43	13.130,86
72,54	9. 71,94	14.134,86
85,18	10. 42,10	15. 70,87

16. 71,66

17. 158,57

18. 114,75

19. 129,56

20. 121,21

10. példa $la-(terc-Butil-dimetiI-sziIil-oxi)-4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3(3-[3ö-ftetral)idropiran-2-iloxi)4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-cikIopent-2a-il } -ó-hexa-3,4-diénsav-etilészter

Egy nitrogéngáz-bevezetőcsővel, nyomáskiegyenlítős adagolótölcsérrel és liidegujjas kondenzátorral ellátott vákuum típusú desztillálófejjel felszerelt háromnyakú lombikba beadagoljuk az {. la-(terc-butil-dimetiI-szililoxí)-4a-(tetrahídropiran-2-iloxi)-3(J-[3a-(tetrahidrpiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2a.il j -l-but-3-in-2-ol egyik izomerie 3,18 g-jának 18 ml trietil-orto-acetáttal készített oldatát, majd ehhez 0,18 ml jégecetet vezetünk be a reaktor-lombikba. A reakcióelegyen keresztül száraz nitrogéngázt buborékoltatunk, miközben a reakcióelegyet keverés közben egy 170—175 °C hőmérsékletű olajfürdőben melegítjük. 30—35 perc múlva további 0,1 ml jégecetet és 6,0 ml trietil-ortoace tatot adunk a reakcióelegyhez. Ezután 6 ml trietil-ortoacetátból, etanolból és ecetsavból álló elegyet desztillálunk le a reakcóielegyből, majd a visszamaradó forró oldatot egy másik lombikba visszük át és 12,0 ml toluolt adunk hozzá. Az elegyet azután csökkentett nyomás alatt desztilláljuk, - olajszerű maradékot kapunk. Ehhez toluolt adunk, majd a toluolt csökkentett nyomáson ismét ledesztilláljuk, maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt a nyers allenil-észtert szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexántól 50% etil-acetát? -tartalomig növekvő arányú etil-acetát/hexán elegyet alkalmazunk, így a kapott terméket elkülönítjük a reagálatlan propargil-alkohol-származéktól.

11. példa íla-(terc-Butil-dimetil-sziliI-oxi)-4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3P-(3a-tetrahidropiran-2-iI-oxi)4-fenoxi-l(E)-buten-l-ilJ-ciklopent-2a-il ] -6-hexa-3,4-dien-l-ol

Egy hőmérővel, nyomáskiegyenlítő adagolótölcsérrel, száraz nitrogéngáz bevezetésére alkalmas beveze11

-111 lőcsővel és vákuum-kivezetéssel felszerelt háromnyakú reaktor-lombikba beadagolunk 62,5 ml abszolút dietil-étert, ezután a lombikot átöblítjük száraz nitrogéngázzal, Keverés közben, száraz nitrogén-atmoszférában, részletekben 0,32 g porított lítium-alumínium-hidridet adagolunk a lombikba. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 15-20 percig keverjük, majd 10 °C körüli hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött elegyhez 6,56 g í le-(^le<^c'butil-diinetil-szilil-oxi)-4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3i3-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)4-fenoxi-1 (E)-buten-l-il]-ciklopent-2«-il} -6-hexa-3,4-diénsav-etilészter 23,5 ml abszolút dietil-éterrel készített oldalát adjuk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérsékleten 10 és 15 °C között maradjon. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékleten a reakció befejeződéséig keverjük, majd ismét 10 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és 15 perc alatt 3,0 ml acetont adunk hozzá. Ezután az elegyet ismét 15 percig keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 2,5 ml telített vizes kálium-nátrium-tartai at-oldatot. A hidrogéngáz-fejlődés megszűnése után további 29,0 ml telített vizes kálium-nátriúm-tartarát-oldatot adunk a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten. Ezután a vizes fázist elkülönítjük és 25-25 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 30 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk, maradékként a cím szerinti alkoholt kapjuk.

2. példa (la-(terc-Butil-dimetil-sziIi]-oxi)-4a-(tetrahidropiran-2-iI-oxi)-30-[3a-(tetrahidrpiran-2-i]oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-íI]-ciklopent-2a-il } -6-(l-metánszulfoniI-oxi)-hexa-3,4-dién

Egy mechanikai keverővei, valamint nitrogéngáz be- és kivezetésiére alkalmas szelepekkel felszerelt reaktor-palackba beadagolunk 67 ml vízmentes diklór-metánban oldott 7,24 g la-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)4a-(ctraliidropiran-2-il-oxi)-3(3-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)4-fenoxi-l(E)-buten-l -ilj-ciklopent-2a-il-6-hexa-3,4-dien-l-olt. Az elegyhez azután 6,7 ml vízmentes trietil-amint adunk és a lombikot száraz nitrogéngázzal öblítjük át és körülbelül -30 C hőmérsékletre hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 2,35 g metánszulfonil-klorid 13,5 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk 15—20 perc alatt az elegyhez, miközben a hőmérsékletet az. említett alacsony szinten tartjuk. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig, körülbelül 30 percig keverjük, majd a hú'tőfürdőt eltávolítjuk és 2,0 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát és ezt követően 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk a reakcióelegyhez. A diklór-metános réteget elkülönítjük és a vizes réteget 50-50 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük és 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk.

13. példa

{.1 α-f tcrc-Bu til-dimet il-szilil-oxi)-4o-(te trahidropiran-2-il-oxi)-30-[3a-{tctrahidrpiran-2-il-oxi)4-fenoxi-l(E)-butcn-l i]]-ciklopent-2a-il } -6-hexa-3,4-dieno-1 -nitril

Egy száraz nitrogéngáz be - és kivezetésére alkalmas szelepekkel felszerelt lombikba 4,7 g kálium-cianidot és 16,5 ml vízmentes dimetil-szulfoxidot adagolunk. Ezt az elegyet száraz nitrogén-atmoszférában, 75-80 °C hőmérsékleten körülbelül 30 percig keverjük, majd egy adagban hozzáadjuk 8,13 g £la-(terc-butil-dimetil-sziIiI-oxi)-4a-(etrahidropiran-2-i]-oxÍ)-30-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)4-fenoxi-l(E)-buten-l -ilj-ciklopent-2a-il] -6-(l-metánszulfoniI-oxi)-hexa-3,4-dién 20 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. A reakciót annak teljes befejeződése céljából 60-80 °C hőmérsékletű fürdőben körülbelül 60 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet körülbelül 40 °C-ra hűtjük és 5 ml diklór-metánt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletig tovább hűtjük, majd egy 120 ml diklór-metánt tartalmazó választótölcsérbe visszük át. A reaktor-lombikot diklór-metánnal mossuk és ezt a mosófolyadékot is beöntjük a választótölcsérbe. Az így kapott diklór-metános oldatot 160 ml vízzel öszszerázzuk, majd a felső vizes fázist elkülönítjük és 40-40 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük és 120 ml vízzel mossuk. A fentiek során kapott vizes fázisokat egyesítjük és 40 ml diklór-metánnal extraháljuk. Valamennyi diklór-metános fázist egyesítése után a diklórmetános oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szürletből az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Maradékként a nyers cím szerinti nitrilt kapjuk, amelyet további tisztítás céljából szilikagél-oszlopra viszünk és az oszlopot 50% etil-acetát-tartalrnú hexántól tiszta hexánig csökkenő etil-acetát-tartalmú oldószereleggyel eluálunk, a megfelelő frakciókból a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk.

14. példa

9a-Hidroxi-11 a ,15a-bisz-(tetrahidropiran-2-iI-oxi)16-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranor-proszta4,5,13(E)-triénsav-metilészter

Egy kondenzátorral és nitrogéngáz-bevezető/kivezető szelepekkel felszerelt reaktor-lombikba beadagoljuk 3,47 g Ua-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4oi-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-30-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)4-fenoxi-l(E)-buten-l il]-ciklopent-2a-ilj -6-hexa-3,4-dieno-1-nitril 37,0 ml 2-metoxi-etanollal készített oldatát. Ehhez hozzáadjuk 0,9 g kálium-hidroxid 3,1 ml vízzel készített oldatát, majd a lombikot száraz nitrogéngázzal öblítjük át, vákuum alkalmazásával. Az elegyet azután körülbelül 63 óra hosszat forraljuk nitrogén-atmoszférában, visszafolyatás közben. A reakcióelegyet azután körülbelül 50-60 °C hőmérsékletre hűtjük és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 5,0 ml vízben oldjuk és az oldatot egy nyomáskiegyenlítő adagolótölcsérrel és Ph-elektróddal felszerelt reaktor-lombikba visszük át. A lombikban levő oldatot 5—10 °C hőmérsékletre hűtjük és 10 °C-ra hűtött vizes sósavoldatot (1 rész tömény sósav 2 rész vízzel) adunk hozzá, míg az oldat el nem éri a kb. 2 pH-értéket. Etil-acetát és dietil-éter 1:1 arányú elegyének 20 ml-ét adjuk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten keveijük, majd a vizes fázist elkülönítjük és 20—20 ml ugyanolyan etil-acetát/dietil-éter eleggyel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres fázisokat 5—5 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és le12

