HU194853B - Process for producing new bicyclic 4-/2-hydroxyethyl/-substituted-5-hydroxy-3,4-dihydro-2-benzopirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new bicyclic 4-/2-hydroxyethyl/-substituted-5-hydroxy-3,4-dihydro-2-benzopirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU194853B
HU194853B HU862058A HU205886A HU194853B HU 194853 B HU194853 B HU 194853B HU 862058 A HU862058 A HU 862058A HU 205886 A HU205886 A HU 205886A HU 194853 B HU194853 B HU 194853B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydroxy
mixture
dihydro
compound
Prior art date
Application number
HU862058A
Other languages
English (en)
Inventor
James F Eggler
Michael R Johnson
Lawrence Sh Jun Melvin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU194853B publication Critical patent/HU194853B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/08—Dihydroxy benzenes; Alkylated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek, — ahol Z W jelentése 4-9 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil-(3-7 szónatomos)-alkoxi-csoportot jelent előállítására. A találmány szerinti eljárást úgy végzik, hogy egy (II) vagy (III) általános képletű vegyületet, ahol FUjelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport és Yi jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos ájkil-, benzilcsoport, inért oldószer jelenlétében fómhidrid, előnyösen lítium-alumínium-hidrid segítségével vagy katalikus hidrogénezóssel nemesfém katalizátor jelenlétében redukálnak. CH2CH20H I OH (I) -1-

Description

A találmány tárgya eljárás új a 4-/2-hidroxletil/-szubsztituált-5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzopirán előállítására.
Annak ellenére, hogy számos analgetikum van forgalomban, még mindig folyik a kutatás új és jobb analgetikumok érdekében, ez azt mutatja tehát, hogy még mindig hiány van szélesspektrumú fájdalomcsillapítókban, melyek minimális mellékhatást mutatnak. A legáltalánosabban használt aszpirin értéktelen komoly fájdalmak csillapításánál és ismeretes, hogy sok nem kívánatos mellékhatással jár. Más hatásos analgetikumok, pl. a d-propoxifén, a kodein és a morfin hozzászokás veszélyével járnak. Nyilvánvaló tehát, hogy szükséges hatásos és jobb ahaigetikumok'kidolgozása.
A 3 507 885; 3 636 058; 3 649 650;
856 821; 3 928 598; 3 944 673; 3 953 603 és 4 143 139 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban a 9-helyzetben alkil-, hidroxi vagy oxocsoporttal szubsztituált analgetikus hatású dibenzojb.dj-piránokat írtak le. Különösen érdekes a d1-transz-1-hidroxi-3-/1,1-dimetil-heptil/-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10, 10a-hexa hidro-9H-dibenzo-[b,d]-pirán-9-on antiemetikus szorongáscsökkentő szer analgetikus tulajdonságokkal, melynek neve nabilon.
A 4 152 450 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 3-alkil-1-hidroxi-tetrahidro és hexahidro-dibenzo-[b,d]-piránokat írtak le, melyek a 9-helyzetben aminovagy amidocsoportot tartalmaznak és amelyek hasznos analgetikumok, antidepresszánsok, szorongásgátlók és vérnyomáscsökkentő szerek. A 4 188 495 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban analgetikus hatású 1,9-dihidroxi-oktahidro-fenantréneket, 1-hidroxi-oktahidro-fenantrén-9-onokat ós származékaikat írták le.
A 4 260 764 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban hasznos nalagetikumokat, nyugtátokat, vérnyomáscsökkentőket, diuretikumokat és glaukoma kezelésére alkalmas szereket írtak le.
A 4 228 169 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ugyanezeket a vegyületeket, mint hasznos antiemetikumokat írták le.
Bergel és társai (J. Chem. Soc , 286 (1943/) azt vizsgálták, hogyha a 7,8,9,10-tetrahidro-3-pentil-6,6,9-trimetii-6H-dibenzo-[b,dj-prián1 -ol 3-helyzetében a pentilcsoportot 4-8 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítik, akkor ezek a vegyületek kevés vagy egyáltalán semmi hasis hatást nem mutatnak 10-20 mg/kg dózisnál
Egy újabb találmányban Loov és társai (J. Med. Chem. 16.1200-1206 (1973/) összehasonlítást végeztek 7,8,9,10-tetrahidro-3-szubsztituált-6,6,9-trimetil-6H-dibenzo[b,d]-pirán-1- ólokkal, melyekben a 3-szubsztituens -OCH/CH3/C5H11; -CH2CH/CH3/C5HH vagy -CH/CH3/C5H11. Az éter oldalláncot tartalmazó vegyület központi idegrendszerre ható hatás szempontjából 50%-kal kevésbé hatásos, mint 2 az a megfelelő vegyület, amelyben az alkil oldallánc az aromás gyűrűhöz közvetlenül ós nem pedig oxigénatomon keresztül kapcsolódik, és ötször olyan hatásos, mint az a vegyület, amelyben az oxigén helyett metilcsoport van.
Mechoulam és Edery a „Marijuana bán melyet Mechoulam adott ki (Academic Press, New York, 1973.127. oldal) megfigyelték, hogy a tetrahidro-kannabinol molekulában a nagyobb szerkezeti változások az analgetikus hatás hirtelen csökkenését eredményezik.
A 4 087 545 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az 1-hidroxi-3alkil-6,6a,7,8,10,l0a-hexahidro-9H-dibenzojb.dj pirán 9 onok antiemetikus és szédü sellenes hatását írják le.
Sallan és társai, (Ν. E. J. Med. 293, (1975/) arról számoltak be, hogy a delta-9-tetrahidrokannabinol orális adagolásával a rák gyógytei'ápiát kapó pacienseknél antiemetikus tulajdonságokat értek el.
A delta-9-tetrahidro-kannibinolról Shannon és társai azt írták (Life Sciences 23, 49-54, ,1978/), hogy apomorfinnal előidézett hányásnál kutyán nem mutatott hányásellenes hatast Bo ison és társai, (N England J of Med 223. 1480 (1978/) érzéstelenítés nélküli macskát használtak állatmodellként az entiemetikus hatás meghatározására, különösen a rák-hemoterápiás gyógyszerekkel előidézett hányás esetében. Azt találták, hogy ha nem érzéstelenített macskákat 1-hidroxi-3-/r,1’-dimetil-heptil/-6,6-dimetil-6,6a-7,8,10,10a-hexahidro-9H-di benzo[b,d]-pirán-9/8H/-onnal, azaz nabilonnal előkezelték, ak kor k ifejezett védelem állt be há nyással szemben az antineoplasztikus gyógy szerek beinjektálása után.
Azt találtuk, hogy bizonyos (I) általános képletű 3,4-dihidro-2H-benzopiránok — ahol ZW jelentése 4-9 szénatomos alkilcsoport, vagy fe nil-(3—7 szénatomos)-alkoxicsoport — hatásos nyugtatószerek, görcsellenes szerek, diuretikumok, hasmenésellenes szerek, köhögésgátlók és glaukoma kezelésére alkalmas szerek. Különösen hatásosak emlősökön és különösen embernél, mint analgetikumok, hasmenósellenes szerek és különösen az antineoplasztikus gyógyszerek által kiváltott hányás vagy szédülés gátlására és kezelésére szolgáló szerek.
A találmány szerint előállított vegyületek nem narkotikusak és esetükben nem áll fenn a hozzászokás veszélye Az új vegyületeket az (I) általános képlettel lehet jellemezni.
Mint már említettük, a találmány szerint előállított vegyületek különösen hasznosak, mint analgetikumok hasmenésellenes, hányásellenes, szédülésellenes szerek, emlősöknél, különösen embernél.
Az (I)’ általános képletű vegyületeket például az 1. reakcióvázlattal ós a 2. reakcióvázlattal jellemzett módszerekkel állíthatjuk elő.
Az 1. reakcióvázlattal szemléltetjük azokat a módszereket, amelyekkel (I) általános képletű vegyületeket kaphatunk. A (IVa) általános képletű kiindulási ketonokat a 4 143 139 szá-2194853 mú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írták le.
A (IVa) általános képletű kiindulási anyagokban Yi jelentése hidroxil védőcsoport, például benzil- vagy metilcsoport, ZW jelentése a fenti. A reakciósorozat első lépésében a (IVa) általános képletű vegyületet cink fém jelenlétében alfa -halogónészterrel vagy alfa-halogónnitrillel reagáltatjuk az imsert Reformatsky-féle reakció szerint ós a megfelelő (IV) általános képletű intermediereket kapjuk. Ezl a lépést végrehajthatjuk a Reformatsky-féle reakció egyik módozatával is, ha lítiumecetsavésztert vagy lítiumacetonitril reagenst használunk, melynek képlete LÍC/H2/Q2, ahol Q2 jelentése -COOR7 csoport. A Reformatsky-féle reakció egyik legújabb változata Rathke reakciója, melynek leírása az Organic Reactions, 22,423 -460 (1975) irodalmi helyen található
Ha a fentiekben említett alfa-halogénésztereket vagy alfa-halogónnitrileket használjuk, akkor az előnyös reagensek a BrC/H2/Q2 általános képletű brómvegyöletek, ahol Q2 jelentése -COOR7 és R7 jelentése a fenti. A BrC/H2/Q2 általános képletű reagenst például legalább egy ekvimoláris mennyiségű cinkfémmel érintkeztetjük inért szerves oldószer jelenlétében és így a fómorganikus közbenső terméket a BrZnC/H2/Q2 általános képletű vegyületet kapjuk, melyet ezután a (IV) általános képletű ketonnal reagáltatunk, ekkor a kívánt (IV) általános képletű intermediert kapjuk, melyet hidrolizálunk, például ammóniumhidroxiddal vagy ecetsavval. Egy másik módszer szerint a cinket a BrC/H2/Q2 reagenst és a kiindulási (IV) általános képletű ketont egyidejűleg reagáltathatjuk inért szerves oldószer jelenlétében, a (VI) általános képletű intermedier előállítására. A BrC/H2/Q2 általános képletű vegyület és a (IVa) általános képletű kiindulási anyag reakciójának előnyös hőmérséklete 0 C és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete között van. Inért oldószerekre példaképpen megemlíthetők a benzol, toluol, etiléter, tetrahidrofurán, dimetoximetán, 1,2-dimetoxietán, dietilénglikol, dimetiléter, trimetitborát ós ezek elegyei. Előnyösek a benzol, tetrahidrofurán, dimetoximetán, 1,2-dimetoxietán. A (VI) általános képletű kívánt intermediert ismert módon izolálhatjuk. A nyert intermediereket kívánt esetben ismert módon, például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással tisztíthatjuk.
Ha az LÍC/H2/Q2 általános képletű lítiumreagenseket alkalmazzuk a (VI) általános képletű intermedierek előállításánál, akkor ez bármilyen ismert módszerrel történhet, lásd például Fieser, „Reagents fór Organic Chemistry” WileyInterscience, New York, 3. kötet, 1972. Egy további előnyös módszer szerint lítiumdialkilamidot ecetsavószter vagy CH3Q2 általános képletű nitrilt használunk inért oldószerben. Különösen előnyös a lítium-díalkilamidok közül a lítium-diciklohexilamid. Ez utóbbi vegyületet például úgy állítjuk elő, hogy ekvimoláris mennyiségű n-butil-lítiumot és diciklohexilamint reagáltatunk inért oldószerben. A két reagenst vízmentes körülmények között reagáltatjuk inért atmoszférában, például nitrogén atmoszférában -80 ~/-70/“C-on inért oldószerben ós a kapott szuszpenzióhoz ekvimoláris mennyiségű CH3Q2általános képletű reagenst adunk azonos hőmérsékleten. A kapott L1C/H2/Q2 általános képletű lítiumreagenst azonnal reagáltatjuk a (IVa) általános képletű kiindulási ketonnal inért oldószerben -80 -/+7J3/°C-on. A reakciót rendszerint 1-10 óra alatt fejezzük bé, ezután a reakcióelegyet ekvimoláris mennyiségű gyenge sav, például ecetsav hozzáadásával fagyasztjuk ós a kívánt termék lítiumsóját elbontjuk. A terméket ezután Ismert módon izoláljuk ós kívánt esetben a fent leírt módon tisztítjuk. Az inért oldószerek ós előnyös oldószerek azonosak a halogónészter vagy halogénnitril reagensek alkalmazásánál említett oldószerekkel
A (VI) általános képletű 4-hidroxi-4-/H2/-szubsztituált terméket ezután hidrogenolízisnek vetjük alá ós eltávolítjuk az Y1 vódőcsoportokat és így (IX) vagy (III) általános képletű vegyületeket vagy a kettő elegyét kapjuk. A (VI) általános képletű vegyületek, ahol Q2 jelentése COOR7, hidrogenolízisét rendszerint hidrogén segítségével nemesfém katalizátor jelenlétében végezzük. Nemesfémként alkalmazhatók a nikkel palládium, platina ós rádium. A katalizátort rendszerint katalitikus mennyiségben, például 0,01-10 tömeg%, előnyösen 0,1-2,5 tömeg°/o mennyiségben használjuk a (VI) általános képletű vegyületre számítva. Gyakran előnyös, ha a katalizátort inért hordozóra szuszpendáljuk, különösen előnyös katalizátor az inért hordozóra, például szénre szuszpendált palládium.
Ezt az átalakítást könnyen elvégezhetjük oly módon, hogy a (VI) általános képletű vegyület oldatát hidrogén atmoszférában egy fent említett nemesfém katalizátor jelenlétében keverjük vagy rázzuk. Oldószerként megfelelnek azok az oldószerek, melyek a (VI) általános kép/ letű kiindulási anyagot oldják és önmaguk nemjj hidrogénezödnek vagy hidrogenolizálódnak. Ilyen oldószerekre példa a rövidszénláncú atka nolok, például metanol, etanol, izopropanol; éterek, például dietilóter, tetrahidrofurán, dioxán és
1,2 dimetoxietán; rövidszénláncú észterek, például etil-acetát és butil-acetát; tercier amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetilacetamid ós N-metil-pirrolidon és azok elegye. A reakcióközegbe a hidrogéngázt rendszerint úgy vezetjük be, hogy a reakciót egy zárt edényben hajtjuk végre, amely tartalmazza a (VI) általános képietű vegyületet, az oldószert, katalizátort és hidrogént. A reakcióedény belsejében a nyomás 10-103 Pa. Előnyös nyomástartomány, ha az atmoszféra reakcióedónyen belül tiszta hidrogén, 20-50 Pa. A hidrogenolízist általában 0-60 “C, előnyösen 25-50 ’C körüli hőmérsékleten végezhetjük. Ha az előnyös hőmérsékleti és nyomásértékeket használjuk, akkor a hidrogenolízis általában néhány órát tart, például 2-24 óra hosszat. A terméket ezután ismert módon izoláljuk, például a katalizátort szűréssel eltávolít3
-3194853 juk, az oldószert lepároljuk, vagy az elegyet víz ós vízzel nem elegyedő oldószer között kirázzuk és a szárított extraktumot bepároljuk..
Ha a hidrogenolízisnél (VI) általános képletű kiindulási anyagot használunk, ahol Yi hidrogénatom vagy benzilcsoport ós Q2-COOR7, akkor rendszerint termékként a megfelelő (IX) általános képletű karbonsav vagy észtere és a (III) általános képletű lakton elegyét kapjuk, oly módon, hogy a (IX) általános képletű vegyületből RzOH-t elimlnálunk. Az így kapott elegyet használhatjuk úgy ahogy van, vagy Ismert módon elválaszthatjuk például kristályosítással és/vagy szilikagél oszlopon végzett kromatografálással.
Azok a (IX) általános képletű vegyületek, ahol Q2-CO2R7 és a (III) általános képletű vegyületek, valamint ezek elegyei hasznos intermedierek a megfelelő hidroxiIvegyületek előállításához (I. képlet) ismert redukálószerek segítségével, például hidridekkel, például lítíum-alumínium-hidriddel vagy lítium-bórhidriddel, alumínium-bórhidriddel, boránnal, alumínium-hidriddel és lítium-trietil - bórhidriddel, valamint nemesfém katalizátor felett végzett katalitikus hidrogénezéssel. Előnyös redukálószerek a fenti említett hidridek és különösen előnyös a lítium-alumínium-hidrid gazdaságosság ós hatékonyság szempontjából. A redukciót vízmentes körülmények között és inért oldószer, például etiléter, tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxietán és dietilén-glikoldimetilóter jelenlétében végezzük. A Q2 helyén -CO2R7 csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket, a (III) általános képletű laktonokat vagy ezek elegyét inért oldószerben oldva hozzáadjuk közel ekvimoláris mennyiségű hidrid, például lítium-alumínium-hidrid oldatához azonos oldószerben és az elegyet -50 -(+50) C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-30 “C hőmérsékleten tartjuk. Ezen körülmények között a redukció majdnem teljes 2 24 óra alatt. Ezután a redukálószer feleslegét elbontjuk, például óvatosan hozzáadunk nedves oldószert vagy etil-acetátot és a terméket ismert módon izoláljuk, például a reakcióelegyet vízzel mossuk, vagy a szárított szerves fázist bepároljuk. Kívánt esetben átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással tisztítunk.
A (IX) általános képletű észtereket, ahol Q2 jelentése -COOR7 és R? jelentése 1 -4 szénatomos alkil - vagy benzilcsoport és a (III) általános képletű laktonokat szintén használhatjuk kiindulási anyagokként, az (I) általános képletű tercier alkoholok előállításánál, amint az az 1. reakcióvázlatból kitűnik.
A találmány szerint előállított vegyületek analgetikus tulajdonságait a meleg által kiváltott fájdalomérzés ingerek teszttel határoztuk meg, például az egér farok vibrálásos módszerrel vagy kémiai fájdalomórzö ingert alkalmazunk, például a vegyület azon képességét mérjük, hogy elnyomja a vinilbenzokinonnal kiváltott fájdalom elnyomását egéren. A kísérletek leírá sa az alábbi
Meleg által okozott fájdalomét ző ingerek
a) Egér forró lemez analgetikus teszt
A használt módszer Woolfe ós MacDonald, J Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300-307 (1944) módosított változata A szabályozott meleg ingert 3 mm vastag alumínium lemezen visszük az egér lábára. Az alumíniumlemezek alá 25 wattos reflektor infravörös hő lámpát helyezünk. A termisztorokhoz kapcsolt hőszabályozó a lemez felületén beprogramozza a hő lámpát és így a hőmérsékletet 57 °C-on tartjuk. Minden egeret beejtünk egy 13 cm-es átmérőjű üveghengerbe, amely a forró lemezen nyugszik és az időmérést akkor kezdjük, amikor az állat lába megérinti a lemezt. A hatóanyaggal történő kezelés után 1/2 órával és 2 órával megfigyeljük az első „vibráló” mozdulatot az egér egyik vagy mindkét hátsó lábán vagy amíg 10 másodperc el nem múlik ilyen mozdulatok nélkül. A morfium MPEsq értéke 4-5,6 mg/kg (S.C./.
b) Egér farok vibrálás analgetikus teszt
D’Amour és Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther.,
72,74-79 (1941) farok vibrálási tesztjét egéren módosított és szabályozott nagy intenzitású hőt alkalmaztunk a faroknál. Minden egeret egy jól illeszkedő fémhengerre helyeztünk és a farok a henger egyik végénél kiáll. A hengert úgy rendezzük el, hogy a farok laposan fekszik egy burkolt hő lámpa felett. A teszt kezdetén a lámpa feletti alumínium lemezt visszahúzzuk és a fénysugár áthaladhat a nyíláson és a farok végére összpontosulhat. Egyidejűleg egy stoppert is beindítunk. A farok hirtelen megrándulásának latens állapotát biztosítjuk A kezeletlen egerek rendszerint 3-4 másodperccel a lámpa hatása után reagálnak. A védettség 10 másodperc múlva fejeződik be. Minden egeret 0,5 és 2 órával a morfinos és a tesztvegyülettel történő kezelés után tesztelünk. A morfin MPE50 értéke 3,2-5,6 mg/kg (S.C.).
c) Farok immerziós módszer
A módszert Benbasset és társai Arch. Int. Pharmacodyn. 122, 434 (1959) által kifejlesztett elfogadott módszerének módosított változata. 19-21 g súlyú Charles River CD-1 törzsű hímnemű albínó egereket megmérünk és azonosítási jellel látunk el. 5 állatot használunk az egyes gyógyszerrel kezelt csoportokban, mint kontrollt. Általános screanelési célokra először új tesztanyagot adagolunk 56 mg/kg dózisban 10 ml/kg térfogatban intraperitoneálisan vagy szubkután. A gyógyszerkezelés előtt és 0,5 és 2 órával a gyógyszerkezelés után az egyes állatokat a hengerbe helyezzük. Az egyes henge reket lyukakkal látjuk el megfelelő szellőztetés céljából és az egy kerek nyílást dugóval zárjuk le, melyen keresztül áthatol az állat farka. A hengert függőleges helyzetben tartjuk ós a farkot állandó hőmérsékleten (56 ”C-on) tartott vízfürdőbe mártjuk. A kísérlet végpontja minden esetben egy motorválasszal összekapcsolt energikus hirtelen lökés. Néhány esetben a végpont kevéssé élénk a gyógyszer kezelés után. A szövetkárosodás megelőzése céljából a kísérletet 10 másodpercen belül befejezzük ós a farkot eltávolítjuk a vízfürdőből Egy válasz lappan-4194853 gást jegyeztünk fel a legközelebbi 0,5 másodperctől kezdve másodpercenként. Egy oldószerkontrollt ós szabvány hatás vizsgálatot végeztünk a screanelóssel egyidejűleg. Ha a teszt vegyület határa nem tért vissza a 2 órás teszt 5 időpontban az alap értékekhez, 4 ós 6 óra múlva meghatároztuk a válasz lappangásokat. Az utolsó mérést 24 óra múlva végeztük, ha a hatást még észleltük a teszt nap végén.
Kémiai lájdalomérzó ingereken alapuló 10 teszt
A fenil-benzokinon Irritációval kiváltott rángás elnyomása
Carworth Farms CF-1 egérből álló csoportokat szubkután vagy orálisan előkezelünk só- 15 oldattal, morfinnal, koderinnel vagy a tesztvegyülettel. 20 perccel (szubkután kezelés után) vagy 50 perccel (ha a kezelés orálisan történt) később minden csoportot beoltunk intraperitoneálisan fenil-benzokinonnal, egy ismert has- 20 görcsöt kiváltó szerrel 5 percen át. Megfigyeltük, hogy 5 perccel az Injekció után ránganake az egerek. Meghatároztuk a rángások gátlását a gyógyszeres előkezelések hatására: MPE50. 25
Nyomással kiváltott fájdalomérző ingereken alapuló teszt
A Haffner farok szorító módszer hatása
Haffner, Experimentelle Prüfung Schmerzetillender Mitt Deutsch. Med Wschr. 55, 731 -732 30 (1929) módosított eljárását használtuk, hogy megállapítsuk a tesztvegyület hatását a farok szorító ingerrel kiváltott agresszív támadó reakciókra. 50-60 g súlyú hímnemű albínó patká nyokat használtunk a Charles River (Sprague- 35 -Dawley) CD törzsből A gyógyszerkezelés előtt és 0,5, 1, 2 és 3 órával a kezelés után egy fokú Hopkins 6,25 cm-es „bulldog” csipeszt csiptettünk a patkány farkának ideggyökerére.
A kísérlet vége világos támadó és harapó visel- 40 kedés az inger irányában és a támadás lappangását már másodpercek múlva jegyeztük. A csipeszt 30 másodperc múlva eltávolítjuk, ha még támadás nem lépett fel ós a válasz lappangását.
másodpercként jegyeztük fel. A morfin ha- 45 tása 17,8 mg/kg (i.p.).
Elektromos fájdalomérző ingereket alkalmazó teszt
Rándulás ugrás teszt
A Tenen, Psychopharmacologie, 12, 278- 50
-285 (1968) rándulás ugrási módszer módosított változatát használtuk a fájdalom küszöbök meghatározására. 175-200 g-os Charles River (Sprague-Dawley) CD törzsű hímnemű albínó patkányokat használtuk. A gyógyszeradagolás 55 előtt mindegyik patkány lábát 20%-os glicerin-sóoldatba merítettük. Az állatokat ezután egy kamrába helyeztük és így 1 másodperces sokkot alkalmaztunk az állatok lábánál egy sorozatban és a sokkok intenzitását 30 másodper- 60 cenként növeltük. Az intenzitások: 0,26; 0,39;
0,52; 1,05; 1,31; 1,58; 1,86; 2,13; 2,42; 2,72 és 3,04 mA. Az állatok viselkedését kiértékeltük a) rándulás, b) nyikkanás, c) ugrás vagy gyors mozgás előre kategóriák alapján a sokk kezde- 65 tén. Egyetlen növekvő intenzitású sokk sorozatot alkalmaztunk az egyes patkányoknál a gyógyszerkezelós előtt ós 0,5; 2,4 és 24 órával a gyógyszerkezelós után.
A teszteredményeket a maximális lehetséges hatás %-ában fejeztük ki: MPE%. Az egyes csoportok MPE%-át statisztikusan vetettük össze a standart MPE%-val és gyógyszer előtti kontroll értékekkel. Az MPE% kiszámítása a következőképpen törtórjt:
uPFOA- tesztidő - kontroll idő , nn kikapcsolási idő - kontroll idő
Mint említettük a találmány szerint előállított vegyületek különösen hasznos hányás és szédülés ellenes szerek emlősöknél. Különösen hasznosak a neoplasztlkus szerek által kiváltott hányás és szédülés ellen.
Az (I) általános képletű vegyületek antiemetikus tulajdonságait nem érzéstelenített, nem megfékezett macskákon határoztuk meg Proc. Soc. Expt. I. Bioi. ós Med. 160, 437-440 (1979) módszere szerint.
Prosztaglandin E2 hasmenés antagonizmus egéren
A találmány szerinti vegyületek hasmenés elleni hatását Dajani és társai European Jour. Pharmacol. 34,108-113 (1975) módosított módszerével határoztuk meg. A módszer megbízhatóan idéz elő hasmenést egyébként kezeletlen egereken 15 percen belül. Előkezelt állatokat, melyeknél nem lép fel hasmenés, védettnek tekintünk, a tesztvegyület hatására. A tesztvegyület által kiváltott székrekedést előidéző hatást „minden vagy semmi” válaszként mérjük. A hasmenést vizes formátlan székletként definiáljuk, amely igen különbözik a normális széklettől, amely jól formált szilárd ós viszonylag száraz darabokból áll.
Charles River CD-I törzsű hímnemű albínó egereket használtunk. Csoport ketrecekben tartottuk az állatokat és az érkezést követő 1 héten belül vizsgáltuk őket. A teszt-állatok súlya 20-25 g. A pelletált patkány eledel ad libitum állt rendelkezésre a teszt előtt 18 órával, akkor megvontuk a táplálékot.
Az állatokat megmértük és azonosítási jellel lát'uk el. Minden kezelési csoportban 5 állatot használtunk. 20-25 g-os egereket helyeztünk a csoport ketrecekbe és a tesztelés előtt éjjel éheztettük az állatokat. Víz ad libitum rendelkezésre állt. Az állatokat a gyógyszer kezelés után egy órával 0,32 mg/kg i.p. PGE2-val ingereltük 5% etanolban, majd azonnal 15x 15x 18 cm-es átlátszó akril dobozokba helyzetük egyenként az állatokat. Egy eldobható papírkarton lapot helyeztünk a dobozok aljára a hasmenés megállapítása céljából egy „minden vagy semmi” kiértékelési módszerrel a 15. perc végén. Egy oldószeresés PGE2-es kezelési csoport szolgált minden tesztláp végén kontrollként. Az adatokat a legnagyobb valószínűség módszerét alkalmazva lineáris regresszióval analizáltuk. Egy komputer program kinyomtatja a lineáris regresszió eredményeit, beleértve a szabadságfokokat, a négyzet összegeket, az átlag négyezetek és az Fos és Chi négyzet kritikus értékeket. Ha a regresszió szignifikáns, kiszámítjuk az ED30, ED50 és ED70 értékeket, a 95%-os megbízhatósági limiteket.
A találmány szerint előállított vegyületek hatásos analgetikumok, hasmenés, hányás és szédülés elleni szerek orális és parenterális adagolásra. Az adagolásra alkalmas gyógyszer formák gyógyászatilag elfogadható hordozót is tartalmaznak az adagolás módjától függően. Adagolhatok tabletta, pirula, por, szemcse formájában és tartalmazhatnak keményítőt, tejcukrot, agyagfajtákat, stb. Ugyanilyen segédanyagok^ kai, vagy hasonlókkal kapszulák formájában is adagolhatok. Előállíthatok orális szuszpenzió, oldat, emulzió, szirup vagy elixír formájában is, melyek ízesítő vagy színező szereket tartalmazhatnak. Orális adagolásra a tabletta vagy kapszula 0,01-100 mg hatóanyagot tartalmazhat előnyösen. A szuszpenziót és oldatot általában használat előtt készítjük el, hogy a gyógyszer stabilitási problémákat, például oxidáció vagy szuszpenzió és oldat stabilitási problémákat, például kicsapódás elkerüljük a tárolás során. Ilyen célra általában száraz szilárd készítményeket használunk, melyek átalakíthatok injektálás céljára.
Az orvos határozza meg a dózist, amely függ a beteg korától, súlyától és reakciójától és az adagolás útjától. Általában a kezdeti analgetikus dózis és a szédülés megelőzésére és kezelésére szolgáló kezdeti dózis felnőtteknél naponta 0,01-500 mg egyszeri vagy osztott dózisokban. Sok esetben nem kell túlszárnyalni a napi 100 mg dózist. Az előnyös napi orális dózis 0,01-300 mg, előnyösen 0,1-50 mg/kg. Az előnyös parenterális dózis 0,01-100 mg/nap, előnyösen 0,01-20 mg/nap.
7. példa
A. 5 hidroxi-2,2-dimetil—7-(1,1 -dimetil -heptil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán-4-on
Egy literes háromnyakú, mechanikai keverővei, hőmérővel és éterkondenzálóval ellátott lombikot száraz nitrogénnel öblítjük és hozzáadunk 8,5 g (36 mmól) 1,3 dihídroxi-5-(2,2—dimetil-heptil)-benzolt és 4,8 g (46 mmól) 3,3-dimetil-akrilsavat. Az elegyet, miközben 135 “Cra melegítjük, intenzíven kevertetjük. A hőmérőt egy további kondenzálóval ellátott adagolótölcsérrel helyettesítjük és ezen a tölcséren keresztül gyorsan hozzáadunk 11,2 ml (107,4 mmól) bórtrifluorid-óterátot. Az elegyet 10 percig tovább melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 10 percig keverjük. Ehhez adunk 10 ml vizet, majd 40 ml 6 n nárium-hidroxidot és a kapott elegyet öt percig melegítjük 80 C- on. A melegítést megszüntetjük és az elegyet 5 ml koncentrált sósavval megsavanyítjuk és lehűtjük 30 °C-ra. Ezen a hőmérsékleten 200 ml etilétert adunk hozzá. További öt percig keverjük, majd a rétegeket elkülönítjük és a vizes fázist 2x50 ml éterrel extraháljuk. Az összeöntött éteres rétegeket egymást követően 2x50 ml vízzel, 1x100 ml telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal, 3x50 ml 1 n nári6 um-hidroxiddal, 1x100 ml telített sóoldattal és 1x100 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az étert vákuumban bepároljuk és így 11,8 g visszamaradt olajat kapunk, amely elég tiszta ahhoz, hogy a következő lépésben felhasználható legyen.
Másik módszerrel a nyers terméket szilikagóloszlopon kromatografáíjuk, éterrel és hexánnal eluáljuk. A frakciókat szilikagélen vékonyrétegkromatográfiával követjük nyomon és hexán és éter 9:1 téfogatarányú elegyóvel eluáljuk (Rt = 0,41). A kívánt terméket (77,7%) 8,9 g mennyiségben kapjuk.
NMR (CDCI3) ppm (delta): 0,80-0,81 (m, 3H), 1,0 -1,7 (m,22H), 2,7 (s, 2H), 6,3-6,7 (m, 2H), 11,6 (s, 1, D2O hozzáadása hatására eltűnik).
Infravörös (KBr), cm 1:3400 (OH), 2899 (CH), 1639 (C=O);
Tömegspektrum [m/e]: M+ 318
Analízis: C20H30O3 képlet alapján: számított: C 75,43: H 9,50 talált: C 75,40; H 9,54.
B.
dl-5-hidroxi-2,2-dimetil-7-(5-fenil-2-pentiioxi)-3,4-dihidro-2H-benzopirán-4-on
16,4 g (100 mml) 5-fenil-2-pentanol, 28 ml (200 mmól) trietil-amin, és 80 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét nirogén atmoszférában jeges vizes fürdőn hűtjük. 8,5 ml (110 mmól) metánszulfonilkloridot 20 ml vízmentes tetra-hidrofuránban hozzácsepegtetünk olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet lényegében állandó maradjon. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd leszűrjük, hogy eltávolítsuk a trietil-amin-hidrokloridot. A szűrési kalácsot vízmentes tetrahidrofuránnal mossuk, majd az egyesített mosott részeket és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és így olaj formájú terméket kapunk Az olajat 100 mi kloroformban feloldjuk, az oldatot 2x“00 ml vízzel mossuk, majd 1x20 ml telített sócldattal mossuk. Az oldószer lepárlása után
21,7 g (82,2%) 5-fenil-2-pentanol-mezilátot kapunk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel.
2,08 g (10 mmól) 2,2-dimetil-5,7-dihidroxi- 4- kromanon, 2,76 g (20 mmól) kálium - karbonát és 10 ml N,N-dimetil-formamid és 2,64 g (11 mmól) 5-fenil 2-pentanol-mezilátot nitrogén atmoszférában 80-82 “C-ra melegítünk olaj fürdőn 1,75 óra hosszat. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 100 ml jeges víz elegybe ötnjük. A vizes oldatot 2x25 ml etil-acetáttal extraháljuk és az öszeöntött extraktumokat egymás után 3x25 ml vízzel, majd 1 x25 ml telített sóoldattal mossuk.
Az extraktumot a magnézium-szulfát felett szárítjuk és csontszén felett derítjük, majd bepárolva a terméket olaj formájában kapjuk, amely beoltás után kristályosodik tiszta termék formájában, mely 83-84 C-on olvad. Termelés kvantitatív.
2. példa
5-benziloxi-2,2-dimetil-7-(1,1-dimetií-hep til)- 3,4-dihidro-2H-benzopirán-4-on
-6194853
3,52 g (45 mmól) kálium-hidridet és 50%-os olajos szuszpenziót tartalmazó lombikhoz, melyet előzőleg az olaj dekantálással történő eltávolításra ötször mosunk pentánnal, hozzáadunk 50 ml Ν,Ν-dirnetilforrnamidot, amelyet éjjel keveréssel, kálcium-hidriddel ós desztillálással tisztítottunk. Az elegyet keverjük és lehűtjük 0 °C-ra. 11,8 g (36 mmól) nyers 5-hidroxl-2,2-dimetil-7-(l,1-dimetil-heptil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán-4-ont adunk hozzá 100 ml tisztított dimetilformamidban cseppenként olyan sebességgel, hogy a rekaicó hőmérséklete 6 °C-ot ne haladja túl. Kb. 20 percig tart az adagolás. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük 3 C-ra és hozzácsepegtetünk 10 perc alatt 4,4 ml (37 mmól) benzil-bromidot 50 ml dimetilformamidban oldva, mialatt a hőmérsékletet 8 C alatt tartjuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérséklet re melegedni ós 4 óra hosszat keverjük. A reakciót befagyasztjuk 10 ml lassú hozzácsepegtetósóvel, majd hígítjuk 600 ml etiléterrel és 1x150 ml vízzel, 3x150 ml 0,1 sósavval, 1x100 ml vízzel, 1χ150 ml telített nárium-hidrogén- karbonát oldattal, 1x150 ml telített sóoldattal ós 1x150 ml vízzel mossuk. A mosott éteres oldatot vízmentes-magnózium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk és a kapott 15 g maradék olajat 200 g szilikagóloszlopon kromatografálással tisztítjuk (40-53 m) és eulálószerként pentánt és etil-acetátot használunk. A frakciókat tartalmazó termék bepárlásával 8,8 g (60%) szilárd anyagot kapunk. Hexánból ós pentánból ezt átkristályosítva kristályokat kapunk, melyeknek olvadáspontja 52-52,5 °C. H-NMR(CDCI3) ppm (delta: 0,85 (s, 3H), 1,0-1,8 (m, 22H), 2,7 (s, 2H), 6,5 (s, 2H), 7,2
- 7,8 (s, 5H);
tömegspektrum (me): M+ 408
Analízis a C27H30O3 képlet alapján számított: C 79,37 %; H 8,88 % talált: C 79,22 %; H 8,74 %.
3. példa
5-benziloxi-4-metoxi-karbonil-metil-4-hidroxi -2,2- dimetil- 7-( 1,1 - dimetil-heptil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán
A) 200 ml-es háromnyakú mágneses keverővei, valamint adagolótölcsérrel és nitrogén be vezetővel ellátott lombikba betöltünk 11,36 ml (55 mól) 2,2 mólos n-butil-lítiumot hexánban -78 C-on. Az oldatot 12 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, melyet fémnátriummal kezeltünk és desztiláltunk. 4,52 g (25 mmól) diciklohexilamin 12 ml tetrahidro-furánnal készített oldatot adagoljuk percenként az adagolótölcséren keresztül. A kapott szuszpenzióhoz hozzácsepegtetünk 2,44 ml (25 mmól) etil-acetátot és a kapott elegyet -78 °C-on 15 percig keverjük. Ehhez csepegtetünk 10,01 g (24,5 mmól) 5-benzil-oxi-2,2~dimetil-7 -(1,1 - dimetil-heptil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán-4-ont, 30 ml ugyanilyen terahidrofuránban feloldva A kapott elegyet -78 ”C-on 3 óra hosszat keverjük, majd ezután 2 ml (35 mmól) jégecet hozzáadásával a reak12 elét befagyasztjuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és hozzáadunk 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot, majd 50 ml etil-étert. A rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist háromszor 35 ml hideg 1 n sósavval, 1x30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, egyszer 30 ml vízzel mossuk és a szerves réteget vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert b'epárolva
12,5:3 maradék olajjt kapunk, ezt 200 g 40-63 m-es szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 4 liter etil-éter és alacsonyan forró petroléter 2:23 térfogatarányú elegyével és 2 liter ugyanilyen oldószeres 5:20 tórfogatarányú elegyét használjuk. Az összeöntött termókfrakciókat bepárolva 9,0 g(74,5%) tisztított terméket kapunk. Rf=0,22 szilikagélen vékonyrótegekromatográfiásan éter és hexán oldószerrendszer 1:1 téfogatarányú elegyét használva.
1H-NMR (CDCIs) ppm (delta): 0,72 (s, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,03 (s, 5H), 1,12 (S, 3H), 1,18 (s, 3H)
1,70 (d, 1H), 2,05 (d, 1H), 2,42 (d, 1H), 2,57 (d, 1H), 3,07 (s, 1H), 3,30 (q, 2H), 4,28 (s, 2H), 5,42 (s, 2H),
6,08 - 6,38 (m, 5H);
infravörös spektrum (film), cm' : 35,60 (OH);
3030 (CH,aromás), 2925 (CH, alifás); 1710 (C=O); tömegspektrum (m/e): M+ 496, 478 (M-18, bázis csúcs).
B) A terméket az alábbi módszerrel is előállíthatjuk.
g (0,2 mól) cinkfémet kis mennyiségű dimetoxi-metánnal borítjuk. Az elegyet visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük és 20 perc alatt hozzáadunk 16,7 g (0,1 mól) bróm-ecetsav-etit-ósztert 75 ml dimetoxi-metánban oldva. Ezután az elegyet 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük 0-5 “C-ra, és hozzácsepegtetünk 40,55 g (0,10 mól)
5-benziloxi-2,2-dimetil-7-(1,1-dimetil-heptil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán-4-ont Az elegyet 0-5 °C-on egy óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és éjjel keverjük. 25 ml ammónium-hidroxidot adunk hoz45 zá, et?l—éterrel extraháljuk és az A) részben leírt módon izoláljuk ós így a kívánt terméket kapjuk.
C. 4,5-dihidroxi-4-metoxi-karbonH-metil-2,2-dimetil-7-(1,1 -dimetil -heptil)-3,4-dihidro50 -2H-benzopirán 655 mg (1,37 mmól) 5-benziloxi-4-etoxi-karbonil-metil-4-hidrőxi-2,2-dimetil-7-(1,1 -dimetil-heptil)-3,4-dihidro-2-H benzopirán, 133 mg 5%-os palládium kálcium-karbonát és 50 ml metanol elegyét 27,351 Pa nyomáson hidrogénezzük, ameddig a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. Az elegyet leszűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk és a maradék o'ajat hexánban felvesszük. Hűtés hatására kristályok képződnek, melyet a szűréssel izo60 lálunk, 66 mg terméket kapunk. Az anyalúgot vákuumban bepárolva olajat kapunk, melyhez pentánt adunk és az elegyet éjjel hűtjük. Szűréssel további 179 mg terméket kapunk.
H-NMR (CDCI3) ppm (delta); 3,00 (dd, 2H),
3,20 (ε, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,90 (s, 1H), 6,35 (m, 2H),
-7194853
7,65 (s, 1H).
4. példa
5-hidroxi4-metoxi-karbonil-metil-2,2-dl· metil-7-( 1,1 -di metil-heptil)-3,4-dihidro-2Hbenzopirán és a megfelelő lakton (2. reakcióvázlat).
Egy 500 ml-es nyomásálló edénybe helyezzük 8,55 g (17,2 mmól) 5-benziloxi-4-etoxi- karbonll-metil-4-hidroxf-2,2-dimetil-7-(1,1- dimetil- heptil)-3,4-dihidro-2H-benzopiránt 250 ml metanollal készített oldatát. Hozzáadunk 1 g 5%-os palládium csontszén katalizátort és az elegyet 28,36 Pa nyomáson 17 óra hosszat hidrogénezzük. A reakcióelegyet vízmentes magnézium-szulfáton keresztül leszűrjük és az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradókot 100 ml etiléterrel és 50 ml vízzel kirázzuk és a vizes réteget ismét extraháljuk 50 ml éterrel ós az egyesített éteres extraktumokat 30 ml telített nátrium-hidrogén karbonát oldattal, valamint 30 ml vízzel mossuk. Az étert vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Metil-éter és lakton elegyét kapjuk, melyből az előbbi termék állás hatására kikristályosodik. Átkristályosítást végzünk alacsony forrásponté petrol· éterből ós ily módon tisztított metil-étert kapunk, amely 72-73 C-on olvad.
1 H-NMR (CDCIs) ppm (delta): 0,82 (s, 3H), 1,0-1,5 (m, 20H), 1,53 2,6 (m, 4H), 3,1-3,6 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 5,8 (s, 1H), 8,2-6,4 (m, 2H), infravörös spektrum (KBr), cm 1,3390 (OH), 2924 (CH, alifás), 1745 (C-O}, tömegspektrum (m/e): M4 376, bázis csúcs 260.
Analízis a C23H36O4 képlet alapján számított: C 73,36%; H 9,64%, talált: C 73,38%; H9,51%.
Az anyalúgokat szilikagél kromatográfiásan tisztítjuk és így kapjuk a latont, azaz 2,2-dimetil-8-(1,1-dimetil-heptil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-piráno-[4,3,2-de]-benzopirán-5-ont.
H-NMR (CDCI3) ppm (delta): 0,85 (s, 3H), 1,03 1,83 (m, 20H), 1,87 3,17 (m, 5H), 3,2-3,7 (m, 2H), 6,4 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), infravörös spektrum (film), cm 1, 3025 (CH. aromás), 2925 (CH, alifás), 1660 (C-O), tömegspektrum (m/e): 343 mT, bázis csúcs 260.
Analízis a C22H32O3 képlet alapján számított: C 76,70%; H 9,31%; talált: C 76,28%; H 9,54%.
5. példa
5-hidroxi-4-(2-hidroxi-etil)-2,2-dimetil-7-(1,1- dimetil-heptil)- 3,4-dihidro- 2H-benzopirán.
Egy 125 ml es mágneses keverővei és nit rogén bevezetővel ellátott gömblombikot alaposan átöblítünk száraz nitrogénnel. 156 mg (4,2 mmól) lítium-alumínium-hidridet és 50 ml vízmentes etil-étert adunk hozzá és a szusz penziót jeges fürdőn keverjük ós hűtjük. A lehűtött elegyhez lassan hozzáadunk 1,44 g (4,2 mmól) 5-hidroxi-4-metoxi-karbonil-metil-2,2-dimetil-7- (1,1 - dimetil -heptil)-3,4-dihid 8 ro-2H-benzopiránt 20 ml éterben oldva. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat kavarjuk. 50 ml elií-acetátot adunk óvatosan hozzá, hogy a reakciót befagyasszuk. A kapott elegyet 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, telített sóoldattal és vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk és az 1,5 g nyers olajat 25 g 48-63 m méretű szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk és pentánnal és etil-acetáttal eluáljuk. 1 g (69%) kívánt terméket kapunk, melynek Rf értéke szilikagélen 0,125, vékonyrétegkromatográfiásan kimutatva és eluálószerként éter és toluol 1:1 tórfogatarányú elegyét használva.
Ή-NMR (CDCI3) ppm (delta): 0,83 (s, 3H), 1,0-1,67 (s,23H), 1,7-2,1 (m, 2H), 2,7-3,3 (m, 2H),
3,83 (t, 2H), 6,4 (s, 2H), 7,4-7,9 (s, széles, 1H);
infravörös spektrum (film), cm , 3333 (OH), 2545 (CH), tömegspektrum: (m/m): M+348, 264,bázis csúcs
Analízis a C22H36O3 képlet alapján számított: C 78,70%; H 9,36%; talált: C 77,36%; H 9,67%.
Ha az 5,5-dimetil-8-(l,1-dimetil-heptil)~
-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirano-[4,3,2-dej-ben zopirán-2-ont vagy a fent használt metilószterrel képezett elegyét a fenti módon redukáljuk, akkor a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ha az 1 példában az 1,3-dihidroxi-5-(2,2-dimetil-heptil)-benzol helyett 1,3-dihidroxi-5-5(5-fenil-2-pentiloxi)-benzolt használunk és a kapott terméket a 2-5. példák szerinti módon kezeljük, akkor 5-hidroxi-4-(2-hidroxietil(-2,2-dimetil-7-(5-fenil-2-pentiloxi)-3,4-di hidrp-2H-benzopiránt kapunk.
H-NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,2-,5 (m, 9H), 1,52-2,3 (m, 8H), 2,4-2,8 (m, 2H), 2,9-3,2 (m, 1H),3,8 (t, 2H), 4,1-4,5 (m, 1H), 6,0 (m, 2H), 7,2 (m, 9H), infravörös spektrum (film) cm , 3400 (OH), 2980 (CH), tömegspektrum: M^ 384, bázis csúcs 191.
6. példa
100 mg5-hidroxi-4-(2-hidroxi-etil)-2,2-dimetil-7—(1,1 -dimetil-heptil)-3,4-dihidro-2Hbenzopiránt alaposan összekeverünk és megőrlünk 900 mg keményítővel. Az elegyet ezután teleszkópos zselatinkapszulákba töltjük, úgy hogy minden kapszula 10 mg hatóanyagot és 9 mg keményítőt tartalmazzon.

Claims (2)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek. — ahol
ZW jelentése 4-9 szénatomos alki'-csoport, vagy fenil- (3-7 szénatomos) alkoxi-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) vagy egy (III) általános képletű vegyületet, ahol Ry jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos al kis- vagy benzilcsoport ós Yi jelentése hidro génatom, vagy előnyösen alkil-, benzil· cső
-8194853 port- inért oldószer jelenlétében femhidrid, előnyösen lítium-alumínium-hidrid segítségével vagy katalitikus hidrogenezéssel nemesfém katalizátor jelenlétében redukálunk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállt- 5 tására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. Igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol Z,W, jelentése az 1. igénypont szerinti —gyógyászati segédanyaggal összekeverünk ós gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU862058A 1982-03-16 1983-03-15 Process for producing new bicyclic 4-/2-hydroxyethyl/-substituted-5-hydroxy-3,4-dihydro-2-benzopirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU194853B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35875182A 1982-03-16 1982-03-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU194853B true HU194853B (en) 1988-03-28

Family

ID=23410890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU862058A HU194853B (en) 1982-03-16 1983-03-15 Process for producing new bicyclic 4-/2-hydroxyethyl/-substituted-5-hydroxy-3,4-dihydro-2-benzopirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (4)

Country Link
AU (1) AU557746B2 (hu)
HU (1) HU194853B (hu)
PL (1) PL140284B1 (hu)
ZA (1) ZA831783B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3434942A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
PL140284B1 (en) 1987-04-30
ZA831783B (en) 1983-11-30
PL249965A1 (en) 1985-05-07
AU557746B2 (en) 1987-01-08
AU3206184A (en) 1985-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3420851A (en) Novel dibenzoxepines
US4259338A (en) Benzofuranyl-tetrahydropyridines and -piperidines, their acid addition salts and antidepressant preparations thereof
US4423044A (en) 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof
JPS6033835B2 (ja) ヘキサヒドロジベンゾピラン類の製法
JPS5943467B2 (ja) トランス−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン類の製造法
JPS6125714B2 (hu)
JPS5943956B2 (ja) 新規なジベンゾピラン類
HU185133B (en) Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives
US3786071A (en) Chemical compounds chromone-2-carboxylic acids
EP0089781B1 (en) Bicyclic benzo fused compounds
HU194853B (en) Process for producing new bicyclic 4-/2-hydroxyethyl/-substituted-5-hydroxy-3,4-dihydro-2-benzopirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS5927349B2 (ja) ２，６−メタノ−２ｈ−１−ベンゾオキソシン類
US3408396A (en) alpha-cyclohexyl-3, 4-disubstituted-phenyl acetamides
JPH0260653B2 (hu)
NL8301578A (nl) Gesubstitueerde iminoderivaten van dihydrobenzopyran en dihydrobenzothiopyran, werkwijze voor de bereiding ervan alsmede farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten.
JPS6135991B2 (hu)
FR2600647A1 (fr) Derives de la glycine
Anderson et al. Synthesis of C-ring-functionalized A-ring-aromatic trichothecane analogs
US4148809A (en) Process for preparing dl-cis-1-hydroxy-3-substituted-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-ones
Cressman et al. One-Step Synthesis of Polyalkyl-2-iodo-p-benzoquinones
US3840565A (en) 2-(3-(2-tetrahydrofuryl)-propionyl)-1,3-cyclopentanedione and production of this new physiologically active compound
CA1041526A (en) Alkyl substituted cyclopenta benzopyrans
JPH01305079A (ja) クロメン構造をもつ新規トリエン誘導体
JPH0480027B2 (hu)
US3992550A (en) Pharmaceutical compositions containing alryl substituted cyclopenta benzopyrans

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee