HU193903B

HU193903B - Process for preparing pyrrolyl-amino-piperidine derivatives and pharmaceutics comprising the same

Info

Publication number: HU193903B
Application number: HU843460A
Authority: HU
Inventors: Richard C Effland; Joseph T Klein
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1983-09-19
Filing date: 1984-09-13
Publication date: 1987-12-28
Also published as: US4452803A; GR80385B; AU577313B2; ES8607296A1; ZA847328B; ES549954A0; HUT35668A; KR850002266A; HU199140B; ES535973A0; KR880002626B1; EP0141968B1; PT79219B; DK443784D0; ES549953A0; ES8701753A1; EP0141968A1; PT79219A; ES8701754A1; JPS6087285A

Description

A találmány tárgya eljárás (1) általános képietű pirrolil-amino-piperidin-származékok, valamint farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására.

Az (I) általános képletben R jelentése 1—6 szénatomos alkil-, vagy tienil-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, vagy egy (a) általános képietű csoport, ahol R₆ jelentése 1—6 szénatomos alkiléncsoport és Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1—6 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport,

R, jelentése 2—6 szénatomos alkil-, (1—5 szénatomos alkil)-karbonil-, (1—6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1—5 szénatomos alkil)-tiokarbonil-, ciano-, (1—6 szénatomos alkilj-amino-karbonil-, 3—7 szénatomos cikloalkil-karbonil-, vagy (2—5 szénatomos alkenil)-karbonil-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyeknek képletében R jelentése fenil-etilcsoport, R, jelentése (1—6 szénatomos alkoxi)-karbonil, (1—5 szénatomos alkil)-karbonil- vagy cianocsoport, és R₂ jelentése hidrogénatom.

Az „alkil kifejezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoportot értünk, pl. metil-, etil-, propil-, terc-butil-, izopropil- stb. csoportot.

Az „alkoxi kifejezés olyan egyértékü csoportot jelent, amely egy éter-oxigénen keresztül kapcsolódó alkilcsoportot jelent, pl. metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, butoxi-, stb. A „halogén kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomok valamelyikét jelenti. Az „alkenil kifejezésen egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot értünk, amely egy kettőskötést tartalmaz, pl. CH₂=CH —, CH₃—C^CH^CH·,—CH=CH—, stb. A „tienil-(l—6 szénatomos alkil) kifejezés alatt a (b) képietű csoportot értjük, ahol R₆ jelentése 1—6 szénatomos alkiléncsoport.

A találmány szerinti vegyületek kiindulási anyagainak előállításához (II) általános képletü vegyületeket használunk, melyeket a Flitsch és munkatársai által a Chem. Bér. 102, 3268—3276 (1969) helyen ismertetett módon állítunk elő.

A (II) általános képletü vegyületeket a (III) általános képletü vegyületekkel kondenzáljuk 80 és 120°C közötti hőmérsékleten 2—24 óra alatt, inért oldószer, pl. benzol, toluol, ciklohexán, stb. jelenlétében, majd redukáljuk. A redukciót például nátrium-bór-hidrid segítségével, oldószerben, pl. izopropanolban, 60— 80°C-on végezzük, fgy a (IV) általános képletü vegyületeket kapjuk.

A (IV) általános képietű vegyületeket szokásos szubsztitúciós körülmények között, poláros oldószer, pl. dimetil-formamid, diklór-metán, kloroform, stb. és egy bázis, pl. kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, stb. jelenlétében, 25 és 60°C közötti hőmérsékleten, 2—24 óra hosszat 2

Hal—CO—R₃ képietű savhalogeniddel reagáltatjuk, ahol Hal jelentése halogénatom, R₃ jelentése 1 —5 szénatomos alkil-, 3—7 szénatomos cikloalkil- vagy 2—5 szénatomos alkenilcsoport. így az (V) általános képietű vegyületeket állítjuk elő.

Az (V) általános képletü vegyületek karbonilcsoportját ismert módon lehet redukálni, például borán-tetrahidrof u rán-komplexszel —30 és 0°C közötti hőmérsékleten 1—60 perc alatt, cink-amalgámmal sósavban, hidrogénnel, katalizátor, pl. palládium jelenlétében, és így vagy az olyan (I) általános képietű vegyületeket kapjuk, ahol R! jelentése 2—6 szénatomos alkilcsoport, abban az esetben, ha R₃ jelentése 1—5 szénatomos alkil- vagy 2—5 szénatomos alkenilcsoport. Az R₃ helyén 1—5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (V) általános képietű vegyületeket a Bull. Soc. Chim. Béig. 87, (3), 229—238 (1978) helyen ismertetett módon p-metoxi-fenil-tionorioszfin-szulfid-dimerrel reagáltatjuk, és így a találmány szerinti (VI) általános képietű vegyületeket kapjuk.

A (IV) általános képletü vegyületeket a szokásos szubsztitúciós reakciókörülmények között Hal—CN képietű halogén-cianiddal, ahol Hal jelentése halogén, pl. bróm, reagáltatjuk, és így a találmány szerinti (VII) általános képietű vegyületeket kapjuk.

A reakciót poláros oldószerben, pl. dimetil-formamidban, kloroformban vagy diklór-metánban, 25—60°C-on, 2—24 óra alatt hajtjuk végre.

A (IV) általános képletü vegyületeket szokásos szubsztitúciós reakciókörülmények között, poláros oldószerben, 25—60°C-on 2— 24 óra hosszat (VIII) általános képietű halogén-hangyasav-észterrel, ahol Hal jelentése halogénatom, R₄ jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, reagáltatjuk, így a találmány szerinti (IX) általános képietű vegyületeket kapjuk.

Ha a (IV) általános képietű vegyületeket

R₅—N=C=O (X) általános képietű izocianáttal, ahol R₅ jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, reagáltatjuk, akkor a találmány szerinti (XI) általános képietű vegyületeket kapjuk. Ezt a reakciót nem-poláros oldószerben, pl. benzolban, toluolban, xilolban, stb., 50—80°C-on, 4—24 óra alatt hajtjuk végre. A (XI) általános képietű vegyületek szokásos alkilezési módszerekkel N-szubsztituálhatók, például úgy, hogy nátriumsójukat (fémnátriummal vagy nátrium-hidriddel előállítva) egy alkiljodiddal, pl. metil-jodiddal vagy dimetil-szulfáttal kezeljük.

A találmány szerinti vegyületek értékes analgetikumok, mivel alkalmasak az emlősökben fájdalmak csillapítására. A vegyületek aktivitását az egereken 2-fenil-l,4-benzokinon által kiváltott vonaglási teszttel mutatjuk be. Ez a teszt az analgetikus hatás

-2193903 standard vizsgálómódszere (Proc. Soc. Exptl.

Bioi. Med. 95, 729 (1957)).

A találmány szerinti vegyületek analgeI. Tábl,

Vegyület ED₅₀ szubkután dózis mg/kg-testsúly tikus hatását vagy (a) 50%-os gátlási dózisban (ED₅₀), vagy (b) a gátlás százalékában fejezzük ki az.I. táblázatban, izat

ED50 orális % szubkután dózis mg/kg- csők- dózis

-testsúly kenés mg/kg

N- [1-(2-fenetil)-piperidin-4-il] -N-(ΙΗ-pir- q 3 rol-1-il)-propánamid-hidroklorid

N— C1 — (2—fenetil)-piperidin-4-il)]-N-(lH-pirrol-1-il)-acetamid-hidroklorid

N-[1-(2-fenetil)-piperidin-4-il]-N-(1H-pir- ₂ 4 rol-1-il)-karbaminsav-etil-észter-hidroklorid

N-[1-(2-fenetil)-piperidin-4-ilj-N-(IH-pírrol-1-il)-karbaminsav-metil-észter-hidroklorid

N-[ 1-(2-fenetil)-piperidin-4-il] -N-(1H-pirrol- 2.4 -1-il)-ciánamid-hidroklorid

N- {l-[2-(4-klór-fenil)-etiÍ|-piperídin-4-il} - _

-N-(1H-pirrol-1-il)-propán-amid

N-[1-(n-butil)-píperidin-4-iÍJ-N-( 1H-pirrol-1-il)-karbaminsav-etil-észter N- [1-(n-butil)-piperidin-4-il] -N-(1 H-pi γγο 1-1 —i1)-propánamid-maleát

1-(2-fenetil)-4-(1H-pirrol-1-íl)-amino-piperidin-maleát

N-{1-[2-(4-metoxi-fenil) -etil] -piperidin-4-il} -N-( 1H-pirrol-1-il)-propánamid

N-{l~[2-(4-metoxi-fenil)-etil) -piperidin-4-il} -N-(1H-pirrol-1-il)-cián-amid-hidroklorid

1—(2-fenetil)-4-[N-(n-propil)-N-(1H-pirrol-1-il)3 -amino-piperidin-oxalát

1.4

9.5

5.6

7.7

40

20

10

-3193903

I. Táblázat (folytatás)
Vegyület	ED50 szubku- ED50 orális	%	szubkután
	tán dózis dózis mg/kg-	csök-	dózis
	mg/kg-test- -testsúly	kenés	mg/kg
	súly

N- [1-(2-fenil-propil)-piperidin-4-il3 -N-(1H-pirrol-1-il)-propánamid-hidroklorid

N-[1-(2-fenil-propil)-piperidin-4-il] -N-(1H-pirrol-1-il)-karbaminsav-etil-észter N- [l-(2-fenetil)-piperidin-4-il] -N-(1H-pirrol-1-il)-akril-amid-hidroklorid

N- [1-(2-fenetil)-piperidin-4-il] -N-(1H-pirrol—1—il)—N*-metil-karbamid-hidroklor.id

N- [1-(2-f enetil)-piperidin-4-il] -N-(1H-pirrol-1-il)-ciklobután-karbonsav-amid-hidroklorid

N- (1-[2-(2-tienil)-etil] -piperidin-4-il} -N-(1H-pirrol-1-il)-karbaminsav-etil-észter-hidroklorid

N- [1-(2-fenetil)-piperidin-4-il] -N-(1H-pirrol-1-il)-propán-tioamid-bidroklorid

10

100 10

10

A találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségét a szokásos módon lehet adagolni, például orálisan kapszula vagy tabletta formájában, parenterálisan steril oldat vagy szuszpenzió formájában, és néhány esetben intravénásán steril oldat formájában. A találmány szerinti vegyületek önmagukban is hatásosak, de stabilitási, egyszerűbb kristályosítási, jobb oldhatósági okokból gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik alakjában is formulázhatók és adagolhatok.

A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók lehetnek szervetlen savakkal képzett sók, például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, perklorátok, stb., vagy lehetnek szerves savakkal képzett sók, például tartarátok, citrátok, szukcinátok, maleinátok, fumarátok, stb.

A találmány szerinti vegyületek orálisan valamely inért hígítószerrel vagy elfogyasztható hordozóanyaggal együtt adagolhatok. Orális adagolás céljára elkészíthetők zselatinkapszula vagy préselt tabletta formájában. 4

Orális adagolás céljára elkészíthetők még kötőanyagot tartalmazó tabletták, pilulák, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumi, stb. formájában. A készítmények hatóanyagként legalább 4% találmány szerinti pirrolil-amino-piperidin-szár50 mazékot tartalmaznak, de a kiszerelés formájától és az elkészíthetőségtől függően 4—70% hatóanyagot tartalmazhatnak dózisegységenként. A készítményben jelenlevő hatóanyagtartalom annyi kell legyen, amennyi az alkalmas adagolást lehetővé teszi. Előnyösnek találtuk az olyan orális adagolási egységeket, amelyek 5—300 mg találmány szerinti pirrolil-amino-piperidin-származékot tartalmaz.

A tabletták, pilulák, kapszulák, drazsék, stb. a következő segédanyagokat tartalmazhatják: kötőanyagot, pl. mikrokristályos cellulózt, tragantmézgát, zselatint, keményítőt vagy laktózt dezintegrálószereket, pl. algin₆g savat, kukoricakeményítőt, stb., síkosítóanyagot, pl. magnézium-sztearátot, kolloid szilí-4193903 cium-dioxidot, édesítőszereket, pl. szacharint vagy répacukrot, továbbá ízesítőanyagokat, pl. mentát, metil-szalicilátot vagy narancs-ízesítőt. Ha az adagolási egység kapszula, az tartalmazhat a fentieken kívül folyékony hordozóanyagot, pl. olajat is. Más adagolási egységek másfajta segédanyagokat tartalmazhatnak, amelyek módosítják az adagolási egység fizikai formáját, ilyenek például a bevonatok, fgy a tablettákat vagy pilulákat cukorral, sellakkal vagy más enterális bevonószerrel vonhatjuk be. A szirupok a fenti segédanyagokon kívül édesítőszerként cukrot, továbbá tartósítószereket, színezékeket, festékeket és ízesítőszereket tartalmazhatnak. A használt segédanyagoknak gyógyszerészetileg tisztának, nem-toxikusnak kell lennie a felhasznált mennyiségben.

Parenterális adagolás céljára a találmány szerinti vegyűleteket oldatok vagy szuszpenziók formájában készíthetjük el. Ezek a készítmények legalább 0,1% pirrolil-amino-piperidin-származékot tartalmaznak, de mennyiségük 0,1 és 50% között változhat. A hatóanyagtartalomnak annyinak kell lennie, amennyi a kényelmes adagolást lehetővé teszi. Előnyösnek találtuk, ha a parenterális adagolási egység 5,0—100 mg találmány szerinti pírról il-amino-piperi din-származékot tartalmaz.

Az oldatok vagy szuszpenziók a következő segédanyagokat tartalmazhatják: steril hígítószereket, pl. vizet injekciós célra, sóoldatot, állandó olajokat, polietilén-glikolokat, glicerint, propilén-glikolt vagy más szintetikus szolvatálószert; antibakteriális szereket, pl. benzil-alkoholt, metil-parabent; antioxidánst, pl. aszkorbinsavat, nátrium-biszulfitot; kelátképző anyagokat, pl. etilén-diamin-tetraecetsavat; puffereket, pl. acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat, és olyan szereket, amelyek a tónus beállítását szolgálják, pl. nátrium-kloridot vagy dextrózt. A parenterális készítményeket ampullákban, kész fecskendőkben vagy többszörös adagolási egységet tartalmazó üveg vagy műanyag fiolákban szerelhetők ki.

A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük.

1. példa

N-( 1 -Metil-piperidin-4-il)-Ν-(1 H-pirrol-1 -il )-propán-amid-maleát

4,2 g (0,55 mól) 1-amino-pirrol és 6,9 g (0,06 mól) 1 -metil-4-piperidon ciklohexánnal készült oldatát kb. 16 óra hosszat forraljuk visszafolyó hűtő alatt 4 A-ös 4· 10’¹⁰ m) molekulaszűrő fölött. 3 óra múlva további 1 g 1 -metil-4-piperidont adunk az elegyhez. A molekulaszűrőt leszűrjük, és a ciklohexánt csökkentett nyomáson ledesztílláljuk. A kapott olajat izopropanolban feloldjuk, és 5 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Az elegyet 3 óra hosszat keverés közben visszafolyó hűtő alatt forraljuk, metanolt adunk hozzá, és további keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A kapott elegyet diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános oldatot telített nátrium-klorid-oldat és magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, és a diklór-metánt vákuumban ledesztilláljuk, és így 7 g (78%) 1-metil-4- [(IH-pírról- 1-il) - amino] - piperidint kapunk.

5,4 g (0,03 mól) l-metil-4-(lH-pirrol-l-il)-aminopiperidin és 3,35 g (0,033 mól) trietil-amin 100 ml kloroformmal készült hűtött oldatához cseppenként hozzáadjuk 3,07 g (0,033 mól) propionil-klorid 100 ml kloroformmal készült oldatát. Az elegyet 1 óra hosszat jeges—vizes fürdőn, majd éjszakán át (kb. 16 óra) szobahőmérsékleten keverjük. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, telített nátrium-klorid és magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és a kloroformot ledesztilláljuk, így 4,8 g oljos terméket kapunk. Az oxalátot úgy készítjük, hogy oxálsav-észtert adunk hozzá, de nem kristályosítjuk. A kapott olajos terméket meglúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, és szárítjuk, és így 3,2 g olajos terméket kapunk. Ezt az olajat nagynyomású folyadék kromatográfiás (HPLC) módszerrel kromatografáljuk, 1,5% dietil-amin-tartalmú acetonitrillel eluálva. A kapott 1,5 g szabad bázist 1,9 g maleáttá alakítjuk úgy, hogy éteres maleinsavat adunk hozzá, és abszolút etanol-éter-elegyből átkristályosítjuk. fgy 1,8 g terméket kapunk, o.p.: '146—147°C.

A visszanyert kiindulási anyagot ismét propionil-kloriddal reagáltatjuk (0,7 g 20 ml diklór-metánban oldva) 1 g nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, szobahőmérsékleten, egy éjszakán át. A reakcióelegy feldolgozásával kapott olajos terméket éterben oldjuk, és maleinsav éteres oldatát adjuk hozzá, így kapjuk a maleátot, melyet abszolút etanol-éter-elegyből átkristályosítunk, és így további 1,5 g terméket kapunk, o.p.: 146— 147°C, egyesített kitermelés 3,3 g (9,39 mól), 31,3%-os kitermelés az 1 -metil-4-[(lH-pirrol-l-il)-amino] -piperidinből.

Elemzési eredmény a C₁₃H₂₁N₃O · C₄H₄O₄képlet alapján (%): számított: C 58,09 H 7,18 N 11,96 talált: C 58,29 7,02 12,05

2. példa

Ν- [ 1 - (2-Fenetil )-piperidin-4-il] -N-( 1 H-pirrol-l-il)-propán-amid-hidroklorid g (73 mmól) 1-amino-pirrol és 16 g (80 mmól) l-(2-fenetil)-4-piperidon 250 ml benzollal készült oldatát 6 óra hosszat keverjük visszafolyó hűtő alatt forralva. A reakcióelegyet lehűtjük, leszűrjük, és bepároljuk, így 20 g olajos terméket kapunk. Ezt az olajat 200 ml izopropanol és 50 ml metanol elegyében feloldjuk, és 6 g (0,16 mól) nátrium-bór-hidriddel 2 óra hosszat keverés közben visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szemiszllárd állapotig bepá5

-5193903 roljuk. a kapott terméket vízzel elkeverjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, és így 20 g olajat kapunk. Ezt az olajat HPLC módszerrel tisztítjuk, és így 17 g 1-(2-fenetiI)-4-[(1H-pirroí-1-il)-amino]-piperidint kapunk olaj formájában (86%). 4,5 g (17 mmól) l-(2-fenetil) -4- [(ΙΗ-pirrol-l-il) -amino] -piperidin 150 ml, 2,8 g (33 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,8 g (10 mmól) propionil-klorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet két napig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, így olajos terméket kapunk, melyet vízzel keverünk, és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, így 5,4 g olajos terméket kapunk. Ezt az olajos terméket hidroklorid-sóvá alakítjuk oly módon, hogy éteres sósavat adunk hozzá, és izopropanol-metanol elegyből átkristályosítjuk, így 5,1 g cím szerinti terméket kapunk (84%), bomláspont 270°C.

Elemzési eredmény a C₂₀H₂₇.N₃O.HC1 képlet alapján (%):

számított: C 66,37 H 7,80 N 11,61 talált: 66,53 7,80 11,58

3. példa

N- [l-(2-Fenetil)-piperidin-4-il]-N-(l H-pirrol-l-il)-acetamid-hidroklorid

4,5 g (17 mmól) a 2. példa szerint előállított 1 -(2-fenetil)-4- [(1 H-pirrol-1 -il)-amino] -piperidin 200 ml diklór-metánnal (amely 2,8 g (33 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz) készült oldatához 1,5 g (19 mmól) acetil-klorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, bepároljuk, a kapott szilárd terméket vízzel elkeverjük, és etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, így 5,4 g szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket a 2. példában leírt módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, és izopropanol-metanol elegyből átkristályosítjuk, így 4,8 g cím szerinti terméket kapunk (83%), boml. 278°C.

Elemzési eredmény a C₁₉H₂₅N₃O.HC1 képlet alapján (%):

számított: C 65,59 H 7,53 N 12,08 talált: 65,42 7,48 12,00

4. példa

Ν- [ 1 - (2-Fenetil) -piperidin-4-il] -N-( 1 H-pirrol-l-il)-karbaminsav-etíl-észter-hidroklorid

4,1 g (15 mmól) 1 - (2-fenetil)-4-[ (lH-pirrol-l-il)-amino]-piperidin 150 ml, 2,6 g (30 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához 6 hozzáadjuk 1,9 g (18 mmól) klórhangyasav-etilészter 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, bepároljuk, és a kapott szilárd terméket vízzel elkeverjük, majd etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, így 5,2 g szilárd terméket kapunk. Ebből a szilárd termékből 3,5 g-ot a 2. példában leírt módon hidroklorid-sóvá alakítunk, majd izopropanolból átkristályosítjuk, és így

2,6 g cím szerinti terméket kapunk (67%). O.p.: 231—232°C (boml.)

Elemzési eredmény a C₂₀H₂₇N₃O₂.HCl képlet alapján (%):

számított: C 63,55 H 7,47 Ν 11,12 talált: 63,93 7,58 11,32

5. példa

N- [l-(2-Fenetil)-piperidin-4-il] -N-( 1 H-pirrol-l-il)-karbaminsav-metil-észter-hidrokiorid g (15 mmól), a 11. példa szerint előállított 1 - (2-fenetil) -4- [ (1 H-pirrol-1 -il)-amino] -piperidin 150 ml diklór-metánnal készült oldatához, amely 2,5 g (30 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz, hozzáadjuk 1,6 g (17 mmól) klórhangyasav-metilészter 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. 20 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, elkeverjük vízzel, és extraháljuk etil-acetát-éter eleggyel. A szerves fázist mossuk vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, így 4,7 g olajat kapunk, melyet HPLC módszerrel tisztítunk (szilikagél, etil-acetát/hexán/dietil-amin 50: :50:1 térfogatarányú elegyével eluálva), így 3,7 g szilárd terméket kapunk (76%). Ezt a terméket a 2. példában ismertetett módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, és izopropanolból átkristályosítjuk, így 3,6 g cím szerinti terméket kapunk (67%), boml.: 222— 223°C.

Elemzési eredmény a C,₉H₂₅N₃O₂.HC1 képlet alapján (%):

számított: C 62,71 H 7,20 Ν 11,55 talált: 62,46 7,35 11,45

6. példa

N- [l-(2-Fenetil)-piperidin-4-il] -N-(lH-ptrrol-1 -il )-cián-amid-hidrokIorid g (15 mmól), a 11. példa szerint előállított 1- (2-fenetil) -4- [(lH-pirrol-l-il) -amino]-piperidin 150 ml, 2,5 g (30 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához lassan hozzáadjuk 1,8 g (17 mmól) cián-bromid 25. ml diklór-metánnal készült oldatát. 20 óra hoszszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, elkeverjük vízzel, és etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magné-6193903 zium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, így 5 g olajat kapunk. Ezt a 2. példában leírt módszerrel hidroklorid-sóvá alakítjuk, és izopropanolból kétszer átkristályositjuk. így 2,7 g cím szerinti terméket kapunk (55%), boml.: 211—212°C.

Elemzési eredmény a C,₈H₂₂N₄.HC1 képlet alapján (%):

számított: C 65,34 H 7,01 N 16,94 talált: 65,04 6,94 17,06

7. példa

A) 1- [2-(4-Klór-fenil)-etilj -4- j(t H-pirrol-1-il )-amino] -piperidin g (33,6 mmól) 1 - [2-(4-klór-fenil)-etil]-4-piperidon és 2,7 g (33,6 mmól) 1-amino-pirrol 100 ml benzollal készült elegyét viszszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat keverés közben forraljuk. Ezután további 0,5 g 1-amino-pirrolt adunk hozzá, és további 2 óra hosszat keverjük forralás közben, majd újabb 0,5 g 1 -amino-pirrolt adunk hozzá, és a keverést forralás közben 16 óra hosszat folytatjuk. Ezután még egyszer 0,5 g 1-amino-pirrolt adunk az elegyhez, és a keverést forralás közben további 6 óra hosszat folytatjuk. A kapott elegyet bepároljuk, és így 13 g olajat kapunk. Ezt 100 ml izopropíl-alkoholban és 25 ml metanolban feloldjuk. Az oldathoz 2,6 g (68 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk, és az elegyet 2 óra hosszat visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, bepároljuk, és etil-acetát-éter elegygyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, így 12 g olajat kapunk. Az olajat HPLC módszerrel tisztítjuk (szilikagél, 1%-os etanolos etil-acetát), és így 9,6 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában, amely szobahőmérsékleten állás közben megszilárdul (94%).

B) N-( 1 - [2-(4-Klór-fenil)-etil] -piperidín-4-il)-N-( t H-pirrol-l-iI)-karbaminsav-etil-észter-hidroklorid

3,6 g (12 mmól), a 7. példa A) lépése szerint előállított l-[2-(4-klór-fenil)-etil]-4-[(ΙΗ-pirrol-1-il)-amino]-piperidin 100 ml diklór-metánnal készült oldatához, amely 2,5 g (30 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz, hozzáadjuk 1,6 g (15 mmól) klór-hangyasav-etilészter 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 3 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, vízzel elkeverjük, és etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és hepároljuk, így 4 g olajat kapunk. Az olajat HPLC módszerrel tisztítjuk (szilikagél, diklór-metán/etil-acetát/ /dietil-amin 100:20:1), így 3,4 g szilárd terméket kapunk. A terméket a 2. példában ismertetett módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, és izopropanolból átkristályosítjuk, így 2,8 g cím szerinti terméket kapunk (58%), boml.: 253—254°C.

Elemzési eredmény a C₂₀H₂₆ClN₃O₂.HCI képlet alapján (%): számított: C 58,25 H 6,60 N 10,19 talált: 58,44 6,58 10,28

8. példa

N-(l- [2-(4-Klór-fenil)-etil] -piperidin-4-il)-N-(lH-pirrol-l-il)-propán-amid g (16 mmól), a 7. példa A) lépése szerint előállított 1-[2-(4-kIór-feni 1)-étiI] -4[(ΙΗ-pirrol-1-il)-amino]-piperidin 150 ml, g (36 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,7 g (18 mmól) propionil-klorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát.

óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 6 g szilárd terméket kapunk. A terméket HPLC módszerrel tiszíítjuk (szilikagél, 20%-os etil-acetátos diklórmetán), és így 3,6 g szilárd terméket kapunk (61%), o.p.: 80—85°C. Ezt a terméket izopropil-éter/petrol-éter (1:1) elegyéből átkristályosítjuk, és így 2,5 g cím szerinti terméket kapunk (42%), o.p.: 85—86°C. Elemzési eredmény a C₂₀H₂₆ClN₃O képlet alapj ín (%):

számított: C 66,74 H 7,28 N 11,68 talált: 66,54 7,11 12,00

9, példa

A) l-Butil-4-j [(IH-pirrol-l-il)-aminoj-piperidin

3,3 g (40 mmól) 1-amino-pirrol és 6,2 g (40 mmól) 1-butil-4-piperidon 100 ml toluollal készült oldatát éjszakán át (kb. 16 óra) visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és bepároljuk, így olaja' kapunk, melyet feloldunk 75 ml izopropanolban és 22 ml etanolban. A kapott oldathoz hozzáadunk 3,8 g (100 mmól) nátrium-bór-hidrídet. Az elegyet 2 óra hosszat 70°C-on keverjük, majd bepároljuk, elkeverjük vízzel, és etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 13 g olajat kapunk. Ezt az olajat HPLC módszerrel tisztítjuk (szilikagél, 1%-os dieiil-aminos etil-acetát), így 8,2 g olajat kapunk cím szerinti termékként.

Β) N- [l-Butll-piperidin-4-il] -N-(l H-pirrol-1-il)- karbaminsav-etil-észter g (18 mmól), a 9. példa A) lépése szerint előállított 1 -buti 1-4-(1 H-pirrol -1 -il)-a mino-piperidin 100 ml diklór-metánnal készült oldatához, amely 3 g (36 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz, hozzáadjuk

2,3 g (20 mmól) klór-hangyasav-etilészter 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. 3 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés 7

-7193903 után a reakcióelegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, így 3.3 g olajat kapunk (62%) (f.p.: 130— szerrel tisztítunk (szilikagél, etil-acetát), és így 3,3 g olajat kapunk (62%) f.p.: 130— 140°C/27 Pa). Ezt az olajat ledesztilláljuk, és így 2,3 g cím szerinti terméket kapunk (43%), tiszta kristályos termék formájában, o.p.: 42—43°C.

Elemzési eredmény a Ci₆H₂₇N₃O₂ képlet alapján (%):

számított: C 65,49 H 9,28 N 14,32 talált: 65,26 9,04 14,05

10. példa

N- [l-Butil-piperidin-4-il] -N-( 1 H-pir rol-1 -il) -propán-amid-maleát

3,5 g (16 mmól), a 9. példa A) lépése szerint előállított 1 -buti 1-4- (1 H-pirrol-1 -il)-amino-piperidin 150 ml, 4 g (48 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,6 g (17 mmól) propíonil-klorid 25 ml diklór-metánnal készült oldatát. 5 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 4 g olajat kapunk. Ezt az olajat HPLC módszerrel tisztítjuk (szilikagél, 20%-os etil-acetátos diklór-metán), és 3,4 g olajat kapunk (78%). Ezt az olajat az 1. példában ismertetett módon maleátsóvá alakítjuk, és izopropanolból átkristályosítjuk, és így 4 g cím szerinti terméket kapunk (64%), o.p.: 131 —132°C.

Elemzési eredmény a C₁₆H₂₇N₃O.C₄H₄O₄ képlet alapján (%):

számított: C 61,05 H 7,94 N 10,68 talált: 61,14 7,91 10,66

11. példa l-(2-Fenetil)-4- [(1 H-pirrol-1-il)-amino] -piperidin-maleát

12,4 g (61 mmól) 1-(β-fenetil)-4-piperidon és 5 g (61 mmól) 1 -amino-pirrol 100 ml benzollal készült elegyét 7 óra hosszat visszafolyató hütő alatt forralva keverjük. Lehűtés után az elegyet bepároljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml izopropanol és 25 ml metanol elegyében, és ehhez az oldathoz 4,6 g (121 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet 2 óra hosszat 70°C-on keverjük, lehűtjük, bepároljuk, vízzel elkeverjük, és etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, így 17 g olajat kapunk. Ezt az olajat HPLC módszerrel tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát), 8 így 14 g szilárd anyagot kapunk (85%), o.p.: 45—47°C. Ebből 2 g-ot az 1. példában ismertetett módon maleátsóvá alakítunk, és izopropanol-éter-elegyből átkristályosítunk, így 2,5 g cím szerinti terméket kapunk, o.p.: 147—148°C.

Elemzési eredmény a C₁₇H₂₃N₃.C₄H₄O₄ képlet alapján (%):

számított: C 65,43 H 7,06 N 10,90 talált: 65,29 7,07 10,88

12. példa

A) 1 - [2-(4-Metoxi-fenil)-etil] -4- [ (1 H-pirrol-l-il)-amino] -piperidin g(64 mmól) 1 - [2 - (4-metoxi - fenil)-etil]-4-piperidon és 6 g (73 mmól) 1-amino-pirrol 125 ml benzollal készült oldatát 120°C-on 20 óra hosszat keverjük. A kapott oldatot bepároljuk, a maradékot 125 ml izopropanol és 50 ml metanol elegyében feloldjuk, és 6 g (158 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A kapott elegyet 3 óra hosszat 75°C-on keverjük, lehűtjük, bepároljuk, vízzel elkeverjük, és etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk és így 19,7 g olajat kapunk, melyet HPLC módszerrel tisztítunk (szilikagél, 3%-os metanolos diklór-metán), így 14,7 g szilárd terméket kapunk. Ebből 0,5 g-ot izopropil-éterből átkristályosítunk, és így 0,1 g cím szerinti terméket kapunk.

Elemzési eredmény a C,₈H₂₅N₃O képlet alapján (%):

számított: C 72,20 H 8,42 N 14,04 talált: 72,51 8,40 14,10

B) N-{l-[2-(4-Metoxi-fenil)-etil] -piperidin-4-il}-N-( 1 H-pirrol-1-il) -propán-amid

3,6 g (12 mmól), a 12. példa A) lépése szerint előállított 1 - [2- (4-metoxi-fenil)-etil]-4- (1 H-pirrol-1 -il)-amino-piperidin 100 ml, 2 g (24 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,1 g (12 mmól) propionil-klorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. 2 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük, és etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 4 g szilárd terméket kapunk, melyet izopropil-éter-petrol-éter elegyből (1:1) átkristályosítunk, és így 2,8 g cím szerinti terméket kapunk (65%), o.p.: 83—84°C.

Elemzési eredmény a C₂,H₂₉N₃O₂ képlet alapján (%):

számított: C 70,95 H 8,22 N 11,82 talált: 70,98 8,24 11,76

-8193903

13. példa

N-]l- [2-(4-Metoxi-fenil)-etll] -plperidin-4-ilj-N-(1 H-pirroI-1-il)-cián-amid-hidroklorid g (13,4 mmól), a 12. példa A) lépése szerint előállított 1- [2-(4-metoxi-fenil-etil]-4-[(1 H-pirrol-1-il)-amino]-piperidin 150 ml,

3,4 g (40 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,6 g (14,7 mmól) cián-bromid 25 ml diklór-metánnal készült oldatát. 20 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 5 g olajat kapunk. Ezt a terméket a 2. példában ismertetett módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, és izopropanol-éter elegyből átkristályosítjuk, így 2,8 g cím szerinti terméket kapunk (58%), boml.: 227—229°C.

Elemzési eredmény a Ci₉H₂₄N₄O.HC1 képlet alapján (%):

számított: C 63,23 H 6,98 N 15,53 talált: 63,17 6,92 15,42

14. példa l-(2-Fenetil)-4- [N-propil-N-( 1 H-pirrol-1 -il-amino] -piperidin-oxalát

Jeges vizes fürdőben hütött borán-tetrahidrofurán komplex-oldathoz (0,97 mólos, 86 mmól 86 ml tetrahídrofuránban) lassan hozzáadjuk 7 g (22 mmól), 2. példa szerint előállított N- [ 1 - (2-fenetil) -piperidin-4-il] -N- (IH) -pírról -1 -il) -propán-amid 25 ml tét rahidroíuránnal készült oldatát. 3 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet lehűtjük, a borán feleslegét 3 n sósav lassú adagolásával semlegesítjük. Az elegyet nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és a kiváló olajat etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 8 g szilárd terméket kapunk, o.p.: 121 — 123°C. Ezt a terméket 175 ml 3 n sósavval 3 óra hosszat 105°C-on keverjük, lehűtjük, és vízzel hígítjuk, majd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. A kivált olajat etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 7 g olajat kapunk. Ezt az olajat HPLC módszerrel tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát), és így 5 g olajat kapunk (75%). Ezt az olajat az

1. példában ismertetett módon oxalátsóvá alakítjuk, és izopropanolból átkristályosítjuk, így 5,5 g cím szerinti terméket kapunk (64%), boml.: 188— 190°C.

Elemzési eredmény a C₂₀H₂₉N₃.C₂H₂O₄ képlet alapján (%):

számított: C 65,81 H 7,78 N 10,47 talált: 65,88 7,71 10,36

15. példa

A) l-(2-Fenil-propil)-4- [(1 H-pirrol-1 -il)-amino] -piperidin

6'g (73,1 mmól) 1-amino-pirrol és 13,8 g (63,5 mmól) 1-(2-fenil-propil)-4-piperidon 100 ml benzollal készült elegyét 3 óra hoszszat visszafolyató hütő alatt forralva keverjük. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 100 ml izopropanol és 25 ml etanol elegyében feloldjuk, és a kapott oldathoz hozzáadunk 4,8 g (0,13 mól) nátrium-bór-tetrahidridet. Az elegyet 2 óra hosszat 70°C-on keverjük, majd 3 napig szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 18 g olajat kapunk, melyet HPLC módszerrel tisztítunk (szilikagél, 3%-os metanolos diklór-metán), és így 14 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában (77,8%), amely lehűtve megszilárdul o.p.: 72—74°C.

Β) Ν- [ 1 -(2-Fenil-propil)-piperidin-4-il] -N -(1 H-pirrol-l-il)-propán-amid-hidroklorid

3,5 g (12,3 mmól), a 15. példa A) lépése szerint előállított 1 - (2-fenil-propil)-4-[(1H-pirrol-l-il)-amino]-piperidin 100 ml, 3,1 g (37 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,3 g (13,6 mmól) propionil-klorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. 6 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 5 g olajat kapunk, melyet a 2. példában ismertetett módon hidroklorid-sóvá alakítunk, izopropanol-éter elegyből átkristályosítunk, és így 4,1 g cím szerinti terméket kapunk (89%), boml.: 258—259°C.

Elemzési eredmény a C₂iH₂₉N₃O.HCI képlet alapján (%):

számított: C 67,09 H 8,04 N 11,18 talált: 67,14 7,98 11,15

16. példa

N- [l-(Fenil-propil)-piperldin-4-il]-N-(lH-pirrol-l-il)-karbaminsav-etil-észter-hidroklorid

3,5 g (13,2 g mmól), a 15. példa A) lépése szerint előállított 1 - (2-fenil-propil)-4-[(1H-pirrol-l-il)-amino]-piperidin 100 ml, 4 g (48 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,6 g (15 mmól) klór-hangyasav-etilészter 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. 20 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzé¹ és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűr9

-9193903 jük, és bepároljuk, és így 4,5 g olajat kapunk, melyet HPLC módszerrel (szilikagél, etilacetát) tisztítunk, és így 3,6 g olajat kapunk (82%). Ezt a terméket a 2. példában ismertetett módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, és izopropanol-éter elegyből átkristályosítjuk, így 3,l g cím szerinti terméket kapunk (64%). O.p. 192—193°C (boml.).

Elemzési eredmény a C₂₁H₂₉N₃O₂.HCl képlet alapján (%):

számított: C 64,35 H 7,72 N 10,72 talált: 64,26 7,76 10,54

17. példa

Ν- [ 1 -(2-Fenetil)-piperidin-4-il] -N-(l H-pirrol-l-il)-karbaminsav-butil-észter-hidroklorid g (10 mmól), a 11. példa szerint előállított 1-(2-fenetil)-4- [(1 H-pirrol-1-il)-amino]-piperidin 150 ml, 3 g (36 mmól) nátriumhidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 2,8 g (20 mmól) klór-hangyasav-butilészter 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. 20 óra hoszszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, így 7 g olajat kapunk, melyet HPLC módszerrel tisztítunk (szilikagél, 10%-os etal-acetátos diklór-metán), így 5,2 g szilárd terméket kapunk (75%), o.p.: 60°C. Ezt a terméket a

2. példában ismertetett módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, így 3,2 g cím szerinti terméket kapunk (42%), boml. 216 217°C. Elemzési eredmény a C₂₂H₃₁N₃O₂.HCI képlet alapján (%):

számított: C 65,09 H 7,95 N 10,35 talált: 65,37 7,96 10,38

18. példa

N- [l-(2-Fenetil)-piperidin-4-il] -N-( 1 H-pirrol-l-il)-akril-amid-hidroklorid g (14,8 mmól), all. példa szerint előállított 1- (2-íenetil) -4- [(1 H-pirrol-1 -il)-amino] -piperidin 150 ml, 4 g (48 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,5 g (17 mmól) akriloiI-klórid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. 20 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, elkeverjük vízzel, és etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 4,8 g szilárd terméket kapunk, melyet HPLC módszerrel tisztítunk (szilikagél, 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metán), és így 3,3 g szilárd terméket kapunk (69%). Ezt a terméket a 2. példában ismertetett módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, így 3,2 g cím szerinti terméket kapunk (60%), boml.: 278— 279°C.

Elemzési eredmény a C₂₀H₂₅N₃O.HC1 képlet alapján (%):

számított: C 66,74 H 7,28 N 11,68 talált: 66,64 7,28 11,76

19. példa

Ν- [ 1 -(2-Fenetil)-piperidin-4-il] -N-(l H-pirrol-l-il)-N’-metil-karbamid-hidroklorid

3,5 g (13 mmól), 11. példa szerint előállított 1-(2-fenetil)-4- [(1 H-pirrol-1 -il)-amino] -piperidin és 0,8 g (14 mmól) metil-izocianát 125 ml benzollal készült oldatát 4 óra hosszat 50°C-on keverjük, majd lehűtjük, bepároljuk, és így szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket meleg izopropanolban oldjuk, és a 2. példa szerinti módszerrel hidroklorid-sóvá alakítjuk. Hűtésre a termék kicsapódik elválasztjuk, így 3,6 g szilárd terméket kapunk (76%), boml.: 252— 253°C.

Elemzési eredmény a C_I9H₂₆N₄O.HC1 képlet alapján (%):

számított: C 62,88 H 7,50 N 15,44 talált: 62,99 7,55 15,31

20. példa

A) 1- [2-(2-Tienil-etil] -4- [ (1 H-pirrol-1 -il)-amino] -piperidin

24,6 g (0,12 mmól) 1 - (2-tienil-etil)-4-piperidon és 12 g (0,15 mmól) 1-amino-pirrol 200 ml benzollal készült oldatát 4 óra hoszszat visszafolyó hűtő alatt forralva keverjük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, így olajos terméket kapunk, melyet 200 ml izopropanolban és 50 ml metanolban feloldunk. A kapott oldathoz hozzáadunk 9,1 g (0,24 mól) nátrium-bór-hidridet, és az elegyet 2 óra hosszat 80°C-on keverjük, lehűtjük, bepároljuk, vízzel elkeverjük, és etil-acetátéter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 33 g cím szerint terméket kapunk olaj formájában.

B) N-{1 - [2-(2-Tienil-etil] -piperidin-4-il}-N-(1 H-pirrol-l-il)-propán-amid-hidroklorid g (18 mmól), a 20. példa A) lépése szerint előállított i- [2- (2-tienií) -etil] -4- [(lH-pirrol-1 -il)-amino] -piperidin 150 ml, 5 g (60 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 2 g (22 mmól) propionil-klorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. 2 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük, és etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 6,2 g olajat kapunk, melyet HPLC módszerrel tisztítunk (szilikagél, 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metán), és így 4 g olajat kapunk (64%). Ezt a terméket a 2. példában ismertetett módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, és izopropa-10193903 nőiből átkristályosítjuk, így 4,3 g cím szerinti terméket kapunk (63%), boml.: 276—277°C. Elemzési eredmény a C₁₈H₂₅N₃OS.HC1 képlet alapján (%):

számított: C 58,75 H’7,12 N 11,42 talált: 58,82 7,16 11,17

21. példa

Ν- [ 1 -( 2-FenetiI )-piperidin-4-il] - N-( 1 H-pirrol-l-ii)-ciklobután-karbonsav-hidroklorid

4,4 g (16 mmól), a 11. példa szerint előállított 1 - (2-fenetil)-4- [ (1 H-pirrol-1 -íl)-amino] -piperidin 150 ml, 5 g (60 mmól) nátriumhidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 2,1 g (19 mmól) ciklobután-karbonsav-klorid 25 ml diklór-metánnal készült oldatát. 20 óra hoszszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 6,5 g szilárd terméket kapunk, melyet HPLC módszerrel tisztítunk (szilikagél, 25% etil-acetátot tartalmazó diklór-metán), így 5,2 g szilárd terméket kapunk (91%), o.p.: 103— 105°C. Ezt a terméket a 2. példában ismertetett módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, meleg izopropanolból átkristályosítjuk, így lehűtés után 5,0 g cím szerinti terméket kapunk (79%), boml.: 264—265°C.

Elemzési eredmény a C₂₂H₂₉N₃O.HC1 képlet alapján (%):

számított: C 68,11 H 7,79 N 10,83 talált: 68,24 7,68 10,78

22. példa

N-jl- [2-(2-Tienil)-etil] -piperidin-4-il}-N-( 1 H-pirrol-l-il)-karbamínsav-etil-észter-hidroklorid g (18 mmól), a 20. példa A) lépése szerint előállított 1 - ]2-(2-tienil)-etil] -4-(1 H-pirrol-1 -il)-amino-piperidin 150 ml, 5 g (60 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 2,4 g (22 mmól) klór-hangyasavetilészter 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. 20 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük, és etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és 6,3 g szilárd terméket kapunk, melyet HPLC módszerrel tisztítunk (szilikagel, 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metán), így 4 g szilárd terméket kapunk (64%), o.p.: 104—106°C. Ezt a terméket a 2. példában ismertetett módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, izopropanolból átkristályosítjuk, és így 4 g cím szerinti terméket kapunk (57%), boml.: 212—213°C. Elemzési eredmény a C,₈H₂₅N₃O₂S.HC1 képlet alapján (%):

számított: C 56,31 H 6,83 N 10,95 talált: 56,22 6,85 10,86

23. példa

N- [l-(2-Fenetil)-piperidin-4-il]-N-(lH-pirrol-1-il )-propán-tioamid-hidroklorid

4,'3 g (13 mmól), a 2. példa szerint előállított N- [ 1- (2-fenetil) -piperid in-4-il] -N-(lH-pirrol-l-il)-propán-amid és 2,2 g (6,5 mmól) p-metoxi-fenil-tiono-foszfin-szulfid-dimer 25 ml dioxánnal készült elegyét 2 óra hosszat 70°C-on keverjük, majd lehűtjük, 500 ml vízzel elkeverjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, és így 6 g olajat kapunk. Ezt a terméket a 2. példában ismertetett módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, izopropanolból átkristályosítjuk, és így 2,1 g cím szerinti- terméket kapunk (43%), boml.: 252— 253°C.

Elemzési eredmény a C_2OH₂₇N₃S.HC1 képlet alapján (%):

számított: C 63,55 H 7,47 N 11,12 talált: 63,65 7,39 11,01

24. példa

Ν- [ 1 - (2-Fenetil )-piperidin-4-il] -N-( 1 H-pirrol-l-il)-ciklopropán-karbonsav-amid-hidroklorid g (15 mmól) 1-(2-fenetíl)-4- [(IH-pirrol-l-il)-amino]-piperidin 150 ml, 4 g (48 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,8 g (17 mmól) ciklopropán-karbonsav-klorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. 2 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk. A maradékot HPLC módszerrel tisztítjuk (szilikagél, 20% etil-acetátott tartalmazó diklór-metán), így 3,3 g terméket kapunk (66%), melyet 100 ml meleg izopropanolban oldunk, és hidroklorid-sóvá alakítunk, o.p.: 282°C (bomlás közben). Elemzési eredmény a C₂₁H₂₇N₃O.HC1 képlet alapján (%):

számított: C 67,45 H 7,55 N 11,24 talált: 67,44 7,45 11,04 példa

N-(2-Metil-l H-pirrol-l-il)-N- [ 1 -(2-fenetiI)-piperidin-4-il] -karbaminsav-etil-észter-hidroklorid g (14,1 mmól) l-(2-fenetil)-4-(2-metil-lH-pirrol-l-il)-amino-piperidin 125 ml, 5 g (60 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,8 g (16,6 mmól) klór-hangyasav-etilészter 25 ml diklór-metánnal készült oldatát. 5 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és a maradécot HPLC módszerrel tisztítjuk (szilikagél, 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metán), gy 3 g terméket kapunk (60%), o.p.:

-11193903

48—50°C. A terméket 75 ml izopropanolban oldjuk, és hidroklorid-sóvá alakítjuk. A só éterrel történő hígításra kristályosodik. O.p.: 212—214°C (bomlás közben).

Elemzési eredmény a C₂,H₂₉N₃O₂.HC1 képlet alapján (%):

számított: C 64,35 H 7,72 N 10,72 talált: 64,48 7,66 10,56

26. példa

N- [l-(2-Fenetil)-piperidin-4-il]-N-( 1 H-pirrol-1 -il )-etán-tioamid-hidroklorid

3,5 g (11,2 mmól) N- [ 1-(2-fenetil)-piperidin-4-il] - Ν- (1H-pírról -1 - il) - acetamid 25 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 1,9 g (5,6 mmól) 4-metoxi-fenil-tiono-foszfin-szulfid-dimert. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 80°C-on keverjük, lehűtjük, vízzel elkeverjük, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, és hidroklorid-sóvá alakítjuk. A sót elválasztjuk, és nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, így szilárd terméket kapunk, melyet HPLC módszerrel tisztítunk (szilikagél, 10% etil-acetátot tartalmazó diklór-metán), így 2,8 g terméket kapunk (76%), o.p.: 120— 122°C. A terméket meleg izopropanolban feloldjuk, és hidroklrid-sóvá alakítjuk. O.p.: 268—270°C.

Elemzési eredmény a C_I9H_2SN₃S.HC1 képlet alapján (%):

számított: C 62,70 H 7,20 N 11,55 talált: 62,89 7,66 11,43

27. példa

N-(2-Metil-1 H-pírról-l-il)-N- [l-( 2-fenetil )-piperidin-4-il] -acetamid-hidroklorid g (17,6 mmól) 1 - (2-fenetil)-4-(2-metil-1 H-pirrol-1 -il)-amino-piperidin 125 ml, 5 g (60 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát tartalmú diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,7 g (21,6 mmól) acetil-klorid 25 ml diklór-metánnal készült oldatát. 20 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk. A maradékot HPLC módszerrel tisztítjuk (szilikagél, 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metán), így 3,7 g terméket kapunk (65%), melyet hidroklorid-sóvá alakítunk. Izopropanolból végzett átkristályosítás után o.p.: 269—270°C.

Elemzési eredmény a C₂₀H₂7N₃O.HC1 képlet alapján (%):

számított: C 66,37 H 7,80 N 11,61 talált: 66,26 7,70 11,53

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű pirrolil-amino-piperidin-származékok — a képletben R jelentése 1—6 szénatomos alkil- vagy tienil- (1—6 szénatomos alkil) -_}vagy egy (a) általános képletű csoport, ahol R₆ jelentése 1—6 szénatomos alkilén-csoport,

Z jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy —CF₃ képletű csoport,

R, jelentése 2—6 szénatomos alkil-, (1—5 szénatomos alkil)-karbonil-, (1—6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1—5 szénatomos alkil)-tiokarbonil-, ciano-, (1—6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, (3—7 szénatomos cikloalkil)-karbonil-, vagy (2—5 szénatomos alkenil) -karbonil-csoport.

R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport — és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott, egy

Hal- CO—R₃,Hal—CO—OR₄, Hal-CN vagy r₅_N=C=O képletű vegyülettel, a képletben

Hal jelentése halogénatom,

R₃ jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport,

2—5 szénatomos alkenil-, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport,

R₄ jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, R₅ jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R, jelentése —CO—R₃, —CO—OR₄, —CN vagy —CO—NHR_S általános képletű csoport, majd kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, jelentése — CO—R₃ képletű csoport, melyben R₃ jelentése 1—5 szénatomos alkil- vagy 2—5 szénatomos alkenilcsoport, redukáljuk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R, jelentése 2—6 szénatomos alkilcsoport, vagy kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, jelentése —CO—R₃, és R₃ jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, p-metoxi-fenil-tiono-foszfin-szulfid-dimerrel reagáltatjuk, így az olyan (I) általános képletű vegyületet kapjuk, melynek képletében R, jelentése —CS—(1—5 szénatomos alkil)-csoport, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyület és a

Hal—CO—R₃, Hal—CO-OR₄, Hal—CN vagy R₅—N=C=O képletű vegyületek reagáltatását oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, 25 és 80°C közötti hőmérsékleten végezzük.

3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R, R, és R₂ jelentése az 1. igénypont szerinti — vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szo-12193903 kásos hígító-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R helyén fenil-etil-csoportot tartalmazó kiindulási anyagot használunk.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R, helyén (1—6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1—5 szénatomos alkil)-karbonil- vagy cianocsoportot tartalmazó kiindulási anyagot használunk.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R₂ helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási anyagot alkalmazunk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás N- [1-(2-fenil-etil) -piperidin-4-il] -N-(lH-pirrol-l-il)-propán-amid vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy R helyén 2-fenil-etil-csoportot, R, helyén propionil-csoportot és R₂ helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási anyagot használunk.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[1- (2-fenil-etil) -piperidin-4-il] -Ν-(1 H-pirrol-1 -il)-karbaminsav-metil-észter vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy R helyén

2-fenil-etil-, R, helyén metoxi-karbonil-csoportot és R₂ helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási anyagot használunk.

91 Az 1. igénypont szerinti eljárás N- [15 -(2-fenil-etil) -piperidin-4-ϊ 1 ] -Ν- (1 H-pirrol-1 -il)-akril-amid vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy R helyén 2-fenil-etil-, R, helyén etenil-karbonil-csoportot és R₂ helyén

10 hidrogénatomot tartalmazó kiindulási anyagot használunk.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás N- [1- (2-fenil-etil)-piperidin-4-il] -Ν- (1 H-pirrol-1-il)-N’-metil-karbamid vagy gyógyászatilag ₁₅ elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy R helyén 2-fenil-etil-, R, helyén metil-amino-karbonil-csoportot és R₂ helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási anyagot használunk.

20 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[1- (2-fenil-etil) -piperidin-4-il] -Ν- (1 H-pirrol-1-il)-propán-tioamid vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy R helyén 2-fenil-etil-,

25 R, helyén propil-tiokarbonil-csoportot és R₂helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási anyagot használunk.