-121 szűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, maradékként a cím szerinti észternek megfelelő savat kapjuk nyers termék alakjában.

Ezt a savat kívánt esetben a szokásos módszerek, mint extrakció, kromatografálás stb. útján különítjük el és tiszíthatjuk.

Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a nyers savat további tisztítás nélkül 45 ml dimetil-formamidban oldjuk és egy reaktor-lombikba adagoljuk, ahol 1,65 g porított nátrium-hidrogén-karbonát, majd 2,9 ml metil-jodidot adunk hozzá. Az így kapott oldatot 45 °C hőmérsékleten 48 óra hosszat, illetőleg az észterezési reakció befejeződéségi keverjük, majd celit-szűrőrétegen keresztül leszűijük. A szűrőn maradt szilárd anyagot 50 ml diklór-metánnal utánamossuk és az egyesített szerves oldószeres fázisból az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Olajszerű maradékot kapunk, ezt 65 ml diklór-metánban oldjuk, majd az oldatot 15—15 ml vízzel kétszer mossuk. Az elkülönített vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát -metános fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és leszűrjük. A szűrletből az oldószert elpárologtatjuk, maradékként a nyers cím szerinti metilésztert kapjuk, amelyet szilikagélen történő kromatografálással tisztítunk tovább. Eluálószerként tiszta hexánból 50% etil-acetát-tartalomig növekvő arányú etíl-acetát/hexán elegyet, majd 75% etil-acetát és 25% hexán elegyét, végül a szükségeshez képest tiszta etil-acetátot alkalmazunk. A tiszta metilésztert tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és így a tiszta cím szerinti észtert kapjuk.

15. példa

9-Oxo-11 α, 15a-bisz-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-l 6-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-tri énsav-metilészter

2,66 g króm-trioxid 100 ml diklór-metánnal készített szuszpenzióját körülbelül -20 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten, száraz nitrogén-atmoszférában 2,58 g szilárd 3,5-dimetil-pirazolt adunk hozzá. Az elegyet -20 °C hőmérsékleten 1/2 óra hosszat keverjük, majd 3,37 g 9a-hidroxi-lla,15a-bisz-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta4,5,13(E)-triénsav-metilészter 50 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet -20 °C köUilbelül 1 óra hosszat tovább keverjük, majd 50 g szilikagélt adunk hozzá és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Az így impregnált szilikagélt egy hexánnal készített szilikagél-oszlop tetejére visszük, a kívánt terméket 5%-tóI 50%-ig növekvő etil-acetát-tartalmú hexánnal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk.

16. példa

9-Oxo-l Ια,15a-bisz-(tetrahídropiran-2-Íl-oxi)-16-fcnoxi-l 7,18,19,20-tetranorproszta4,5,13(E)-triénsav-metilészter

0,3 mg 9-oxo-l Ia,l5a-bisz-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-l 6-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E) triénsavat 10 ml vízmentes dietil-éterben oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten diazo-metínt adunk feleslegben levő mennyiségben. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatografiai vizsgálattal ellenőrizzük, majd az étert és a diazo-metán feleslegét vákuumban elpárologtatjuk. Maradékként a cím szerinti metilésztert kapjuk. '

17. példa

9-Oxo-l lft,l5ű-dihidroxi-16-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranorporszta4,5,l 3(E)-triénsav-metilészter 0,3 mg 15. példa szerint előállított 9-oxo-l 1α,ΐ5α-bisz-(tetrahidropiran-2-iI-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta4,5,13(E)-triénsav-metilésztert 10,0 ml jégecet, 6,0 ml víz és 1,7 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Ezt az elegyet 40 °C körülj hőmérsékleten, száraz nitrogén-atmoszférában 12 óra hoszszat keveijük, majd az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot azeotropos desztillációnak vetjük alá háromszor 10-10 ml toluollal. Az így kapott terméket további tisztítás céljából hexánnal készített szilikagél-oszlöpra visszük és 75% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, maradékként a cím szerinti dihidroxi-metil-észtert kapjuk,

18. példa

9-Oxo-l 1 a. 15a-dihidroxi-l 6-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranorproszta4,5,13(E)-triénsav-metilészter A 15. példa szerint előállított 9-oxo-l la, 15a-bisz-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranorproszta4,5,13(E)-triénsav-metilészter 500 mg-ját diklór-metánban oldjuk és az oldathoz élénk keverés közben 0,1 ml 48%-os fluor-hidrogént adunk. Az elegyhez azután cseppenként, 30 perc alatt hozzáadunk 7,5 ml 17 mg/ml koncentrációjú diklór-metános merkapto-etanol-oldatot. Az elegyet körülbelül 0,3 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és diklór-metánnal extraháljuk a kapott terméket. Az egyesített diklór-metános kivonatokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékként kapott terméket szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk. Az oszlopot több lépésben először 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, végül tiszta etil-acetáttal eluáljuk. Az eluátumok megfelelő frakcióiból az oldószer elpárologtatósa útján kapjuk a cím szerinti vegyületet.

19. példa

9-Oxo-l 5a-hidroxi-l 6-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranorproszta4,5,10,13(E)-tetraénsav-metilészter 4,91 g 18. példa szerint előállított metilésztert 286 ml jégecet és 32 ml víz elegyében oldunk. Ezt az oldatot körülbelül 18 óra hosszat melegítjük 65 °C hőmérsékleten. Az oldószereket ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékhoz 25 ml toluolt adunk, ezt vákuumban elpárologtatjuk és ezt az utóbbi műveletet még kétszer megismételjük. Az így kapott maradékot vákuumban megszárítjuk és a kapott olajszerű terméket 330 ml dietil-éter és 83 ml víz között megoszlatjuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az étert ledesztilláljuk. A kapott olajszerű maradékot 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal készített szilikagél-oszlopon keresztül történő perkolálással tisztítjuk. Az eluálást 600 ml 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, majd 2000 ml 25% etil-acetátot tartalmazó

-131 hexánnal, 500 ml 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal és végül 500 ml 35% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, színtelen olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.

20. példa

9-Oxo-15a -(tetrahidropiran-2-il-oxi)- 16-fenoxi-l7,18.19.20- tetranorproszta-4,5,10,13(E)-tetraénsav-metilészter

Egy mágneses keverővei és Drierite® szárítócsővel felszerelt 250 ml-es gömblombikba beadagolunk 6,30 g 19, példa szerint előállított 9-oxo-15a-hidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,l0,l3(E)-tetraénsav-metil -észtert 90 ml vízmentes te trahidro furánnal készített oldat alakjában. Ehhez az oldathoz 36 ml dihidropiránt és 60 mg p-toiuolszulfonsav-monohidrátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 1 óra hosszat keveijük, majd 600 mg porított nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet további 15 percig keverjük, majd 300 ml vizet és 100 ml etil-acetátot keverünk hozzá. Az etil-acetátos réteget elkülönítjük és a vizes réteget 30—30 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal egyszer, majd 30-30 ml vízzel kétszer, végül 60 ml vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékként kapott sárga színű olajszerű terméket 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, majd 2400 ml 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, világos színű olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.

21. példa

9-Hidroxí-l 5a{tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-etilészter

250 mg 9-oxo-l5a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13,13(E)-te traénsav-metilészter abszolút etanolos oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 0,84 g nátrium-bór-hidrid 22,2 ml abszolút etanollal készített oldatának 1,07 ml-jét. Az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük,majd gőzfürdőn 3 óra hosszat melegítjük és ezután a fenti nátrium-bór-h»drid-oldat további 0,5 ml -jé t adjuk hozzá. További 15 perces keverés alatt az oldatot lehűlni hagyjuk, majd a nátrium-bór-hidrid feleslegének elbontása céljából acetont adunk cseppenként a reakcióelegyhez. Az oldatot ezután a teljes lehűlésig tovább keverjük, majd 10 ml telített vizes ammóhium-klorid-oldatot és 4 ml dietil-étert adunk hozzá keverés közben. A vizes réteget elkülönítjük és 3-3 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 2 ml vízzel egyszer, majd 2 ml nátrium-klorid-oldattal ugyancsak egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és leszűijük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj alakjában.

22. példa

9Όχ ο-15a -(tetrahidropira η-2-il-oxl)-16 -fenoxi-17 ,18.19.20- tetranorproszta-4,5,l 3(E)-triénsav-etiIészter

0,29 g száraz króm-trioxidhoz nitrogén-atmoszférában 4,9 ml diklór-metánt adunk. A kapott oldatot -20 °C hőmérsékletre hűtjük és keverés közben 0,29 g 3,5-dimetil-pirazolt adunk hozzá. Az elegyet 30 percig tovább keveijük, majd 200 mg 9-oxo-l5a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-etilészter 1,5 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá és az edényt még 1-1 ml diklór-metánnal kétszer utánamossuk. A keverést -20 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten még egy óra hosszat tovább folytatjuk. A reakcióelegyet ezután egy nagyobb lombikba visszük át, 1,1 g szilikagélt adunk hozzá és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékhoz hexánt adunk és újból szárazra pároljuk. Az így szilikagélen adszorbeáltatott terméket egy 5 g szilikagéllel 12% etil-acetátot tartalmazó hexánnal elkészített oszlop tetejére helyezzük, majd az oszlopot ugyanezzel az oldószereleggyel eluáljuk. 50, egyenként 10 ml-es frakciót fogunk fel, a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. Maradékként sárga színű olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.

23. példa

9Oxo-l5a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-l 6-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav -metil észter

0,13 g 9-oxo-I5a-(tetrahidrpiran-2-iI-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsavetilésztert feloldunk 4,5 ml vízmentes metanolban, majd az oldathoz vízmentes kálium-karbonát abszolút metanollal készített telített oldatának 1 ml-jét adjuk. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd a metanolt ledesztilláljuk, a maradékhoz keverés közben 5 ml dietil-étert és 5 ml vizet adunk. A vizes fázist elkülönítjük 5—5 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 10 ml vízzel, majd 10 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj alakjában.

A fentiek során elkülönített vizes fázist 1 mólos oxálsavoldattal kb. 2 pH-értékre savanyítjuk. A savas oldatot 5—5 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres fázisokat 5 ml vízzel, majd 2 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a kapott olajszerű terméket diazo-metánnal észterezzük és így a cím szerinti vegyület további mennyiségét kapjuk.

24. példa

9-Oxo-l 5a-hidroxi-l 6-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter

100 ml 9-oxo-l5a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorprosz ta-4,5,13(E)-triénsav-metilészterhez jégecet, tetrahidrofurán és víz 8:1 4 arányú elegyének 6 ml-jét adjuk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. Azután az illékony részeket elpárologtatjuk, a maradékhoz 50 ml toluolt adunk, ezt elpárologtatjuk és a műveletet újabb 50 ml toluollal megismételjük, maradékként a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt a nyers terméket további tisztítás céljából egy 152 mm magas, 20 mm átmérőjű szilikagél-osziopra visszük és

-141

47% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, maradékként színtelen olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ennek infravörös és tömegspektrum adatai az alábbiak:

ÍR:3460,1970,1740,760,698 cm'¹.

Tömegspektrum: 384 (MJ, 366, 311, 291, 283, 277,273,259,199.

A 9-oxo-l 5a-hidroxi-16-fenoxi-triénsav-alkilészterek egyes izomeijeit oly módon állítjuk elő, hogy a 9. példa szerint előállított propargil-alkohol-származék megfelelő izomerjét alkalmazzuk kiindulási vegyületként és ezzel az izomerrel folytatjuk le a 10-24. példában leírt további reakciólépéseket.

25. példa

A gyomornedv-folyás gátlásának meghatározása

Anyagok és módszerek:

200-250 g testtömegű, Hilltop, Sprague-Dawley származású hím patkányokat különálló ketrecekben 48 órán hosszat koplaltatunk a kísérlet megkezdése előtt. Mindegyik állat nyaka körül egy köralakú műanyag-gallért rögzítettünk, hogy gátoljuk az állatot székletének vagy szőrének az evésében. Ivóvizet korlátozás nélkül bocsátottunk az állatok rendelkezésére. A kísérlet reggelén, a 48 órai koplaltatás után beadtuk az állatoknak a vizsgálandó vegyületet, a 9-oxo-l 5a-hjdroxi-16-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranorproszta-4,5 ,13(E)-triénsav-metilésztert, orális után. A vizsgálandó vegyület beadása után 30 perccel kezdtük meg a műtétet: a patkányokat éterrel anesztetizáltuk, az állatok nyelőcsövét lekötöttük, hogy meggátoljuk a nyálnak a gyomorba való folyását. Középvonal menti hasfelmetszéssel szabaddá tettük a gyomrot és a duodenumra a gyomorkapu záróizma közelében lekötést alkalmaztunk. A bemetszéseket ezután sebkapcsokkal elzártuk és az állatoknak a 3 óra hosszat tartó kísérlet folyamán egy alkalommal 40 mg/kg hisztamint adtunk be szubkután injekcióban. A 3 órai kísérleti időtartam elteltével az állatokat leöltük, a gyomornedvet teljesen kiszjvattuk a gyomorból és meghatároztuk a kiszivatott gyomornedv térfogatát. A gyomornedv egy részét 0,02 n nátrium-hidroxid-oldattal 7,0 + 0,1 pH-értékig titráltuk, a titrálás végpontjátBeckman-féle pll-mérőműszerreITiatározuk meg. Kiszámítottuk a 100 g testtömegre számított hidrogén-klorid milliekvivalensekben megadott mennyiségét és feljegyeztük a pH-értéket is. A vizsgálandó vegyület minden egyes adagját 8-10 patkányon vizsgáltuk, a statisztikai értékelést a Student-féle t-teszt alapján végeztük. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze.

Eredmények

Adag, μ/kg gátlás, %

57

89

26. példa

Toxikusság

A vizsgált vegyület toxikusságát a 25. példában leírt kísérlet során állapítottuk meg. A vizsgált vegyület 60 pg/kg adagja esetén sem fordult elő az állatok elhullása. Ebből következik, hogy a 9-oxo-l5a-hidroxi-16-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter LDjo-értéke patkányon, orális beadás esetén nagyobb mint 60 pg/kg.

Claims (6)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az (I) általános képletű 9-oxo-l 5 -hidroxl· -16,17,Í8,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-származékok - ebben a képletben

   R 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, a hullámvonallal jelölt kötések a- vagy β-konfigurációt jelentenek, azzal, hogy ha az egyik hullámvonal akonfigurációt jelent, akkor a másik hullámvonal $ konfigurációt jelöl — vagy e vegyületek természetben elő nem forduló prosztaglandin térbeli szerkezetének megfelelő konfigurációjú izomerjeinek, illetőleg a kétféle izomer elegyeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyület - ebben a képletben R és a hullámvonalak jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel, R pedig valamely éterképző csoportot képvisel — vagy ennek a természetben elő nem forduló prosztaglandin konfigurációjának megfelelő konfigurációjú izomerje vagy a két izomer elegye R éterképző csoportját savval hidrolizáljuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület, vagyis a (dl)-9-oxo-15a-hidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy az előállítandó vegyületnek megfelelő szubsztituenseket tartalmazó (II) általános képletű vegyületet hidrolizálunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 2. igénypontban említett (I) általános képletű vegyület (la) szerkezeti képletnek megfelelő konfigurációjú enantiomeijének az előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II) általános képletű kiindulási vegyület ugyanilyen konfigurációjú enantiomerjét alkalmazzuk kiindulási anyagként.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 2. igénypontban említett (I) általános képletű vegyület (Ib) szerkezeti képletnek megfelelő konfigurációja enantiomerjének az előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II) általános képletű kiindulási vegyület ugyanilyen konfigurációjú enantiomerjét alkalmazzuk kiindulási anyagként.
5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol R és a hullámvonalak jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal — vagy ennek a természetben elő nem forduló prosztaglandin konfigurációját mutató izomerjét vagy az említett izomerek elegyét valamely gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal való összekeverés útján gyógyászati felhasználásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény hatóanyagaként az R helyén inetilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, vagyis (dl)-9-oxo-15a-hidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4 ,5,13(E)-triénsav-metilésztert alkalmazunk.