HU195665B - Process for preparing pyridyl-substituted imidazo/2,1-b/ thiazoles - Google Patents
Process for preparing pyridyl-substituted imidazo/2,1-b/ thiazoles Download PDFInfo
- Publication number
- HU195665B HU195665B HU862174A HU217486A HU195665B HU 195665 B HU195665 B HU 195665B HU 862174 A HU862174 A HU 862174A HU 217486 A HU217486 A HU 217486A HU 195665 B HU195665 B HU 195665B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- phenyl
- priority
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Λ találmány tárgya eljárás 5-(N-acil-1,4-dihidro-4 -piridil)· és 5-(4-piridiI)-6-halogénfenil-2,3-dihidro- iinkiazo [2,1 h] tiazol származékok előállítására.
Λ találmány szerinti eljárás előnyösen alkalmazható az. arakidonsav-mctaholizmust az 5-lipoxigenáz enzim gátlása réven inhibitáló gyógyszerészeti hatóanyagok előállítására.
A 4 175 127 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban bizonyos anti-artritikus 5,6-diaril-2,3-dihidro-iinidaz.o |2,1 b| tiazolokat írtak le. A fenti vegyületeket a leírás szerint ügy állították elő, hogy a megfelelő 4,5-diaril-2-merkapto-imidazolt gyűrűzárási reakcióba vitték. Amennyiben a 2-merkapto-imidazq] 4- és 5-lielyzetébcn elhelyezkedő szubsz (ituensek, jkülönhöz.ők, a végtermék 2,3-dihidroimidazo'|2,l írj tiaz.olok 5, 6- helyzetű izoinerjei képződ nek /körülbelül azonos arányban. Λ legtöbb esetben, és természetesen az előnyös 5-(4φίιί0ί1)-6-(4-Πιΐ0Γ fcnil)-2,3-dihidroimidazo-| 2,1 b] tiazol esetén is, ezek a különböző helyzetben szubsztituált tiazol-származ.éko) igen nehezen választhatók el, és még a leghatékonyabb szeparációs technikákkal is, például oszlopelválasztáso; módszerrel, az. előnyös izomer kisebb, mint 50%-os ki termeléssel állítható elő. A gyakorlatban azonban az összkitermelcs sokkal alacsonyabb.
A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű anyagokból lényegesen olcsóbban állíthatók elö a biológiailag aktív 5-piridil-6-ariI-vcgyületek.
.A szakirodalomból ismeretes, hogy a piridingyűrű re közvetlenül vihetünk fel különböző szerves esoporto kát Grignard-reagensckkel vagy egyéb femorganikus sói segítségével. Például K. Akiba cikke szerint |K. Akib; et. al., Tetrahedron Letters, 23, 429 (1982)| a 4-alkil -piridineket nagy regioszelektivitással állíthatjuk elő, ügy, hogy egy 1-acil-piridinium-sót egy alkil-réz.-bór-tri fluorid-komplexszel reagáltatunk.
Ismert az is, hogy az. 1 -aeil4-alkil- (vagy aril-1-4 -dihidropiridincket ügy állíthatjuk elő, hogy a inegi'ele lő alkil- vagy aril-Grignard-rcagenst 1-acil-piíidiniiim-só val reagáltatjuk réz-jodid jelenlétében |Tetrahcdron Let ters, 24, 2807 (1983) cs Comins et al., J. Org. Chem. 47 4315. (1982)1.
Azonban a piridin-gyűrűrc imidazo-tiazol-csopor tót közvetlenül nem tudtak felvinni ezekkel a módsze rekkeb Idáig nem voltak olyan többgyűrűs Grignard-rca gensek, amelyek a priridinium-sóval közvetlenül reagál tatva közvetlen addícióval eredményezték volna a kívánt terméket. A szakirodalomban arra vonatkozó utalás sin csen, hogy egy 6-feniI-imidazo [2, 1 bj tiazol, mely 5 ös helyzetében nukleofil, anélkül b.ogy fémintennedieri alkalmazni kellene, közvetlenül reagálna piridinnel, cs s reakció a 4-es helyzetű izomerre szelektív.
A találmány tárgya olyan eljárás, amelynek revén ö többgyűrűs rendszer közvetlenül addicionálbató a piri dingyűrűre, vagy közvetlen nukleofil támadás réven vagy űj Grignard-intermedicrekcn keresztül, és a reakció az egyik helyzet irányában szelektív. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárás révén kiküszöbölhetők azok az ismert eljárásoknál jelentkező veszteségek, amelyek a megfelelő merkapto-imidazol gyűríiz.árásos reakciója so rán keletkező 5- cs 6-belyz.ctű izomerek képződéséből keletkeztek.
A találmány tárgya eljárás az(l ) általános kcpletű 5-(N-acil-l ,4-dihidro4-piridil)-6-halogénfenil-2,3-dihidro-imidazo 12,1 b|-tiazolok előállítására, s ezen vegyületek ·
kívánt esetben történő továbbalakítása az. 5-(4-piridil-szárntazékokká.
Az (1) általános képletben A jelentése-γΙΙ csoport,
B és D jelentése hidrogénatom,
R jelentése balogén-fcnilesoport,
Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése -CO-R1 általános kcpletű csoport, ahol
R1 jelen lése 1 6 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy fenoxi-csoport, vagy Z jelentése 4-piridil-esoporl.
A találmány a) eljárása szerint az (l') általános képletű vegyületeket egy I-aeil-piridiiűum-só nukleofil addíciójával állítjuk elő.
A ö-halogctifcnií-iiiiidazo |2,l h]-liaz.olt közvetlenül a piridinium-sóval reagáltatjuk. A másik eljárás szerint az. imidazo-tiazolt a megfelelő Grignard-reagcnssé alakítjuk át a piridinium-sóval való reakció előtt.
A találmány szerint előállított (I ) általános képletű dihidropiridinvegy ületeket piridil-származékaikká oxidálhatjuk, amelyek az arakidonsav-metabolizmus inhibitorai az. 5-lipoxigenáz. enzim gátlása révén, (lásd a 808 595 és 85b 875 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentéseket, melyek a jelen találmányi bejelentéssel egyidejűleg kerüllek benyújtásra).
A piridil-származckok közül néhány az arakidonsav-metabolizmust a eiklooxigenáz enzim gátlása révén is inhibilálja, mint azt a 4 175 127. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Bender és társai leírták.
Az. (1 ) általános képletű vegyületeket az (A) reakeióvázlat szerinti módon egy (II) általános képletű vegyület cs egy (111) általános képletű vegyület rcagáltatásával állítjuk elő. A képletben Λ, Β, I) cs R jelentése az (I) általános képletnél megadott, R1 jelentése 1 6 szénatomos alkoxi-, fenil-, vagy fenoxi-csoport és X jelentése egy acil-kationhoz szokásosan kapcsolódó anion vagy ezzel egyenértékű csoport. Különösen előnyösek a reaktív halogén-anionok, például a jód-, klór-, vagy bróm-ion. Más anionok, például az acetát-, propionúl-, tüfiuor-mctil-szulfonát (trillát)-, tozilál- (p-loluol-szulfonát-), mezilát (mctil-szulfonát), vagy hór-tetrailuorid-ion.
Λ (II) általános képletíí vegyületek előállítására
S. Kano lYakugaku Zasslii, 92. 51 58 (1972)] cikkében ad kitanítást, mely szerint a 6-lial()génfcnil-2,3-diliidroimidazo [2,1 h|-tiazolokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 2-amíno-4,5-dihidrolÍazolt a megfelelően helyettesített fenacil-brotniddal együtt melegítjük egy szerves oldószerben, majd a reakcióelegyet egy bázissal, például nátrium-hidroxiddal kezeljük, hogy a vegyület hidrobromídjából bázis formájában nyerjük ki.
Az A reakcióvázlat szerinti eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletnek megfelelő 6-aril-imidazo [2,1 h| tiazolt piridin és a megfelelő aeil- vegyüld fölöslegének jelenlétében reagáltatjuk egy olyan szerves oldószerben, amely ben a reaklánsok oldhatóak, és amelyekkel szemben a reaklánsok, különösen az. acil-vegyület inért. Az adott területen jártas szakember felismeri, hogy a piridin cs az. acil-vegyölet in situ egy (III) általános képletű aeil-piiidinium-vegy'ülelet képez. Adott esetben az. acil-piridinium-vcgyületet külön is előállíthatjuk egy oldószerben, és ezt a (II) általános képletű vegyület oldatához adhatjuk. A megfelelő oldószerek például a metilén-klorid, etilcu-klorid, kloroform, széntetraklorid, tetrahidrofurán, ctil-cter, dioxán, toluol vagy fölöslegben lévő piridin.
195 065
Λζ. (Λ) rcakeióvázlat szerinti eljárás lefolytatása során a reakcióelegyet a reaktánsok összekeverése során hűljük, előnyösen 5 20 °C közötti hőmérsékletre, jeges vizes fürdő segítségével. Ezután az elegyel rövid ideig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd reíluxfellét alatt forraljuk, amíg a reakció belejez.őilik. Λ reakeióclcgy összetételét folyamatosan vizsgáljuk nagynyomású folyadékkromatográfiás, vagy vckonyrélegkromatográfiás módszer segítségével, hogy 'megvizsgáljuk, hogy a (II) általános képletű vegyidéiből mennyi reagált el. Amennyiben a (II) általános képletű vegyületet a reakcióelegy meg tartalmazza, további aeil-piridinium-sót adunk hozzá. A reakció egyéb paraméterei a szakirodalomban leírtakká) azonosak.
A reakció után a.kapott (I ) általános képletű vegyületeket a reakcióé légy bői szokványos módszerekkel nyerhetjük ki cs izolálhatjuk, vagy a reakcióelegyet, anélkül, hogy az (I ) általános kcplctű vegyületet izolálnánk, továbboxidáljuk. /1) reakció/.
Az (I ) általános képletű vegyületeket, melyek képletében R2 jelentése R'-Ó-O csoport, a b, eljárás szerint is előállíthatjuk. A b, eljárást a rajzon mutatjuk be. A képletben X jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, előnyösen brómatom, R, R1, X, A, B és D jelentése a fentiekben megadott.
A b, eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a Grignardreagenst [(IV) általános kcplctű vegyület | piridin és a kiválasztott reaktív acil-vegyület fölöslegével rcagáltatjuk a Grignard-rcagcnshez alkalmas oldószer jelenlétében. Ilyen oldószerek például a vízmentes éterek, például az. etil-éter, vagy meg előnyösebben a tetrahidrofurán. A Grignard-rcagenst először hozzáadhatjuk a piridinhez, majd az acil-vegyületet adjuk a reakcióelegyhez, vagy az A reakció szerinti módon, a piridinium-sót külön is előállíthatjuk, és ezt adjuk a Grignard-rcagens oldatához. Előnyösen a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a piridint a Grignard-reagcnsre számított 2 - .6 mól mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez, majd legalább ekvimoláris mennyiségű acil-vegyületet mérünk hozzá.
A b, eljárásban a rcaktánsokat az oldószerhez keveijük hűtés közben, előnyösen úgy, hogy az elegyet -10 °C vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletre hú'tjük. A keverési időszak alatt a piridinre számított legalább 5 mól% réz (l)-jodidot adunk a reakcióelegyhez, hogy biztosítsuk azt, hogy a Grignard-reagens az N-acil-1,4-dihi<Jro-piridin-vegyület 4-es helyzetében addicionálódjon.
Amikor a rcaktánsokat alaposan összekeverjük, a reakció önmagától megindul, és ekkor megengedhető, hogy a reakcióelegy körülbelül 20 öC-ra előnyösen, nem magasabb, mint kb. 15 °C-ra melegedjen. Folyamatosan kiextrahálunk a reakcióelegy bői alikvot mennyiségeket, és nagynyomású folyadékkromatográfiás vagy vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük az el nem reagált imidazo [2,1 -b] tiazol jelenlétét. A reakció egyéb körülményei azonosak a Grignard-szin tézis reakciókörülményéivel. Ugyanúgy, mint az a, eljárás esetén, az (E) általános képletű vegyületeket szokványos módszerekkel nyerhetjük ki és izolálhatjuk, de a reakcióelegyet anélkül hogy az (E) általános képletű vegyületeket kinyernénk belőle, a D reakció szerinti oxidációs lépésben is felhasználhatjuk. (
A (IV) általános képletű Grignard-reagensek új vegyületek. A (IV) általános képletű vegyületeket a C reakcióval állítjuk elő, melyet a rajzon mutatunk be. A képletben A, B, D és R jelentése a fentiekben megadott, X’ jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, előnyösen brómatom, X jelentése klöratom, vagy brómatom és R3 jel mtése 1 5 szénatomos alkil-, előnyösen butil-, legelőnyösebben n-butil-csoport.
A C reakciót egy éter-oldószerben, előnyösen tetrabidrofuiánban hajtjuk végre, 0 °C alatti hőmérsékleten. Közelebbről a halogénezett, (V) általános képletű kiindulási vegyületet legalább ekvimoláris mennyiségű allil-lílium-vegyüleltel reagáltatjuk -80 —30 °C közötti hőmérsékleten. A lítium-halogén eserélödési reakció soián a (VI) általános képletű liliuinorganikus vegyület keletkezik, ezután a reakcióelegyhez a magnézium-halógenid-éterátot árijuk fölös mennyiségben, és ez a(VI) által inos képletű lítiumorgaiiikus vegy illettel reagál. Ez utóbbi reakciólépés .során a reakcióelegy hőmérsékletét kb 0 °G-ig engedhetjük emelkedni, bár előnyös, hogy ha a reakció hőmérséklete 10 °C alatti. Az ily módon clt állított (IV) általános képletű Grignard-rcagenst előnyösen rögtön felhasználhatjuk a B reakcióban, mint azt a korábbiakban leírtuk. Ezt legkönnyebben úgy hatjuk végre, hogy a reakcióelegyhez rcz(í)-jodidöt és piridint, majd a kiválasztott acil-vegyületet adjuk.
Az (V) általános képletű vegyületek, melyeket kiindulási vegyülctekként alkalmazunk a C reakcióban, a (II) általános kcplctű 6-halogcnlcnil-iinidazo [2,1 bjtiazolok halogénezcscvcl állíthatók elő a fentiekben leírt módón. A lialogcnczést ismert módon haj titatjuk végre, vagyis úgy, hogy a (II) ált.János képletű vcgyűletét brómmal vagy klórral reagáltatjuk egy semleges oldószerbe í, magasabb hőmérsékletem
Például az 5-bróm-6-halogéiifenil-2,3-dihidroinudazol-|2,l b] liazoll úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II)általinos képletű bróinozatlan kiindulási anyagot ekvimolár s mennyiségű brómmal reagáltatunk. metilcn-kloridbai relluxleltét alatt, a reakcióelegy forráshőmcrsckletéi |S. Kano, Yakagáku Zasshi, 92, 51 58(1972)].
A reakciótól függetlenül az olyan (I) általános képlet í vegyületeket, melyek képletében R2 jelentése R1-C-0 csoport, előnyösen a leggazdaságosabb pirjdiuin-ső-rc igensekkel állíthatjuk elő. Az ilyen reagensekre példáké it azokat említhetjük, melyek képletében R1 jelentése ;toxi-, metoxi-vagy fenil-csoporl.
Λζ (E) általános képletű vegyületek közül azok az előnyösek, melyekben R1 jelentése etoxi-, metoxi-vagy fenilcscport;
A, B cs 1) jelentése a fentiekben megadott;
R jelentése halogén-fenilesoport.
Az előnyös vegyületek közül azok a még előnyösei bek, melyek képletében B és D jelentése hidrogénatom, A jelentése -Cl l2-csoport, és R jelentése fluorvagy klóratommal, mely előnyösen a 4-helyzetben helyezkedik el, szubsztituált fenilcsoport.
Az (l'j általános képletű' vegyületeket a (VII) általáros képletű biológiailag aktív vegyületté alakíthatjuk, an elynek során dcacilezzük.cs oxidáljuk őket a D reakció szerinti módon. A D reakciót a rajzon mutatjuk be. A képletekben R2 jelentése R1 (Kocsoport, R, A, Bés D jelentése a fentiekben megadott.
‘ Az olyan, az (I) általános képletnek megfelelő vegy öletek, melyek képletében Z jelentése (a) képletű csoport, s abban R2 jelentése hidrogénatom, olyan intermedierek, melyek a D oxidációs reakció során in situ képzőinek, és ezért nem választjuk el őket a rcakciósorozat
-3során, bár kívánt esetben a szokványos technikákkal el is választhatjuk őket.
A D reakció végrehajtása során az (l') általános képletű dihidropiridint egy megfelelő oxidálószerrel reagáltatjuk egy inért oldószer-rendszerben, addig, amíg a kiindulási anyag el nem reagál, melyet például periodikus vékonyrétegkromatográfiás vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás analízissel ellcnőizünk.
Általában viszonylag enyhe oxidálószert alkalmazunk, hogy megóvjuk a gyűrűben lévő nitrogént vagy ként az oxidációtól. Oxidálószerként például ként (S8) alkalmazhatunk dekalinban, tetralinban, p-ciménben, vagy xilolban, mint oldószerben; vagy kloranilt, oxigéngázt, mangán-kloridot, cérin-kloridot, króm-oxidot, hidrogén-peroxidot vagy ferricianidot inért oldószerekben. jij
Amikor végtermékként az N- vagy S-oxid-származékokat kívánjuk kinyerni, egy erősebb oxidálószert, például meta-klór-perbenzoesavat alkalmazhatunk fölöslegben. Dihidropiridin esetén előnyösen a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy oxidálószerként ként alkalmazunk, és ol- jq dószerként xilolt, és a reakciót a reakcióelegy refluxhőmérsékletén, vagy oxigénnel terc-butanol és kálium-terc-butoxid jelenlétében hajtjuk végre.
Általában az oxidációs reakció gyorsan lezajlik, normális körülmények között 1 órán belül. A reakció 25 hőmérséklete szobahőmérséklettől (kb. 23 C) az oldat refluxhőmérsékletéig teqedhet, a szobahőmérséklet oxigén, a refluxhőmérséklet kén esetén ajánlott. A (Vll) általános képletű oxidált termékeket a szakirodalomban ismert módon választhatjuk el és tisztíthatjuk.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal . szemléltetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
1. példa (A) 35 millimól (220 mg) 6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidroimidazo [2,1—b] tiazolt mértünk egy tiszta száraz lombikba, melybe egy teflonbevonatú keverőt is helyeztünk. Ezután 10 mi nátrium/benzofenonról desztillált tetrahidrofuránt adtunk hozzá, és megkezdtük a keverést. Ezután 1 ml piridint mértünk be üveghenger segítségével. A reakcióelegyet egy jeges vizes fürdő segítségével hűtöttük. Ezután 6,3 millimól (0,60 ml) etil-kloroformiátot mértünk be üveghengerrel. A rózsaszín heterogén oldatót 15 órán keresztül kevertük. Ezután a reakcióelegyet 70 °C-ra melegítettük, és 45 percig ezen a hőmérsékleten tartottuk, majd hagytuk, hogy lehűljön. Az oldószert egy forgóbepárlóban lepároltuk, a maradékot 25 ml 10%-os kálium-karbonát-oldattal kezeltük. Az elegyet gg 2x100 ml metilén-kloriddal extraháltuk, az elválasztott metilén-kloridos fázist vízmentes nátrium-karbonáton szárítottuk, leszűrtük és egy forgóbepárlóban bepároltuk. A maradékot 1 ml metilén-kloridban oldottuk fel, és 50 ml hexánban öntöttük. A kapott heterogén olda- gg íot leszűrtük, és egy forgóbepárlóban bepárolva 80 mg (22%) 5-(N-etoxkarbonil-l,4-dihidro-4-piridil)-6-(4-fluor—fenil)—2,3— dihidroimidazo [2,1— b]- tiazolt kaptunk viszkózus olaj formájúban.
W millimól (440 mg) 6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidroimidazo [2,1-b] tiazolt mértünk be egy lombikba egy teflonbcvonatú keverővei együtt. Ezután száraz nitrogénéi/ áramoltatását kezdtük meg, és az enyhe nitrogénára4
2 ’ mot az egész reakció alatt fenntartottuk. Ezután 10 millimól (790 mg) piridint adtunk a reakcióelegyhez, és így egy szuszpenziót képeztünk. A reakcióelegyet jégfürdó'n 5 percen keresztül hűtöttük, majd 1 perc alatt 4 millimól (0,382 ml) etil-kloroformiátot adtunk hozzá, és így az oldat megszilárdult. A jégfürdőt ekkor eltávolítottuk, és egy olajfürdőt helyeztünk a helyére. Az olajat 75 °C-ra melegítettük 45 perc alatt, majd ezután hagytuk, hogy a reakcióelegy lehűljön. A kapott terméket 100 ml metilén-kloriddal vettük fel, és 50 ml 5%-os kálium-karbonát-oldattal extrahúltuk. A vizes fázist 50 ml metilén-kloriddal visszacxtraháltuk, majd a szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és leszűrtük. A szűrietet egy forgóbepárolóban pároltuk be. A kapott olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítottuk, eluensként éter és hexán 1:1 arányú elegyét, valamint 2% metanolt tartalmazó oldatot alkalmaztunk, (gy az (A) részben kapott 1,4-dihidro-vcgyületet (300 mg, 40%) fehér, kristályos, szilárd anyag formájában kaptuk meg.
Op.: 139-141 °C.
Elemanalíziseredmények a Ci 9 Hi8N3O2SF képlet alapján:
számított: C % = 61,44, H % =4,88, N %= 11,31; talált: C % = 61,32, H % = 4,77, N% = 11,38.
(Cl .
mól (220 g) 6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo [2,1 -b] tiazolt mértünk be egy 5 literes lombikba, majd egy nagyméretű, teflonnal bevont keverőt helyeztünk bele. Enyhe nitrogenáramot vezettünk át a rendszeren, majd 400 ml metilén-kloridot mértünk a lombikba, és megkezdtük a keverést. Ezután 11,2 mól (900 ml) piridint adtunk a reakcióelegyhez egyrészletben, majd a palackot egy nagyméretű jégfürdőre helyeztük, és a reakcióelegyet 10 percig kevertük. Ezután 4,35 mól'(354 ml) etil-kloroformiátot mértünk be egy csepegtető tölcséren keresztül, és lassan cseppenként hozzáadtuk a reakcióelegyhez. Egy óra elteltével a hozzáadás befejeződött. További 30 perc elteltével a jégfürdőt eltávolítottuk, és a reakcióelegyet feldolgoztuk.
500 ml metilén-kloridot adtunk a reakcióelegyhez, majd a reakcióelegyet háromszor vízzel extraháltuk. A szerves fázist egy forgó bepárlóban bepárolva 380 g 1,4-dihidropiridin-vegyületet kaptunk barna szilárd tennék formájában (101%). A szilárd anyagot forró etanolból átkristályosítva a kívánt 1,4-dihidropiridint kaptuk 80%-os kitermeléssel (300 g).
(D) /kiindulási anyag előállítása/
51,6 g (0,3 mól) 4-fluor-fenacil-klorid és 200 ml etanolban oldott 33,66 g (0,33 mól) 2-amino-tiazolin elegyét refluxfeltét alatt forraltuk 2 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és ekkor 300 ml vizet adtunk hozzá. Miután a reakcióelegyet 2 órán keresztül refluxfeltét alatt forraltuk, az elegyet bepároltuk, és így kb. 190 ml vizes alkoholt távolítottunk el. Ezután a maradék pH-ját kb. 2-re állítottuk be 10%-os sósav (10 ml) hozzáadásával. A szilárd terméket elválasztottuk, és megszárítva 65,4 g (85%) 6-(4-flu or-fenil)-2,3-dihidroimidazo [2,1b] tiazolt kaptunk. Op.: 116-118 °C. '
Nagynyomású folyadékkromatográfálás körülményei: Cjb —oszlop; eluens: metanol/víz/rnononátrium-foszfát 55:45:0,12 arányú elegye.
195 665
A (D) bekezdés szerinti eljárást alkalmaztuk a többi 6-helyettesített-imidazo [2,1 b] tiazol kiindulási anyag előállítására.
2. példa g (0,0456 mól) 6-(4-fluor-feni])-2,3-dihidroimidazo [2,1-bj tiazolt és 11 ml (0,136 mól) piridin (melyet előzetesen kálium-hidroxid felett tartottunk) elegyét 150 ml metilén-kloridban oldottuk. Ezt az oldatot 10 Cra hú'töttük, majd 17,75 g (0,13 mól) 20 ml metilén-kloridban oldott izobutil-kloroformiátot adtunk hozzá nitrogén-atmoszférában. A hozzáadás során nem engedtük, hogy a reakcióedényben a hőmérséklet 10 °C fölé emelkedjen. A hozzáadás befejezése után a kapott vöröses színű oldatot szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kevertük, majd további 15 percen keresztül refluxfcltét alatt forraltuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat ( etil -acetát/hexán/metanol, 15 : 1 : 0,1) a kiindulási anyag jelenlétét mutatta. További 2,13 g (27 mmól) piridin, majd 3,67 g (27 mmól) izobutil-kloroformiát hozzáadása után az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kevertük, majd 15 percen át refluxfeltct alatt forraltuk. Ekkor a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat már nem mutatta ki a kiindulási anyag jelenlétét. A rcakcióelegyhez ekkor 200 ml vizet adtunk, és 3x100 ml metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves fázist megszárítottuk, majd bepárolva 16,0 g (85%) 5-[N-(izobutil-oxi-karbonil)-l ,4-dihidro4-piridil]-6-(4-fluor-fenil) 2,3- dihidroimidazo [2,1 -b] tiazolt kaptunk.
Op.: 144-146 °C (aceton/hcxán elegyből való átkristályosítás után)
Elemanalíziseredmények a C21H22N3O2F képlet alapján:' számított: C % - 63,14, H % = 5,55, N % - 10,52; talált: C% = 63,27, H% = 5,58, N%= 10,49.
3. példa g (0,0456 mól) 6 -(4 fluor - fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b] tiazolt és 11 ml (0,136 mól) piridint oldottunk 150 ml metilén-kloridban. Ehhez a lehűtött oldathoz (10 °C) 20,35 g (0,13 mól) fenil-kloroformiátot adtunk 20 ml metiléru-kloridban nitrogén-nyomás alatt. A hozzáadás alatt a reakcióedény hőmérsékletét nem engedtük 15 °C fölé emelkedni. A hozzáadás után a vöröses színű oldatot 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd refluxfeltét alatt további 15 percig forraltuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (etil-acetát/hexán/metanol, 15: 1: 0,1) a reakció befejeződését mutatta. A reakcióelegyhez 200 ml vizet adtunk, és 3x100 ml metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves fázist megszárítottuk, és bepárolva 17,0 g(89%) 5-(N-feniloxikarbonil-1,4-dihidro-4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dih idroimidazo[2,l -b] tiazolt kaptunk.
Op,: 164 166 °C (aceton/hexán elegyéből való átkristályosítás után.
Elemanalíziseredmények aC23 Ht ΒΝ3Ο2 F;S képlet alapján:
számított: C % = 65,86, H % = 4,33, N %' = 10,02; talált: C % = 64,84, N % =4,41, N % = 9,81.
4. példa
45,0 g (0,204 mól) 6-( 4- fluor- fenil)- 2,3-dihidroimidazo [2,1—b] tiazolt és 55 ml (0,68 mól) piridint oldottunk 500 ml metilén-kloridban, A kapott oldatot jeges fürdőn 10 °C-ra Kíítöttük, majd 91,3 g(0,65 mól), ' 100 ml metilén-kloridban oldott benzoil-kloridot adtunk hozzá nitrogén-atmoszférában. A hozzáadás során a reakcióé'egy hőmérsékletét 10 °C alatt tartottuk. A hozzáadás befejezése után a kívánt termék kicsapódott az oldatból. Ezután folytattuk a benzoil-klorid-oldat hozzáadást. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 15 perc g kevertük, majd refluxfeltét alatt 15 percig forraltuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (etil-acetát/ /hexín/metanol, 15: 1: 0,1) szerint a reakcióelegy még néni kiindulási anyagot tartalmazott. Ezután további 20 ml piridint és 28 g (0,2 mól) benzoil-kíoridöTadtunk hozzá szobahőmérsékleten. A kapott szuszpenziót további 1/2 órán keresztül kevertük. Ekkor az analízis nem mutatta ki a kiindulási anyag jelenlétét. A reakcióelegyet 1/2 órán keresztül kevertük. Ekkor az analízis nem mutatta ki a kiindulási anyag jelenlétét. A reakcióelegyet leszűrtük, a kiszűrt szilárd anyagot petroléterrel mostuk, és a szilárd anyagot vákuumban megszorítva 66,8 g (819) 5-(N-fenilkarboniI-1,4-dihidro-4-piridil)-6-(4-flu· or-fenil)-2,3-dihidroimida7.o [2,'l -b] tiazolt kaptunk.
Op.: 188-189 °C.
Elén analíziseredmények a Cj3Hi8N3OFS képlet alapján:
szán ított: C % = 68,47. (í % = 4,50, N % = 10,41; talál : C % = 68,34, H % = 4,61, N % = 10,28.
5. pclda
2,5 g (6,7 millimól) 5-(N-etox-»karbonil -1,4- dihidro- ^-piridil)-6-(4-f!uor !cnil)-2,3-dihidroimidi!Zo[2,l-bJtiazc lt szuszpendáltunk 3 ml p-ciménben, majd 175 °Con l irtottuk 0,45 órán keresztül 0,3 g (9,4 millimól) kén hozzáadása után. Λ vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (etil acctát/inetanol, 9:1) szerint a reakció ekkor befejeződi tt. Ezután 100 ml etil-acetátot adtunk a sötét oldathoz, melyet 3x50 ml 10%-os sósav-oldattal extraháltunk A savas fázist vizes nátrium-karbonát hozzáadásával neglúgosítottuk, és 3x50 ml metilén-kloriddal extrahált ik. Ekkor a szerves fáz.ist megszárítottuk, és bepárolva 1,9 g (95%)-5-(4-piriclil)-6-(4-fIuor-fenil)2,3-düiidroimidazo [2,1 b] tiazolt kaptunk. A vékonyrétegkromatogr ifiás vizsgálat szerint a termék a kívánt szerkezetű. Op.:189°C.
(). pclda
0,5 g, (1,2 millimól) 5-(N-fenil-karbonil-l,4-dihidro4piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidroimidazo [ 2,1—b] tiazolt oldottunk 0,7 g (6,2 millimól) káliuin-terc-butoxicot tartalmazó 2 ml terc-butanolban. Ezután oxigéngázt buborékoltattunk az oldaton keresztül, maid rcfluxfeltet alatt forraltuk 15 percig. Ezután az oldószert vákuumban Icpároltuk, és a maradékot metilcn-kloridban old< ttuk. A szerves oldatot vízzel mostuk (2 x 50 ml) megizárítottuk, és bepárolva 0,4 g (87%) nyers 5-(4- piridil)- 1-(4-(fiuor-fenil)]-2,3-diliidro-imidazo [2,1 b]tiazolt kapuink. Ezt az anyagot nagynyomású lolyadékkromatogrífiásan vizsgálva úgy találtuk, hogy 79,5% célvegyületei tartalmaz. Λ reakciót vizes nátrium- vagy kálium-hid oxidot tartalmazó közegben is végrehajtottuk.
7. példa
0,6 millimól (300 mg) 5-bruin-6-(4-fluor fenil)-2,3-dihidroiinidazo [2,1 -b] tiazolt mértünk egy 50 nrl-es lombikba. A lombikhoz egy kévéről kapcsoltunk, és állandóan száraz nitrogenáramot áramoltatunk rajta keresztül. Ezután 15 ml nátrium/benzotenonról frissen
-5195 665 desztillált tetrahidrofuránt adtunk hozzá, és a keverést elkezdtük. A reakcióelegyet -78 °C-ra hűtöttük egy szárazjég/aceton fürdőm Ezután butil-lítiumot (1,0 inilliinól, 2,0 M íiexános oldat) adtunk egy csepegtető tölcséren keresztül a reakcióelegyhez. Az oldat 30 C-ra melegedett 45 perc alatt, és ezen a hőmérsékleten tartottuk 10 percen keresztül. Ezután az oldatot -50 °C-ra hűtöttük, és 2 millimól (516 mg, 2 ekvivalens) magnézium-broinid-cterátot adtunk hozzá szilárd anyag formájában. Az. oldat 0 °C-ra melegedett 30 perc alatt, és ezen a hőmérsékleten tartottuk további 15 percen keresztül. Ezután az elegyet-20°C-ra hűtöttük, réz(I)-jódidot (20 mg) adtunk hozzá, majd az elegyet-20 °C-on tartottuk 10 percen keresztül, majd 2,0 millimól (158 mg) vízmentes piridint adtunk hozzá. További 10 perc elteltével 1,1 md (119 mg) etil-kloroformiátot csepegtettünk hozzá. Az oklatot I órán keresztül kevertük, ezalatt 20 °C-ra melegedett. A reakciót telített vizes ammónium-klorid-oldat (2,0 ml) hozzáadásával megállítottuk, majd 10 ml vizet adtunk a reakcióelegyhez. A vizes fázist 3x50 ml meti-j lén-kloriddal extraháltuk, a szerves fázist vízmentes nát-, rium-szulfáton szárítottuk, cs az oldószert vákuumban lepárolva sárga olajat kaptunk, mely 6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidroimidazo [2,1-bj tiazol és 5<N-ctoxikarbonil-1,4-dihidro-4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidroimidazo [2,1b] tiazol keveréke volt (260 mg olaj). Az utóbbi anyagot szilikagél-kromatográfiásan tisztítva (oldószer: éter és hexán elegye) a kívánt terméket 30 -40%os kitermeléssel kaptuk.
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletű, piridil-csoport’sl helyettesített iniida/.o [2,1 b] tiazolok, mely képletben
-. jelentése ¢11 csoport,
H és 1) jelentése hidrogénatom,
2 jelentése halogcn-fcnilcsoport,
z. jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R* jelentése -(’(()j-R1 csoport és
R* jelentése 1 6 szénatomos alkoxi-, fenil-vagy fenoxi-csoport, vagy jelentése 4-piiidii-csoport, előállítására, azzal jel..'.t .n: hogy ,,) egy (II) általános képletű vegyületet, mely képletben Λ, B, D és R jelentése a tárgyi körben megadott, egy (111) általános képletű N-acil-piridin-sóval, mely képletben R* jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése acil-kationokhoz szokásosan kapcsolódó anion, reagáltatunk, vagy ’ b> egy (IV) általános képletű vegyületet, mely képletben A, B, D és R jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése klór-, bróm-vagy jódatom, piridinnel és egy R'C(O)X általános képletű acilvegyillettel, mely képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott cs X jelentése.acil-kationokhoz szokásosan kapcsolódó anion, reagál tatunk, ;;s kívánt esetben egy a, vagy b, eljárással kapott (l’) általános képletű vegyületet, mely képletben A, B, D és jelentése a megadott, egy oxidálószerrel dekarboxik-/ünk és olyan (I) általános képletű vegyületté oxidáltuk, ahol/jelentése 4-piridil-csoport.
(Elsőbbsége: 1986. 04. 28.)
2. Az í. igénypont szerinti a, vagy b, eljárás otyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében
2 '
R__jelentése 4-fluor-fcnil- vagy 4-klór-fenil-csoport,
A, B, D és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1986. 04. 28.)
3. Az 1. igénypont szerinti a, vagy b, eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében
R jelentése 4-fluor-fcniI-csoport,
R2 jelentése-C(O)R* csoport, mely képletben
R1 jelentése etoxi-, metoxi- vagy fenil-esoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1986.04. 28.)
4. Az 1. igénypont szerinti a, eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, mely képletben
R jelentése 4-fIuor-fenil-csoporl,
A,B, cs D jelentése az 1, igénypontban megadott, és egy olyan (III) általános kcplctű vegyüiet, mely képletben X jelentése bróm-, klór- vagy jódatom,
R1 jelentése az 1. igénypontban.
^(Elsőbbsége: 1986. 04. 28.)
5. Az 1. igénypont szerinti a, eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, mely képletben
R* jelentése etoxi-, metoxi- vagy fenil csoport,
X jelentése az 1. igénypontban megadott.
(Elsőbbsége: 1986.04. 28.)
6. Az I. igénypont szerinti b, eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, mely képletben
R jelen tcsc 4-fluorfenil- vagy 4-klórfcnil-csoport,
A, B és Dj elentésc az 1. igénypontban megadott,
X' jelentése brómatom, valamint olyan R*('(O)X általános képletű vegyületet használunk, mely képletben
R1 jelentése etoxi-, metoxi-, vagy léiiil-csopot t cs X jelentése az 1. igénypontban megadott.
(Elsőbbsége: 1986.04. 28.)
7. Eljárás az (f) általános képletű piridil-esoporl· .tál helyettesített imidazo [2,1 b| tiazolok, mely képletben
A jelentése ¢(1 csoport;
B és Dje leütése hidrogénatom,
R jelentése halogén-fenilesopon,
R2 jelentése -C(0)-R* csoport és
R* jelentése I 6 szénatomos alkoxi-, fenil-vagy fenoxi csoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, mely képletben A, B, D és R jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű N-acil-piridinium-sóvai, mely képletben R* jelentése a tárgyi körben megadott, és X jelentése acil kationokhoz, szokásosan kapcsolódó anion, reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1985.05. 23.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (l') általános képletű vegyületek előállításúra, melyek képletében R jelentése 4-fluor-l’cniI- vagy 4-klór-fenil-csoport, A, B, D és R2 jelentése az előző igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1985. 05. 23.)
9. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I ) általa nos képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
195 665
R jelentése 4-fluor-fenilcsoport, _
R2 jelentése -(/(Oj-R1 csoport, amely képletben
R1 jelentése etoxi-, metoxi- vagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 5 (Elsőbbsége: 1985. 05. 23.)
10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely képletben R jelentése 4-fluor-fenilcsoport,
A, B és D jelentése a 7. igénypontban megadott,
2 · és egy olyan (III) általános, képletű vegyületet, amely képletben
X jelentése bróm-, klór- vagy jódatom,
R1 jelentése a 7. igénypontban megadott.
(Elsőbbsége: 1985.05. 23.) 11. Á 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely képletben R1 jelentése etoxi-, metoxi- vagy fenilcsoport,
X jelentése a 7. igénypontban megadott.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US73713785A | 1985-05-23 | 1985-05-23 | |
US06/856,246 US4803279A (en) | 1985-05-23 | 1986-04-28 | 1.4-dihydro-4-pyridyl-substituted imidazo (2,1-b) thiazoles and the corresponding thiazines. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT44563A HUT44563A (en) | 1988-03-28 |
HU195665B true HU195665B (en) | 1988-06-28 |
Family
ID=27113176
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU862174A HU195665B (en) | 1985-05-23 | 1986-05-22 | Process for preparing pyridyl-substituted imidazo/2,1-b/ thiazoles |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4803279A (hu) |
HU (1) | HU195665B (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP0102782A3 (en) * | 1998-06-19 | 2002-12-28 | Smithkline Beecham Corp | Salycilanilide as inhibitors of transcription factor nf-kb |
NZ624963A (en) | 2009-04-29 | 2016-07-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU77703A1 (de) * | 1977-07-07 | 1979-03-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen |
US4175127A (en) * | 1978-09-27 | 1979-11-20 | Smithkline Corporation | Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles |
-
1986
- 1986-04-28 US US06/856,246 patent/US4803279A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-22 HU HU862174A patent/HU195665B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4803279A (en) | 1989-02-07 |
HUT44563A (en) | 1988-03-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4695571A (en) | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents | |
US4289879A (en) | Synthetic method and intermediate for piroxicam | |
US4435322A (en) | Heterocyclic compounds containing an alkoxycarbonyl and a substituted methyl group | |
HU195665B (en) | Process for preparing pyridyl-substituted imidazo/2,1-b/ thiazoles | |
EP0203787B1 (en) | Process for preparing pyridyl-substituted imidazo[2,1-b]thiazoles and thiazines | |
US5008390A (en) | Compounds for preparing 6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazoles and corresponding thiazines | |
HU194563B (en) | Process for preparing beta-carboline derivatives | |
JPH0570633B2 (hu) | ||
US4808712A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
JPH07215952A (ja) | カテコール誘導体 | |
EP0512436A1 (en) | Method for producing substituted pyridine derivatives | |
US5132304A (en) | Benzothiazine derivatives and their applications as medicinal products or as synthesis intermediates for medicinal products | |
Kumar et al. | An efficient approach to the synthesis of 4H-1-benzothiopyran-4-ones via intramolecular Wittig reaction | |
Alcazar et al. | Synthesis of 4-hydroxylamino-1-azabuta-1, 3-dienes and their cyclization to 2-substituted pyrazole 1-oxides | |
EP0033214A2 (en) | Process for preparing therapeutically active triazoles | |
HU190728B (en) | Process for preparing pyrazolo/3,4-b/quinoline derivatives | |
US5142091A (en) | α, β-unsaturated ketones and ketoxime derivatives | |
US4434099A (en) | Beta-lactam compounds containing a protected C-acetyl group, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
DK163180B (da) | P-nitrophenyl-3-brom-2,3-diethoxypropionat | |
JPH0710857B2 (ja) | 中間体化合物 | |
PL165452B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowej soli chinoliniowej PL PL PL | |
EP0094691B1 (en) | Method for preparing 8-acylthio-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3,6(e),11(a)-trimethyl-3-benzazocines | |
JPH069646A (ja) | エキソメチレンセファム類の調製方法 | |
US4725689A (en) | Preparation of 2-amino-3-cyano-5-dialkoxymethylpyrazines and intermediates for this method | |
JPS6212785A (ja) | ピリジル−置換イミダゾ〔2,1−b〕チアゾ−ル |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |