HU194220B - Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás racém és optikailag aktív (I) általános képletű új 1,12b diszubsztituált oktahidro-indoio-[2,3-a]kinozüin származékok - ahol R’ jelentése hidrogénatom, 8, 9 vagy 10 helyzetű nalogénatom, 8 vagy 10 helyzetű nitro-csoport, 14 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi- vagy hidroxfl-csoport,

R² jelentése hidrogénatom, 8 vagy 9 helyzetű nalogénatom, 8 vagy 10 helyzetű nitro-csoport,

R^s jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkil-, aril-(14 szénatomos)-alkil-csoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkil-, fenil-(14 szénatomos)-alkÜ-csoport,

R* jelentése 14 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenU-(14 szénatomos)-alkil-csoport,

R* jelentése (2-5 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, (2-5 szénatomos)-alkfl-karbonil-, fenU-karbonUvagy fenil-(2-5 szénatomos)-alkU-karbonU-csoport -, cisz és transz izometjeik, valamint savaddiciós sóik előállítására oly módon, hogy valamely (III) általános képletű keton származékot — ahol R®, R⁵ és R® jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyező és X jelentése lehasadó csoport - abban az esetben, ha R³ jelentése hidrogénatomtól eltérő, valamely (II) általános képletű triptamin származék- ahol R¹ jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi- vagy hidroxil-csoport, R² jelentése hidrogénatom, R³ jelentése hidrogénatom, arü-(14-szénatomos)-alkU-csoport - kondenzálunk kívánt esetben valamely savmegkötő szer jelenlétében és a keletkező (V) általános képletű új triptamin származékot - ahol R¹, R², R³ jelentése a fenti, R®, R⁵ és R* jelentése az (1) általános képletnél megadottakkal egyező - ciklizáljuk, vagy ha R⁵ jelentése hidrogénatom, valamely (II) általános képletű triptamin származékkal — ahol R¹, R² és R³ jelentése a fenti - kondenzálunk kívánt esetben valamely savmegkötőszer jelenlétében, a kapott (VI) általános képletű új N-(indolÍl-etil)-tetrahidro-piridin származékot - ahol R’, R², R³ jelentése a fenti, R® és R® jelentése pedig az (I) általános képletnél megadottakkal egyező - ciklizáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű l,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo[23-a]kinozUin származékokból ahol R¹ és/vagy R² jelentése hidrogénatom, R³ jelentése a fenti, R®, R^s és R® jelentése az (I) általános képletnél fent megadottakkal egyező - halogénezéssel vagy nitrálással 8,9,10 helyen halogénezett, vagy 8, 9 helyen dihalogénezett, illetve 8,10 helyen nitrált vagy 8, 10 helyen dinitrált származékokat állítunk elő és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indolof2,3-a]kinolizin származékokból - ahol R³ és/ vagy R® jelentése hidrogénatom, R¹, R³ jelentése a fenti, R® és R® jelentése az (I) általános képletnél fent megadottakkal egyező — alkilezzük és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indoloJ2,3-a]klnolizln származékokat - ahol R¹, R², R , R®, R® és R® jelentése a fenti - egy savval kezeljük vagy az (I) általános képletű l,12b-diszubsztituált oktahidro-indoló[2,3-a]kinolizin származék - ahol R’ R². R³, R , R^s és R* jelentése a fent megadottakkal egyező - savaddiciós sóját egy bázissal kezeljük és/vagy kívánt esetben a kapott cisz-transz Izomer keveréket szétválasztjuk és/vagy kívánt esetben a racém (I) általános képletű oktahidro-lndolo[2,3-ajíinolizln származékokat rezolváljuk.

A fenti általános képletekben R¹ és R² halogénatomként bármely halogénatomot, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelenthet: R’, R², R³, R® és R’ 14 szénatomos alkűcsoportként egyenes vagy elágazó láncú csoportokat, így metil-, etil-, n-propfl-, i-propU, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, i-butíl stb., csoportot jelenthet: R¹ és R² alkoxicsoportként az előzőekben említett alkilcsoportok bármelyikének oxi-származéka lehet: R³, R⁴ és R^s jelentésében az aralkilcsoportok bármely előzőekben említett alkilcsoportot valamilyen egy vagy többgyűrűs Izolált vagy kondenzált aromás csoporttal, mint amilyen a fenil-, difenil-, naftil- stb. kapcsolódva jelenthetnek, R® árucsoportként az előzőekben az aralkücsoportoknál említett arilcsoportokat jelentheti, míg R* jelentésében az elektronvonzó csoportként célszerűen alkalmazott alkoxi-karbonil-, alkflkarbonil-, aralkil-karbonfl- arU-karbonil-csoportok az előzőekben említett alkoxi-, alkU-, aralkil- és árucsoportok bármelyikét tartalmazhatják. X lehasadó csoportként bármely olyan csoport lehet, amely a (II) általános képletű vegyülettel történő reakció során lehasad. Így X az előzőekben R¹ és R² -nél említett halogénatomokat vagy alkUszulfonU-csoportokat, mint amUyen a metánszulfonU-csoport vagy adott esetben alkü-csoporttal helyettesített arilszulfonU-csoportokat, mint amUyen a tozUszulfonUvagy benzolszulfonU-csoport, jelenthet.

A találmány szerinti eljárással előáUított (I) általános képletű vegyületek újak és részint értékes intermedierek egyéb gyógyhatású termékek előállításánál, részint önmagukban is értékes gyógyhatással, nevezetesen kardiovaszkuláris rendszene ható főként perifériás értágító hatással rendelkeznek.

Az (I) általános képletű vegyületek és előállítási eljárásuk újak, azokra vonatkozó irodalmi hivatkozások nem ismertek. Csupán olyan, a ^-szénatomon szubsztituált l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-ajkinoUzin származékok ismertek az irodalomból, melyek az 1-es szénatomon elektron vonzó szubsztituenst nem tartalmaznak és ezek előáUítása a jelen találmányban leírtaktól eltérő kiindulási anyagokból eltérő úton halad. Ilyen eljárás például Shiroyan és munkatársai módszere [Arm. Khim. Uh. 20, 649(1967)]» akik 2-oxo-6-metU-2,3-dihidropiránt triptaminnal reagáltatva y-acetU-N-findolü-etU)-vajsavamidot kaptak, melyek savas körülmények között ciklizálva 12b-metU4-oxo'-l ,23,4,7,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]klnolizint állítottak elő, melynek karbonUcsoportját végezetül litium-alumínium-hidriddel redukálták metiléncsoporttá. Hasonló eljárást írtak le Houlihan és munkatársai (3 478 051 számú amerikai egyesült áUamokbeli szabadalmi leírás), akik 4-benzoU-vajsavat triptaminnal acUeztek, majd savas ciklizálás és a savamid funkció litium-alumínium-hidrides redukciója után 12b-fenU-l,2, 3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3 -a]-klnolizint állítottak elő. Ezek a módszerek a jelen találmányban leírt (1) általános képletű vegyületek előáUítására nem alkalmasak. Számos olyan, az indolo[2,3-a]klnolizin-váz 12b-szénatomján alkfl- vagy árucsoportot tartalmazó vegyület van az irodalomban leírva, mely az A gyűrűben például metoxi szubsztituenst [F. R. Shiroyan et al: Arm. Khim. Zh., 26, 147 (1973), 27, 61 (1974)], az 1-es szénatomon alkUcsoportot [F. R. Shiroyan et al: Arm. Khim. Zh.,

194 220

25, 61 (1972)], míg az indol-nitrogénatomon alkil- vagy aralkü-csoportot [V. T. Avetyan et al: Khlm.-Farm. Zh. 16, 556 (1982)] tartalmaznak, de ezek közül egy sem tartalmaz az 1-es szénatomon elektronvonzó szubsztituenst. Ezek előállítása az előzőekben Ismertetett utakon halad. A jelen találmányban leírt eljárás kereskedelemben kapható vagy azokból egyszerűen előállítható kiindulási anyagok felhasználásával a fent ismertetett eljárásoktól eltérő módon egyszerű úton teszi lehetővé az 1-es helyzetben elektronvonzó szubsztituenst tartalmazó célvegyületek előállítását és lehetővé teszi a szubsztituensek egy részének utólagos bevitelét is.

A (III) általános képletű vegyületekben R⁶, azaz az (I) általános képletű indolo[2,3-a]kinolizin-váz 1-es szénatomján lévő elektronvonzó szubsztituens jelenléte több szempontból is nagyon fontos. Először is ez teszi lehetővé a kiindulási (III) általános képletű szubsztituált ketonok egyszerű előállítását. Ugyanis e (111) általános képletű vegyületek célszerű esetben 0-ketoészterek vagy 0-diketonok s így a jól Ismert és széleskörűen alkalmazott acetecetészter illetve analóg szintézissel könnyen kialakítható rajtuk a D gyűrű kialakításához szükséges γ-helyzetben lehasadó csoportot tartalmazó propil oldallánc és könnyen bevihető az esetleges R^s szubsztituens is. Továbbá ez az elektronvonzó csoport lényegesen megkönnyíti és aránylag enyhe körülmények között Is lehetővé teszi a 12b-szénatomon szubsztituált indolo[2,3-a]kinolizin váz kialakítását. Ugyancsak ezen csoport teszi lehetővé az 1-es szénatom utólagos szubsztituálását, valamint az (I) általános képletű vegyületek különféle továbbalakítását egyéb gyógyhatású termékekké.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű triptamin származékok többsége kereskedelmi tennék és előállításuk az irodalomból jól ismert. Előállításukra vonatkozóan az összefoglaló Beilsteins Handbook dér Organischen Chemie, 22, 1., 2. és 3-4. pótkötetében a Syst. Nr. 3395.-n kívül a teljesség igénye nélkül például az alábbi néhány általánosan alkalmazható kiragadott közleményben leírtak jöhetnek szóba. A triptamin fenilgyűrűben szubsztituált származékainak előállítása: M. Taniguchi et al: Chem. Pharm. Bull., 31, 1865 (1983), 32, 2544 (1984); Cs. Szántay et al: Synthesis 1974 354, R. A. Abramovitch, D. Shapiro: J. Chem. Soc., 1956, 4589, R. A. Abramovitch: J. Chem. Soc. 1956, 4595,

E. Spat, E. Lederer: B 63, 2102 (1930); az indol nitrogénen szubsztituált triptamin származékok előállítása: E. Spat, E. Lederer: B 63, 2102 (1930), K. T. Potts, J. E. Saxton: J. Chem. Soc., 1954, 2641 közleményekben került ismertetésre.

A találmány szerinti eljárásban reakció komponensként felhasznált (III) általános képletű szubsztituált ketonok részben az irodalomból ismertek, részben újak és a (IV) általános képletű 0-ketoészterekből - ahol R⁴ és R⁵ jelentése az (I) általános képletnél megadott, R⁷ pedig 1-6-szénatomos alkoxi-csoport - vagy 0-diketonokból - ahol R⁴ és R⁵ jelentése a tárgyi körben megadott R⁷ pedig 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy aril-(l-6 szénatomos alkfl)-csoport - a jól Ismert és széleskörűen alkalmazott acetecetészter, illetve analóg szintézissel könnyen előállíthatók 13-dihalogén-propán, például 13-kíór-bróm-propán felhasználásával. Abban az esetben, ha a (IV) általános képletű vegyületekben az R^s hidrogénatomot jelent, az alkil- vagy aralkflcsoport ugyancsak acetecetészter szintézissel vagy hasonló reakcióval vihető be. E reakciók kivitelezése különösen előnyösen oldható meg az utóbbi időben kifejlesztett modern eljárásokkal [például J. H. Clark, J. M. Miller: J. C. S. Perkin I. 1977, 1743, H. Dr Durst, L. Liebeskind: J. Org. Chem,, 39, 3271 (1974), T. Ando, J. Yamawaki: Chem. Letters, 1979, 45, E. C. Taflor et al: J. Am. Chem. Soc. 90, 2421 (1968)]. A (III) általános képletű vegyületekben lévő 3-bróm-propil oldallánc úgy is kialakítható, hogy acetecetészter, illetve analóg szintézissel először aUil-csoportot viszünk be a (IV) általános képletű vegyületbe, majd az olefin kötésre benzoilperoxid jelenlétében hidrogén-bromidot addlcionálunk az anti-Markovnyikov szabály szerint [analóg példa alkil-malonészterre: M. S. Schechter et al: J. Am. Chem. Soc., 71, 3165 (1949), Η. M. Walborsky: J. Am. Chem. Soc., 71, 2971 (1949)]

A (IV) általános képletű 4-es szénatomon szubsztituált acetecetészter származékok részben kereskedelmi termékek, de könnyen és jó termeléssel előállíthatók a Meldrum-sav (2,2-dimetil-13-dioxán-2,6-dion) felhasználásával [Y. Óikawa et al: J. Org. Chem., 43, 2087(1978)].

A (IV) általános képletű, az α-szénatomon szubsztituálatlan vagy R^s-tel szubsztituált 0-diketonok szintén kereskedelmi termékek, de könnyen előállíthatók az irodalomban leírt úton [például: H. Adkins et al: J. Am. Chem. Soc., 52, 3212 (1930), J. M. Sprague et al: J. Am. Chem. Soc., 56, 2665 (1934)].

Abban az esetben, ha a (Hí) általános képletű ketonokban az X lehasadó csoportként például alkil- vagy aril-szulfonilcsoport, e szulfonsavas-észterek előállítása önmagában jól ismert módon a megfelelő alkoholból — (III) általános képletű vegyület, amikor X jelentése hidroxilcsoport - alkfl-szulfonsav-kloriddal, például metán-szulfonsav-kloriddal, vagy aril-szulfonsav-kloriddal, például p-toluol-szulfonsav-kloriddal, inért szerves oldószerben, például kloroformban, valamilyen savmegkötőszer, például trietil-amin, jelenlétében történhet.

Amennyiben a (III) általános képletű vegyület 0-diketon és R^s jelentése hidrogénatom, akkor úgy is eljárhatunk, hogy a (IV) általános képletű 0-diketonból — ahol R⁴ és R⁷ jelentése az előzőekben megadottakkal egyező és R^s jelentése hidrogénatom - 1,3-dihalogén-propánnal 6-R⁴-5-(R⁷-karbonil)-3,4-dihidro-2H-piránt állítunk elő, majd ezt ecetsavas hidrogén-bromid oldattal kezelve könnyen eljuthatunk a (IH) általános képletű vegyülethez, ahol R⁴ és R⁷ jelentése az előzőekben megadottakkal egyező és R^s hidrogénatomot, X pedig brómatomot jelent. A 3,4-dihidro-2H-pirán származékok előállítása történhet például a (III) általános képletű diketon és 13-bróm-klór-propán kálium-karbonát jelenlétében acetonban végzett forralásával, tisztítása pedig desztillációval könnyen megoldható. A dihidro-pirán gyűrű hidrogén-bromidos felnyitása ecetsavas oldatban néhány órai forralással végbemegy, s a termék elkülönítése savmentesítés utáni desztillációval történhet.

A találmány értelmében az 0) általános képletű [2.3-al-klnolizin származékokat - ahol R¹, R^J, R^s, R⁴, R^s és R⁶ jelentése az előzőekben megadottal egyező - úgy állítjuk elő, hogy a 01) általános képletű triptamin származékot - ahol R¹, R¹ és R³

-3194 220 jelentése az előzőekben megadottal egyező - a (IIÍ) általános képletű szubsztituált ketonokkal — ahol R⁴, R^s, R⁶ és X jelentése az előzőekben megadottal egyező - inért szerves oldószerben kondenzáljuk és ciklizáljuk. Eljárhatunk úgyis, hogy a kondenzációnál keletkező közti terméket elkülönítjük, majd külön reakcióban ciklizáljuk. A kondenzációnál, ha R⁵ az (I) általános képletnél megadott szubsztituens, de nem hidrogénatom, akkor közti termékként az (V) általános képletű triptamin származék izolálható, ha azonban R⁵ hidrogénatom, akkor a keletkező (V) általános képletű közti termék azonnal tovább alakul a (VI) általános képletű N-(indolil-etil)1,4,5,6-tetrahidro-piridin származékká, amely kívánt esetben szintén izolálható. A kondenzációnál inért szerves oldószerként aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xilolt, tetralint, befenilt, halogénezett szénhidrogéneket, így széntetrakloridot, klórbenzolt, brombenzolt, magasabb fonáspontú étereket, így dietilénglikol-dimetilétert, di-n-butilétert, difenilétert; célszerűen klórbenzolt használhatunk.

A kondenzációnál savmegkötőként valamilyen tercier bázist, így trietil-amjnt, N-etÜ-diizopropil-amint, N-metil-morfolint, tributil-amint használhatunk, de erre a célra megfelel a reakciónál felhasznált (II) általános képletű triptamin származék feleslege is. Ez utóbbi esetben előnyös, hogy Idegen komponenst nem viszünk be a reakcióelegy be, s a keletkező sóból a (II) általános képletű triptamin származék bázis felszabadítással egyszerűen regenerálható és újra felhasználható. A kondenzációt melegítéssel 50-180°C-on előnyösen 100-140°C-on hajtjuk végre, amely célszerűen az alkalmazott oldószerben végzett fonalast jelenti. A reakció idő a kondenzáció reakcióhőmérsékletétől függően 5 perc és 48 óra között van. Amennyiben az R⁵ szubsztituens hidrogénatom, akkor a kondenzáció során víz keletkezik, amelyet a reakcióelegyből célszerű eltávolítani. Ez úgy oldható meg, hogy az alkalmazott oldószert hagyjuk lassan ledesztillálni, melynek során a keletkezett víz is kidesztillál a reakcióelegyből, de eljárhatunk úgy is, hogy víz leválasztó feltétet alkalmazunk.

Az indolo(2,3-alkinolizin-vázat kialakító ciklizáció, amennyiben R® nem hidrogénatom, már a kondenzáció során megkezdődik s a további melegítés során — például klór-benzolos oldatban 10—15 órai fo ralás alatt — be is fejeződik. Úgyis eljárhatunk, hogy a kondenzációnál keletkező (V) általános képletű terméket alkalmas módon, célszerűen kromatografálással elkülönítjük, majd külön reakciólépésben, célszerűen klór benzolban történő forralással ciklizáljuk. A reakcióelegyből az (I) általános képletű végtermék elkülönítése bázis, vagy savaddíciós só formában történő kristályosítással, vagy célszerűen kromatográfiás úton oldható meg.

A kromatografálást célszerűen szilikagélen 5-15% dietilamin tartalmú toluollal végezzük. Az (I) általános végtermék kívánt esetben szénhidrogénekből, célszerűen ciklohexánból, történő kristályosítással tovább tisztítható.

Az indolo(2,3-a]kinolizin-vázat kialakító ciklizációt, amennyiben R⁵ hidrogénatom, célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a kondenzációnál keletkezett és a reakcióelegyből kívánt (II) általános képletű triptamin származék savaddíciós sóját kiszűrjük, az anyalúgot bepároljuk, a maradékot — amely a (VI) általános képletű közti terméket tartalmazza - alacsony szénatomszámú, 1-4 szénatomos alkoholban, íg^ metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy valamelyik butilalkoholban, ciklikus éterben, így tetrahidrofuránban, dioxánban, magasabb forráspontú éterben, fgy di-izo-propil-éterben, dr-n-butil-éterben etiléngíikol-dimetiléterben vagy egyéb inért oldószerben, vagy vízben, vagy ezek elegyében, előnyösen dioxán és etanol elegyében oldjuk és erős szerves sav szervetlen savval megsavanyítjuk. A ciklizációt 0-100°C, előnyösen 20-80°C-on végezhetjük, a reakcióidő a hőmérséklettől, illetve a reakció közegétől függően 2 perc és 48 óra között van. A ciklizációnál szerves savként többek között szulfonsavak, így metánszulfonsav, etánszulfonsav, para-toluol-szulfonsav, adott esetben halogénezett alifás karbonsavak, így halogénezett ecetsavszármazékok, például trifluor-ecetsav, szervetlen savként többek között sósav, brómhidrogénsav, foszforsav, kénsav, perklórsav, előnyösen sósav használható.

A ciklizációnál alkalmazott sav morális mennyiségének a jelenlévő bázikus anyagok moláris mennyiségénél nagyobbnak kell lenni, célszerűen annak

5—2 5-szőrösének.

A ciklizáció a kiindulási anyagok, az alkalmazott sav és a reakciókörülményektől függően 2 perc és 48 óra közötti idő alatt lejátszódik. A reakcióelegyből az (I) általános képletű végterméket bázis vagy savaddíciós só formában történő kristályosítással vagy bázis formában kromatográfiával különíthetjük el. A savaddíciós só formában történő izolálás esetén a kristályosítást célszerűen a ciklizációnál alkalmazott oldószerből végezzük. Bázis formában történő izolálás esetén a ciklizáció reakcióelegyét bepároljuk, a maradékot vízzel és vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így diklór-metánnal, kloroformmal, etil-acetáttal, éterrel, toluollal célszerűen diklór-metánnal elkeverjük, majd meglúgosítjuk, célszerűen nátrium-karbonáttal, és az elegyből az alkalmazott vízzel nem elegyedő oldószerrel a bázist extraháljuk. Az oldatból alkalmas módon, például bepárlással, a bázist elkülöníthetjük, és kívánt esetben kristályosítással tovább tisztíthatjuk.

Ha a ciklizációnál keletkezett terméket savaddiciós só formában különítjük el a reakcióelegyből, akkor kívánt esetben e sóból az előzőekben leírt módon szabadíthatjuk fel az (I) általános képletű indolo[2,3-a]kinolizin származékot.

A ciklizációnál az (I) általános képletű indolo[2,3-a]kinolizin származékok cisz-transz epimer keverék formájában keletkeznek, ahol a 12b és 1 helyen az R⁴ és R^s szubsztituensek lehetnek egymáshoz képest cisz vagy transz helyzetűek, ezek szétválasztása bázis vagy savaddíciós só formában történő kristályosítással vagy kromatografálással oldható meg. Célszerűen úgy járhatunk el, hogy a nagyobb mennyiségben képződött epimert kristályosítással nyerjük ki a reakcióelegyből, majd az anyalúgból izolált bázis keverékből kromatográfiával nyerjük ki a kisebb mennyiségben keletkezett epimert. A kívánt esetben végzett epimer szétválasztást végrehajtjuk a ciklizálást követően az esetleges utólagos szubsztitúció előtt, de elvégezhetjük az utólagos szubsztitúciót követően Is.

Kívánt esetben a találmány szerinti eljárással előállított R*, R³, R³ és szubsztituensekkel rém, vagy csak részben szubsztituált (Ϊ) általános képletű vegyületeket R¹ és/vagy R³ vagy R³ és/vagy R5 szubsztituensekkel utólag is szubsztituálhatjuk.

-4194 220

Ez esetben úgy járunk el, hogy az R^l és/vagy R^J vagy R³ és/vagy R⁵ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű bázist, vagy a szubsztituclós reakció szempontjából indiferens savval alkotott savaddíciós sóját, célszerűen a szabad bázist, a kivitelezni kívánt szubsztituciós reakciónál használatos oldószerben oldjuk, a szubsztituciós reakciót lefolytatjuk, majd a terméket alkalmas módon elkülönítjük. E szubsztituciós reakciót kívánt esetben másik szubsztituenssel megismételhetjük.

Ilyen kívánt esetben utólag végzett szubsztituciós reakcióként lefolytathatjuk az R¹ és/vagy R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben lévő 1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-váz A gyűrűjének utólagos halogénezését vagy nitrálását az R* helyén hidrogénatomot tartalmazó (í) általános képletű vegyületekben az elektronvonzó R^e szubsztituenshez képest α-helyzetű l-es szénatom utólagos alkilezését és/vagy az R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben az indol-nitrogénatom alkilezését. A fentiekben ismertetett utólagos szubsztituciós reakciót kívánt esetben másik szubsztituenssel megismételhetjük. A halogénezéssel vagy nitrálással 8, 9,10 helyen halogénezett, vagy 8, 9 helyen dihalogénezett, illetve 8, 10 helyen nitrált, vagy 8, 10 helyen dinitrált származékokat állíthatunk elő.

Az 0) általános képletű 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin származékok A gyűrűjének utólagos brómozását például trifluorecetsavas közegben N-bróm-szukcinimiddel hajthatjuk végre. A reakció néhány óra alatt lejátszódik. A termék elkülönítését célszerűen úgy oldjuk meg, hogy az oldószerként használt trifluorecetsavat vizes oldatban sóvá alakítjuk. Ezt előnyösen úgy végezhetjük el, hogy a reakcióelegyet nátrium-karbonát 20%-os vizes oldatával meglúgosítjuk, majd a bázis alakban lévő 0) általános képletű vegyületet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például diklór-metánnal, kloroformmal, éterrel, toluollal, célszerűen kloroformmal a trifluorecetsav-nátriumsó mellől extrahálással elkülönítjük. A szerves oldószeres oldatból a terméket alkalmas módon, például bepárlással kapjuk, és kristályosítással, vagy kromatográfiás úton tisztíthatjuk. A kristályosítással történő tisztítás alifás, ciklikus vagy aromás szénhidrogénekből vagy ezek elegyéből, célszerűen petroléterből történhet, míg a kromatográfiás úton történő tisztítás előnyösen szilikagélen 5-20%dietilamin tartalmú petroléterrel vitelezhető ki.

Az aromás A gyűrű utólagos klorózását a brómozáshoz hasonlóan oldhatjuk meg, ha klórozószerként N-klór-szukcin-imidet használunk. Az A gyűrű utólagos klórozása megoldható szulfuril-klor ¹ dal, vagypedig titán0V)-kloriddal és szerves persavval, célszerűen m-klór-perbenzoesavval inért szerves oldószerben, célszerílen diklór-metánban, szobahőmérsékleten. A tennék elkülönítése a reakcióelegy vizes megbontása, a klórozott tennék extrahálása, majd kromatográfiás tisztításával történhet.

Az 0) általános képletű l,12b-diszubsztituált-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin származékok A gyűrűjének utólagos nitrálását például ecetsav oldatban füstölgő salétromsavval hajthatjuk végre. Célszerűen úgy járunk el, hogy az (I) általános képletű lndolo[2,3-a]kinolizin származékok ecetsavas oldatát *10 és -30°C közötti hőmérsékleten, célszerűen és -10°C között adagoljuk a füstölgő salétromsav ecetsavas oldatába. A szubsztituciós reakció az alkalmazott kiindulási vegyület és a reakció körülményektől függően 5-30 perc alatt lejátszódik. A reakciótennék elkülönítése célszerűen úgy oldható meg, hogy a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, ammóniával vagy nátrium-hidrogén-karbonát oldattal lúgosítjuk, majd vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, célszeiűen kloroformmá extraháljuk. A kloroformos oldat bepárlásával kapott terméket kristályosítással, vagy kromatográfiás úton tisztíthatjuk és a keletkezett izomereket elválasztjuk.

Az 0) általános képletű indolo[2,3-a]kinolizin származékok indol-nitrogén-atomjának utólagos alkilezése célszerűen folyékony ammóniában nátriumamiddal készített anionon keresztül valósítható meg. A reakció kivitelezésénél úgy járhatunk el, hogy folyékony ammóniában fémnátriummal a szokásos módon nátrfum-amidot készítünk, majd hozzáadjuk az alkilezni kívánt índolo[2,3-a]kinolizin származékot, célszerűen tetrahidrofurános oldatban. Az anion képződés 2-3 óra alatt teljessé válik, ezután hozzáadjuk az alkilező szert, előnyösen alkilhalogenidet, mint amilyen a metil-jodid, az alkilezés mintegy 1 óra alatt teljessé válik. A termék elkülönítése célszerűen úgy oldható meg, hogy az ammóniát elpárologni, a maradékot vízzel nem elegyedő iners oldószerben, célszerűen kloroformban, oldjuk, majd vizes mosás és szárítás után bepároljuk. Az így kapott nyers terméket átkristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatjuk.

Az (I) általános képletű indolo[2.3-a]kinolizinszármazékok l-es szénatomjának utólagos alkilezése célszerűen litium-diizopropü-amiddal generált anion alkilezésével valósítható meg. E reakciónál, amennyiben az indol-nitrogén-atomon nincs szubsztituens, akkor az indol-nitrogén-atomon is lejátszódik az alkilezés. Amennyiben e reakciót el akarjuk kerülni, akkor az indol-nitrogén-atomra valamilyen védőcsoportot, előnyösen benzil-esoportot kell felvinni, ami például megoldható úgy, hogy a benzilcsoporttal már a kiindulási (Π) általános képletű triptamin is szubsztituálva van.

Az utólagos alkilezési reakció kivitelezése célszerűen úgy történhet, hogy -30 és —70^eC közötti hőmérsékleten vízmentes diizopropil-amin vízmentes tetrahidrofurános oldatához hozzáadjuk a butil-litiumot, hexametil-foszforsav-triamidot és az 0) általános képletű indolo[2,3-a]kinoliziri származékot, majd ezt követően a kívánt alkilező szer, például etil-jodid 0°C hőmérsékleten történő hozzáadására az alkilezési reakció mintegy 30 perc alatt befejeződik. A reakcióelegyből a termék elkülönítése nátrium-klorid oldat hozzáadása után a szokásos módon, extrakcióval, bepárlással, majd átkristályosítással, vagy kromatografálással történő tisztítással valósítható meg.

Az 0) általános képletű indolo[2,3-a]kinolizin származék indol-nltrogéri-atomján kívánt esetben lévő védőcsoportot, így a benzil védőcsoportot katalitikus hidrogénezéssel vagy cseppfolyós ammóniában fémnátrimmal távolíthatjuk el. Ez esetben célszerűen úgy járhatunk el, hogy az 0) általános képletű indolo[2,3-a]kinolizin származék alacsony szénatomszámú, 1-4 szénatomos alkoholos, például etanolos vagy ciklikus éteres, például tetrahidrofurános oldatához palládiumos csontszén katalizátort adunk,

-5194 220 majd hidrogén gázban az elegyet rázzuk. A védőcsoport lehasadása után a katalizátort alkalmas módon, például szűréssel eltávolítjuk, s az oldatból a terméket bepárlással állítjuk elő. A terméket kívánt esetben alifás, aciklikus, vagy aromás szénhidrogénekből célszerűen petroléterből történő átkristályosítással tisztíthatjuk.

A találmány szerinti eljárással kapott racém (I) általános képietű indolo[2,3-a]kinollzin származékokat kívánt esetben optikai izometjei is bonthatjuk. A rezolválást célszerűen úgy hatjuk végre, hogy az (I) általános képietű Índolo[2,3-a]kinoUzin származékból egy optikailag aktív savval - savaddiciós sót képzünk, melyet kristályosítással bontunk a diasztereomérek keverékévé. A rezolválásnál sóképzésre optikailag aktív savként borkősavat, diacil-borkősavat s az utóbbi féldialkilamidjait például: dibenzoil-(+)-borkősav-féldimetilamidot, almasavat, kámforsavat vagy utóbbi szubsztituált származékait és hasonlókat használhatunk. Oldószerként célszerűen alacsony szénatomszámú, 1-4 szénatomos alifás alkoholokat alkalmazhatunk. Amennyiben a rezolválás során az (I) általános képietű vegyület mindkét antipódját elő akaquk állítani, akkor célszerűen úgy járunk el, hogy az egyik módosulat elkülönítése utáni rezolválási anyalúgból bepárlással kapott sóból felszabadítjuk a másik módosulatban feldúsult bázist s valamelyik előbb felsorolt rezolválószerrel, célszerűen az először használt rezolválószer antipódjával, újból rezolválva megkapjuk a másik módosulatot is. Az így előállított diasztereomer sópárból kívánt esetben felszabadíthatjuk az optikailag aktív (1) általános képietű indolo[2,3-a]kinolizin származékokat. Ez esetben célszerűen úgy járunk el, hogy a sót vízben és egy vízzel nem elegyedő szerves oldószer, így egy adott esetben halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogén, nyűt szénláncú vagy gyűrűs éter, például diklór-metán, kloroform, éter, toluol, célszerűen diklór-metán, elegyében oldjuk vagy szuszpendáljuk, majd valamilyen szervetlen bázissal így ammóniával, nátrium-karbonáttal, kálium-karbonáttal célszerűen nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd az alkalmazott vízzel nem elegyedő oldószerrel az optikailag aktív bázist extraháljuk. Az oldatból bepárlással, majd kívánt esetben ezt követő átkristályosítással állíthatjuk elő a tiszta optikailag aktív (I) általános képietű lndolo[2,3-a]kinolizin bázist.

Az (I) általános képietű lndolo[2,3-alkinollzinszánnazékokat kívánt esetben az előzőekben már ismertetett módon bármelyik utólagos szubsztltuciós lépés előtt vagy után is rezolválhatjuk.

Az előzőekben ismertetett módon előállított (I) általános képietű lndolo[2,3-a]kinollzin származékokat kívánt esetben valamilyen szerves, vagy szervetlen savval savaddiciós sóvá, előnyösen gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóvá alakíthatjuk. A sóképzésben felhasználható szervetlen savak például: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszfórsay; szerves savakként többek között hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, malelnsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, fahéjsav, benzoesav, almasav, tejsav, aszparaginsav, glutamlnsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, para-toluolszulfonsav és hasonló savak használhatók.

A sóképzést valamilyen közömbös szerves oldószerben, például alacsony szénatomszámú, 1-4 szénatomos alkoholban, így metil-, etil-, n-propll- vagy ízopropll-alkoholban, éterekben, így etiléterben, íilzopropfl-éterben, ciklikus éterekben, például dioxánban, tetrahídrofuránban, vagy egyéb Inért oldószerben, így etil-acetátban, acetonban vagy előnyösen izopropil-alkoholban, vagy az előbbi oldószerek álegyében végezhetjük úgy, hogy az 0) általános képietű vegyületet a fenti oldószerek valamelyikében, vagy azok elegyében oldjuk, majd ehhez az oldathoz a számított mennyiségű megfelelő savat, vagy annak a fenti oldószerek valamelyikében készített oldatát adjuk hozzá, célszerűen hűtés és keverés közben. A sóképzést elvégezhetjük úgy Is, hogy az 0) általános képietű vegyület fenti oldószerek valamelyikében vagy azok elegyében készített oldatához addig adjuk a megfelelő savat, vagy annak a fenti oldószerek valamelyikében készített oldatát, míg az oldat kémhatása enyhén savassá nem válik, azaz körülbelül pH 5-6 értékig. A savaddiciós sót a reakció elegyből alkalmas módon, például szűréssel, elkülöníthetjük és az elkülönített terméket kívánt esetben a fenti oldószerek valamelyikéből vagy azok elegyéből történő átkristályosítással tovább tisztíthatjuk.

Az 0) általános képietű vegyületek értágító hatását altatott kutyákon vizsgáltuk. Az állatok artéria femorálisára és artéria carotis internájára Hellige gyártmányú elektromágneses áramlásmérő fejeket helyeztünk és az érpályárt átfolyó vérmennyiséget ml/ perc dimenzióban mértük. Az artériába bevezetett polietilén kanülhöz csatlakoztatott Statham nyomásérzékelő segítségével mértük az artériás középnyomást. A vérnyomás pulzatórikus komponenséből frekvenciaszámlálóval mértük a percenkénti pulzusszámot, Az összes mért értéket folyamatosan regisztráltuk sok csatornás poligráfon.

Egy-egy vegyület hatását több állaton vizsgáltuk meg. A kapott egyedi válaszokat átlagoltuk. A táblázatokban az állatszámot (h), a mért paraméterek átlagos értékelt és a %-os változásokat tüntettük fel. Az anyagok Intravénás 0. v.) alkalmazása esetén a kiindulási alapértékeket és a maximális változást értékeltük.

A vizsgálatok során különösen az 1. példa szerint előállított vegyület mutatott jelentős biológiai aktivitást. Ezeket az eredményeket az alábbi 1. táblázatban tüntetjük fel.

1. táblázat

Az 1. példa szerint előállított vegyület farmakológiai hatásai 1 mg/kg-os 1. v. dózis (n=3)

Artéria femorális véráramlása alap maximális hatástartam változás perc ml. min'¹ 38 87 12,7 % - +128

Artéria carotis intema véráramlása alap maximális hatástartam változás perc ml. mln-1 41 26 23 % -12

Artéria carotis intema véráramlása alap maximális hatástartam változás perc ml. min'¹ 41 26 23 % -12

194 220

Artériás középnyomás
alap	maximális	hatástártam
	változás	perc
17,5	130	11.7
-	-24
Pulzusszám
alap	maximális	hatástartam
változás	perc
158	172 8,8	3

A táblázatból látható, hogy a vegyület az artéria femorálls véráramlását nagy mértékben fokozza (128%). Más érterületen, így az agyi régióban (carotls Interna) ez a hatás nem érvényesül. Az áramlás fokozódás a vérnyomás egyidejű esése mellett jön létre, amely Igen nagyfokú, közel 70%-os érellenállás csökkenést, vagyis értágulatot jelent a femorális érterületen, (érellenállás = artériás középnyomás: véráramlás). A carotls érterületén az érellenállás csökkenés csak 13%-os, ami azt jelenti, hogy a vegyület igen specifikus hatással bír a perifériás erekre.

összehasonlításul megvizsgáltuk a gyógyászatban végtagi értágítóként eredményesen alkalmazott pentoxiffllin hatását is. Az eredményt az alábbi 2. táblázatban tüntetjük fel.

2. táblázat _t

Az artéria femorálls véráramlásának változása 1 mg/kg 1. v. dózisú pentoxlfillin hatására (n=5) alap maximális hatástartam változás perc ml. min'¹ 32,4 33,4 1,8 % - *3,1

Az 1. és 2. táblázatban lévő adatokból megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek, különösen az 1. példában leírt vegyület értágító hatása lényegesen, mintegy két nagyságrenddel felülmúlja a pentoxifillin aktivitását.

A vegyületek farmakológiai hatása a gyógyászatban előnyösen használható, elsősorban az érszűkülettel járó betegségekben. Várható terápiás dózisuk parenterális adagolásnál 0,1-1,0, orális alkalmazásnál 1 — 10 mg/testsúly kg.

Az (I) általános képletű hatóanyagot, illetve gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajakat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj, stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp, stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható ola{os vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban :észíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabílizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, Ízesítőszereket, illatanyagokat stb. Is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyűleteket is tartalmazhatnak anélkül, hogy szlnergetlkus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés).

A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül.

1. pétda

Racém transz 12b-metil-l,20,4,6,7,12,12b-oktahldro-indolo[2,3 -ajkinoúzin-l -karbonsav-etil-észter sósavas sója

20,7 g (0,1 mól) racém-2-(3-k]ór-propll)-acetecetsav-etil-észter (Szántay et al: Synthesis, 1974, 354) 200 ml klór-benzolos oldatához 33,6 g (0,21 mól) trlpatmint adunk, majd a reakcióelegyet keverés közben 30 percig forraljuk, hagyva a klór-benzolt lassan kidesztillálni. Lehűlés után a kivált triptamin-hldrokloridot szüljük, kétszer 15 ml klór-benzollal mossuk, majd az egyesített klór-benzolos oldatot rotációs bepárlón 45°C-os fürdőben bepároljuk s a végén vákuumban 2 órán át szárítjuk. A maradékot 150 ml vízmentes dioxán és 150 ml vízmentes etanol keverékében oldjuk, 50 ml (0,31 mól) 6,2 mólos sósavas dioxánt adunk hozzá, majd 8 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Éjszakai állás után a kikristályosodott terméket szűrjük, háromszor 15 ml vízmentes dioxán és vízmentes etanol 4 : 3 arányú keverékével mossuk, madj szárítjuk.

Termelés: 22,7 g (65%), op.: 222-228°C, Rf: 0,57 (Polygram S1L G/UV254, 5% dietll-amin tartalmú toluol, UV fény).

Elemanalízis: Ci₉H_2JC1N₂O₂ összegképlet alapján: (mólsúly: 348,86) számított %: C 65,41, H 7,22, N 8,03_s ^C1Í0nQS?°’¹⁶’ talált %: C 64,99, H 702, N 8,43, ^onos⁹·⁸¹·

2. példa

Racém transz 12b-metil-100,4,6,7,12,12b-oktahldro-lndolo[2 0 -ajkinoúzin-l -karbonsav-etll-észter

10,46 g (0,03 mól) az 1. példa szerint előállított racém transz 12b-metu-l,20,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2 0 -ajkinolizin-1 -karbonsav-etll-észter-hldrokloridot szuszpendálunk 150 ml víz és 150 ml diklör-metán keverékében, majd erős keverés közben 4,8 g (0,045 mól) nátrium-karbonáttal lúgosltjuk. Az anyag teljes oldódása után az elegyet elválasztjuk, a vizes részt kétszer 30 ml diklór-metánnal mossuk, majd az egyesített diklór-metános oldatot háromszor 30 ml vízzel mossuk szilárd, vízmentes

194 220 magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk.

Termelés: 8,55 g (91%), állásra bekristályosodó olaj, op.: 102-106°C.

3. példa

Racém transz 12b-metil-l,23,4,6,7,12,12b•oktahldro-índolo[2,3 -a jklnollzln-1 -karbonsavetil-észter

Az 1. példában leírt racém 12b-metil-l,2,3,4,6, 7,12,12b-oktahídro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-karbonsav-etil-észter-hidroklorid készítésénél kapott díoxános-etanolos anyalúgot derítés után bepároljuk, a maradékot 250 ml vízben oldjuk, 13,5 (0,127 mól) nátrium-karbonáttal óvatosan lúgosítjuk és háromszor 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatot háromszor 25 ml vízzel mossuk, majd szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítás után bepároljuk és a maradékot (7,7 g) szilikagélen (500 g, Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 5% dletil-amln tartalmú toluollal ismételten kromatografáljuk.

Termelés: 1,50 g (4,8%), sűrű olaj, Rf: 0,51 (Polygram SIL G/UV254, 5% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

4. példa

-[2(3 -Indoiil)-etil ]-2-metil-1,4,5,6 ,-tetrahidro-nlkotinsav-etilészter

2,07 g (0,01 mól) (±)-2-(3-klór-propil)-acetecetsav-etil-észter 20 ml klór-benzolos oldatához 3,36 g (0,021 mól) triptamint adunk, majd a reakcióelegyet keverés közben 30 percig forraljuk hagyva a klór-benzolt lassan kidesztillálni. Lehűlés után a kivált triptamin-hidrokloridot kiszűrjük, kétszer kevés klór-benzollal mossuk, majd az egyesített klór-benzolos oldatot rotációs bepárlón 45°C-os fürdőben bepároljuk. A sűrű olajos maradékot 180 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 10% dietil-amln tartalmú toluollal kromatografálva nyerjük a tiszta terméket.

Termelés: 2,20 g (70%) állásra bekristályosodó olaj, op.: 93-9/C, Rf: 0,46 (PolygramSIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). Elemanalízis: Ci₉H₂₄N₂0₂ összegképlet (mólsúly: 312,40) alapján: számított: C 73,05, H 7,74, N 8,97;

talált%: C 72,72, H 8,02, N 8,80.

5. példa

Racém transz 12b-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-aj-kinolizln-karbonsav-etfl-észter

0,156 g (0,0005 mól) a 4. példa szerint előállított l-[2-(3-indoÍll)-etil]-2-metil-l,4,5,6-tetrahidro-nikotlnsav-etil-észter 2 ml vízmentes dioxán és 2 ml vízmentes etanolos oldatához 0,25 ml (0,0015 mól)

6,2 mólos sósavas dioxánt adunk és az oldatot 7 órán át keverés közben vlsszafolyós hűtő alatt forraljuk, majd rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk 0,53 g (0,005 mól) nátrium-karbonáttal lúgosítjuk háromszor 5 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot háromszor 3 ml vízzel mossuk, szilárd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen (Gedurán SÍ 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 5% dletil-amln tartalmú toluollal kromatografálva kapjuk a tiszta terméket.

Termelés: 0,080 g (51%); op.: 100-104°C, Rf: 0,57 (Polygram SIL G/UV254, 5% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

♦

6. példa (⁺)-Dibenzofl-L-borkősav-féldimetil-amid

136,0' g (0,4 mól) (-)-dlbenzofl-L-borkősav-anhidridet [M. Semonsky et aLCollect., 21 382 (1956)] enyhe melegítéssel 112,5 ml (1,0 mól) 40%-os vizes dimetil-amin oldat és 116 ml víz elegyében oldunk, majd lehűtés után tömény sósavval (42 ml) savanyítjuk. A dörzsölésre beszilárdult anyagot szűrjük, ötször 125 ml vízzel mossuk, majd 450 ml etanolban oldjuk, és 450 ml vízzel hígítjuk. A kikristályosodott anyagot szűrjük, 50%-os vizes etanollal mossuk, majd 100°C-on szárítjuk.

Termelés: 115,6 g (75%); op.: 149-152°C; [apA = *76,5° (c=2,0; etanol). Irodalmi (Kőnlg R. Földi Z.: 146.896 számú magyar szabadalmi leírás) adatok a ()-módosulatra: op.: 150°C. [a]²n = -76^d (etanol). ^υ

7. példa

Racém transz 12b-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahídro-indolo[2,3-a]kinoÚzin-l-karbonsav-etil-észter rezolválása

91,37 (0,062 mól) 2. példa szerint előállított racém transz 12b-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-índolo[2,3-a]kinolizin-l-karbonsav-etil-észter 200 ml vízmentes metanolos oldatát 23,87 g (0,062 mól) (-)-dibenzofl-D-borkősav-féldimetil-amid (Kőnig R., Földi Z.: 146.896 sz. magyar szabadalmi leírás) 240 ml vízmentes metanolos oldatához adjuk. A termék pár óra alatt kikristályosodik, egy éjszakai állás után szűrjük, háromszor 15 ml metanollal mossuk, majd vákuumban foszfor(V)-oxid fölött szobahőmérsékleten szárítjuk.

Termelés: 17,11 g (39,6%) a (->bázls (-)-sawal alkotott sója, op.: 110-112°C, [ajk¹ = -43,7°C (c=2,0, aceton), metanolból átkristályosítható, de olvadáspontja és forgatása nem változik. Az anyalúgot 150 ml-re bepárolva további 2,03 g azonos olvadáspontú és forgatású tennék állítható elő, s ezzel az össztermelés 44,3%-ra emelkedik.

18,47 g (0,0265 mól) fenti (-)-só 150 ml víz és 150 ml diklór-metán elegyében készített oldatához keverés közben 4,21 g (0,0397 mól) mátrium-karbonátot adunk és 30 .percig erőteljesen keveijük. Elválasztás után a vizes fázist kétszer 25 ml diklór-metánnal mossuk, majd az egyesített diklór-metános oldatot háromszor 25 ml vízzel mossuk, szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.

Termelés: 8,11 g (98%, 43,4% a kiindulási racém bázisra számolva), (-Tbázls, sűrű olaj, [apL = -42,0° (c=2,l; etanol).

A fenti rezolválási anyalúgot bepároljuk, a maradék (27,2 g) 200 ml diklór-metános oldatához 200 ml vizet adunk és erőteljes keverés közben az elegyhez 636 g (0,060 mól) nátrium-karbonátot adunk és 30 percig erőteljesen keveijük. Elválasztás után a vizes fázist kétszer 30 ml diklór-metánnal, majd az egyesített diklór-metános oldatot háromszor 30 ml vízzel mossuk, szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot

- amely a (+)-módosulatban dúsított bázis, 1035 g, 0,0332 mól, [apA = + 34,9 >2,0; etanol) - 100 ml vízmentes metanolban oldjuk, majd 12,77 g (0,0332

194 220 mól) β 6. példa szerint előállított (+>dibenzofl-L-borkősav-féldimetil-amid 120 ml vízmentes metanolos oldatához adjuk és fonásig melegítve a kiváló anyagot oldjuk. Lehűléskor a tennék kikristályosodik. 6 órai kristályosodás után szüljük, háromszor 20 ml vízmentes metanollal mossuk, majd vákuumban foszfor(V)-oxid fölött szobahőmérsékleten szárítjuk.

Termelés: 16,58 g (38,4%), a (+)-bázls (+)-sawal alkotott sója, op.: 110-112°C, [a]p = +44,8° (c= 2,0; aceton).

16,27 g (0,0233 mól) fenti (+)-sót 150 ml diklór-metánban oldunk, az oldathoz 150 ml vizet, majd erős keverés közben 3,71 g (0,035 mól) nátrium-karbonátot adunk és az elegyet 30 percig Intenzíven keveijük. Elválasztás után a vizes fázist kétszer 25 ml diklór-metánnal, majd az egyesített diklór-metános oldatot háromszor 25 ml vízzel mossuk, szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk.

Termelés: 7,22 g (99%, 38,0% a kiindulási racém bázisra számolva), (+)-bázis, sűrű olaj, Γα]²Λ = +43,1° (c=2,0; etanol). ^υ

8. példa

Racém 2-(3-bróm-propil)-2-etil-acetecetsav•etil-észter

12,87 g (0,065 mól) racém 2-allil-2-etil-acetecetsav-etil-észter (A. C. Cope et al: J. Am Chem. Soc., 63, 1843 (1949)) 13 ml vízmentes toluolos oldatához 0,040 g benzoil-peroxidot adunk, majd jeges hűtés közben hidrogén-bromid gázt vezetünk bele, amíg telítődik (2 óra). Erős keverés közben 25 ml jégre öntjük, a jég elolvadása után elválasztjuk, a toluolos oldatot kétszer 15 ml vízzel, kétszer 15 ml 5%-os vizes nátríum-hidrogén-karbonát oldatta], kétszer 15 ml vízzel mossuk, szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot rövid Vigreux kolonnán át vákuumban frakcionálva desztilláljuk.

Termelés: 1,82 g (10%), fp.: 121-122°C 1 MPa-n.

9. példa

Racém cisz l-etfl-12b-metll-l,23,4,6,7,12,12b-oktahidro-lndolo[2,3-a]kinolizin-l-karbonsav1,162 g (0,00416 mól) a 8. példa szerint előállított racém 2-(3-bróm-propfl)-2-etil-acetecetsav-etflészter 17 ml klór-benzolos oldatához 1,333 g (0,00832 mól) triptamint adunk és 12 órán át keverés közben enyhén forraljuk, hagyva a klór-benzolt lassan kidesztillálni. A kivált trlptamin-hidrogén-bromldot kiszűrjük, klór-benzollal mossuk, majd az egyesített oldatot rotációs bepárlón bepároljuk, A maradékot (1,67 g) szilikagélen (Geduran SÍ 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 10% dietil•amln tartalmú toluollal Ismételten kromatografálva állítjuk elő a tiszta terméket.

Termelés: 0,151 g (10,7%), állásra bekristályosodó olaj, ciklohexánból átkristályosítva tovább tisztítható, op.: 160-163°C, Rf: 0,73 (Polygram SIL G/UV254, 10% dletll-amin tartalmú toluol, UV fény).

10. példa

Racém transz l-etil-12b-metil-l,23,4,6,7,12,12b-oktahldro-indolo[2,3-ajklnolizln-í -karbonsav-etfl-észter

A 9. példában leírt racém cisz l-etil-12b-metfl-1,23,4,6,7,12,12b-oktahldro-lndolo[2,3-ajklnollzin1-karbon'sav-etíl-észter kromatografálásánál a 0,88 R f-ü frakciókat összegyűjtve kapjuk a terméket.

Termelés: 0,056 g (4,0%), állásra bekristályosodó olaj, n-pentánból kristályosítva tovább tisztítható, op.: 135—138°C, Rf: 0,88 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

11. példa

-[2<1 -Metil-lndol-3-il)-etil]-2-metil-1,4,5,6-tetrahidro-nlkotinsav-etil-észter

5,948 g (0,0287 mól) racém 2-(3-klór-propíl)-acetecetsav-etil-észter 60 ml klór-benzolos oldatához 5,0 g (0,0287 mól) N-metil-triptamint (K. T. Potts, J. E. Saxton: J. Chem. Soc., 1954, 2641) és 4,77 ml kálium-hidroxidon szárított trietil-amint adunk, majd az elegyet két órán át 150°C-on melegítjük. Lehűlés után a kivált trietfl-amin-hidrokloridot kiszűijük, a szürletet rotációs bepárlón szárazra pároljuk és a nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (500 g Geduran Sí 60; szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú ciklohexánban.

Termelés: 5,2 g (55,5%), mely tovább tisztítható n-hexánból vagy izopropil-alkoholból történő átkristályosítással, op.: 97—99°C, Rf 033 (Polygram SIL G/UVi<4, 10%'dietfl-amin tartalmú ciklohexán, UV fény).

12. példa

Racém transz 12,12b-dimetfl-l,23,4,6,7,12,12b-oktahldro-indolo[2,3-a]-kinolizin-l-karbonsav-etil-észter

0,820 g (0,0025 mól) all. példa szerint előállított l-[2-(l-metil-indol-3-il)-etfl]-2-metil,l ,4,5,6-tetrahidro-nikotinsav-etfl-észtert 10 ml vízmentes dioxán és 2,5 ml vízmentes etanol keverékében oldunk és 1,25 ml (0,00835 mól) 6,68 mólos sósavas dioxán jelenlétében 100°C-on 45 órán át melegítjük. A reakciókeveréket bepároljuk, 20 ml diklór-metánban oldjuk, az oldathoz 15 ml vizet adunk, majd 10%-os vizes nátrium-karbonát oldattal lúgosítjuk. Elválasztás után a vizes részt kétszer 10 ml djklór-metánnal mossuk, majd az egyesített diklór-metános oldatot szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, majd oszlopkromatográfiás módszenei szilikagélen (60 g Geduran Si 60, szemcseméret: 0,0630,200 mm) 5% dietfl-amin tartalmú izopropanol eluenst használva tisztítjuk.

Termelés: 0,019 g (23%), olajszerű anyag.

13. példa

Racém transz 12b-metfl-l,23,4,6,7,12,12b-oktahldro-indolo[2,3 -,a]kinolizln-l -karbonsav-etfl-észter bróniozása

9372 g (0,03 mól) a 2. példa szerint előállított racém transz-12b-metií-l,23,4,6,7,12,12b-oktahldro-lndolo[23-a]kinollzln-l-karbonsav-etil-észtert 80 ml trlfluor-ecetsavban oldunk, keverés közben 7,087 g (0396 mól) N-bróm-szukcinlmidet adunk hozzá és 4 órán át szobahőmérsékleten keveijük, közben

194 220 a reakciót vékonyréteg kromatográfiával követjük (Polygram SIL G/UV254, 10% dletll-amin tartalmú petroléter, UV fény). A kiindulási anyag elfogyása után 320 ml 20%-os vizes nátrium-karbonát oldattal a reakcióelegyet lúgosítjuk, háromszor 100 ml kloroformmal extraháljuk, kétszer 50 ml vízzel mossuk, szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd rotációs bepárlón szárazra pároljuk. A kapott szirupos nyers terméket petroléterből kétszer kristályosítjuk.

Racém transz 9-bróm-12b-metű-l,2,3,4,6,7,12,

12b-oktahidro-lndolo[2,3-a]klnolizin-l -karbonsav-etilészter.

Termelés: 2,5 g (213%), op.: 128-130°C, Rf: 0,45.

Az átkristályosítás! anyalúgokat bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen 20% dletll-amin tartalmú petroléterrel Ismételten kromatografálva a fenti tennék mellett a következő termékeket állítjuk elő.

Racém transz 10-bróm-12b-metll-l,23,4,6,7,12, 12b-oktahldro-lndolo[2,3-a]kinollzln-l-karbonsav-etil-észter.

Termelés: 0,5 g (4,2%), op.: 104-105^eC, Rf: 0,51.

Racém transz 8,9-dlbróm-12b-metfl-l ,23,4,6,7,12,

12b-oktahidro-lndolo[2,3-a]klnolizln-l -karbonsav-etilészter.

Termelés: 0,15 g (1,06 g), üvegszerű anyag, Rf.: O37. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat mindegyik vegyületnél: Polygram SIL G/UV254, 20% dietfl-amin tartalmú petroléter, UV fény.

14. példa

Racém transz 12b-metil-l ,23,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[23-a]klnoÚzin-l-karbonsavetil-észter nitrálása > 3,12 g (0,01 mól) a 2. példa szerint előállított racém 12b-metil-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo(23-ajkinolizin-l-karbonsav-etil-észtert 18 ml vízmentes ecetsavban oldunk, majd az oldatot 0 és —10°C között 5,4 ml vízmentes ecetsav és 5,4 ml 100%-os salétromsav elegy éhez csepegtetjük olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjék 0°C fölé. 5 perc utókeverés után az elegyet 200 ml leges vízre öntjük és 25%-os vizes ammónia oldattal lúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk, a szerves részt vízzel mossuk, szilárd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, végül szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel (300 g Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063--0,200 mm) 10% dletil-amint tartalmazó tetraklór-metánnal tisztítjuk és komponenseire választjuk, melynek során a következő termékeket kapjuk:

Racém transz 12b-metfl-10-nltro-l 33,4,6,7,12,

12b-oktahidro-lndolo[23-a=klnolizin-l -karbonsav-etil* észter.

Termelés: 138 g (38,6%); op.: 136-138°C (vízmentes etanolból kristályosítva); Rf.: 0,50.

Racém transz 12b-metll-8-nltro-l ,23,4,6,7,12,

12b-oktahidro-índolo[2,3-a]kinolizin-l -karbonsav-etllészter.

Termelés: 0,88 g (24,6%); op.: 128-130°C (vízmentes etanolból kristályosítva); Rf.: 0,43.

Racém transz 12b-metil-8,10-dlnltro-l,23,4,6,7,

12,12b-oktahldro-lndolo(2,3-ajkinollzln-l -karboruav-etfl-észter.

Termelés: 0,18 g (43%) op.: 215-218°C, Rf.: 0,26. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat mindegyik vegyületnél: Polygram SIL G/UV254, 10% dletll-amin tartalmú tetráklór-metán, UV fény.

75. példa

Racém transz 12,12b-dimetil-l,23,4,6,7,12,12b-oktahldro-lndolo[2,3-ajkinolizln-l-karbonsav•etil-észter

50-60 ml cseppfolyós ammóniába — 70°C-on katalitikus mennyiségű vas(III)-nitrát-víz(l/9)-et, majd kis részletekben 0,77 g (0,033 mól) fém nátriumot adunk erőteljes keverés közben. A nátrium oldódása, a kék szín eltűnése és a szürke nátrium-amid csapadék kiválása után -60°C-on becsepegtetünk 3,12 g (0,01 mól) a 2. példa szerint előállított racém transz 12b-metü-l ,2 3,4,6,7,12,12b-öktahldro-lndolo[2,3-a]klnollzln-l-karbonsav-etll-észter 100 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát. 3 órai keverés után — miközben a belső hőmérséklet -40°C-ra emelkedik — a reakció elegy hőmérsékletét —50^eC-ra hűtjük és az elegyhez csepegtetünk 3,5 g (0,025 mól) metil-jodidot, majd addig keverjük, míg a belső hőmérséklet ismét -40°C-ra emelkedik. Ezután a hűtőfürdőt elvéve az ammóniát hagyjuk elpárologni, a visszamaradt oldatot bepároljuk, 300 ml kloroformban oldjuk, háromszor 150 ml vízzel mossuk és szilárd vízmentes magnézlum-szulfátos szárítás után bepároljuk. A szárazmaradékot 250 g szilikagélen (Geduran SÍ 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 10% dletll-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk.

Termelés: 2,6 g (79,8%) halványsárga olaj, Rf: 038 (Polygram SIL G/UV254, 10% dletll-amin tartalmú petroléter, UV fény).

76. példa

Racém transz 12,12b-dimetll-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahldro-lndoío[2,3-a]klnollzin-l-karbonsav-etfl-észter etánszulfonsavas sója

1,232 g (0,00377 mól) a 15 példa szerint előállított bázist 40 ml éterben oldunk, majd az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 0,415 g (0,00377/ mól) etánszulfonsav 10 ml éténél készült oldatát csepegtetjük. A kivált sót szűrjük, szárítjuk és aceton-éter elegyből átkristályositjuk.

Termelés: 1,20 g (73,5%), op.: 172-175^eC. Elemanalízis: C_{a 2} H_{3 2} N₂ Ó₅ S összegképlet (mólsúly: 436,57) alapján: számított%: C 60,52, H 7,40, N 6,42, S 735;

talált%: C 60,61, H 7,64, N 6,43, S 7,25.

7. példa

Racém cisz 1 -etll-12,12b-dimetll-l ,23,4,6,7,12,12b-oktahldro-lndolo[2,3-ajkínollzín-14carbonsav-etll-észter

1,75 ml (0,0124 mól) vízmentes dlizopropll-amln 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát argon atmoszférában —50°C-ra hűtjük és hozzáadunk, 5 percet' keverjük -50°C-on, majd 10 percet —30°C-on. Ezután -78°C-ra hfltiük és hozzáadunk 1,85 ml (0,011 mól) vízmentes hexametil-foszforsav-triamidot, majd 1 órát ezen a hőfokon keverjük. —70°C-on óvatosan hozzácsepegtetünk 0,979 g (0,003 mól) a 15. példa szerint előállított racém transz 12,12b-dimetil-l,23,4,6,7,12,

-102

194 220 , 12b-oktahldro-lndolo[2,3-a]klnollzln-l -karbonsav-etfl-észter 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 5 percet ezen a hőfokon és 10 percet 0°C-on keverjük. 1,04 ml (0,013 mól) etil-jodidot hozzáadva az elegyet további 5 percet keveijük 0°C-on. A külső hűtést megszüntetve a reakcióelegyhez 50 ml 25%-os vizes sóoldatot adunk, jól összerázzuk, elválasztjuk a két fázist és a vizes részt 30 ml éténél extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A szárazmaradékot 100 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú petroléterrel kromatografálva tisztítjuk és a nyersterméket n-hexánból átkristályositjuk.

Termelés: 0,242 g (22,7%), op.: 132-135°C, Rf: 0,39 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú petroléter, UV fény).

Elemanalízis: C₂₂H_3oN₂O₂ összegképlet (mólsúly: 354,48( alapján:

számított%: C 74,54, H 8,53, N 7,90;

talált.% C 74,41, H 8,59, N 7,80.

18. példa

Racém cisz 1 -etil-12,12-b-dlmetill-23,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo(2,3-a]kinolizin-l-karbonsav-etil-észter etánszulfonsavas sója

0,570 g (0,0016 mól) a 17. példa szerint előállított bázist 100 ml éterben oldunk, majd jeges hűtés és keverés közben hozzácsepegtetjük 0,177 g (0,0016 mól) etánszulfonsav 10 ml éterrel készült oldatát. A kivált sót szűrjük, szárítjuk.

Termelés: 0,680 g (01%), aceton és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva tovább tisztítható, op.: 198-201°C.

Elemanalízis: C₂ 4 H₃₆N₂O₅S összegképlet (mólsúly: 646,61) alapján:

számított%: C 62,04, H7.81, N6,03, S 6,90;

talált%: C 61,95, H 7,78, N 6,08, S 6,59.

19. példa

Racém cisz l,12,12b-trimetil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahldro-lndolo[2,3 ,-a]kinolizln-l -karbonsav-etil-észter

50—60 ml cseppfolyós ammóniába —70°C-on katalitikus mennyiségű vas(HI)-nitrát-víz(l/9)et, majd kis részletekben 0,92 g (0,04 mól) fémnátriumot adunk erőteljes keverés közben. A nátrium oldódása, a kék szín eltűnése és a szűrke nátrium-amid csapadék kiválása után az elegybe ~60°C-on 3,12 g (0,01 mól) 15. példa szerint előállított racém transz 12b-metfl-l ,2 3,4,6,7,12,12b-oktahidro-índolo[2,3-ajklnollzin-l-karbonsav-etil-észter 100 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük. 3 órai keverés után - miközben a belső hőmérséklet ~40°Cra emelkedik - a reakcióelegy hőmérsékletét -50°Cra hűtjük és becsepegtetjük 5,67 g (0,04 mól) metll-jodldot, majd addig keverjük, míg a belső hőmérséklet ismét —40°C-ra emelkedik (mintegy 2 óra). Ezután a külső fürdőt elvéve az ammóniát elpárologtatjuk, a visszamaradt oldatot bepároljuk, a maradékot 300 ml kloroformban oldjuk, háromszor ISO ml vizzel mossuk és szilárd, vízmentes magnézium-ezulfátos szárítás után bepároljuk. A maradékot 250 g szilikagélen (Geduran SÍ 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú petroléterrel kromatografálva tisztítjuk.

Termelés 0377 g (11%), op.: 124-125^eC, Rf: 0,55 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú petroléter, UV fény).

20. példa

Racém-2-acetll-2-etll-5 - [2-(3 -indolil)-etil]amino -valeriánsav-etil-észter

0,140 g (0,0005 mól) a 8. példa szerint előállított (±)-2-(3 -bróm-propfl)-2-etil-acetecetsav-etll-észter 2 ml klór-benzolos oldatához 0,160 g (0,001 mól) triptamlnt adunk és 150^eC hőmérsékletű olajfürdőben visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 45 percen át forraljuk. Lehűlés után a csapadékot szüljük, klór-benzollal mossuk, majd az egyesített klór-benzolos oldatot 40°C hőmérsékletű fürdőben bepároljuk. A maradékot 40 g szilikagélen (Geduran SÍ 60, szemcseméret.· 0,063—0,200 mm) 5% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk.

Termelés: 0,076 g (42%), beszilárduló olaj, Rf: 0,23 (Polygram SIL G/UV254, 5% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

21. példa

5-Acetil-6-metil-3,4-dihidro-2H-plrán

130,4 g (1,3 mól) 2,4-pentándion, 251,9 g (1,6 mól) 13-bróm-klór-propán, 168 g (1,2 mól) vízmentes kálium-karbonát, 1 g vízmentes nátrium-jodid és 250 ml vízmentes aceton keverékét a levegő nedvességének kizárása mellett 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben forralunk. Lehűlés után az elegyet szűrjük, négyszer 150 ml vízmentes acetonnal mossuk, majd az egyesített acetonos oldatot bepároljuk, végül a maradékot vákuumban 50 cm hosszú Vigreux kolonnán át frakcionáltan desztilláljuk.

Termelés: 624,2 g (35%), fp.: 76-79°C Hgmm-en, n²/:1,5040.

Elemanalízis: eredmények: C₈H,₂O₂ összegképlet (mólsúly: 140,18) alapján: számitott%: C 68,54, H 8,63;

talált%: C 68,47, H 8,88.

22. példa

3-(3 -Bróm -propil)24 ,-pentá dión

35,0 g (0,25 mól) a 21. példa szerint előállított

5-acetil-6-metíl-3,4-dihidro-2H-piránt szobahőmérsékleten keverés közben 250 ml 33%-os hidrogén-bromidos ecetsav oldatba csepegtetünk, majd az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkamazásával keverés közben forraljuk. Lehűlés után az elegyet 1 kg jeges vízbe öntjük, majd háromszor 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatot háromszor 50 ml vízzel, háromszor 50 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül kétszer 50 ml vizzel mossuk, szilárd, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, derítőszénnel derítjük, majd bepároljuk. A nyert nyersterméket rövid Vigreux kolonnán át vákuumban frakcionált desztillációval tisztítjuk.

Termelés: 403 g (73%), fp.: 115-119^&C 2 Hgmmen π²β: 1,4996.

Elemanalízis eredmények: C₈H₁₃BrO₂ összegképlet (mólsúly: 221,09) alapján: számított%: C 43,46, H 5,93, Br 36,14;

talált%: C 44,14, H 631, Br 36,29.

-11194 220

23. példa

-3-AcetU-1 -(2-(3-indolil)-etil]-2-metil-l ,4,5,6-tetrahldro-píridln

2,21 g (0,01 mól) a 22. példa szerint előállított

3-(3-bróm-propa)-2,4-pentándion 50 ml klór-benzolos oldatához 3,20 g (0,02 mól) triptamint adunk és 150°C hőmérsékletű olajfürdőben 10 percig keverés közben forraljuk hagyva a keletkező vizet a klór-benzollal kidesztillálni. Lehűlés után a csapadékot szüljük, klór-benzollal mossuk, majd az egyesített klór-benzolos oldatot 40°C hőmérsékletű fürdőből rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot 220 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063— 0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva állítjuk elő a terméket, melyet kívánt esetben toluolból átkristályosítva tovább tisztíthatunk.

Termelés: 1,028 g (47%), op.: 129-131°C, Rf.: 0,23 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

Elemanalízis eredmények a Ci₈H₂₂N₂O összegképlet (mólsúly: 282,37) alapján: számított%: C 76,56, H 7,85, N 9,92;

talált%: C 76,91, H 8,00 N 9,98.

24. példa

Racém cisz-acetil-12b-metil- 1,2,3,4,6,7,12,12boktahidro-lndolo[2,3,-a]kinolizin

0,424 g (0,0015 mól) a 23. példa szerint előállított 3 -acetil-1 [2-(3-indoliI)-etilj-2-metil-l ,4,5,6,-tetrahldro-plridint 7,5 ml tömény sósav és 7,5 ml víz elegyében oldunk és 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot 30 ml vízzel hígítjuk és

5,3 g nátrium-karbonáttal lúgosítjuk, a kivált kristályos terméket szűrjük, vízzel mossuk, majd foszfor (V)-oxid fölött vákuumban szárítjuk. Kívánt esetben a terméket tovább tisztíthatjuk n-hexánból vagy vizes metanolból végzett átkristályosítással.

Termelés: 0,382 g (90%), op.: 118-120°C, Rf.: 0,64 (Polygram SIL G/UV754, 5% dietil-amin tartalmú 1,2-diklór-etán, UV fény).

25. példa

Racém cisz-acetil- 12b-metil-l ,2,3,4,6,7,12,12b•oktahldro-indolo[2,3-a]kinolizln

0,282 g (0,001 mól), a 23. példa szerint előállított 3-acetll-l [2-(3-indolil)-etÜ]-2-metil-1 ,4,5,6-tetrahidro-plridint 5 ml vízmentes etanol és 5 ml vízmentes dioxán elegyében oldunk, az oldathoz 0,75 ml (0,005 mól) 6,6 mólos sósavas vízmentes dioxánt adunk, majd 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben forralunk. Ezután az oldatot bepároljuk, a párlási maradékról 10 ml vízmentes etanolt desztillálunk le, a maradékhoz 15 ml étert és 5 ml 10%-os nátrium-karbonát oldatot adunk és óvatosan jól összerázzuk. Elválasztás után a vizes fázist háromszor 10 ml éterrel extraháljuk, majd az egyesített éteres oldatot 2 ml 10%-os nátrium-karbonát oldattal és kétszer 5 ml vízzel mossuk, majd szilárd, vízmentes magnézium-szulfátos szárítás után bepároljuk. A maradékot 80 g szilikagélen 20% dietil-amln tartalmú ciklohexánnal kromatografálva a 12b0-metil epimer (0,039 g, 14%, Rf,: 0,64) mellett kapjuk a tiszta terméket.

Termelés 0,049 g (17%), állásra beszilárduló olaj, Rf.: 0,51 (Polygram SIL G/UV754, 5% dietil-amin tartalmú 1,2-diklór-etán, UV fény).

26. példa

Racém l-fenil-2-(3-klór-propil)l 3-butándlon

0,81 g (0,005 mól) í-fenil-1,3-butándiont oldunk 5 ml (0,005 mól) 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid oldatban, majd 1,22 g (0,006 mól) 1,3-jód-klór-propánt adunk hozzá. 1 napi állás után 20 ml vízmentes éténél hígítjuk, majd a kiváló anyagot szüljük, vízmentes éterrel mossuk, végül az egyesített éteres oldatot bepároljuk, A maradékot 90 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 30% düzopropil-éter tartalmú ciklohexánnal kromatografálva kapjuk a tiszta terméket.

Termelés: 0,225 g (19%), olajszerű anyag, Rf: 0,21 (Polygram SIL G/UV7154, 30% diizopropil-éter tartalmú ciklohexán, UV lény).

27. példa

3-benzoil-l -(2-(3-indolil)-etil]-2-metil-l ,4,5,6,-tetrahidro-piridin

0,140 g (0,00059 mól) a 26. példa szerint előállított racém l-fenil-2-(3-klór-propil)-l,3-butándion 3 ml klór-benzolos oldatához 0,188 g (0,00117 mól) triptamint adunk és a reakció elegyet 150°C hőmérsékletű ólajfürdőben 1 órán át keverés közben forraljuk, miközben a keletkező víz a klór-benzollal lassan desztillál. Lehűlés után a csapadékot szűrjük, klór-benzollal, diklór-metánnal, végül acetonnal alaposan mossuk, majd az egyesített oldatot 45°C hőmérsékletű fürdőből rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot 40 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva állítjuk elő a tiszta terméket.

Termelés: 0,115 g (57%), op.: 145-153°C.

Rf.: 0,27 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

28. példa

Racém transz l-benzoil-12b-metil-l,2,3,4,6,7,12,12boktahidro-lndolo(2,3-a]kinolizin

0,084 g (0,000244 mól) a 27. példa szerint előállított 3-benzoil-l -(2-(3-indolil)-etíl]-2-metil-l ,4,5,6-tetrahldro-piridin 0,185 ml (0,00122 mól) 6,6 mólos sósavas vízmentes dioxánt adunk és az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűlés után az oldatot bepároljuk, a maradékhoz 10 ml diklór-metánt és 10 ml vizet adunk, majd nátriumkarbonáttal lúgosítjuk. Elválasztás után a vizes oldatot 5 ml diklór-metánnal mossuk, majd az egyesített diklór-metános oldatot bepároljuk. A maradékot 12 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú ciklohexánnal kromatografálva tisztítjuk.

Termelés: 0,045 g (54%), beszilárduló olaj, Rf: 0,45 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú ciklohexán, UV fény).

29. példa

Racém-benzofl-5-klór-valerlánsav-etil-észter

4.80 g (0,025 mól) etil-benzoll-acetáthoz 25,0 ml (0,025 mól) 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónlum-fluorld oldatot adunk, majd 30 perc múlva 6,10 (0,03 mól) 1,3-jód-klór-propánhoz öntjük és egy éjszakán át állni hagyjuk. 100 ml

-121

194 220 vízmentes éter hozzáadására kiváló anyagot szűrjük, kétszer vízmentes éterrel jól kimossuk, majd az egyesített éteres oldatot bepároljuk. A maradékot vákuumban rövid Vigreux kolonnán át desztillálva kapjuk a terméket, melyet kívánt esetben szilikagélen 5% etil-acetát tartalmú toluollal kromatografálva tovább tisztíthatunk.

Termelés: 1,89 g (28%), fp.: 142-145°C 0,2 Hginm-en, Rf: 0,33 (Polygram SIL G/UV254, 5% etil-acetát tartalmú toluol), η⁵θ: 1,5260.

30. példa

2-fenil-l-[2-(3-lndolil)-etil]-l,4,5,6-tetrahidro-nikotinsav-etil-észter

0,229 g (0,00085 mól) a 29. példa szerint előállított racém 2-benzoÍl-5-klór-valeriánsav-etil-észter 5 ml klór-benzolos oldatához 0,273 g (0,0017 mól) triptamint adunk és az elegyet 150°C hőmérsékletű olajfürdőben 5 órán át keverés közben forraljuk, miközben a keletkező vizet a klór-benzollal lassan desztillálni hagyjuk. Lehűlés után a csapadékot szűrjük, klór-benzollal mossuk, majd az egyesített klór-benzolos oldatot 40°C hőmérsékletű fürdőből rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot 40 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva nyerjük a terméket.

Termelés: 0,167 g (52%), beszilárduló olaj, Rf: 0,42 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

31. példa

Racém 12b -fenil-1,2 3,4,6,7,12,12b-oktahldro-lndolo[2,3-a]kinolizln-l-karbonsav-etil-észter

0,107 g (0,000286 mól) a 30. példa szerint előállított 2-fenil-l [2-(3-indoUl)-etll]-l ,4,5,6,-tetrahidro-nikotinsav-etil-észter 1,5 ml vízmentes etanol és

1,5 ml vízmentes dioxános oldatához 0,225 ml (0,0015 mól) 6,6 mólos sósavas vízmentes dioxánt adunk és az oldatot 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűlés után az oldatot bepáioljuk a maradékhoz 15 ml étert és 5 ml 10%-os nátrium-karbonát oldatot adunk és jól összerázzuk. Elválasztás után a vizes oldatot kétszer 10 ml éterrel mossuk, majd az egyesített éteres oldatot 5 ml 10%-os nátrium-karbonát oldattal, majd kétszer 5 ml vízzel mossuk, szilárd, vízmentes magnázium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,0630,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú ciklohexánnal kromatografálva kapjuk a célvegyületet.

Termelés: 0,027 g (25%), áŰásra bekrlstályosodó olaj, op.: 140-146’C, Rf: 0,74 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú ciklohexán, UV fény).

32. példa l-[2-(5-Hidroxl-indol-3-fl)etU]-2-metil-l,4,5,6-tetrahldro-nikotlnsav-etil-észter

2,73 g (0,0132 mól) racém 2-(3-klór-propfl> -acetecetsav-etil-észter 15 ml klór-benzolos oldatához 233 g (0,0132 mól) 5-hidroxi-triptamint és

2,19 ml (0,0158 mól) kálium-hldroxldon szárított trietil-amint adunk, majd az elegyet 3 órán át 150°Con melegítjük hagyva a klór-benzolt lassan kidesztillálni. Lehűlés után a kivált trietil-amln-hldrokloridot kiszűrjük, a szürletet rotációs bepárlón szárazra pároljuk és a nyersterméket szilikagélen (200 g Geduran Si 60; szemcsemétet: 0,063-0,200 mm) oszlopkromatográfiás módszerrel 30% dietil-amin tartalmú toluollal tisztítjuk.

Termelés: 2,2 g (43%), barna olaj, Rf 0,44 (Polygram SIL G/UV254, 30% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

33. példa

Racém transz 9-hidroxl-12b-metfl-l,23,4,6,7,12,12b-oktahldro-lndolo[2,3 -a]-klnolizin -1 -karbonsav-etil-észter

0,037 g (0,000113 mól) a 32. példa szerint előállított l-[2-(5-hidroxi-indol-3-ll)-etil]-2-metil-1 ,4,5,6-tetrahidro-nUcotinsav-etll-észtert 1,16 ml 1 : 1 vizes sósavban oldunk és 15 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vízzel háromszorosára hígítjuk, 0,1 g borkősavat és 0,5 g nátrium-karbonátot adunk hozzá (pH 10), majd kloroformmal extraháljuk. Szilárd vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás után rotációs bepárlón szárazra pároljuk, majd a nyersterméket oszlopkromatográfiás módszerrel szilikagélen (2 g Geduran SÍ 60, szemcseméret: 0,0630,200 mm) 20% dietil-amin tartalmú toluollal tisztítjuk.

Termelés: 0,009 g (243%) sárga olaj, Rf: 0,47 (Polygram SIL G/UV254, 20% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

34. nélda

Racém transz 9-klór-l 2h inetil-1,23.4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]klnolizin-l-karbonsavetil-észter

6,24 g (0,02 mól) racém transz 12b-metíl-l,23,4, 6,7,' ,12,12b-oktahidro-indolo[23-a]kinolizin-l -karbonsav-etil-észtert 0,025 g jód jelenlétében 15 ml szulfonll-kloridban 30 percen át visszafolyó hűtő alatt forraltunk. Ezután a szulfonil-klorid feleslegét rotációs bepárlón eltávolítottuk, majd a maradékot felvettük kloroformban és mostuk vízzel. Szilárd vízmentes magnéziumszulfáton történő szárítás után az oldószert rotációs bepárlón eltávolítottuk és a nyersterméket szilikagélen (400 g Geduran SÍ 60; szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú ciklohexánnal tisztítottuk.

Termelés: 2,2 g (31,7%), bekristályosodó olaj, op.: 123-124°C, Rf: 0,46 (Polygram SIL G/UV754, 10% dietil-amin tartalmú ciklohexán, UV fény).

35. példa

-(2-(-1 -benzil-indol-3 -il]-etil]-metil-1,4,5,6-tetrahidro-nikotin sav-e til-észter

4,14 g (0,02 mól) racém 2-(4-klór-propil)-acetecetsav-etU-észter 20 ml klór-benzolos oldatához 5,0 g (0,02 mól) N-benzil-triptamlnt és 332 ml (0,024 mól) kálium-hldroxldon szárított trietilamint adunk, majd az elegyet három órán át 150°Con melegítjük, hagyva a klór-benzolt lassan kidesztfllálni. Lehűlés után a kivált trletil-amin-hldroklorldot ldszűijük, a szürletet rotációs bepárlón szárazra pároljuk és a nyersterméket szilikagélen (200 g Geduran Sl 60; szemcseméret: 0,063-0,200 mm) oszlopkromatográfiás módszerrel 10% dietil-amin tartalmú toluollal tisztítjuk.

Termelés: 60 g (74,5%), sárga olaj, Rf: 0,71· (Polygram SIL G/UV254, 10% dletŰ-amin tartalmú toluol, UV fény).

-13194 220

36. példa

Racém transz 12-benzil-I2b-metfl-l ,23,4,6,7,12,12b-oktahldro-lndolo[2,3-a]-kinolizin-1 -karbonsav-etil-észter

0,201 g (0,0005 mól) a 35. példa szerint előállított l-[2-úl-benzfl-indoí-3-il)-etU]-l ,4,5,6-tetrahidro-nfkotlnsav-etil-észtert 2 ml dioxánban oldunk és 1 ml tömény sósavat adunk hozzá, majd két napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciókeveréket bepároljuk, 5 ml diklór-metánban oldjuk, 3 ml vizet adunk az oldathoz, majd 10%-os nátrium-karbonát oldattal lugosítjuk. Elválasztás után a vizes részt kétszer 5 ml diklór-metánnal mossuk, majd az egyesített diklór-metános oldatot szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, majd oszlopkromatográfiás módszenei szilikagélen (15 g Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 2% trietil-amin tartalmú etil-acetát eluenst használva tisztítjuk.

Termelés: 0,022 g (10,9%), barna olaj, Rf: 0,57 (Polygram SIL G/UV254, 2% trietil-amin tartalmú etil-acetát, UV fény).

37. példa

Racémclsz 1 -benzil-12,12b-dimetil-1,2 3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[23-a]kinolizin-l-karbonsav-etfl-észter

1,75 ml (0,0124 mól) vízmentes diizopropil-amin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát argon atmoszférában —50 C-ra hűtjük és hozzáadunk 6,85 ml (0,011 mól) 1,6 mólos n-hexános n-butil-litium oldatot, 5 percet keveijük — 50°C-on, majd 10 percet -30°C-on. Ezután -78°C-ra hűtjük és hozzáadunk 1,85 ml (0,011 mól) vízmentes hexajnetil-foszforsav-triamidot, majd 1 órát ezen a hőfokon kevertetjük. —70°C-on hozzácsepegtetünk 0,979 g (0,003 mól) a 15. példa szerint előállított (racém transz)-12,12b-dimetil-l,2 fi,4,6,7,12,12b-oktahidro-índolo[2,3-a]kinolizin-l-karbonsav-etfl-észter 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 5 percet ezen a hőmérsékleten és 30 percet 0°C-on kevertetjük. 1,55 ml (0,013 mól) benzil-bromidot hozzáadva az elegyet további 30 percet kevertetjük 0°C-on. A külső hűtést megszüntetve a reakcióelegyhez 50 ml 25%-os nátrium-klorid oldatot adunk, jól összerázzuk, elválasztjuk a két fázist és a vizes részt 30 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A szárazmaradékot szilikagél oszlopon (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 10% dietfl-amin tartalmú petroléterrel kromatografálva tisztítjuk.

Termelés: 0,272 g (21,8%), állásra bekristályosodó olaj, op.: 127-131°C, Rf: 036 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú petroléter,

UV fény).

Elemanalízis eredmények a C₂₁H₃₂N₂O₂ összegképlet (mólsúly: 416,55) alapján: szám(tott%: C 77,85, H 7,74, N 6,73; talált%: C 77,96, H 7,69, N 6,75.

38. példa

2-metfl-l -[2-{5-metoxi-indol-3 -fl ]-etÜ)-1,4,5,6-tetrahldro-nikotinsav-etfl-észter

0,209 g (0,0011 mól) 5-metoxl-triptamint, 0,248 g (0,0012 mól) racém 2-(3-klór-propfl)-acetecetsav•etfl-észtert és 0,258 g (0,002 mól) vízmentes dlizopropfl-etfl-amint 5 ml klór-benzolban keverés közben 45 percet át enyhén forralunk, hagyva a klór-benzolt lassan kidesztfllálni. A kivált csapadékot lehűlés után szűrjük, háromszor 1 ml klórbenzollal mossuk, majd az egyesített klór-benzolos oldatot bepároljuk. A maradékot 40 g szilikagélen (Geduran SÍ 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 10% dietfl-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk.

Termelés: 0,128 g (34%), beszflárduló olaj, Rf: 0,49 (Polygram SIL G/UV₂54, 10% dietfl-amin tartalmú toluol, UV fény).

39. példa

Racém transz 12b-metfl-9-metoxi-l,23,4,6,7,12,12boktahidro-indolo[2,3-a]kinolizln-l-karbonsav-etil-észter

2,57 g (0,0135 mól) 5-metoxi-triptamint, 2,89 g (0,014 mól) racém 2-(3-klór-propil)-acetecetsav-etil-észtert és 3,61 g (0,028 mól) vízmentes diizopropfl-etfl-amint 50 ml klór-benzolban keverés közben 45 percen át enyhén fonalunk hagyva a keletkező vizet a klór-benzollal lassan kidesztfllálni. A kivált csapadékot lehűlés után szűrjük, háromszor 10 ml klór-benzollal mossuk, majd az egyesített klór-benzolos oldatot bepároljuk. A maradékot — amely a nyers

2-metfl4[5-metoxl-indol-3 -fl)-etfll-1,4,5,6-tetrahidronikotinsav-etil-észter - 25 nu etanolban oldjuk, majd 25 ml tömény sósav és 25 ml víz elegyét adjuk hozzá. 3 órai szobahőmérsékleten való állás után 50 ml vízzel hígítjuk, 50 ml diklór-metánt adunk hozzá, majd nátrium-karbonáttal pH 10-ig lugosítjuk. Elválasztás után a vizes részt háromszor 25 ml diklórmetánnal extraháljuk, majd az egyesített diklór-me'ános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfátos szárítás után bepároljuk. A maradékot 400 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,0630,200 mm) 10% trietil-amin tartalmú toluollal ismételten kromatografálva kapjuk a terméket.

Termelés: 1,45 g (31%), állásra bekristályosodó olaj, op.: 82-85°C, Rf: 0,55 (Polygram SIL G/UV₂₅4, 10% trietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

40. példa

Racém transz 12b-metíl-9-metoxi-l,23,4,6,7,12,12bdktahidro-indolo[2 fi -a ]kinolizin-l -karbonsav-etil -észter sósavas sója

0,684 g (0,002 mól) a 39. példa szerint nyert bázis 5 ml ízopropfl-alkoholos oldatához 036 ml (0,0021 mól) 5,9 mólos sósavas vízmentes dfoxint adunk cseppenként keverés közben. A termék rövidesen kikristályosodik és izopropil-alkoholból átkristályosítható.

Termelés: 0,606 g (80%), op.: 254—256°C bomlás közben,

Elemanalízis eredmények a C₂oH₂₇C1N₂O_s összegképlet (mólsúly: 378,88) alapján: számított %: C 63,40, H 7,18, N 739,

Clionos 936;

talált %: C 63,25, H 7,10, N 737

Clionos 9,19.

41. példa

Racém cisz 12b-metfl-9-metoxi-l ,23,4,6,7,12,12b-oktahidro-lndolo[2 ,3-a]ldnoUzIn-l -karbonsav-e tű-észter

A 39. példában leírt racém transz 12b-metfl-9-metoxl-1,2 3,4,6,7,12,12b-oktahidro4ndolo[2 fi -ajki14

-141

194 220 η olizin-I -karbonsav-e til -észter kromatografálásánál a 0,46 Rf-ü anyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtve kapjuk a terméket.

Termelés: 0,285 g (6,2%), sűrű olaj, Rf: 0,46 (Polygram SIL G/UV254; 10% trietil-amin tartalmú toluol?UV fény).

42. példa

2-metil-l -[2-(6-metoxi-lndol-3-il)-etil]-l ,4,5,6,-tetrahldro-nikotinsav-etil-észter

0,190 g (0,001 mól( 6-metoxi-triptamint, 0,228 g (0,0011 mól) racém 2-(3-klór-propil)-acetecetsav-etfl-észtert és 0,258 g (0,002 mól) vízmentes dilzopropfl-etil-amlnt 5 ml klór-benzolban keverés közben 90 percen át enyhén forralunk hagyva a klór-benzolt lassan kidesztillálni. A kivált csapadékot lehűlés után szűrjük, háromszor 1 ml klór-benzollal mossuk, majd az egyesített klór-benzolos oldatot bepároljuk. A maradékot 40 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk.

Termelés: 0,128 g (37%), állásra beszilárduló olaj, Rf: 0,35 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amín tartalmú toluol, UV fény).

43. példa

Racém transz 12b-metil-10-metoxi-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3 -ajkinolizin-1 -karbonsav-e til-észter

0,099 g (0,00029 mól) a 42. példa szerint előállított 2-metil-l -[2-(6-metoxi-indol-3-il)-etil]-l ,4,5,6-tetrahidro-nikotinsav-etil-észtert 1,5 ml tömény sósav és 1,5 ml víz elegyében oldunk és 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 5 ml vízzel hígítjuk, nátrium-karbontátal pH 10-ig lugosítjuk, majd háromszor 10 ml diklór-metánnal extraháljuk, végül a diklór-metános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfátos szárítás után bepároljuk. A nyersterméke . 20 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 5% dietil-amin tartalmú tetraklór-metánnal kromatografálva tisztítjuk.

Termelés: 0,085 g (86%), állásra beszilárduló olaj, Rf: 0,42 (Polygram SIL G/UV254, 5% dietll-amin tartalmú tetraklór-metán, UV fény).

44. példa

2-metil-l [2-(5-metil-lndol-3-il)-etil]-l ,4,5,6-tetrahidro-nlkotinsav-etil-észter

0,191 g (0,0011 mól) 5-metil-triptamlnt, 0,248 g (0,0012 mól) racém 2-(3-klór-propil)-acetecetsav-etíl-észtert és 0,258 g (0,002 mól) vízmentes diizopropfl-etil-amlnt 5 ml klór-benzolban keverés közben 60 percen át enyhén forralunk hagyva a klór-benzolt lassan kidesztillálni. A kivált csapadékot lehűlés után szüljük, háromszor 1 ml klór-benzollal mossuk, majd az egyesített klór-benzolos oldatot bepároljuk. A maradékot 40 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk.

Termelés: 0,135 g (38%), állásra beszflárduló olaj, Rf: 0,52 (Polygram SIL G/UV254, 10% dletfl-amin tartalmú toluol, UV fény).

45. példa

Racém transz 9,12b-dlmetfl-l,23,4,6,7,12,12b-oktahidro-lndolof 2,3 -ajkinolizin -1 -karbonsa v-etil-észter

5,05 g (0,029 mól) 5-metil-triptamlnt, 6,20 g (0,03 mól) racém 2-(3-klór-propfl)-acetecetsav-etfl-észtert és 7,74 g (0,06 mól) vízmentes dflzopropfl-etil-amint 100 ml klór-benzolban keverés közben 60 percen át enyhén forralunk hagyva a keletkező vizet a klór-benzollal lassan kidesztillálni. A kivált csapadékot lehűlés után szűrjük, háromszor 15 ml klórbenzollal mossuk, majd az egyesített klór-benzolos oldatot bepároljuk. A maradékot - amely a nyers 2-metil-l [2-(5-metfl-indol-3-il)-etil]-l ,4,5,6-tetrahidro-nikotlnsav-etfl-észter - 45 ml tömény sósav és 45 ml víz elegyével szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd dekantáljuk. A sűrű, olajos fázishoz 100 ml vizet és 25 ml diklór-metánt adunk, majd nátrium-karbonáttal pH 10-íg lugosítjuk, majd elválasztás után a vizes részt még kétszer 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A nyersterméket 500 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063— 0,200 mm) 5% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk.

Termelés: 3,05 g (32%), állásra bekristályosodó olaj, n-hexánból átkristályosítható, op.: 104—108°C, Rf: 0,54 (Polygram SIL G/UV254, 5% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

46. példa

Racém cisz 9,12b-dimetil-l ,23,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-karbonsav-e til-észter

A 45. példában leírt racém transz 9,12b-dimetil-1,2 3.4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3 -a jkinolizin-l-karbonsav-etil-észter készítésénél a sósavas ciklizálás utáni dekantálással nyert vizes oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, majd nátrium-karbonáttal pH 10-ig lugosítjuk és háromszor 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 5% dietil-amin tartalmú toluollal, majd 5% dietfl-amin tartalmú ciklohexánnal kromatografálva nyerjük a terméket.

Termelés: 0,428 g (4,5%), sűrű olaj, Rf: 031 (Polygram SIL G/UV254, 5% dietil-amin tartalmú ciklohexán, UV fény).

47. példa

Racém transz 9,12b-dimetil-l,23,4,6,7,12,12b-oktahidro-índolo[2,3-a]klnolizin-1 -karbonsav-etil-észter sósavas sója

0,978 g (0,003 mól) a 45. példa szerint nyert bázis 5 ml izopropil-alkoholos oldatához 0,535 ml (0,00315 mól) 5,9 mólos sósavas vízmentes dioxánt csepegtetünk keverés közben. A termék egy éjszakai állásra kikristályosodik.

Termelés: 0,804 g (74%), op.: 244-247°C bomlás közben.

Elemanalízis eredmények: C₃oHj7C1N₃Oj összegképlet (mólsúly 362,88) alapján:

-151

194 220 számított %: C 66,19 Η 7,50, Ν 7,72, talált %: ’H7,40, N 7,56 «Ionos^9,88·

48. példa

Racém cisz l-butil-12,12b-dimetfl-l,23,4,6,7,12,12boktahldro-Indolof 2 3 -a ]kinolizín-l -karbonsav-e til -észter

1,75 ml (0,0124 mól) vízmentes diizopropil-amln 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát argon atmoszférában — 50°C-ra hűtjük és hozzáadunk 6,85 ml (0,11 mól) 1,6 mólos n-hexános n-butil-lltium oldatot, 5 percet keveijük -50°C-on, majd 10 percet -30^eC-on. Ezután —78°C-ra hűtjük és hozzáadunk 1,85 ml (0,011 mól) vízmentes hexametil-foszforsav-trfamidot, majd 1 órát ezen a hőfokon kevertetjük. -70°C-on hozzácsepegtetünk 0,979 g (0,003 mól) a 15, példa szerint előállított racém transz 12,12b-dimetfl-l ,23,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-karbonsav-etil-észter 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 5 percet ezen a hőmérsékleten és 30 percet 0°C-on kevertetjük. 1,5 ml (0,013 mól) butil-jodidot hozzáadva az elegyet további 30 percet kevertetjük 0°C-on. A külső hűtést megszüntetve a reakcióelegyhez 50 ml 25%-os nátriumklorid oldatot adunk, jól összerázzuk, elválasztjuk. A vizes részt 30 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A szárazmaradékot szflikagél oszlopon (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063— 0,200 mm) 0,5% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografáljuk.

Termelés: 0,45 g (39,2%), állásra bekristályosodó olaj; Op.: 110—114°C, n-hexán, Rf: 0,77 (Polygram SIL G/UV754, 0,5% dietilamin tartalmú toluol, UV fény).

Elemanalízis eredmények a C₂₄H₃₄N₂0₂ összegképlet (mólsúly: 382,53) alapján: számított %: C 75,35, H 8,96, N 732; talált %: C 75,39, H 8,93, N 7,40.

49. példa

5-(3-fenÜ-propionÍl)-6-(2-fenil-etil)-3,4-dihidro-2H-pirán

2,8 g (0,01 mól) l,7-difeiűl-heptán-3,5-dlont (Ch. R. Hauser, T. M. Harris: J. Am. Chem. Soc, 81, 1154 (1959)) 100 ml, kálium-karbonáton szárított acetonban oldunk, és az oldathoz 3,85 g (0,012 mól) klór-bróm-propánt, 138 g (0,01 mól) Izzított kálium-karbonátot valamint 0,1 g Izzított nátrium-jodidot adunk, majd 24 órán át forraljuk. Lehűlés után a kálium-karbonátot kiszűrjük, acetonnal mossuk. A szürletet rotációs bepárlón bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon (Gedurán Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 10% etil-acetát tartalmú petroléterrel kromatografálva nyerjük a tiszta terméket.

Termelés: 0,8 g (25%), halványsárga olaj, Rf: 031 (Polygram SIL G/UV254, 10% etil-acetát tartalmú petroléter, UV fény).

Elemanalízis eredmények a C₂₂H₂₄O₂ összegképlet (mólsúly: 320,41) alapján: számított %: C 82,46, H 7,55; talált %: C 82,57, H 706.

50. példa

4-(3-bróm-propil)-l ,7-difenfl-heptán-3,5-dión

2,3 g (0,0072 mól) a 49. példa szerint előállított

5-(3-fenil-propionil)-ó-(2-fenil-etil)-3,4-díhídrQ-2H-piránt 50 ml 33% hldrogén-bromidot tartalmazó ecetsavban oldunk és az oldatot 4 órán át forraljuk. Lehűlés után jeges vízre öntjük, majd a vizes oldatot háromszor 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos részt 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal savmentesre, majd vízzel semlegesre mossuk, vízmentes szilárd magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A szárazmaradékot szilikagél oszlopon (Gedurán Si 60; szemcseméret 0,0630,200 mm) 10% etil-acetát tartalmú petroléterrel kromatografálva nyerjük a tiszta terméket.

Termelés: 0,56 g (19,4%) halványsárga olaj, Rf: 0,21 (Polygram SIL G/UV254, 10% etil-acetát tartalmú petroléter, UV fény).

Elemanalízis eredmények a C₂₂H₂₅BrO₂ összegképlet (mólsúly: 40134) alapján: számított %. C 65,83, H 6,28, Br 19,91; talált %: C 65,74, H 6,25, Br 19,98.

57. példa

2-(2-fenll-etil)-3-(3-fenil-propionil)-l-[2-(indol-3-Il)-etfl]-l ,4,5,6-tetrahídro-piridin

0,2 g (0,000498 mól) az 50. példa szerint előállított 4-(3-bróm-propil)-l,7-difenÜ-heptán-3,5-diont 10 ml klór-benzolban oldunk, hozzáadunk 0,16 g (0,001 mól) triptamint majd 12 órán át forraljuk a reakcióelegyet. Lehűlés után az oldatot motorvákuummal rotációs bepárlón szárazra pároljuk, a szárazmaradéko' 50 ml kloroformmal jól eldörzsöljük, szűrjük, a kloroformos részt bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon (Gedurán Si 60, szemcseméret; 0,063-0,200 mm) 10% dietil amin tartalmú toluollal kromatografálva nyerjük a tiszta terméket.

Termelés: 0,112 g (56%) állásra bekristályosodó olaj, op.: 110- 115^WC, Rf » 0,41 (Polygram SIL G/IJV254, 10% dietilamin tartalmú toluol, UV fény).

Elemanalízis eredmények a C₃₂1<₃₄N₂O összegképlet (mólsúly: 462,61) alapján: számítottá: C 83,08, H7.41, N6,06; talált %: C 82,94, H 7,50, N 6,11.

52. példa

Racém transz l-(3-fenfl-propionil)-12b-(2-fenil-etil)-l ,23,4,6,7,12,12b-oktahidro-lndolo[23-alkinolizln

0,055 g (0,000119 mól) az 51. példa szerint előállított 2-<3-renil-etíl)-3-(3-fenil-propionil)-l -[2-(indol-3-fl)-etfl]-l ,4,5,6-tetrahldro-plridlnt 1 ml etanol és 1 ml tömény sósav elegyében feloldunk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyunk. Az oldathoz 10 ml vizet adunk, a kivált csapadékot szűrjük, 20 ml kloroformban szuszpendáljuk és 20 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 30 percen át kevertetjük. A kloroformos részt kétszer 10 ml vízzel mossuk, szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A szárazmaradékot szilikagél oszlopon (Gedurán Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 5% dietíl-amln tartalmú toluollal kromatografálva nyerjük a tiszta terméket.

Termelés: 0,015 g (273%) halványsárga olaj, Rf: 0,73 (Polygram SIL G/UV254, 5% dletfl-amín tartalmú toluol, UV fény).

-16194 220

53. példa

Racém cisz l-(3-fenll-proplonfl)-12b'(2-fenfl-etÍl)-1,23.4.6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a jkinolizin

52. példában leírt racém cisz 1-(3-fenil-propionü)-12 b -(2-fenil-etil)-1,2 3 A ,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[23-a]kinolizln kromatografálásánál a 0,59 Rf-ü anyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtve és bepárolva kapjuk a terméket.

Termelés: 0,013 g (23,6%), halványsárga olaj, Rf: 0,59 (Polygram SIL G/UV254, 5% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

A példákban leírt vegyületek szerkezetét - az elnevezésben megadott mélységig — ¹ H-NMR és szükség esetén ¹³-NMR spektroszkópia segítségével egyértelműen igazoltuk.

Claims (5)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás racém és optikailag aktív (I) általános képietű új l,12b-dlszubsztituált oktahidro-lndolo[2,3-alkinoUzln származékok - ahol

   R’ jelentése hidrogénatom, 8,9 vagy 10 helyzetű halogénatom, 8 vagy 10 helyzetű nitro-csoport, 1-4 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxlvagy hldroxil-csoport,

   R¹ jelentése hidrogénatom, 8 vagy 9 helyzetű halogénatom, 8 vagy 10 helyzetű nitro-csoport,

   R* jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkflfenll-(14 szénatomos)-alkíl-csoport;

   R® jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkflfenfl-(14 szénatomos)-alkil-csoport,

   R* jelentése 14 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(14 szénatomos)-alkll-csoport,

   R* jelentése (2-5 szénatomos)-alkil-karbonll-csoport, (2-5 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, fenll-karbonil- vagy fenil-(2-5 szénatomos)-alkil-karbonil-csoport - cisz és transz izomereik, valamint savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 011) általános képietű keton származékot - ahol R⁴, R⁵ és R* jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyező és

   X jelentése lehasadó csoport — abban az esetben, ha R^s jelentése hidrogénatomtól eltérő, valamely (II) általános képietű triptamln származékkal - ahol R¹ jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi- vagy hldroxil-csoport, R² jelentése hidrogénatom, R³ jelentése hidrogénatom, arll-(14 szénatomos)-alkll-csoport — kondenzálunk kívánt esetben valamely savmegkötő szer jelenlétében és a keletkező (V) általános képietű új triptamln származékot — ahol R^l, R², R³ jelentése a fenti, R⁴, R^s és R* jelentése az (T) általános képletnél megadottakkal egyező - ciklizáljuk, vagy ha R^s jelentése hidrogénatom, valamely (II) általános képietű triptamln származékkal - ahol R¹, R², és R³ jelentése a fenti - kondenzálunk kívánt esetben valamely savmegköt őszer jelenlétében, a kapott (VI) általános képietű új N-(lndolil-etil)-tetrahidro-piridln származékot - anol R^l, R², R³ jelentése a fenti, R⁴ és R* jelentése pedig az 0) általános képletnél megadottakkal egyező — ciklizáljuk, és kívánt esetben a kapott 0)általános képietű l,12b-diszubsztituált oktahldro-lndolo[2,3-a]klnolizin származékokból — ahol R* és/vagy R² jelentése hidrogénatom, R* jelentése a fenti, R⁴, R® és R* jelentése az 0) általános képletnél fent megadottakkal egyező — halogénezéssel vagy nitrálással 8, 9, 10 helyen halogénézett, vagy 9, 9 helyen dihalogénezett, illetve 8, 10 helyen nltrált vagy 8, 10 helyen dlnltrált származékokat állítunk elő és/vagy kívánt esetben az 0) általános képietű l,12b-diszubsztltuált oktahidro-lndolo[2,3-a]kinollzin származékokból - ahol R³ és/vagy R® jelentése hidrogénatom, R¹, R² jelentése a fenti, R⁴ és R® jelentése az 0) általános képletnél fent megadottakkal egyező - alkilezzük és/vagy kívánt esetben az 0) általános képietű l,12b-dlszubsztituált oktahldro-lndolof23-a]kinollzln származékokat — ahol R¹, R², R , R⁴, R^s és R⁶ jelentése a fenti — egy savval kezeljük vagy az (I) általános képietű 1,12b-dlszubsztltuált oktahidro-lndolo[2,3-a]klnolizin származék - ahol R¹, R², R³, R⁴, R® és R® jelentése a fent megadottakkal egyező — savaddiciós sóját valamilyen bázissal előnyösen nátrium-karbonáttal kezeljük és/vagy kívánt esetben a kapott cisz-transz izomer keveréket szétválasztjuk és/vagy kívánt esetben a racém 0) általános képietű oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin származékokat rezolváljuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (II) általános képietű triptamln származék - ahol R’, R² és R³ jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező — és a (III) általános képietű keton származék — ahol R⁴, R^s, R® és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező - kondenzálását egy inért szerves oldószerben 5CrC— 180°C előnyösen 100°C~140°C hőmérsékleten, kívánt esetben valamilyen savmegkötő szer jelenlétében vagy kívánt esetben a (II) általános képietű triptamin származék fölöslegében, a reakció hőmérsékletétől függően 5 perc és 48 óra közötti idő alatt végezzük.
3. 3. Az 1. Igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az (V) általános képietű triptamin származék cildizálását valamely inért szerves oldószerben 50°C-180^eC hőmérsékleten végezzük,
4. 4. Az 1. Igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (Vl) általános képietű N-(lndolfl-etll)-tetrahidro-plridin származék kondenzálást követő cikllzálását valamely inért szerves oldószerben vagy vízben, vagy ezek elegyében valamilyen sav jelenlétében végezzük.
5. 5. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy ώ 1. igénypont szerinti eljárással előállított racém vagy optikailag aktív új 1,12b-diszubsztltuált oktahidro-lndolo[2,3-a]kinolizin származékot - ahol

   R¹ jelentése hidrogénatom, 8, 9 vagy 10 helyzetű halogénatom, 8 vagy 10 helyzetű nitro-csoport, 14 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxivagy hidroxfl-csoport,

   R² jelentése hidrogénatom, 8 vagy 9 helyzetű halogénatom, 8 vagy 10 helyzetű nitro-csoport,

   R^s jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkil-, fenfl-(14 szénatomos)-alkÜ-csoport,

   R® jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkil-, fenfl-(14 szénatomos>aíkil-csoport,

   R⁴ jelentése 14 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenll-(14 szénatomos)-alkü-csoport,

   R* jelentése (2-5 szénatomos)-alkoxl-karbonfl- (25 szénatomos)-alkil-karbonll-, fenfl-karbonflvagy fenil-(2-5 szénatomos)-alkfl-karbonfl-cso17

   -171

   194 220 port gyászaiban szokásos hordozóanyagokkal és/vagy seclsz és/vagy transz izomeijeit vagy gyógyászatilag al- gédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítkalmazható savaddíciós sóit, mint hatóanyagot a gyó- ménnyé alakitjuk.