HU194801B - Process for preparing n-2,3-butadienyl-1,4-butane-diamine derivatives - Google Patents
Process for preparing n-2,3-butadienyl-1,4-butane-diamine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU194801B HU194801B HU844528A HU452884A HU194801B HU 194801 B HU194801 B HU 194801B HU 844528 A HU844528 A HU 844528A HU 452884 A HU452884 A HU 452884A HU 194801 B HU194801 B HU 194801B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- butadienyl
- tert
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/20—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben
Z jelentése -CH2CH2- vagy transz -CH—CH-csoport,
R jelentése hidrogénatom, -CH3, -CH3CH2,
-CH3(CH2)2, -CH2CH=CH2 vagy -CH2CH= =C=CH2 csoport.
Példák az (I) általános képletű vegyületekre:
A. ha Z jelentése -CH2-CH2-csoport, és
i) R jelentése hidrogénatom, akkor N-2,3-butadienil-l,4-bután-diamin, ii) R jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport, akkor
N1-2,3-butadieniI-N4-metil-1,4-bután-diamin,
N l-2,3-butadienil-N4-etil-1,4 - bután:diamin,
N‘-2,3-butadíenil-N4-propil- 1,4-bután-diamín, íii) R jelentése 2,3-butadienilcsoport, akkor
N',N4-2,3-butadienil-1,4-bután-diamin, iv) R jelentése allilcsoport, akkor
N1-2,3 - bu tad ien i 1\'4 -1 - propa ni I 1,4-bután-diamin;
B. ha Z jelentése transz -CH=CH-csoport, és
v) R jelentése hidrogénatom, akkor (E)-N-2,3-butadienil-2-butén-l,4-diamin, vi) R jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport, akkor (E) -N-2,3-butadienil-N4-metil-2-butén-l,4-diamin, (Ej -N-2,3-butadienil-N4-etil-2-butén-1,4-diamin, (E) -N-2,3-butadienil-N4-propil-2-butén-l,4-diamin, vii) R jelentése 2,3-butadienilcsoport, akkor (E) -N',N4-2,3-butadienil-2-butén-1,4-diamin, és víii) R jelentése allilcsoport, akkor (Ej - N'-2,3-butadienil-N4-1 - propenil-2-butén- 1,4-diamín,
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak a szervetlen savakkal — például sósavval, hídrogén-bromiddal, kénsav-. val, foszforsavval — valamint a szerves savakkal — például szerves karboxilsavakkal, mint például szalicilsav, maleinsav, malonsav, borkősav, citronsav, aszkorbinsav, és a szerves szulfonsavakkal, például metán-szulfonsavval — képzett savaddíciós sók.
Az (1) általános képletű vegyületek a poliamin-oxidáz (PAO) irreverzibilis inhibitorai, amint az in vitro és in vivő végrehajtott biokémiai kísérletekkel igazolható. A példaként kiválasztott vegyületek a PAO-ra gyakorolt inhibeáló hatását a 7. és a 8. példában mutatjuk be.
A poliamin-oxidáz (PAO) olyan enzim, mely a legtöbb emlős állat szöveteiben megtalálható. A PAO okozza az N'-acetil-spermidinnek és az N'-acetil-sperminnek putreszcinné, illetve spermidinné történő lebomlását (lásd: F. Bolkenius és munkatársai, Int. J. Biochem., 13, 287 (1981)). Tehát a PAO enzim kulcsszerepet játszik a poliamin-átalakulás katabolikus részében (lásd: N. Seiler és munkatársai, Medical Biology, 59, 334 (1981)).
A PAO inhibitorai különösen fontosak az olyan vizsgálatokhoz, melyek arra irányulnak, hogy a poliamin-átalakulás különböző módozatai milyen fiziológiai szerepet játszanak az emlősöknél. Továbbá a PAO inhibitorai megakadályozzák az N'-acetil-spermidin lebomlását és a vele együttjáró putreszcin-képződést. A vegyületeknek az a képessége, hogy csökkenteni tudják az emlősökben keringő putreszcin mennyiségét, bizonyos körülmények között — például a sejtszaporodás fokozódása esetén — igen előnyös lehet.
Az (I) általános képletű vegyületeket a ΡΛΟ „szubsztrát-indukált irreverzibilis inhibitorai”-nak tartják. Az ilyen inhibitorok a szakmában ismertek úgy is, mint „enzim-aktivált irreverzibilis inhibitorok, „öngyilkos enzim-inhibitorok”, „Kco< inhibitorok” vagy „mechanizmus-bázisú inhibitorok”. Ahhoz, hogy egy vegyület szubsztrát-indukált irreverzibilis enzim-inhibitor legyen, az kell, hogy a vegyület a célenzim táptalaja legyen, és tartalmazzon egy olyan látens reakcióképes csoportot, melynek védőcsoportja az enzim normál katalitikus hatására leszakadha1. Ezen reakció hatására olyan reakcióképes csoport válik szabaddá, mely az enzim aktív részében jelenlévő valamely nukleofil csoportot alkilezi. így az enzim aktív része és az inhibitor között kovalens kötés jön létre, aminek következtében az enzim irreverzibilisen inaktívvá válik. Az ilyen inhibitorok rendkívül specifikusak, mert az inhibitornak a célenzim táptalaját kell képeznie és azért is, mert a célenzimnek még az enzim inaktiválódása előtt kell végrehajtania az enzim biotranszíormálását.
Ügy tűnik, hogy az (I) általános képletű vegyületek általában szubsztrát-indukált mechanizmussal fejtik ki hatásukat, de az inhibitálás más módon is végbemehet, például kompetitív inhibició útján.
Az (1) képletű vegyületek előállítása során először a megfelelő (II) képletű vegyületer állítjuk elő, majd a kapott vegyület (B) aminovédő-csoportjait alkalmas módszerrel eltávolítjuk.
Példák a (II) általános képletű vegyületekre: A. ha Z jelentése -CH2-CH2-csoport,
B jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport és ix) R jelentése hidrogénatom, akkor
N',N4-terc-butoxi-karbonil-N'-2,3-butadienil-l,4-bután-diamin,
x) R jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport, akkor N1,N4-terc-butoxi-karbonil-Nl-2,3-butadienil-N4-metil-l ,4-bután-diamin,
Nl,N4-terc-butoxi-karbonil-Nl-2,3-butadienil-N4-etil-l,4-bután-diamin, N',N4-terc-butoxi-karbonil-N’-2,3-butadienil-N4-propil -1,4-bután-diamin, xi) R jelentése 2,3-butadienil-csoport, akkor
N',N4-terc-butoxi-karbonil-N1,N4-2,3-butadienil-1,4-bután-diamin, xii) R jelentése allilcsoport, akkor N',N4-terc-butoxi-karbonil-N1-2,3-butadienil-N4- l-propenil-l,4-bután-diamin,
B. ha Z jelentése transz -CH=CH-csoport, és xiii) R jelentése hidrogénatom, akkor (E)-N',N4-terc-butoxi-karbonil-Nl-2,3-butadienil-2-butén- 1,4-diamin, xiv) R jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport, akkor (E) -N ’ ,N4-te.rc-butoxi-karbonil-N1 -2,3-butadienil-N4-metil-2-butén-1,4-diamin, (E) - N1 ,N4-terc-butoxi-karbonil-N1 -2,3-butadienil-N4-etil -2-butén-1,4-diamin, (E) - N1 ,N4-terc-butoxi-karbonil-N 1 -2,3-butadienil-N4-propil-2-butén-1,4-diamin, xv) R jelentése 2,3-butadienil-csoport, akkor (E) -Nl,N4-terc-butoxi-karbonil-N',N-2,3-butadienil-2-butcn-1,4-diamin, xvi) R jelentése allilcsoport, akkor (E)-NI,N4-terc-butoxi-karbonil-N1-2,3-butadienil-N4-1 -propenil-2-butén-1,4-diamin.
Az aminovédő-csoportok (B) megválasztásánál figyelembe vesszük a megfelelő (II) általános képletű vegyület előállításához alkalmazandó reakciót, valamint azt, hogy a védőcsoport könnyen eltávolítható legyen. A védőcsoport lehet kis szénatomszámú alkanoilcsoport, például acetil-, propionil- vagy trifluor-acetil-csoport; aroilcsoport, mint például benzoil- vagy toluoilcsoport; kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, mint például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport; továbbá karbobenzoxi-, benzol-szulfonil vagy tozilcsoport.
A (II) általános képletű vegyületek előállítása során a védőcsoportot ismert módon visszük be a vegyületbe, például úgy, hogy a megfelelő primer vagy szekunder amint egy kis szénatomszámú alkanoil- vagy aroil-kloriddal vagy -anhidriddel, szulfonil-kloriddal, terc-butoxi-karbonil-oxi-imino-2-fenil-acetonitriilel (BOC-ON) vagy dí-terc-butil-dikarbonáttal (/BOC/2O) reagáltatjuk. Előnyös aminovédő-csoport a terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC).
A (II) általános képletű vegyületekből a védőcsoportok eltávolítását a szakmában jártasak előtt, ismert módszerekkel végezzük.
Ez általában abból áll, hogy a védőcsoportot valamely szerves vagy ásványi sav — például trifluor-ecetsav, sósav, stb. — alkalmazásával hidrolízis útján vagy sósavgázzal vízmentes körülmények között lehasítjuk. A használandó oldószert a védőcsoport eltávolításának körülményei szerint választjuk meg. A sósavgázzal történő lehasításhoz például étereket, mint például dietiléter, használhatunk. Ha a molekulában más, savra érzékeny csoportok is vannak jelen, akkor a nem kívánt mellékreakciók elkerülése céljából gyenge savat kell alkalmazni. Karbobenzoxi védőcsoportot katalitikus hidrogénezéssel távolíthatunk el.
A találmány szerinti eljárás során
a) egy (IX) képletű amino-védett 2,3-butadienil-amint egy (X) képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (11) képletű vegyület védőcsoportjait eltávolítjuk, vagy
b) egy (IX) képletű amino-védett 2,3-butadienil-amint egy (XI) képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (II) képletű vegyület védőcsoportjait eltávolítjuk, vagy
c) egy (III) képletű vegyületet propargil-aminnal reagáltatunk, a kapott (V) képletű vegyületet (VI) képletű vegyületté átalakítjuk, ezt ismert módon redukáljuk és a szekunder aminba a BOC védőcsoportot bevisszük, majd az így kapott és a (II) képletű vegyületek szűkebb körét képező (VIII) képletű vegyület védőcsopcrtjait eltávolítjuk.
Az a) eljárás során a (II) általános képletű vegyületek előállítását, melyekben Z jelentése -CH2-CH2- vagy transz -CH=CH-csoport, és
R jelentése metil-, etil-, propil-, 2,3-butadienil- vagy allilcsoport, általában ismert módon végezzük, úgy, hogy egy (IX) általános képletű, védett amínocsoporto: tartalmazó 2,3-butadienil-amint, ahol B jelentése valamely aminovédő-csoport, egy (X) általános képletű vegyülettel — ahol a képletben
Z jelentése a fenti,
B jelentése aminovédő-csoport,
R’ jelentése metil-, etil-, propil-, 2,3-butadienil- vagy allilcsoport, és
X jelentése valamilyen kilépő csoport — reagáltatunk.
Előnyös kilépő csoportok a mezilát- és tozilát-csoport, valamint a bróm- vagy jódatom. A legelőnyösebb kilépő csoport a jódatom. A reakciót valamely szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietiléterben, dimetil-formamidban vagy benzolban hajtjuk végre, egy ekvivalensnyi erős bázis — például kálium- vagy nátrium-hidrid, kálium- vagy nátrium-terc-butoxid vagy iítium-diizopropil-amid — jelenlétében, 10 perctől 24 óráig terjedő idő alatt, —30°C és 100°C közötíi hőmérsékleten, előnyösen katalitikus mennyiségű nátrium-jodid jelenlétében. Előnyös reakciókörülmények: erős bázisként nátrium-hidridet, oldószerként dimetil-formami3
-3194801 dót (DMF) alkalmazunk, 0 és 25°C közötti hőmérsékleten. Az N'.NMerc-butoxi-karbonil- N '-2,3-bu t a ó íeni 1-IN 4-metil -1,4-but a dién-diamin előállítását a (IX) általános képletnek megfelelő N-terc-butoxi-karbonil-2,3-butadienil-aminból és a (X) általános képletnek megfelelő N-terc-butoxi-ka rbonil-N-met il-4-jód-l-butén-aminból a 4a. példában mutatjuk be.
A b) eljárás során a (II) általános képletű vegyületek, melyekben Z jelentése -CH2-CH2- vagy transz -CH—CH-csoport és
R jelentése 2,3-butadienilcsoport, ' előállíthatok oly módon, hogy két ekvivaj lertsnyi (IX) általános képletű vegyületet egy L(X1) általános képletű vegyülettel — ahol
Z jelentése a fenti,
X jelentése pedig a (X) általános képletnél megadott jelentésű kilépő csoport — reagáltatunk. Ezt a reakciót ugyanazon az ismert módon hajtjuk végre, amit a fentiekben a (IX) és a (X) általános képletű vegyület reakciójára leírtunk. Az N',N4-terc-butoxi-karbonil-NN4-2,3-butadicnil-1,4-bután-diaminnak a (XI) általános képletnek megfelelő N-tere-butoxi-karbonil-2,3-butadienil-aminból és a (XI) általános képletnek megfelelő 1,4-dijód-butánból az 5a. példában írjuk le.
Az (E) -N',N4-terc-butoxi-karbonil-N’,N4-2,3-butadienil-2-butén-l,4-diamin előállítását
N-terc-buti!-karbonil-2,3-butadíenii-aminból és (Ε)-1,4-dibróm-2-buténbő) a 6a. példában mutatjuk be.
A c) eljárás során a (If) általános képletű vegyületeket, melyekben Z jelentése -CH2-CH2 vagy transz -CH=CH-csoport,
R jelentése hidrogénatom és B jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC), az I. reakcióséma szerint állítunk elő N-terc-butoxi-karbonil-y-amino-vajsavból vagy N-terc-butoxi-karbonil-y-amino-a,p-dihidro-vajsavból kiindulva, melyeket a reakciósémában a (III) általános képlettel jelöltünk.
Az I. reakcióséma A lépésében egy (III) képletű vegyületet ismert módon (IV) képletű propargil-aminnal reagáltatunk, és ily módon egy (V) képlett) vegyületet kapunk. A reakció könnyen végrehajtható Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében valamilyen szerves oldószerben, például aceto-nitrilben. Az (V) képletű vegyület etinilcsoportját annak az általános, ismert módszernek az alkalmazásával alakíthatjuk át a (VI) képletű vegyület allenilcsoportjává, melyet P. Crabbé és munkatársai (J.C.S. Chem. Comm. 859—860 (1979)), valamint H. Fillion és munkatársai (Tét. Letters, 929—930 (1980)) allenil-alkoholokra írtak le. Ezen eljárás szerint az (V) képletű vegyületnek valamely, védett aminocsoportot tartalmazó származékát formaldehiddel és olyan szekunder aminna! reagáltatjuk, mely az α-helyzetű szénatomos egy 4 hidrogénatomot tartalmaz. A reakcióelegyet valamilyen szervetlen só jelenlétében szerves oldószerben melegítjük, előnyösen visszaíolyatási hőmérsékleten. Aminként előnyösen alkalmazható diizopropil-amin, szervetlen sóként pedig a réz valamilyen sója, réz(I)-klorid vagy réz(I)-bromid. Megfelelő oldószerek a dioxán, a tetrahidrofurán, az 1,2-dimetoxi-etán, a benzol, az aceto-nitril és/vagy a toluol. A konverzió valószínűleg a szekunder amino-propinil vegyület megfelelő amino-védett származékán keresztül megy végbe.
A (VI) képletű vegyületet a C lépésben, valamilyen ismert módszerrel (VII) képletű vegyületté redukáljuk. A karbonilcsoport redukálása könnyen végrehajtható lítium-alumínium-hidriddel dietíléterben. A (VII) képletű vegyület valamely ismert módon átalakítható (VIII) képletű vegyületté olyan hagyományos eljárással, mely alkalmas arra, hogy egy szekunder amínba BOC védőcsoportot vigyünk be. Például a szekunder amin védelmét megoldhatjuk di-terc-butil-karbonátos kezeléssel tetrahidrofuránban (THF) visszafolyatási hőmérsékleten.
Az N,N4-terc-butoxí-karbonil-N'-2,3-butadienii-1,4-bután-diaminnak, az I. reakciósémában ismertetett speciális előállítását a 4-terc-butoxi-karbonil-amino-y-vajsavból az 1. példában írjuk le.
A (IX) általános képletű amino-védett
2,3-butadienil-amin vegyületek ismert módon állíthatók elő a (XV) általános képletű amino-védett propargil-aminokból — amelyekben B jelentése a fentiekben megadott amino-védőcsoport. Az ehhez szükséges eljárást az I. reakcióséma B lépésében írtuk Se. Az N-terc-butoxi-karbonil-2,3-butadienil-amin előállítását N-terc-butoxi-propargil-aminból a
3. példában adjuk meg.
A (X) általános képletű vegyületek az alábbi III. vagy IV. reakcióséma alkalmazásával ismert módon előá11 íthatók a (Illa) általános képletű amino-védett y-amino-α,β-dihidro-vajsavból vagy valamely amino-védett γ-amino-vajsavból, ahol a képletben B jelentése valamilyen amino-védőcsoport és Z jelentése etilén- vagy transz-acetilén-csoport.
A III. reakcióséma szerinti eljárás olyan (X) általános képletű vegyületek előállításához előnyös, melyekben R jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport (lásd az alábbi (XVIII) általános képletű vegyületeket). A
III. reakciósémában
B jelentése valamely amino-védőcsoport R” jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport és
X jelentése valamely kilépő csoport.
A H lépésben a (Illa) általános képletű vegyületet ismert módon alkiiezve kapjuk a (XVI) általános képletű vegyületet. Az alkilezést úgy végezhetjük, hogy a (Illa) általános képletű vegyületet 2 ekvivalensnyi erős bázissal, például nátrium-hidriddel protonmentes oldószerben, például THF-ban reagál-4194801 tatjuk, majd az így kapott aniont alkalmas RX alkilezőszerrel — ahol X jelentése kilépő csoport, előnyösen jódatom — reagáltatjuk.
Az 1 lépésben a (XVI) általános képletű vegyületet redukáljuk a (XVII) általános képletű megfelelő alkohollá olyan ismert eljárással, mely alkalmas arra, hogy az amin-védő' csoportot változatlanul hagyva redukálja a karboxilcsoportot. Erre a célra alkalmas redukálószer a diborán.
A J lépésben a (XVII) általános képletű alkoholt egy (XVIII) általános képletű vegyületté alakítjuk át olyan hagyományos módszerrel, mely alkalmas arra, hogy egy -OH csoportot valamilyen kilépő csoporttal helyettesítsen. A (X) általános képletnek megfelelő N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-4-jód-l -bután-amin előállítására a (Illa) általános képletnek megfelelő 4-terc-butoxi-karbonil-amin-1-vajsavból részletesen ismertetjük a 2a., 2b., 2c., illetve 2d. példában.
A IV. reakcióséma olyan (X) általános képletű vegyületek előállításához előnyös, melyekben R jelentése 2,3-butadienil- vagy allilcsoport ((XXI) általános képletű vegyületek) .
A IV. reakciósémában
R” jelentése allil- vagy 2,3-butadienilcsoport és
B, jelentése az -OH csoport védőcsoportja.
A K lépésben egy (Illa) általános képletű vegyületet ismert módon, szelektíve redukálunk egy (XIX) általános képletű alkohollá. Erre alkalmas az a módszer, melyet a III. reakcióséma I lépésében leírtunk.
Az L lépésben ismert módszerrel megvédjük a (XIX) általános képletű vegyület -OH csoportját, s így megkapjuk a (XX) általános képletű vegyületet. Az -OH csoport alkalmas védőcsoportjai azok, melyek enyhén savas körülmények között eltávolíthatók, mint például a tetrahidro-piranil- vagy metoxi-metil-csoport.
Az M lépésben a (XX) általános képletű vegyületet ismert módszerrel alkilezve megkapjuk a (XXI) általános képletű vegyületet. Erre a célra alkalmas a fenti, III. reakcióséma H lépésében leírt eljárás, azzal a különbséggel, hogy itt csak egy ekvivalensnyi bázist alkalmazunk.
A végső N lépésben a (XXI) általános képletű vegyületet (XXII) általános képletű vegyületté alakítjuk át olyan ismert módszerrel, mely alkalmas arra, hogy egy -OH csoportot egy kilépő (X) csoporttal helyettesítsünk.
Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem korlátozzák.
I. példa
N-2,3-butadienil-l,4-bután-diamin
A. 4-Terc-butoxi-karbonil-amino-N-(2-propinil)-bután-karboxamid
5,05 g (25 mM) 4-terc-butoxi-karbonil-amiπο-vajsavat és 1,71 ml (25 mM) propargil-amint 120 ml acetonitrilben oldunk, 0°C-ra lehűtjük, és nitrogén-atmoszférában hozzáadjuk 5,15 g (25 mM) Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimidnek 20 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióhőmérsékletet lassan 20°C-ra emeljük, és a keverést 12 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban szilárd maradékig bepároljuk, majd 400 g szilikagélen kromatografáljuk. A gradiens-elúciót etil-acetát és diklór-metán 1:5->-2:5 arányú elegyével végezzük, majd etil-acetátból történő átkristályosítás után megkapjuk a címben jelzett vegyületet; o.p.: 147°C.
B. 4-Terc-butoxi-karbonil-amino-N-(2,3-butadienil)-bután-karboxamid
Az A. pont alatt leírt módon előállított
2,4 g (10 mM) 4-terc-butoxi-karbonil-amino-N- (2-propinil) -bután-amidot összekeverjük 1,68 ml (12 mM) diizopropil-aminnal, 0,474 g (3,3 mM) kupro-bromiddal, 20 ml dioxánnal és formaldehid 37%-os vizes oldatából 1,19 ml-t (16 mM) adunk hozzá. A keveréket 1 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd a reakciót vízzel lefojtjuk és 3 x 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves rétegeket összeöntjük, 1 N ecetsavval, vízzel és sós vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban szilárd maradékig (2,4 g) pároljuk, majd 150 g szilikagélen kromatografáíjuk. Az elúciót etil-acetát és kloroform 1:5 arányú elegyével végezzük. Diklór-metán és pentán elegyéből átkristályosítva, megkapjuk a címben szereplő vegyületet; o.p.: 92°C. .
C. N1 * *,N4-terc-butoxi-karbonil-Nl-2,3'butadienil-1,4-bután-diamin
1.19 g (31 mM) lítium-alumínium-hidridet 150 ml vízmentes dietil-éterben szuszpendálunk, 0°C-ra lehűtjük és hozzáadjuk a B. pont alatt előállított 1,59 g (6,3 mM)
4-terc-butoxi-karbonil-amino-N - (2,3-butadienil)-bután-karboxamidnak 1,59 g (6,3 mM, 6 rri) vízmentes THF-nal készített oldatát. A reakcióelegyet 54 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,19 ml vízzel a reakciót lefojtjuk és hozzáadunk 1,19 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot és 3,57 ml vizet. Az alumínium-sókat leszűrjük és dietil-éterrel erőteljesen átmossuk A szűrletet vákuumban bepárolva, olajszerü maradékként 995 mg N4-terc-butoxi-karbonil-N'-2,3-butadien 1-1,4-bután-diamint kapunk, kis mennyiségi N'-2,3-butadienil-N4-metiI-l ,4-bután-diaminnal szennyezve. Ezt a maradékot 40 ml THF-ban oldjuk. Az oldathoz 0,9 g (4,15 mM) di-terc-butoxi-karbonátot adunk, és a keveréket visszafolyatási hőmérsékleten 4 órán át forraljuk. Ezután 100 ml dietil-étert adunk hozzá, és a szerves réteget 3 x 20 ml vízzel átmossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyors folyadék-kromatográfiás módszerrel 100 g szilikagélen tisztítjuk. Az elúciót dietiléter és petroléter 1:9 arányú elegyével végezzük. Először 165 mg N',N4-terc-butoxi-karboml-N 1-2,3-butadienil-N4-metil -1,4-bután5
-5194801
-diamint, majd az előbbi vegyület és N',N4-terc-butoxi-karbonil-N1- (2,3-butadienil) -1,4-bután-diamin keverékét (344 mg), végül pedig tisztán, 365 mg olajos anyag alakjában N’,N-terc-butoxi-karbonil-N (2,3-butadienil) -1,4-bután-diamint kapunk.
Elemzési eredmények
ÍR (CH2C12): 1950 (allén), 1680, 1700 (-CO) cm-1;
NMR (CDCIj): 5 ppm 1,46 (C/CH3)3, 18 H, s), 2,9 -3,4 (CH2-N, 4H, m),
3,6-4,0 (=-CH2-N, 2H, m),
Η H
4,4-5,4( =( , 3H,m).
Η H
D. N-2,3-butadienil-l,4-bután-diamin
A C. pont szerint előállított 0,3 g N',N4-terc-butoxi-karbonil-N1-2,3-butadienil- 1,4-bután-diamint 4 ml abszolút etanolban oldjuk, és hozzáadjuk 3,7 M vízmentes sósavnak 4 ml dietil-éterrel készített oldatát. A keveréket 4 órán át szobahőmérsékleten, majd 20 órán át 0°C-on állni hagyjuk. A lassan kialakuló kristályokat leszűrjük, majd abszolút etanolból átkristályosítva 170 mg diklorid-só alakjában megkapjuk a címben jelzett vegyületet; o.p.: 197°C.
Elemzési eredmények
NMR (D2O) δ ppm: 1,8-2,0 (-CH2-, 4H, m),
2,8-3,4 (CH2N, 4H, m), 3,5-3,8 (=-CH2-N, 2H, m), 5,0-5,6
Η H ( >= =(,2H, m).
Η H
2. példa
N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-4-jód-bután-amin
A. 4-Terc-butoxi-karbonil-amino-l-vajsav
51,5 g γ-amino-vajsavnak és 109,12 g diterc-butil-karbonátnak 100 ml THF-nal és 100 ml vízzel készült keverékét 2 órán át viszszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Az oldószereket vákuumban bepároljuk, a maradé kot éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket összegyűjtjük, sós vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepárolva megkapjuk a címben jelzett vegyületet (87,7 g); o.p.: 51°C. Ezt pentán és dietiléter elegyéből —80°C-on átkristályosítva az alábbi elemzési eredményeket kapjuk:
NMR (CDCI3): δ 1,45 (C/CH3/3, 9H, s).
B. N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-4-amino-l-vajsav
Nátrium-hidrid 9,6 g 55%-os olajos szuszpenzióját — melyet háromszor átmostunk pentánnal — 250 ml vízmentes THF-ban szuszpendáljuk, majd hozzáadjuk az A. pont szerint előállított 4-terc-butoxi-karbonil-amino-l-vajsav 20,3 g-jának 250 ml vízmentes THF-nal készített oldatát. A keveréket 20 órán át 25°C-on keverjük, majd 13,64 ml metil-jodidot adunk hozzá. A reakciókeveréket 3 órán át 25°C-on állni hagyjuk, majd a reakciót sós vízzel lefojtjuk, a keveréket ecetsavval 6 semlegesítjük, és többször extraháljuk dietil-éterrel. A szerves rétegeket összegyűjtjük, sós vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban történő bepárlással olajszerű maradékot kapunk, melyet dietil-éter és pentán elegyéből átkristályosítva megkapjuk a címben jelzett vegyületet (17 g); o.p.: 61°C.
NMR (CDCI3): 1,43 (C/CH3/3, s, 9H), 2,83 (N-CH3, s, 3H).
C N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-4-hidroxi-l-bután-amin
A B. pont szerint előállított N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-4-amino - 1 - vajsavból 10,08 g-ot 100 ml vízmentes THF-ban oldunk, — 78°C-ra lehűtjük és nitrogén-atmoszférában hozzáadjuk 1 M borhidrogénnek 75 ml THF-nal készített oldatát. Hagyjuk, hogy a reakciókeverék hőmérséklete 25°C-ra emelkedjék, majd a keverést 20 órán át ezen a hőmérsékleten folytatjuk, s ezután a borán feleslegét metanol hozzáadásával elbontjuk. Az oldatot tömény ecetsavval megsavanyítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot dietil-éterrel extraháljuk.
A szerves réteget vízzel, nátrium-hidrokarbonát vizes oldatával, majd sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepárolva 9,08 g olajszerű anyag alakjában megkapjuk a címben jelzett vegyületet. Ezt a következő lépésben tisztítás nélkül, használjuk fel.
NMR (CDC13):1,46 (C/CH3/3, s), 2,83 (N-CH3, s, 3H).
D. N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-4-jód-l-buta n-atnin
A C. pont szerint előállított N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-4-hidroxi-l-bután-aminból 4,84 g-ot 5 ml trietil-aminban és 75 ml metiién-kloridban oldunk, az oldatot —10°C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 3 g mezil-kloridot 25 ml metilén-kloridban oldva. A keverést —10°C-on 15 percen át folytatjuk, majd a reakciót vízzel lefojtjuk. A szerves réteget 1 N ecetsavval, vizes nátrium-hidrokarbonát oldattal, vízzel, majd sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban beparoljuk. 6,29 g (0,022 mól) olajszerű anyag alakjában megkapjuk a megfelelő mezilátot.
NMR (CDC13): 1,46 (C/CH3/3, s), 2,83 (N-CH3, s, 3H), 3,0 (CH3OSO2, s, 3H).
A 6,29 g mezilátot 75 ml vízmentes dietil-éterben oldjuk,és az oldatot —10°C-ra lehűtjük. Ezután erőteljes keverés közben hozzáadunk 0,15 M magnézium-jodidot 150 ml vízmentes éterben oldva, majd a reakciót vízzel lefojtjuk. Az éteres réteget vízzel, vizes nátrium-hidroszulfit .oldattal, majd sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 6,25 g olajszerű anyag alakjában megkapjuk a címben jelzett vegyületet.
NMR (CDC13): 1,46 (C/CH3/3, s), 2,8 (N-CH3, s, 3H).
-6194801
3. példa
N-terc-butoxi-karbonil-2,3-butadienil-amin
14,77 g (0,0953 mól) N-terc-butoxi-karbonil-propargil-amin, 19,97 ml (0,114 mól) diizopropil-amin, 19,58 ml 37%-os vizes formaldehid-oldat (0,213 mól) és 4,1 g (0,029 mól) réz(I)-bromid keverékét 180 ml dioxánban 12 órán át nitrogén-atmoszférában visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Lehűtés után az oldatot körülbelül 500 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd addig adunk hozzá ecetsavat, míg pH-ja eléri a 4-et. A szerves réteget többször átmossuk vízzel, majd sós vízzel, végül magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 13 g barna, olajszerü anyagot kapunk, melyet 300 g szilikagélen gyors folyadék-kromatográfiával tisztítunk, eluensként dietil-éter és petrol-éter 1:9 arányú elegyét alkalmazva. így 10,14 g olajszerü anyag alakjában megkapjuk a címben szereplő vegyületet. A vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) vizsgálat eredménye:
Rf == 0,66 (dietil-éter és petrol-éter 1:4 arányú elegyében);
NMR (CDC13): 1,45 (C/CH3/3, 9H, s), 3,46—
3,94 (-CH2-N, 2H, m), 4,5-5,4 Η H (>==<, és NH, 4H, m).
Η H
4. példa N'-2,3-butadienil-N4-metil-1,4-bután-diamin
A. N',N4-terc-butoxi-karbonil-N1-2,3-butadienil-N4-metil-l,4-bután-diamin
Pentánnal háromszor átmosott 55%-os nátrium-hidrid szuszpenzió 0,87 g-ját (0,02 mmól) 30 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendáljuk. 0°C-ra lehűtjük, és nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 6,25 g (0,02 mól) — a 2. példa szerint előállított — N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-4-jód-bután-amint 20 ml vízmentes dimetil-formamidban oldva. Ezután 20 perc alatt hozzáadunk 3,38 g (0,02 mól) — a 3. példa szerint előállított — N-terc-butoxi-karbonil-2,3-butadienil-amint 30 ml vízmentes dimetil-formamidban oldva. A keverést
2,5 órán át 0°C-on folytatjuk, majd a reakciót vízzel lefojtjuk és a keveréket 5 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket öszszeöntjük, vízzel, majd sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 8,3 g olajszerü maradékot 400 g szilikagélen gyors folyadék-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként dietil-éter és petrol-éter 1:4 arányú elegyét alkalmazva, így 5,5 g olajszerű anyag alakjában megkapjuk a címben jelzett vegyületet.
TLC: Rf = 0,3 (dietil-éter és petrol-éter 25:75 arányú elegyében);
NMR (CDCI3): δ 1,45 (C/CH3/3 és -CH2CH2-,
22H), 2,83 (N-CH3, 3H, s), 4,6-5,4
H ( ==x>3H, m);
Η H
IR (CH2C12): 1950 (>==<), 1675 (HNCO2 ) cm-1;
MS (Cl, CHJ: 355 m/e.
Elemanalízis eredmények C19H34N2O4-re: számított: C 64,38, H 9,68, N 7,90; mért: C 63,92; H 9,48, N 7,39%.
Az analitikai mintát vákuum-desztillációval állítottuk elő. (Az olajfürdő hőmérséklete: 130°C, nyomás: 0,3 Hgmm).
B. N'-2,3-butadienil-N4-metil-l ,4-bután-diamin
Az A. pont szerint előállított N’,N4-terc-butoxi-karbonil-N'-2,3-butadienil-N4-metil-1,4-bután-diaminbóI 4,9 g-ot 25 ml abszolút etanolban oldunk és hozzáadjuk 2 M vízmentes sósavnak 80 ml dietil-éterret készített oldatát. A keveréket 4 órán át 25°C-on, majd 20 órán át 4°C-on állni hagyjuk. A lassan kialakuló kristályokat leszűrjük, vízmentes dietil éterrel mossuk, és így 2,68 g analitikai tisztaságú diklorid-só alakjában megkapjuk a címben szereplő vegyületet; o.p.: 226°C. NMR .(D2O): ő 280 (N-CH3, 3H, s), 5-5,8
H ( XC=C=C , m, 3H); ff
H
IR (KBr): 1950 cm’1 ()= =( ).
Η H
5. példa
N!,N4-2,3-butadienil-l,4-bután-diamin
A. N!,N4-terc-butoxi-karbonil-N1,N4-2,3-butadienil-l,4-bután-diamin
Pentánnal háromszor átmosott 55%-os nátrium-hidrid szuszpenzió 2,4 g-ját (0,055 mól) 50 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendáljuk, 0°C-ra lehűtjük, és nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 7,75 g (0,025 mól) 1,4-dijód-butánt 10 ml vízmentes dimetil-formamidban oldva. Ezután 25 perc alatt hozzáadunk 8,45 g (0,05 mól) — a 3. példa szerint előállított — N-terc-butoxi-karbonil-2,3-butadienil-amint 40 ml vízmentes dimetil-formamidban oldva. A keverést 3 órán át 25°C-on folytatjuk, majd a reakciót vízzel lefojtjuk, és a keveréket 5x150 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket összeöntjík, vízzel, majd sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 88,8 g olajszerü maradékot 300 g szilikagélen gyors folyadék-kromatográfiával tisztítjuk. Gradiens-elúciót alkalmazunk, az eluensként használt éter és petrol-éter aránya 5:95-től 20:80-ig változik. Ennek eredményeként egyrészt azonosítatlan vegyületek keverékét kapjuk (4,4 g), másrészt 4,11 g olajszerü anyag alakjában megkapjuk a címben szereplő vegyületet.
TLC: Rf = 0,3 (eluens: dietil-éter és petrol-éter 25:75 arányú elegye);
Η H
NMR (CDClj): ő 4,6—5,3 ( >==<,6H, m);
H
-7194801
1,45 (C/CH3/3, -CH2-, 22H, s);
IR (CH Cl): 1950 (=. = ), 1675 (-NCO2-) cm 1
MS (Cl, CH) m/e MH + 393
Elemanalízis eredmények C22H36N2O4-re számított: C 67,32, H 9,24, N 7,14; mért: C 67,76, H 9,12, N 6,63%.
Az analitikai mintákat vákuumdesztillációval állítottuk elő. (Az olajfürdő hőmérséklete 95°C, nyomás: 0,01 Hgmm).
B. N’,N4-2,3-butadienil-l,4-bután-diamin
Az A. pont szerint előállított N',N4-terc-butpxi-karbonil-N',N4-2,3-butadienil-l,4-bután-diaminbó! 4,1 g-ot 25 ml abszolút etanolban oldunk, és hozzáadunk 2 M vízmentes sósavat 80 ml vízmentes dietil-éterben oldva. A keveréket 4 órán át 25°C-on, majd 20 órán át 4°C-on állni hagyjuk. A lassan kialakuló kristályokat leszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk, így 2,63 g analitikai tisztaságú diklorid-só alakjában megkapjuk a címben szereplő vegyületet; o,p.: 242°C.
NMR (D2O): δ 1,5-2,0 (-CH2-, 4H, m), 2,8—
3,3 (-CH2-N, 4H, m), 3,4-3,9 ( = -CH2-N, H
Η H
6. példa (E)-N',N4-2,3-butadietiil-2-butén-l ,4-diamin
A. (E)-Nl,N4-terc-butoxi-karbonil-Nl,N4-2,3-butadienil-2-butén-l ,4-diamin
Pentánnal háromszor átmosott 55%-os nátrium-hidrid-szuszpenzió 0,426 g-ját (9,82 mmól) és nátrium-jodid katalitikus mennyiségét 9 ml vízmentes dimetil-formamidban (DMF) szuszpendáljuk, 0°C-ra lehűtjük, és nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 1,05 g (4,91 mmól) (E)-1,4-dibróm-2-butént 4 ml vízmentes DMF-ban oldva. Ezután 20 perc alatt, csepegtetve hozzáadjuk 1,66 g — a 3. példa szerint előállított — N-terc-butoxi-karbonil-2,3-butadienil-amin vízmentes DMF-os oldatát. A keverést 30 percen át 0°C-on folytatjuk, majd a reakciót vízzel lefojtjuk, és a reakcióelegyet 4x50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket összeöntjük, vízzel, majd sós vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk.
Vákuumbepárlással 2,02 g olajszerü anyagot kapunk, melyet 200 g szilikagélen gyors Fólyadék-kromatográfiával tisztítunk (gradiens-elúció: petroléter 10 ->-25% dietil-éterrel) így megkapjuk a kiindulási allenil-amin szár14 mazékot (0,4 g) és 1,09 g’olaj alakjában a cím szerinti vegyületet. Az analitikai mintát vákuumdesztillációval állítjuk elő (az olajfürdő hőmérséklete 125°C, nyomás: 53,3-Pa.
Elemzési eredmények:
NMR (CDC13): δ 1,45 (C/CH3/3, 18H, s),
3,57—4,0 (CH2-N, 8H, m), 4,57—5,34 Η H (>= —6H, m), 5,35—5,60 H H ( >=(,2H, m);
H
ÍR (CH Cl): 1950 (=.=), 168® (-NCOt-| cm-1;
MS (Cl, NH3) m/e MH+: 391.
B. (E)-N,N-2,3-butadienil-2-butén-l,4-diamin
Az A. pont szerint előállított (E)-N',N4-terc-butoxi-karbonil-N1,N4-2,3-butadienil-2-butén-l,4-diaminból 0,994 g-ot 4 ml abszolút etanolban oldunk és hozzáadjuk 2 M vízmentes sósavnak 12 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát. A keveréket 6 órán át 25°C-on, majd 20 órán át 4°C-on állni hagyjuk. A lassan kialakuló kristályokat leszűrjük, vízmentes dietil-éterrel mossuk, így megkapjuk az analitikai tisztaságú, cím szerinti vegyületet (0,555 g); o.p.: 222°C.
NMR (D2O): 3,4-4,0 (-CH2-N, 4H, m),
Η H
5,0—5,8 (^= , 6H, m),
H
H
6,0-6,3 , 2H, m);
H
IR (KBr): 1950 cm-1 (allén).
7. példa
Az (I) általános képletű vegyületeknek az a képessége, hogy a PAO enzimet in vitro ir,hibitá 1 ják, az alábbi módszerrel igazolható:
A kinetikus állandók mérése
Módszerleírás:
Sertésmájból származó, részlegesen tisztított PAO enzimet — mely 1 mg proteinre számítva óránként 2,2 nmól N’,Nl2-diacetil-spermint alakít át N'-acetil-spermidinné — pH = 9-en, borát puffer-oldatban, 30°C-on előinkubáljuk az inhibitorral együtt. Az enzim maradó aktivitását az N',N12-diacetil-spermin cxidálódása során fejlődő hidrogén-peroxid mérésével határozzuk meg (H. Snyder és munkatársai, J. Pharm. Exptl. Therap., 63, 386 (1968)).
Eredmények:
A (XXV) általános képlettel jellemezhető (I) általános képietü vegyületek esetén:
-8ί94801
Példa
| száma | Rí | r2 | r3 | Ru | K^uM) | 71/2 (min) |
| 1 | H | H | H | 0,7 | 1 | |
| 4 | H | H | ch3 | 0,34 | 0,5 | |
| 5 | H | H | 0,09 | 2,2 |
8. példa
A (II) általános képletű vegyületeknek az a képessége, hogy a PAO enzimet ex vivő inhibeálják, az alábbi vizsgálattal igazolható:
A PAO hatásának mérése egereknél: Módszerleírás:
A PAO ex vivő hatását egerek különböző szerveiből nyert homogenizátumokban mérjük, táptalajként N',N -diacetil-spermint alkalmazva. Az N’-acetil-spermidint az N. Seiler és munkatársai (Biochim. Biophys. Acta, 615, 480 (1980)) által leírt módszerrel határozzuk meg.
Eredmények:
N'-2,3-butadienil-N4-metil-1,4-butadién-diamin-diklorid (4. példa): A dózisválaszt az egérszövetek PAO-tartalmának inhibeálására 4 órával az intraperitoneális injekció beadása után kapjuk meg. A máj-, mellékvese-, lép- és vese-homogenizátumok ID50 értékei 0,05 és 0,1 mg/kg között vannak. Ezeknek a szerveknek a teljes inhibeálása érhető el 1 mg/kg-os dózissal. Az inhibició irreverzibilis: a PAO enzim a táptalajjal in vitro inkubálva nem válik újra aktívvá. Az egér-agyszövet PAO enzimjének 1D5O értéke 5 mg/kg; teljes inhibició érhető el 10 mg/kg-os dózissal.
N',N4-2,3-butadienil-1,4-butadién-diamin-diklorid (5. példa): A PAO-enzim in vivő inhibeálásában 20 mg/kg dózisban ez a vegyület egyenértékű a 4. példa szerinti N1-2,3-butadienil-N4-metil-1,4-bután-diamin-dikloriddal.
Claims (4)
1. Eljárás az (I) általános képletű N-2,3-butadienil-l,4-bután-diamin-származékok — ahol a képletben
Z jelentése -CH2-CH2- vagy transz -CH=CH-csoport,
R jelentése hidrogénatom, -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH2CH=CH2 vagy -CH2CH=C=CH2 csoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél
Z jelentése a tárgyi körben megadott,
R jelentése -CH3, CH2CH3, -(CH2)2CH3,
15 CH2CH=CH2 vagy -CH2CH=C=CH2 cső port, egy (IX) általános képletű amino-védett 2,3-butadienil-amint — ahol a képletben B jelentése aminovédő-csoport —
20 egy (X) általános képletű N-alkil- vagy N-alkilén-származékkal — ahol a képletben B és Z jelentése a fenti,
R’ jelentése -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, CH2CH=CH2 vagy -CH2CH=C=CH2 cso25 port,
X jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom — szerves oldószerben, erős bázis jelenlétében. —30°C és 100°C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd az így kapott
30 (XXIII) általános képletű amino-védett N-2,3-butadienil-1,4-bután - dia min-szárm azékról, melynél Β, Z és R’ jelentése a fenti, a védőcsoportokat eltávolítjuk; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek elő35 állítására, melyeknél
Z jelentése a tárgyi körben megadott,
R jelentése -CH2CH=C=CH2 csoport, két ekvivalens mennyiségű (IX) általános képletű vegyületet — ahol a képletben
B jelentése aminovédő-csoport, egy (XI) általános képletű vegyülettel — ahol a képletben
Z jelentése a fenti,
X jelentése kilépő csoport,
45 az a) eljárásnál megadott reakciókörülmények között reagáltatunk,majd a kapott vegyületről a védőcsoportokat eltávolítjuk; vagy
c) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél,
50 Z jelentése a tárgyi körben megadott,
R jelentése hidrogénatom, egy (III) általános képletű vegyületet — ahol a képletben
Z jelentése a fenti,
55 BOC jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport — (IV) képletű propargil-aminnal reagáltatunk, a kapott (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyületté — a képletekben Z és BOC jelentése a fenti — átala60 kítjuk, a kapott vegyületet redukáljuk, majd alkalmas módszerrel a szekunder aminba a BOC védőcsoportot bevisszük, és a kapott (VIII) általános képletű vegyületről — a képletben Z és BOC jelentése a fenti — a védőcsoportokat eltávolítjuk, kívánt esetben az
-9194801
a), b) vagy c) eljárás során kapott szabad vegyületet sóvá vagy a kapott sót szabad bázissá átalakítjuk.
2, Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként dimetil-formamidot, erős bázisként nátrium-hidridet alkalmazunk, és a reakciót 0—25°C közötti hőmérsékleten 20—150 percig végezzük.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítá18 sara, ahol R jelentése metilcsoport, és Z jelentése az 1, igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
5 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R jelentése 2,3-butadienil-csoport, és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási ve10 gyületeket alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55864283A | 1983-12-06 | 1983-12-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37384A HUT37384A (en) | 1985-12-28 |
| HU194801B true HU194801B (en) | 1988-03-28 |
Family
ID=24230353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU844528A HU194801B (en) | 1983-12-06 | 1984-12-05 | Process for preparing n-2,3-butadienyl-1,4-butane-diamine derivatives |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0144951B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60139650A (hu) |
| KR (1) | KR900003528B1 (hu) |
| AT (1) | ATE25965T1 (hu) |
| AU (1) | AU574118B2 (hu) |
| CA (1) | CA1222527A (hu) |
| DE (1) | DE3462686D1 (hu) |
| DK (1) | DK164849C (hu) |
| ES (1) | ES8600201A1 (hu) |
| FI (1) | FI83766C (hu) |
| GR (1) | GR81150B (hu) |
| HU (1) | HU194801B (hu) |
| IE (1) | IE57643B1 (hu) |
| IL (1) | IL73797A (hu) |
| NO (1) | NO159081C (hu) |
| NZ (1) | NZ210421A (hu) |
| PH (1) | PH24132A (hu) |
| PT (1) | PT79622A (hu) |
| ZA (1) | ZA849412B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4935449A (en) * | 1988-08-04 | 1990-06-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-2,3-butadienyl tri- and tetraaminoalkane derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3712896A (en) * | 1969-04-01 | 1973-01-23 | Richardson Merrell Inc | Allene polyamines |
-
1984
- 1984-12-03 ZA ZA849412A patent/ZA849412B/xx unknown
- 1984-12-03 GR GR81150A patent/GR81150B/el unknown
- 1984-12-03 CA CA000469219A patent/CA1222527A/en not_active Expired
- 1984-12-03 DE DE8484114652T patent/DE3462686D1/de not_active Expired
- 1984-12-03 EP EP84114652A patent/EP0144951B1/en not_active Expired
- 1984-12-03 NZ NZ210421A patent/NZ210421A/xx unknown
- 1984-12-03 AT AT84114652T patent/ATE25965T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-04 IE IE3099/84A patent/IE57643B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-05 DK DK580484A patent/DK164849C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-05 PH PH31528A patent/PH24132A/en unknown
- 1984-12-05 AU AU36319/84A patent/AU574118B2/en not_active Ceased
- 1984-12-05 FI FI844792A patent/FI83766C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-05 HU HU844528A patent/HU194801B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-05 ES ES538308A patent/ES8600201A1/es not_active Expired
- 1984-12-05 KR KR1019840007674A patent/KR900003528B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-05 NO NO844857A patent/NO159081C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-12-05 JP JP59255858A patent/JPS60139650A/ja active Granted
- 1984-12-06 PT PT79622A patent/PT79622A/pt unknown
- 1984-12-11 IL IL73797A patent/IL73797A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK580484A (da) | 1985-06-07 |
| HUT37384A (en) | 1985-12-28 |
| AU574118B2 (en) | 1988-06-30 |
| AU3631984A (en) | 1985-06-13 |
| FI844792A0 (fi) | 1984-12-05 |
| FI844792L (fi) | 1985-06-07 |
| DK580484D0 (da) | 1984-12-05 |
| IL73797A (en) | 1988-09-30 |
| PH24132A (en) | 1990-03-05 |
| IE57643B1 (en) | 1993-02-10 |
| EP0144951B1 (en) | 1987-03-18 |
| DK164849B (da) | 1992-08-31 |
| FI83766C (fi) | 1991-08-26 |
| DE3462686D1 (de) | 1987-04-23 |
| NO844857L (no) | 1985-06-07 |
| IL73797A0 (en) | 1985-03-31 |
| JPS60139650A (ja) | 1985-07-24 |
| FI83766B (fi) | 1991-05-15 |
| PT79622A (en) | 1985-01-01 |
| ATE25965T1 (de) | 1987-04-15 |
| KR900003528B1 (ko) | 1990-05-21 |
| NO159081B (no) | 1988-08-22 |
| GR81150B (en) | 1985-04-03 |
| NO159081C (no) | 1988-11-30 |
| CA1222527A (en) | 1987-06-02 |
| NZ210421A (en) | 1988-09-29 |
| JPH0463058B2 (hu) | 1992-10-08 |
| EP0144951A2 (en) | 1985-06-19 |
| IE843099L (en) | 1985-06-06 |
| ZA849412B (en) | 1985-07-31 |
| DK164849C (da) | 1993-01-11 |
| ES538308A0 (es) | 1985-09-16 |
| KR850004575A (ko) | 1985-07-25 |
| ES8600201A1 (es) | 1985-09-16 |
| EP0144951A3 (en) | 1985-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2012029794A1 (ja) | 分岐鎖含有芳香族化合物 | |
| US4551550A (en) | N-2,3-Butadienyl-1,4-butanediamine derivatives | |
| HU194801B (en) | Process for preparing n-2,3-butadienyl-1,4-butane-diamine derivatives | |
| US5407956A (en) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Lown et al. | Synthesis and reactions of deuterated 2-(alkylimino)-3-nitrosooxazolidines, 3-alkyl-1-(2-hydroxyethyl)-1-nitrosoureas, and related compounds as possible intermediates in the aqueous decomposition of 3-alkyl-1-(2-chloroethyl)-1-nitrosoureas | |
| Katayama | Synthesis and biological activities of 4-chloroindole-3-acetic acid and its esters | |
| US4851447A (en) | N-2,3-butadienyl-1,4-butanediamine derivatives | |
| JPH03135982A (ja) | スワインソニン及びその類縁体の合成方法 | |
| Kamachi et al. | Synthesis and antifungal activities of pradimicin derivatives, modification at C4'-position | |
| US5792759A (en) | 17-hydroxyiminoalkyl and 17-hydroxyiminomethylalkenyl cyclopentaneperhydrophenanthrene derivatives active on the cardiovascular system, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same | |
| CN116283682B (zh) | 一种同位素标记的氨磷汀代谢物的制备方法 | |
| Dieterich et al. | Synthesis of (2 S, 3 S)-[3-2 H 1]-4-methyleneglutamic acid and (2 S, 3 R)-[2, 3-2 H 2]-4-methyleneglutamic acid | |
| AU2007344926B2 (en) | Novel method for the diastereoselective production of a chiral primary amine on a steroid | |
| Fukumaru et al. | A New Approach to the Synthesis of a N-Acetyl-lincosamine Isomer | |
| Pouzar et al. | Coupling of Steroid O-(Carboxymethyl) oxime Derivatives with Single-Protected α, ω-Diaminoalkanes | |
| AU8075291A (en) | Intermediate used for the preparation of deferoxamine | |
| Lamotte et al. | Synthesis of N‐(3‐azido‐4‐chlorophenyl)‐N′‐[3H‐methyl] thiourea, an efficient photoaffinity probe for the urea carrier | |
| Kang et al. | Total Synthesis of Fosfazinomycin A | |
| PL144744B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of l-2,3-diaminopropanic acid exhibiting dipeptide structure | |
| US3714208A (en) | 13-aminogonanes and n-acyl and n-alkyl derivatives thereof | |
| Unai et al. | Novel metabolites of orbencarb and benthiocarb herbicides in soil, plant and rat liver microsomes: S-2-chlorobenzyl N-ethyl-N-vinylthiocarbamate and its 4-chloro isomer | |
| JPH0273026A (ja) | パナキサコール類の製造方法 | |
| EP0129383A1 (en) | Process for the preparation of 3,4-di-isobutyryloxy-N-methyl-phenethylamine | |
| 右内忠昭 et al. | Novel Metabolites of Orbencarb and Benthiocarb Herbicides in Soil, Plant and Rat Liver Microsomes | |
| JPS63239283A (ja) | イミダゾ−ル誘導体、製造方法およびそれらを含む製薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |