HU194237B - Process for preparing 9-substituted porin derivatives and pharmaceuticals comprising the same - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás vírusölő hatású új purin-származékok előállítására, amelyek a 9-es helyzetben aciklikus láncot tartalmaznak.

A 1 523 865 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban a 9-es helyzetben aciklikus oldalláncot tartalmazó purin-származékokat ismertetnek, amelyek hatásosak különböző DNS vírusok, különösen a herpes vírusokkal, Így például a herpes simplex vírussal szemben.

Ezek között a purin-származékok között különösen a 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin, ismert nevén az aciklovir, különösen hatásos a herpes vírusokkal, különösen a herpes simplex vírussal szemben. Mindazonáltal megállapították, hogy míg az aciklovir különösen hatásos helyi vagy parenterális alkalmazás esetén, orális alkalmazásnál a felszívódása és így a vérplazmában a kívánt szintje mérsékelt. Igen előnyös lenne azért, hogy belső megbetegedések orálisan kezelhetők legyenek, azaz a gyógyszer a gyomor-bélrendszerben kellőképpen felszívódjon és a kívánt magas plazmaszintet mutassa.

A 2 130 204 számú nagy-britannia szabadalmi leírásban a 6-os helyzetben hidrogénatomot tartalmazó purin-származékokat ismertetnek, amelyek enzimek, különösen molibdo-flavo-típusú fehérjék (különösen például a xantin oxidáz/dehidrogenáz vagy aldehid oxidáz típusok) hatására in vivő, a megfelelő vírusölő hatású 6-hidroxi-származékokká alakulnak. Továbbá patkányokon végzett kísérletekkel kimutatták, hogy ezen 6-hidrogén-származékok az enzimatikus úton 6-hidroxi-származékká való alakulás után orális adagolás esetén a gyomor-bélrendszeren keresztül megfelelően felszívódnak és a kívánt magas plazmaszintet biztosítják. így például a 6-dezoxi-aciklovir, azaz a 2-amino-9-(2-hidroxi-etoxi-metil>purin, az aciklovir 6-hidrogén analógja, sokkal jobban oldódik vízben, mint az aciklovir maga. Az aciklovir oldhatósága 1,23 mg/ml 25°-on, az előző származékká pedig 50 mg/ml. Ez a megnövekedett oldhatóság lehetővé teszi, hogy a 6-dezoxi-aciklovirt szélesebb körben lehet alkalmazni vizes bázisú gyógyszerkészítményekben.

Az előzőek szerint 6-hidrogén-purin-származékokat a hivatkozott szabadalmi leírás szerint az (IA) általános képlettel írják le, amely képletben X jelentése kén- vagy oxigénatom vagy vegyértékkötés,

R‘ jelentése halogénatom, amino- vagy azidocsoport,

R jelentése hidrogénatom, hidroxil-, alkil- vagy hldroxialkil-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidroxil-, hidroxi-alkil-, benzil oxi-, foszfát vagy karboxi-propionil-oxi-csoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom alkil-, vagy hidroxi-alkilcsoport, vagy ezen vegyületek fiziológiailag elfogadható sói vagy észterei.

Különösen előnyös vegyület a fenti általános képlet alá eső vegyületek közül a 2-amino-9-(2-hidroxietoxi-metil)-9H-purin.

A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, amely képletben R¹ jelentése klóratom vagy aminocsoport, n értéke 0 vagy 1,

R³ jelentése pentanoil-csoport (például pivaloil), hexanoil- vagy 2-karboxi-propionilcsoport, ha n értéke 0, és

R’ jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-csoport, például acetilcsoport, ha n értéke 1.

A találmány szerinti eljárással előállított előnyös (I) általános képletű vegyületek például a következők: 2-/(2-anuno-9H-purin-9-il)-metoxi/-etil-pivalát 2/(2-amino-9H-purin-9-il)-metoxi/-etil-n-hexanoát

2- /(2-amino-9H-purin-9-il)-metoxi/-etil-hidrogén szukcínát

3- /(2-k]ór-9H-purin-9-il)-metoxi/-propil-acetát 2-amino-9-(3-rüdroxl- propoxi-metil)-9H- purin

A 6-hidrogén vegyületek in vivő 6-hidroxi-vegyüleité való átalakulásához hasonlóan az (I) általános képletű ész tervegyü letek szintén a megfelelő alkoholvegyületté képesek alakulni, fgy például, ha az (I) általános képletű vegyület észter-származékát adagoljuk orálisan, a megfelelő nem-észterezett 6-hidroxi-vegyület magasabbvérszintjét étjük el és tarthatjuk fel lényegssen hosszabb ideig, mintha ez utóbbi vegyületet adagoltuk volna közvetlenül.

Az a felismerés, hogy az (IA) általános képletű 6hidrogén-purin-származékokat könnyen a megfelelő 6-hidroxi-analógokká alakíthatjuk meglepő volt, mivel xantin oxidázzal és szarvarmarha tejjel végzett korábbi vizsgálatok arra utaltak, hogy a 9-es helyzetben való szubsztitúció gátolja, vagy akár mégis akadályozza azt, hogy a különböző purin-származékok oxidálódjanak. (H. Lettre és mtársai, Biochem. Pharmacol., 16, (1967), 1747—1755; T.A.Krenitsky és mtáisai, Arch. Biophys., 150, (1972), 585-599). E tény ismeretében meglepő volt, hogy az találtuk, hogy ez az enzim képes oxidálni például a 6-dezoxi-aciklovirt a 2-amino-purin-9-szubsztituált származékát, méghozzá gyorsabb mértékben, mint a 9-szubsztituálatlan purin-származékot.

A találmány szerinti eljárással előállított 0) általános képletű vegyületek orális adagolás esetén igen jól felszívódnak a gyomor-bél traktusból és így e vegyületek igen előnyösen alkalmazhatók a különböző DNS ví rusok, különösen a herpes vírusok, így például a herpes simplex, varicella vagy zoster, citomegalovírus valamint a hepatitis B vagy Epstein-Barr rirusok által okozott megbetegedések esetében, tovább a papilloma vagy wart vírusok által okozott fertőzések kezelésére vagy megelőzésére.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket a humán célú alkalmazás mellett az állatgyógyászatban is felhasználhatjuk vírusos megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére, fgy például emlősöknél equine rhinopneumonitis kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek, sóik vagy észtereik adagolásával, különösen orális adagolásával, e betegségek kezelésében igen jó eredmények érhetők el.

A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.

A találmány szerinti/eljárással előállított vegyületeket vagy gyógyszerkészítményeket a betegségek kezelésére alkalmas bármely módon adagolhatjuk, így például orálisan, rektálisan, nazálisán, helyileg (bukkálisan vagy szublinguálisan), vaginálisan vagy parenterálisan (szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, intradermálisan.-intratektálisan vagy epidurálisan). Az előnyös alkalmazási mód minden esetben a kezelendő betegtől függ.

A felhasználásra kerülő aktív anyag mennyiségét minden esetben számos különböző tényező Határozza meg, így például a betegség komolysága, a keze-21

194.237 lendó beteg állapota, és vépil is a kezelőorvos megítélésére Van bízva. A mennyiség általában 0,1-250 mg/testsúlykilogramm naponta, előnyösen 1—100 mg/kg, még előnyösebben 5—20 mg/kg. Az optimális mennyiség 10 mg/kg naponta. A kívánt mennyiséget előnyösen két — három - négy vagy több részre osztva, megfelelő időközökben adagoljuk. Ezeket a kisebb dózisokat egység-dózisok, például 10—1000 mg, előnyösen 20- 500 mg, még előnyösebben 100—400 mg hatóanyagtartalmú dózisok formájában adagoljuk.

A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot előnyösen készítmáiy formájában adagoljuk. Ezfek a humán- és állatgyógyászatilag használatos készítmények egyaránt, legalább egy aktív hatóanyagot és egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot és más segédanyagot tartalmazhatnak. Az „elfogadható” kifejezés alatt azt értjük, hogy az anyag kompatibilis legyen a készítmény egyéb alkotóival és ne legyen káros a kezelendő betegre nézve.

A találmány szerinti készítmények lehetnek orális, rektális, nazális, helyi, (bukkális vagy szublinguális) vaginális vagy parenterális (szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intradermális, intratektális vagy epidurális) adagolásra alkalmas készítmények. Előállításukat ismert eljárások szerint végezzük, úgy, hogy az aktív hatóanyagot a folyékony vagy szilárd hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal jól elkeverjük és kívánt formára alakítjuk.

A találmány szerinti orális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek például kapszulák, ostyakészítmények, tabletták, amelyek meghatározott mennyiségű aktív hatóanyagot tartalmaznak, továbbá por- és granulátum-készítmények, vizes- vagy nem-vizes oldatok vagy szuszpenziók vagy olaj-a-vízben vagy víz-azolajban típusú emulziók.

A tabletta-készítményeket sajtolással vagy öntéssel állítjuk elő, adott esetben egy vagy több egyéb segédanyagot is tartalmazó keverékből. A sajtolt tablettákat általában a hatóanyagot, adott esetben kötőanyagot, csúsztatóanyagot, inért hígítót, konzerválószert, felületaktív- és diszeprgálószert tartalmazó por- vagy granulátumkeverékből sajtoljuk. Az öntött tablettákat a porkeverék megfelelő inért folyékony hígítóval való nedvesítés utáni öntéssel nyerjük. A tablettákat adott esetben bevonattal is elláthatjuk és olyan formában is elkészíthetjük, hogy a hatóanyag lassú vagy szabályozott felszabadulású legyen.

A helyi alkalmazásra alkalmas készítmények lehetnek például szemcseppek, amelyek az aktív hatóanyagot megfelelő inért hígítóanyagban, különösen vízben oldva vagy szuszpendálva tartalmazzák. E készítményekben a hatóanyag mennyisége előnyösen 0,5-20% még előnyösebben 0,5-10%, különösen 1,51%.

A helyi alkalmazású készítmények lehetnek továbbá nyelvalatti tabletták, ezek az aktív hatóanyagon kívül még különböző ízanyagokat, így például szacharózt, akác- vagy tragantmézgát is tartalmaznak: pasztillák, ezek a hatóanyag mellett még zselatint, glicerint szacharózt vagy akácmézgát tartalmazhatnak, szájvizek, ezek az aktív hatóanyagot alkalmas hordozóanyagban oldva tartalmazzák.

A rektális adagolásra alkalmas készítmények például a kúpok, amelyek általában kakaó-vaj vagy szalicilét bázisúak.

A nazális adagolásra alkalmas készítményekben a hordozóanyag általában finomra őrölt (például 20500 mikronos) szilárd anyag és adagolását általában a készítmény gyors, az orrjáraton keresztüli beszippantásával végezzük. Előnyös ha a hordozóanyag folyékony, ezek az orrcseppek vagy orr-sprayk lehetnek vizes vagy olajos bázisúak egyaránt.

A vaginális alkalmazáshoz a készítményeket előállíthatjuk pesszáriumok, tamponok, krémek, zselék, paszták, habok vagy sprayk formájában, az erre a célra ismert segédanyagok felhasználásával.

A parenterális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek például vizes vagy nem-vizes steril injekcióoldatok, amelyek még tartalmazhatnak antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztatikumokat, adalékanyagokat, amelyek az oldatokat a vérrel izotoniássá teszik, vizes- vagy nem-vizes steril szuszpenziók, amelyek még tartalmazhatnak szuszpendáló vagy sűrítő anyagokat is.

A készítményeket kiszerelhetjük egy vagy több dózist tartalmazó egységekké, így például zárt ampullákká vagy fiolákká, de előállíthatjuk liofilizált formában is, amelyeket általában közvetlen a felhasználás előtt, steril folyadékkal, például vízzel felhígítva alakítunk injekciókészítménnyé. Dyen injekciókat előállíthatunk az előzőekben leírt steril por-, granulátum, vagy tabletta-készítményekből is. Előnyösek azok a készítmények, amelyek egy napi hatóanyag-adagot vagy annak meghatározott törtrészét tartalmazzák.

A fentiekben említett egyéb segédanyagok mellett a találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak más, ilyen célra ismert bármilyen egyéb segédanyagot is a készítmény fajtájától függően.

A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot alkalmazhatjuk az állatgyógyászatban használatos készítmények formájában is.

E készítmények hordozóanyagai lehetnek szilárdak folyékonyak vagy gázalakúak, de állatgyógyászatilag elfogadhatónak és az aktív hatóanyaggal kompatibilisnek kell lennie. A készítmények lehetnek orális, parenterális vagy más adagolásra alkalmasak.

Orális adagolás esetén a készítmények lehetnek tabletták, granulátumok, oldatok, paszták, ostyák, kapszulák vagy takarmányba keverendő készítmények. A granulátumot ismert eljárások szerint, például elő tömörítéssel állíthatjuk elő és inért folyadékban oldva vagy szuszpendálva itathatjuk meg az állatokkal· Ezek a készítmények tartalmazhatnak még diszpergálószereket is, és a hatóanyagtartalom általában 15-85%.

A pasztakészítményeket előállíthatjuk az aktív anyag folyékony hígítószerben való szuszpendálásával. A sűrítőszert adagolhatjuk a nedvesítőszerrel vagy az oldószerrel egyidejűleg, ha a hígítószer víz. Amenynyiben emulziót kívánunk előállítani, felületaktív anyagot is adagolunk. A pasztakészítmények hatóanyagtartalma általában 25—80%.

A takarmányadalékokban az aktív hatóanyag mennyisége általában nagyobb mint az adalékok mennyisége és az anyagokat közvetlenül vagy előzetes összekeverés után egyaránt adagolhatjuk. E készítményekhez alkalmazható adalékok lehetnek például különböző ehető anyagok, így például búza-félék, szójabab-liszt, kukoricaliszt, szójaőrlemény, ehető növényi anyagok és fermentációs maradékok.

Hatóanyagot általában egy vagy több ilyen adalékkal jól elkeverjük, őrléssel,-keveréssel homogenizáljuk. A készítmény általában 1-90 t% hatóanyagot tartalmaz.

Lovak esetében pédául a herpes-virus-fertőzés kezelésére orális vagy parenterális adagolás esetén a hatóanyag mennyisége általában 0,1—250 mg, előnyö-31

194.237 sen 2 100 mg testsúly kilogrammonként, naponta. Ezt az adagot feloszthatjuk több részre is és meghatározott intervallumokban adagolhatjuk 14 napon át, vagy addig amíg a fertőzés tart. Más állatok vírusos fertőzése esetében ez az adag függ az állatok méretétől és anyagcseréjétől. A készítményt adagolhatjuk egységdózisok, például tabletták formájában, így például 10 -1000 mg hatóanyagot tartalmazó egységdózisok formájában.

Az (1) általános képletü vegyületeket például az 1 523 865 vagy 2 130 204 nagy-britannia szabadalmi leírásokban, a hasonló szerkezetű vegyületek előállításánál ismertetett eljárások szerint állíthatjuk elő.

Az (1) általános képletü vegyületeket - amelyek képletében R^{2 * *} hidrogénatomtól vagy benziloxi-csoporttól eltérő — előállíthatjuk továbbá ha 2-amino9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-9H-purint-t a megfelelő észterezőszenei, például ecetsavanhidriddel reagáltatunk.

Előállíthatjuk az (1) általános képletü vegyületeket még, ha (II) általános képletü vegyületet, amelyben R² és n jelentése a fenti; M jelentése hidrogénatom vagy hidrogénatommá alakítható csoport, G jelentése klóratommá, azido- vagy aminocsoporttá alakítható csoport vagy atom, vagy ha M jelentése hidrogénatomtól eltérő, G jelenthet aminocsoportot is (I) általános képletü vegyületté alakítunk.

A (II) általános képletü vegyületek (I) általános képletü vegyületté való alakítását különböző ismert eljárások szerint végezhetjük. így például ha G jelentése azidocsoport, azt hidrogénezéssel, előnyösen katalizátor, így például palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében, katalitikus hidrogénezéssel alakíthatjuk amincsoporttá. Ha G jelentése halogénatom azt például ammóniával végzett aminolizissel alakíthatjuk aminocsoporttá. Ha M jelentése halogénatom, így például klóratom, azt ismert eljárások szerint, előnyösen hidrogénezéssel alakítjuk hidrogénatommá.

A fentiekben említett eljárásokat az alábbi helyen ismertetik: Fused Pyrimidines, II. rész, Purines, DJ. Brown szerkesztésében, 1971, Wiley -Interscience.

A fenti eljárásoknál alkalmazott kiindulási anyagokat ismert eljárások szerint állítjuk elő, így például az előzőekben említett két nagy-britannia szabadalmi leírásban ismertetett eljárások szerint.

A következő példákkal a találmány szerinti eljárásokat közelebbről ismertetjük.

1. példa

2/(2-amino-9H-purin-9-il)-metoxi/-etil-pivalát előállítása

1,92 g (9,15 mmól) 2-/(2-amino-9H-purin-9-il)/-metoxletanolt 29 ml vízmentes dimetil-formamidban gőzfürdőn oldunk, majd szobahőmérsékletrelehűtve hozzáadunk 2,2 ml vízmentes piridint, 034 g 4-dimetilamino-piridint és 5,6 ml pivalinsavanhidridet. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük betöményítjük, kromatografáló oszlopra öntjük, kromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, az eluálást egymást követően 20%ros, majd 50%-os éteres acetonnal majd tiszta acetonnal végezve. A két utolsó eluátum bepárlása után 2,25 g cím szerinti terméket nyerünk, amelyet benzol-hexán elegyből átkristályosítunk. Ily módon 1,72 g (64%) tisztított cím szerinti terméket kapunk, op.-ja 113,5-115°C. Az NMR spektrum a kívánt termek szerkezetét igazolta.

2. példa

2-/(2-amino-9H-purin-9-il>metoxl/-etU-n-hexanoát előállítása

3,0 g (14 mmól) 2-/(2-amino-9H-purin-9-ll)-metoxijetanol és 40 ml vízmentes dimetil-formamid keverékéhez 6,5 ml (28 mmól) n-hexánsavanhidrióet 1,8 ml (22,26 mmól) piridint és 1,5 g (12 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adagolunk és nitrogénatmosztárában szobahőmérsékleten hét órán át keverjük. Ezután az oldatot vízzel mossuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó folyékony anyagot etil-acetátban oldjuk és pentánt adagolunk hozzá, amíg az oldat zavarossá válik. Ily módon analitikailag tiszta 2-/(2-amino-9H-purin-9-fl)-metoxi/-etiln-hexanoátot nyerünk fehér szilárd anyag formájában mennyisége 3,6 g (11,71 mmól, 84%), op-ja 105—107° C. Az NMR spektrum a kívánt termék szerkezetét igazolta.

3. példa

3-/(2-klór-9H-purin-9-il)-metoxi/-propil-acetát előállítása

0,68 g (8,3 mmól) nátrium-acetát, 2 ml víz, 50 ml vízmentes etanol és 0,26 g 5%-os szénhordozó palládiumot 3,5 · 10^s Pa hidrogénnyomáson rázunk és mérjük a hidrogén felvételt, majd a keverékhez 1,0 g (3,0 mmól) 9-(3-acetoxi-propoxl-metil)-2,6-diklór-purin 30 ml abszolút etanollal készült oldatát adagoljuk. A kapott reakciókeveréket szobahőmrsékleten a kiindulási 1,4·10⁵ Pa H₂ nyomáson 84 percig rázzuk, mialatt a H₂ felvétel ~2700 g.

Ezután a reakciókeveréket a készülékből eltávolítjuk, Celiten szűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk, a kapott fehér szilárd anyagot forró acetonnal extraháíjuk, az acetonos extraktumot bepároljuk, szilikagél oszlopon tisztítjuk. Az eluálást először diklórmetánnal, majd éter és diklór-metán progresszive növekvő koncentrációjú elegyével, majd tiszta éterrel végül acetonnal végezzük. A diklór-metános és a 1020% Et₂O—CH₂C1₂-os eluátumból nyerjük a kívánt terméket, amelyet bepárlással nyerünk ki és benzolhexán elegyből átkristályosítunk. A termék mennyisége 245 mg (36%) analitikailag tiszta cím szerinti vegyület, op.-ja 79-81°C.

4. példa

2-/(-2-amino-9H-purin-9-il)-metoxi/-etil-hidrogénszukcinát előállítása

0,95 g (4,5 mmól) 2-amino-9-(2-hidroxl-etoxi-metil)-purin, 16 ml vízmentes dimetil-formamid, 55 mg (0,45 mmól) 4-dimetil-amino-piridin és 09 g (9,0 mmól) borostyánkősavanhidrid keverékét szobahőmérsékleten 4 napon át keveijük, a kapott tiszta oldatot vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot etilacetáttal elkeverjük, forró metanolból átkristályosítjuk. A kapott anyagot szilikagélen abszorbeáljuk, betöményítjük és kromatográfiás oszlopra adagoljuk. Az eluálást 20% metanolt tartalmazó diklór-metán oldattal végezzük, « eluátumot bepároljuk, majd metanolból átkristályosítjuk. A termék 320 g (23%) analitikailag tiszta cím szerinti termék /1/2 hidrát/ op.-ja 12O-123°C. Az NMR és UV spektrumok a kívánt termék szerkeze tét'igazolták.

5. példa .

a) 3-/(2-azido$H-purin-9-il)-metoxi/propil-acetát előállítása

100 mg (0,35 mmól) 3-/(2-klór-9H-purin-9-ü)-me4

194.237 toxi/propil-acetátot 10 ml 1:1 térfogatarányú etanolvíz elegyben oldunk és visszafolyatás közben egyadagban hozzáadunk 23 mg (0,36 mmól) nátrium-azidot, majd a visszafolyatást további négy órán át folytatjuk. A reakciókeveréket ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vizben elkeverjük és etanolból átkristályositjuk.

b) 2-amino-9-/(3-hidroxi-propoxi)-metil/-9H-purin előállítása

0,8 g (2,75 mmól) 3-/(2-azido-9H-il)-metoxi/-propiT-acetát és 0,4 g 5%-os szénhordozós palládium-katalizátor keverékét 300 ml metanolban elkeverjük és Parr-hidrogénező berendezésben 3,5 ' 10⁵ Pa kezdeti H₂ nyomás mellett, szobahőmérsékleten 18 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szűrőn maradt anyagot metanollal átmossuk, a szűri eteket egyesítjük, gőzfürdőn felemlegítjük, hozzáadunk 30 perc alatt 40 ml 40%-os vizes metil-amint és a kapott anyagot vákuumban betöményítjük. A maradékot etanolból átkristályositva nyerjük a cím szerinti terméket. Az NMR spektrum a kívánt vegyület szerkezetét igazolta. Op.: 154—156°C.

Elemanazilis:

számított: C 48,42%, H5,87%, N:31,7% mért: C:48,37%, H5,90%, N:31,40%

Gyógyszerkészítmények előállítása

l. Tabletta-készítmény előállítása

Aktív hatóanyag 200 mg

Laktóz 235 mg

Keményítő 50 mg

Poiivinil-pirrolidon) 50 mg

Magnézium-sztearát 5 mg

500 mg

A hatóanyagot a laktózzal és a keményítővel elkeverjük és poli(vinil-pirrolidon) oldattal nedvesítjük, szárítjuk, a granulátumot magnéziumsztearáttal elkeverjük és tablettákká sajtoljuk.

2. Kapszula-készítmény előállítása

Aktív hatóanyag 200 mg

Laktóz 184 mg

Nátrium-keményítő-glíkolát 8 mg

Poli(vinil-pirrolidon) 6 mg

Magnézium-sztearát 2 mg

A hatóanyagot a laktózzal és a nátrium-keményítő glikoláttal elkeverjük, poli(vinil-pirrolidon) oldattal nedvesítjük, szárítiük, szitáljuk, a szemcséket magnézium-sztearáttal elkeverjük és kemény zselatin kapszulákba töltjük.

3. Intravénás injekció-készítmény előállítása

A) Aktív hatóanyag 200 mg

Nátrium-hidroxid oldat ph= 7,0-7,5-ig

Steril víz ; 5 ml össztérfogatíg

A hatóanyagot a steril vízben feloldjuk, a pH-át nátrium-hidroxid oldattal beállítjuk és a térfogatot 5 ml-re kiegészítjük. Antiszeptikus körülmények között az oldatot szűrjük, sterilizáljuk és steril ampullákba töltjük, majd lezárjuk.

B) Ak tív hatóanyag 100 mg

Nátrium-hidroxid oldat pH= 7,0-7,5-ig

Mannit 125 mg

Steril víz 2,5 ml össztérfogatíg

A hatóanyagot és a mannitot a steril víz egy részében oldjuk a pH-t beállítjuk, antiszeptikus körülmények között szűrjük, sterilizáljuk, fiolákba töltjük és liofilizáljuk, majd a fiolákat nitrogénatmoszférában sterilen lezárjuk és alumínium-fóliával befedjük.

Vírusölő hatás vizsgálata

a) 50 CDI egereket intracerebralisan adagolt herpes simplex vírussal (1 típus, 5 x 10^s mennyiség, 0,025 ml·ben) fertőztünk, majd 10-es csoportokba osztottuk őket. Minden csoportnak 3,125 mg/kg, 6,25 mg/ kg, 12,5 mg/kg, 25 mg/kg és 50 mg/kg 1. példa szerint előállított vizsgálandó vegyületet adagoltunk orálisan 0,1 ml mennyiségben 2 órával a fertőzés után és az adagolást 4,5 napon át naponta kétszer megismételtük.

A kontroll állatoknak nem adtunk vizsgálandó vegyületet. A megfigyelést: 14 napon át végeztük, meghatároztuk a túlélést és azt az átlagos reciprok túlélési idővel fejeztük ki (MRST). A kapott eredmények a következők:

Kezelt csoportok MRST kontroll 0,255

3,125 mg/kg 0,306

6,25 0,288

12,5 0,236

0,213

0216

b) Az a) pontnál leírtak szerinti eljárást ismételtük meg. kivéve, hogy a kontroll csoportban 12 egér volt és a 2. példa szerint előállított vegyületet vizsgáltuk. A kapott eredmények a következők:

Kezelt csoportok MRST kontroll 0,333

3,125 mg/kg 0,268

6,25 0249

12,5 0,233

0,243

0219

c) Az 1. és 2. példa,szerint előállított vegyületeket patkányok esetében arra vonatkozólag is vizsgáltuk, hogy milyen a felszívódásuk a béltraktuson keresztül és milyen az átalakulásuk acikloriwá (ACV). A vizsgálandó vegyületeket vizes oldatuk (1. példa szerinti vegyület) és vizes szuszpenziójuk (2. példa szerinti vegyület) formájában adagoltuk Long-Evans patkányoknak. A kapott eredményeket a következőkben foglaljuk össze.

194.237

Példa száma	Dózis	ACV-nek meg	összegyűjtési	ACV mennyiség a
	(mg/kg)	felelő ekvivalens	idő	dózisában
	mennyiség	Patkány Post-dózis	RJA HPLC
		(mg/kg)	(óra)
1	32,6	25,0	1 0—24	58,9 61,8
			24-48	1,9
			összesen:
			2 0-24	54,3 55,3
			24-48	1,1
			összesen:	55,4
2	34,1	25,1	1 0-24	35,3
			24-48	0,8
			összesen:	36,1
			2 0-24	30,0
			24-48	0,7
			összesen:	30,7

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (4)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek - a képletben

   R* jelentése klóratom vagy aminocsoport, n jelentése 0 vagy 1,

   R² jelentése pentanoil-, hexanoil- vagy 2-karboxipropionil-csoport, ha n értéke 0 és 1-4 szénato- 30 mos alkanoil-csoport, ha n értéke 1 — azzal jellemezve, hogy

   a) 2-amino-9-(2-hidroxi-etoxj-metil)-9H-purint a megfelelő észterezőszerrel — előnyösen savanhidriddel — reagáltatunk, vagy

   b) valamely (II) általános képletü vegyületet - a kép- 43 letben

   R² és n jelentése a fenti,

   M jelentése hidrogénatom vagy hidrogénatommá alakítható csoport, előnyösen klóratom,

   G jelentése aininocsopoittá alakítható atom vagy csoport, előnyösen azidocsoport vagy ha M jelentése hidrogénatomtól eltérő, G lehet aminocsoport, vagy klóratom, — ismert módon (I) általános képletü vegyületté redukálunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerint a) eljárás, azzal j e I lémé z v e, hogy 2-amino-9-(2-hidroxi-’etoxi-metil)-9Hpurint pivalinsavanhidriddel reagáltatunk.
3. 3. Az 1. igény pont szerinti a) eljárás, azzal j e 1 lémé z v e, hogy 2-amino-9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-9Hpurint n-hexánsavanhidriddel reagáltatunk.
4. 4. Eljárás vírusölő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet — a képletben R^J, R² és n jelentése az 1. igénypont szerinti — gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal összekeverünk és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk-.