HU194875B - Process for preparing carboxamidoguanidines and pharmaceuticals comprising the same as active substance - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű karboxamido-guanidinek előállítására. Az (I) általános képletben R, és R2 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, triflour-metil-, nitrovagy aminocsoportot jelent, vagy R, és R2 együttesen alkilén-dioxi-csoportot képvisel, R3 jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú cikloalkil-, aril-(rövidszénláncú alkil)- vagy rövidszénláncú alkenilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú cíkloalkil-, aril-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú alkenil- vagy acilcsoport, vagy R3 és R4 együttesen egy, nitrogént és adott esetben más heteroatomot is tartalmazó, 3-7 tagú heterociklusos gyűrű alkilénláncát képviseli, n értéke 0 vagy 1, n' értéke 0 vagy 1. A jelentése egyszerű kötés vagy -CH2- csoport és B jelentése -CHOH- vagy -CO- csoport, vagy A jelentése -CHOH- vagy -CO- csoport és B jelentése egyszerű kötés vagy -CH2- csoport. A találmány értelmében egy (II) általános képletű ciano-guanidint — ahol R,, R2, R3, R4, A, Β, π és n’ jelentése a tárgyi kör szerinti — savasan hidrolizálnak, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben szerves vagy szervetlen savval sóvá alakítják, vagy optikailag aktív izomerré rezolválják egy optikailag aktív savval végzett kisózás útján, vagy, amennyiben R4 jelentése hidrogénatom, egy karbonsav funkciós származéka segítségével végzett acilezéssel R4 helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítják. (CH,). z/-CONH2 2 ηΉΗ-C R, (I) -1-

Description

A találmány tárgya eljárás új karboxamido-guanidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Közelebbről a találmány piperidingyűrűhöz kapcsolódó triszubsztituált guanidinek előállítására vonatkozik.

Még közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) általános képietü karboxamido-guanidinek előállítására, amelyeknek képletében R, és R₂ egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatomot, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, trifluor-metil-, nitrovagy aminocsoportot képvisel, vagy R, és R₂ együttesen alkilén-dioxi-csoportot jelent, R₃ jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú cikloalkil-, aril-(rövidszénláncú alkil) - vagy rövidszénláncú alkenilcsoport,

R₄ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú cikloalkil-, aril-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú alkenilvagy acilcsoport, vagy R3 és R₄ együttesen egy, nitrogént és adott esetben más heteroatomot is tartalmazó, 3-7 tagú heterociklusos gyűrű alkilénláncát képviseli,

A jelentése egyszerű kötés vagy -CH₂- csoport, és B jelentése -CHOH- vagy -CO- csoport, vagy A jelentése -CHOH- vagy -CO- csoport, és B jelentése egyszerű kötés vagy -CH₂csoport.

A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak, elsősorban a farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóinak előállítására is.

Tekintettel arra, hogy a vegyületek legalább egy aszimmetriás szénatomot is tartalmaznak, rezolválás útján a vegyületek jobbra, illetve balra forgatható izomerjei is előállíthatok.

Ezenkívül, a C = N kötés merevsége miatt a karboxamidocsoport az ezen kötés által meghatározott síknak vagy egyik vagy másik oldalán helyezkedhet el. Ebből következik, hogy szín-anti-izomeria is felléphet.

Az említett izomerek fizikai módszerekkel elválaszthatók.

A találmány tehát kiterjed az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjeinek, valamint szín- és anti-izomerjeinek előállítására.

Az (I) általános képlet a karboxamido-guanidinek egyik lehetséges szerkezetét ábrázolja. Savas közegben a guanidinocsoport nitrogénjei protonéivá lehetnek. Ennek következtében a találmány szerinti vegyületek mindkét tautomer formában, azaz imino-karboxamido-aminként és amino-karboxamido-iminként is előfordulhatnak.

Az (I) általános képietü vegyületek savaddíciós sói közül külön említésre méltók a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, tioszulfátok, formiátok, acetátok, maleátok, fumarátok, benzoátok, 2,62

-diklór-benzoátok, citrátok, tartarátok, metoxi-szalicilátok, 3,4,5-trimetoxi-benzoátok, vaníliátok, O-karbetoxi-sziringoátok, naftoátok, benzolszulfonátok, metánszulfonátok, izotionátok, nikotinátok, izonikotinátok, embonátok és glukóz-foszfátok.

Az (I) általános képletben előforduló rövidszénláncú alkilcsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport lehet, például metil-, etil-, izopropil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, neopentil- vagy n-hexil-csoport.

A rövidszénláncú alkoxiesoport 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelenthet, így pl. metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, terc-butoxi- vagy pentil-oxi-csoport lehet.

Az acilcsoport 1-12 szénatomos szerves karbonsav maradéka lehet, például atkilkarbonsavból, aralkilkarbonsavból, cikloalkil-karbonsavból, arilkarbonsavból, vagy heteroaril-karbonsavból származhat. így például acetil-, butiril-, benzoil-, 3,4,5-trimetoxi-benzoil-, ciklopropil-karbonil- vagy nikotinoil-csoport lehet.

Az n és n’ értéke fontos szerepet játszik a farmakológiai tulajdonságok szempontjából. A találmány szerinti vegyületek aktivitásának erőssége és tartóssága szabályozható a molekula egyik vagy másik részén elhelyezkedő alkillánc hosszával.

Ha R₃ és R₄ együttesen egy nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrű a 1 kilénláncát képviseli, akkor ezek aziridinil, azetidinil, pirolidinil-, piperidinil-, hexahidro-piperidinil-, tetrahidro-tiazinil-, hexametilén-imino-, heptametilén-imino-, morfolino-, piperazino-, alkilpiperazino-csoportot, hidroxi-alkil-piperazinovagy aciloxi-alkil-piperazino-csoportot jelenthetnek.

A találmány szerinti vegyületek közül különösen megemlítendők — az (IA) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, ahol n, értéke nullától

3-ig terjedő egész szám, és R,, R₂, R₃, R₄ és n’ jelentése a fenti, — az (IB) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, ahol n₂ értéke nullától 2-ig terjedő egész szám, és R,, R₂, R₃, R₄ és n’ jelentése a fenti, — az (IC) általános képietü vegyületek és savaddíciós sóik, ahol R,, R₂, R₃, R₄ n’ és n₂ jelentése a fenti, és különösen — 1- [2,3-dihidro- (4H) -(l,4-benzodioxin-2-il) -metil] -4- (N-ka rbox am idő-N’-met il-gua ni d inil)-p iperidin, — 1- [2,3-dihidro-(4H)-(l,4-benzodioxin-2-il)- metil] -4- [ (N-karboxamido-N’ -metil] -guanidinil) -metil-piperidin, — 1 - [2,3-dihidro- (4H) - (1,4-benzodioxin-2-iI) -metil] -4- [ (N-karboxamido-N’-aIlii-guanidinil) -metil] -piperidin, — 1- [2,3-dihidro-(4H) -í,4-benzodioxin-2-il)-metil] -4- [(N-karboxamido-N’-a 11 il-gua nidinil) -metil] -piperidin,

-2194875 — 1- [(2,3-dihidro-(4H)-l,4-benzodioxin-2-il)-metil] -4- [ (N-karboxamido-N’-trimetil-propil-guanidinil) -metil] -piperidin, — 1 - {2,3-dihidro- (4H) -1,4-benzodioxin-2-il) -metil] -4- (N-karboxamido-N'-ciklopropil-guanidinil) -metil-piperidin, — 1- [(2,3-dihidro-(4H)-l,4-benzodioxin-2-il)-metil] -4- [ (N-karboxamido-N’-morfolino-guanidinil) -metil] -piperidin.

A találmány szerinti vegyületek jelentős farmakológiai tulajdonságokkal, éspedig a központi idegrendszerre kifejtett enyhe szedatív hatással társuló hipertenzív aktivitással rendelkeznek. Magas aktivitásuk következtében az (1) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik humán vagy állatgyógyászatban a hipertenziós állapotok kezelésére alkalmasak.

Erre a célra parenterális, orális, rektális vagy nyelv alá helyezhető gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatók.

A gyógyszerkészítmények hatóanyagként legalább egy (1) általános képletű vegyületet vagy annak savaddiciós sóját tartalmazzák inért nem-toxikus farmakológiailagelfogadható hordozóanyaggal összekeverve.

A találmány szerinti eljárással készült gyógyszerkészítmények lehetnek bevonattal ellátott vagy el nem látott tabletták, kapszulák, lágy zselatin kapszulák, drazsék, többmagvú tabletták, cseppek, iható oldatok vagy szuszpenziók, több adagot tartalmazó flakonok vagy öninjektálható fecskendők, injektálható oldatok vagy szuszpenziók, kúpok vagy nyelv alá helyezhető tabletták.

A találmány szerinti eljárással készült gyógyszerkészítmények további hatóanyagokat is tartalmazhatnak, amelyek hasonló hatással, komplementer hatással vagy szinergetikus hatással rendelkeznek. Tartalmazhatnak továbbá diuretikus hatású tiazidin- vagy triamino-pteridin-származékot vagy β-blokkoló-szert, pl. propranololt, pindololt vagy atenololt.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények napi adagja széles határok között változhat, és függ az adagolás módjától, a kezelt beteg korától, és a hipertenziós állapot tartósságától. Felnőtt esetén az adag általában 0,1 és 50 mg közötti hatóanyagtartalmú adagolási egységekben 0,1 és 150 mg/nap közötti mennyiségben történhet. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen 0,1-25 mg (I) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját tartalmazhatnak hatóanyagként adagolási egységenként.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy lehet előállítani, hogy egy (II) általános képletű ciano-guanidint, ahol R,, R₂, R₃, R₄, A, Β, π és n’ jelentése a fenti, savasan hidrolizáljuk, és a kapott (1) általános képletű vegyületeket kívánt esetben — szerves vagy szervetlen sav adagolásával sóvá alakítjuk, — ^egy optikailag aktív sav alkalmazásával kisózva optikailag aktív izomerje formájában rezolváljuk, vagy — ha R₄ hidrogénatomot képvisel, egy karbonsav funkciós származéka segítségével acilezzük, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R₄ jelentése acilcsoport.

A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja értelmében a cianocsoport hidrolízisét szobahőmérsékleten, koncentrált ásványi sav, pl. kénsav segítségével, hidrogén-halogenid, pl. sósav vagy perklórsav jelenlétében végzett hevítéssel végezzük. Ebben a lépésben polikarbonsav-típusú gyantákat vagy poliszulfonsav típusú gyantákat, melyeket NALF1ON néven forgalmaznak, szintén alkalmazhatunk.

Az (I) általános képletű vegyületek rezolválását egy optikailag aktív sav segítségével végzett kisózással végezhetjük. Erre a célra alkalmas pl. d-borostyánkősav, di benzoil-d-borostyánkősav, Ν,Ν-dietil-d-borostyánkősav, pimarinsav, abietinsav, d-kamfoszulíonsav, optikailag aktív naftalin-dioxi-foszfonsav vagy glükóz-1-foszforsav.

Az R₄helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek acilezését karbonsavak funkciós származékával, úgymint savhalogenidekkel, savanhidriddel, dialkil-karbodiimiddel vagy dicikloalkil-karbodiimiddel alkotott vegyesanhidriddel végezzük acilezést elősegítő szer jelenlétében vagy anélkül. Acilezést elősegítő szerként használható például hidroxi-benzotriazol-karbonil-diimidazol, 4-dimetil-amino-piridin, piridin, hexametil-foszfor-triamid.

A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű ciano-guanidineket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű

4-amino-piperidint — ahol R_H R₂ n és n’ jelentése a fenti — egy ciano-iminező reagenssel reagáltatjuk. Ciano-iminező reagens lehet — ^egy (IV) általános képletű alkil-(ciano-imino) -izoditio-karbonát — ahol R₅ és R₆ rövidszénláncú alkilcsoport — vagy — egy (V) általános képletű vegyes alkil— (ciano-imino) -izotiokarbonát — ahol R₅ és R₆ jelentése a fenti.

Ily módon egy (IV) általános képletű izotiokarbamidot vagy izokarbamidot kapunk, ahol R,, R₂, R₅, n és n’ jelentése a fenti, és Z jelentése oxigén- vagy kénatom. A kapott (IV) általános képletű vegyületet tovább kondenzáltatjuk egy (VII) általános képletű primer vagy szekunder aminnal, és így a (II) általános képletű vegyületekhez jutunk.

A következő példákkal a találmány szerinti eljárást szemléltetjük.

1. példa

1- [2,3-dihidro- (4H) - (1,4-benzodioxin-2-il) -metil] -4- [(N-karboxamido-N' - metil) -guanidinil] -piperidin

-3194875 g 1 - [2,3-dihidro- (4H) - (1,4-benzodioxin-2-il)-metil] -4- [ (N-ciano-N’-metil) -guanidinil]-piperidint feloldunk 500 ml n kénsav és 50 ml etanoi elegyében. Az elegyet egy hétig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, így színtelen kristályok válnak ki, melyeket leszűrünk, vízzel mosunk és szárítunk.

Etil-acetátból történő átkristályosítás után,

6,1 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában. O.p.: 94-95°C.

2. példa

1- [2,3-dihidro- (4H) - (1,4-benzodioxin-2-i 1)-meti 1 ] -4- [ (N-karboxamido-N’-allil-guanidinil) ]-piperidin és fumarátja

3,2 g l-[(2,3-dihidro-(4H)-l,4-benzodioxin-2-il) -metil] -4- [ (-N-ciano-N’-al lil) -guanidinil-metil]-piperidint feloldunk 100 ml n kénsavban, és egy hétig állni hagyjuk szobahőmérsékleten.

Az elegyet ezután meglúgosítjuk nátrium-hidroxiddal, és kloroformmal extraháljuk.

A kloroformos oldatot elválasztjuk, mossuk vízzel, szárítjuk, és bepároljuk, 6,1 g olajos maradékot kapunk, melyet 3,3 g fumársav 100 ml etanollal készült oldatával felveszünk. A kapott kristályokat etanollal mossuk, és így a cím szerinti vegyület 6,5 g fumarátját kapjuk. O.p.: 200°C.

3. példa

1- [(2,3-dihidro-(4H)-l,4-benzodioxin-2-il) -metil] -4- [ (N-karboxiamido-N’-metil) -guanidinil-metil] -piperidin és fumarátja

3,2 g 1-[ (2,3-dihidro-(4H)-1,4-benzodioxin-2-il) -metil] -4- [ (N-ciano-N’-metil) -guanidinil-metil]-piperidin 100 ml n kénsavval készült oldatát egy hétig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot ezután nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk, és bepárlás után 3,1 g viszkózus olajos maradékot kapunk.

A vegyület így nem kristályosodik, ezért fumaráttá alakítjuk. Az olajos maradékot 4 g fumársav 95%-os etanollal készült oldatával felvesszük, és kristályosítjuk. 3 g színtelen kristályt kapunk, amely 200 -20l°C-on olvad.

A vegyület molekulánként 1/2 vízzel kristályosodik.

4. példa

1- [ (2,3-dihidro- (4H) - (1,4-benzodioxin-2-il) - metil] - 4- [(N-karboxamido-N’-1,2,2-1rimeti 1 -propi 1) -guanidinil-metil] -piperidin g 1 -[ (2,3-dihidro- (4H)-(1,4-benzodiοχίη-2-il) - metil] -4- [(N-ciano-N'-l,2,2-trimetil-propil)-guanidinil-metil]-piperidint feloldunk 200 ml n kénsavban és 100 ml etanolban.

Az oldatot egy hétig hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot szárazra pároljuk. Az olajos maradékot acetonitrilben újraoldjuk, ahol az anyag rögtön kristályosodik. A kapott kristályokat leszűrjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. O.p.: 164-165°C.

5. példa

1- [ (2,3-dihidro- (4H) -1,4-benzodioxin-2-il) -metil] -4- [ (N-karboxamido-N’-allil) -gunidinil-metil] -piperidin g 1-[ (2,3-dihidro-(4H)-1,4-benzodioxin-2-il)-metil]-4- [(N-ciano-N’-allil)-guanidinil-metil]-piperidint feloldunk 150 ml n kénsavban és az elegyet egy hétig szobahőmérsékleten állni hagyjuk.

Az oldatot ezután nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk, bepároljuk és így olajos maradékot kapunk, melyet kromatográfiásan tisztítunk szilicium-dioxid H (Merck gyártmány) töltetű oszlopon kloroform-izopropilamin-eleggyel eluálva.

g olajos anyagot kapunk, amelyet éterből kristályosítunk. O.p.: 80-82°C.

6. példa

- [ (2,3-dihidro- (4H) -1,4-benzodioxin-2-il)-metil] -4- [ (N-karboxamido-N’-ciklopropil) -guanidinil-metil] -piperidin

3,7 g 1- [ (2,3-dihidro-(4H)-l,4-benzodioxin-2-il) -metil] -4- [ (N-ciano-N’-ciklopropil) -guanidinil-metil] -piperidint szuszpendálunk 50 ml 10%-os sósavban. Az elegyet viszszafolyó hűtő alatt forraljuk 2 óra hosszat, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre.

A kapott oldatot nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot mossuk vízzel, szárítjuk nátrium-szulfáton és bepároljuk.

Az olajos maradékot 3 g fumársav 50 ml etanollal készült oldatával felvesszük. A kristályosodást kaparással megindítjuk, egy éjszakán át 0°C-on állni hagyjuk, és a kikristályosodott fumarátot elkülönítjük, etanollal mossuk,majd vákuumban megszárítjuk.3,65g cím szerinti terméket kapunk fumarát formájában. O.p.: 194-196°C.

7. példa

1- [ (2,3-dihidro- (4H)-1,4-benzodioxin -2-il) -metil] -4- [(N-karboxamido-N’-morfolinil) -guanidinil-metil] -piperidin g 1 -[ (2,3-dihidro- (4H)-1,4-benzodioxin-2-il)-metil] -4- [ (N-ciano-N’-morfolinil) -guanidinil-metil] -piperidint feloldunk 50 ml etanolban, és 10 ml 2 n kénsavat adunk hozzá. Az elegyet egy hétig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd nátrium-hidroxiddal semlegesítjük. Az oldatot ezután kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. 2,8 g cím szerinti terméket kapunk, melyet forró izopropil-éterben feloldunk. Lehűtés után egy éjszakán át állni hagyjuk, a képződött kristályokat leszűrjük, izopropil éterrel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. O.p.: 150°C.

8. példa

Az 1. példa szerinti módszerrel a következő vegyületeket állítjuk elő:

— 1- [ (2,3-dihidro- (4H)-benzodioxin-2-il) -metil] -4- [ (N-karboxamido-N’-allil) -guanidinil-metil] -piperidin O.p.: 80-82°C

-4194875 — l-[ (2,3-dihidro- (4H)-benzodioxin-2-íl) -metil] -4- (N-karboxamido-N’-allil) -guanidinil-piperidin-fumarát

O.p.: 200°C — 1- [ (2,3-dihidro-6-metii- (4H)-benzodioxin-2-il)- metil] -4- [(N-karboxamido-N’-metil) -guanidinil-metil] -piperidin-fúrnarát O.p.: 215°C — 1- [(2,3-dihidro-(4H)-benzodioxin-2-il)- metil] -4- [ (N-karboxamido-N-metil) -guanidinil]-piperidin O.p.: 94-95°C — 1- [(2,3-dihidro-6-metil-(4H)-benzodioxin-2-il)-metil] -4- [ (N-karboxamido-N’-allil)-guanidinil-metil] -piperidin-fumarát O.p.:

160°C — ί - [1- (2,3-dihidro-(4H)-benzodioxin-2-il)-etil] -4- [(N-karboxamido-N’-allil)-guanidinil-metil]-piperidin-fumarát O.p.: 230°C — 1- [ 1 -(2,3-dihidro- (4H)_rbenzodioxin-2-il)-2-hidroxi-eti 1 ] -4- [ (N-karboxamido-N’-metil) - guanidinil-metil] -piperidin-fumarát O.p.: 250°C — 1- [l-(2,3-dihidro-(4H)ⁱbenzodioxin-2-il)-etil] -4- [(N-karboxamido-N’-metil) -guanidinil-metil] -piperidin-fumarát (1/2 mól/ /mól vízzel kristályosodik) Op.: 250°C.

9. példa

Gyógyszerkészítmény: 5 mg 1-[ (2,3-dihidro-(4H) -l,4-benzodioxin-2-il) -metil] -4- [ (N-karboxamido-N’-metil) -guanidinil-metil ] -piperidin-fumarátot tartalmazó tabletták

Hatóanyag 5 g

Búzakeményítő 60 g

Kukoricakeményítő 80 g

Zselatin 7,5 g

Mikrokristályos cellulóz (AVICEL néven forgalmazva) 35 g

Magnézium-sztearát 2,5 g

Talkum 2,5 g

1000 tablettához

10. példa

A találmány szerinti eljárással készült vegyületek farmakológiai vizsgálata

a) Akut toxicitás

Az átlagos 50%-os letális dózist (LD 50) a találmány szerinti vegyületek nőstény EOPS (CESAL tenyészet) egerek 8-as csoportjainak történő orális adagolása útján határoztuk meg D.E.J.CAMPBELL és W.RICHTER módszere szerint (Acta Pharmacol. and Toxicol. 25, (1967) 345). Az állatokat 5 napig figyeltük meg. A találmány szerinti vegyületek átlagos letális dózisa 600 és 800 mg/kg között van.

b) A központi idegrendszerre kifejtett hatás vizsgálata

A találmány szerinti vegyületeket orálisan adagoltuk nőstény EOPS (CESAL tenyészet) egerek 5-ös csoportjainak 5 és 50 mg/kg között emelkedő adagokban.

Az adagolás után egy órával yégeztük a következő vizsgálatokat: húzás, szűk folyosó, menekülés fa lap lyukakkal, hőmérséklet, szemhéj csüngés és elektrosokk.

A találmány szerinti vegyületek 50 mg/kg dózisnál enyhe szemhéjcsüngést, a hőmérséklet csökkenését és a kíváncsiság és mozgékonyság csökkenését okozza.

.. c) Patkányok vérnyomására gyakorolt hatás

A vizsgálatot előzőleg érzéstelenített, normális vérnyomású patkányokkal végeztük, amelyeknek a találmány szerinti vegyületeket intravénásán adagoltuk 0,2-2 mg/kg dózisban. Ezek a dózisok jól észlelhető vérnyomáscsökkenést, enyhe szívverés lassulást és észlelhető adrenerg inhibitor hatást okoznak.

Claims (3)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános kepletű karboxamido-guanidinek előállítására, ahol

   R, és R₂ egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatomot, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, trifluor-metil-, nitro- vagy aminocsoportot jelent, vagy

   R, és R₂ együttesen alkilén-dioxi-csoportot képvisel,

   R₃ jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú cikloalkil-, aril-(rövidszénláncú alkil)- vagy rövidszénláncú alkenilcsoport,

   R₄ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú cikloalkil-, aril-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú alkenil- vagy acilcsoport, vagy

   R₃ és R₄ együttesen egy, nitrogént és adott esetben más heteroatomot is tartalmazó,

   3-7 tagú heterociklusos gyűrű alkilénláncát képviseli, n értéke 0 vagy 1, n’ értéke 0 vagy 1,

   4 jelentése egyszerű kötés vagy -CH₂- csoport és B jelentése -CHOH- vagy -CO- csoport, vagy

   A jelentése -CHOH- vagy -CO- csoport és B jelentése egyszerű kötés vagy -CH₂csoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű ciano-guanidint — ahol R_b R₂, R₃, R₄, V Β, n és n’ jelentése a fenti — savasan hidrolizálunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben szerves vagy szervetlen savval sóvá alakítjuk, vagy optikai’ag aktív izomerré rezolváljuk egy optikailag aktív savval végzett kisózás útján, vagy amennyiben R₄ jelentése hidrogénatom, egy karbonsav funkciós származéka segítségével végzett acilezéssel R₄ helyén acilcsoportot ‘artalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol R,, R₂, R₃, R₄, A, Β, n és n’ jelentése az 1. igénypont szerinti — vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé atakítunk.

   -5194875
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dózisegységként 0,1-25mg/ /kg hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő.