HU193318B

HU193318B - Process for producing new bis- indol derivatives

Info

Publication number: HU193318B
Application number: HU852301A
Authority: HU
Inventors: Csaba Szantay; Lajos Szabo; Katalin Honty; Tibor Keve; Tibor Acs; Sandor Eckhardt; Janos Sugar; Zsuzsa Somfai; Eva Ivan; Zsuzsa Kneffel
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1985-06-12
Filing date: 1985-06-12
Publication date: 1987-09-28
Also published as: EP0205168B1; DE3676118D1; JPS6216488A; CA1278791C; EP0205168A2; HUT41037A; US4753948A; EP0205168A3

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános (képletü bisz-indol-származékok — ahol a képletben

R, hidrogénatomot, acetil-csoportot,

R₂ β-térállású hidroxil-csoportot jelent, amikor R₃ jelentése etil-csoport és R₄ hidrogénatom, továbbá α-térállású etilcsoportot jelent, amikor R₃ és R₄ együttes jelentése egy -O-hídkötés,

B jelentése hidrőxil-, vagy 2-5 szénatomos O-alkanoil-csoport — és savaddíciós sóik előállítására.

Ismert, hogy a 181 745 és a 181 746 lajstromszámú magyar szabadalmi leírások szerint a vinblasztin-típusú bisz-indol-alkaloidok Ο,Να-acetáljai megfelelő nukleofil típusú reagenssel acetál-cserereakcióba vihetők. Hasonló elven állítottuk elő a bisz-indolok különböző S,N_a-acetáljait is (lásd 205 169 számú közzétett európai szabadalmi bejelentést).

Meglepő módon azt találtuk, hogy ha az acetál-cserereakcióban furfuril-alkoholt használunk — a reakciókörülmények alkalmas megválasztása esetén — a reakció a várttól eltérően folyik le. Nevezetesen tapasztalataink szerint az enyhe savas közegben elvégzett reakcióban a (Ha) általános képletü vegyületből keletkező (III) képletü furfuril-származék az 1. reakcióvázlaton bemutatott módon furfuril-alkohol feleslegével, erősen savas közegben olyan, α-helyen amino-metilezett furán-származékká alakítható át, amelyben amino-nitrogénként a bisz-indol dimer N_o-nitrogénje van jelen. A fenti módon előállított (la) képletü vegyületek már az (I) általános képletü vegyületek körébe esnek.

Megállapítottuk azt is, hogy az (I) általános képletü vegyületek kinyerése céljából nem feltétlenül szükséges a furfuril-alkohollal alkotott O,N_fl-acetál (például a (III) általános képletü vegyület) előzetes kinyerése. A kívánt furfuril-származékot — a 2. reakcióvázlat értelmében — bármely O,N_oés S,Na-acetálból közvetlenül is elkészíthetjük.

A fentiek alapján a találmány eljárás az (I) általános képletü bisz-indol-vegyületek — ahol a képletben a szubsztituensek jelentését már definiáltuk — és savaddíciós sóik előállítására. Az eljárás szerint egy (II) általános képletü vegyületet — ahol a képletben

R,, R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti,

X jelentése oxigén- vagy kén-atom,

A pedig 1-5 szénatomszámú alkil-, vagy

2-5 szénatomszámú alkanoil-csoporttal vagy furil-csoporttal helyettesített 1-5 szénatomszámú alkil-csoportot jelent — furfuril-alkohollal oldószerben, sav jelenlétében reagáltatunk, a kapott (I) általános képletü vegyület — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — leválasztjuk vagy közvetlenül bázissá alakítjuk, adott esetben oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, izoláljuk, kívánt esetben egy olyan (I) általános képletü vegyületet — ahol R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti, R j jelentése acetil-csoport, B jelentése hidroxil-csoport — acilezünk és/vagy nátrium-alkoholáttal dezacetilezúnk^ majd a bázist izoláljuk, kívánt esetben savaddíciós sót képzünk.

A találmány szerinti eljárásban előnyösen

N-dezmetil-N- [4-(hidroxi-metil)-furfuril-vinblasztint állítunk elő úgy, hogy egy olyan (II) általános képletü vegyületet -- melyben R, acetil-, R₂ hidrőxil-, R₃ etil-csoportot, X oxigénatomot, A pedig metil-csoportot jelent— furfuril-alkohollal dietil-éterben, sósav jelenlétében reagáltatunk, a kapott terméket elválasztjuk, kívánt esetben oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, izoláljuk.

A találmány szerinti eljárással előállítóit (I) általános képletü vegyületek citosztatikus hatásúak és kevésbé toxikusak, mint az ismert, gyógyszerként is forgaloiriban levő vinblasztin-típusú bisz-indol-alkaloidok.

A hatástani vizsgálatokhoz a vízben nem oldható vizsgálandó anyagokból 1-1 csepp Tween-80 segítségével és fiziológiás sóoldattal készítettük az injektálandó oldatokat. Az injekciós oldatokat intraperitoneálisan adagoltuk, 0,1 ml/10 g testsúly térfogatban.

Az új vegyületek hatását i.p. transzplantáIható tumorokra (P388-egérleukémia) a következőkben ismertetjük:

A P388-leukémiát DBA/2 beltenyésztett egerekben tartjuk fenn és a kísérletekben

6-6 BDF, hybrid-egérből álló csoportoknak 10® tumorsejtet/állat ip. transzplantálunk. A transzplantálást követő 24. órában kezdjük meg az új vegyületekkel az i.p. kezelést és az állatok testsúlyát, fizikai állapotát minden nap ellenőrizzük. A 8 napon át kezelt állatokon elért hatást a kezelt- és a kontroli-csoportban lévő állatok túlélési idejének hányadosával (=T/C %) fejezzük ki.

Az alábbi, I. táblázatból kitűnik, hogy a vizsgált származékok a P 388 leukémiás egerek élettartamát egy meghatározott dózistartományban szignifikánsan meghosszabbítják.

-2193318

I, táblázat

Kémiai név Hatás T/C % ®

	0,1	0,2	0,4	1,0	2,0	4,0	8,0 mg/kg
N-dezmetil-N-[4-/hidroxi-metil/-furfuril]-vinblasztin /1. példa/		146	187	198	228	202
17-dezacetil-N-[4-/hidroxi-metil/-furfuriljvinblasztin /7. példa/		132	133	141	181	186
vinkrisztin /ismert vegyület/	203	186	207	/0,6	= már	toxikus/

®A hatást a kezelt és a kontroll állatok túlélési idejének hányadosával fejezzük ki (a kontroll 7,—ában) .

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek legfontosabb előnye, hogy a hatékony dózisokkal való kezelés után nem jelentkeznek a vinkrisztinnél tapasztalt, neurotoxikus hatásokra utaló hátsóvégtag- és hólyagbénulások.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési módja szerint a kiindulási (II) általános képletű vegyületet oldószerben feloldjuk. Oldószerként éter-típusú oldószereket, keton-típusú oldószereket, benzolt vagy homológjait vagy dimetil-formamidot, továbbá klórozott szénhidrogéneket,' ezen belül is a diklórmetánt, kloroformot, széntetrakloridot használhatunk.

A reakcióban katalizátorként ásványi savat, előnyösen sósavat, kénsavat vagy Lewis-savakat hsználhatunk. A reakcióelegy pH-ját célszerűen 3-nál kisebbre választjuk.

A találmány szerinti eljárásban a reakció hőmérséklete optimálisan szobahőmérséklet, de általában — 20°C és -t-20°C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.

A találmány egy eljárásváltozata esetén kiindulási vegyületként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amely 17-es helyzetben acetilcsoportot tartalmaz vagy például a B-szubsztituens hidroxil-csoportot jelent. Ez utóbbi esetben ugyanis a terminális hidroxilcsoport további átalakításokra (például acilezésre vagy dezacetilezésre) ad lehetőséget.

A fenti reakciók elvégzése után a reakcióelegyből a terméket exrakciós és/vagy bepárlásos módszerrel nyerjük ki, kívánt esetben kromatográfiás és/vagy kristályosítási

2θ módszerrel tisztítjuk. A kromatografálást szilikagél-oszlopon végezzük.

A találmány szerint kiindulási vegyületként használt vegyületek ismertek, az N-dezmetil-N- (alkoxi-metil) -vinblasztin, illetve -leu25 rozin-származékokat a 181 745 számú magyar szabadalmi leírás, a tio-származékokat a 205 169 számú európai szabadimi bejelentés ismerteti.

A találmány egy eljárásváltozatában az új vegyületek egy kisebb körét is felhasz³⁰ náljuk kiindulási anyagként.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be:

₃₅ 1. példa

N-dizmetil-N- [4-(hidroxi-metil)-furfuril] -vinblasztin

A.) N-Dezmetil-N-(furfuril-oxi-metil) -vin blasztin

300 mg (0,36 mmól) N-(metoxi-metil)-vinblasztin (a továbbiakban: N-(metoxi-metil)-VLB 40 ml absz. diklór-metánban készült oldatához 0°C-on 1,5 ml (17 mmól, 50 ekv.) furfuril-alkoholt adunk, majd lassan adagolt absz. éteres sósavoldattal az elegy pH-ját

5-6 értékre savanyítjuk. A reakció lefutását VRK-n követjük (CH₂Cl₂-MeOH 20/1,5, R/ termék>kiind.). A reakció végpontján a savat telített kálium-karbonát oldattal (250 3 ml) közömbösítjük, a szerves fázist vízzel mossuk (kétszer 5 ml), majd szárítás után vákuumban bepároljuk. A maradékot petroléterben felvesszük, majd oszlopkromatográfiával tisztítjuk.

Adszorbens: szilikagél 0,04-0,063 mm, oszlop 0 20 mm, h = 190 mm, diklór-metánban, oldás és bemosás: CH_ZC1_Z..... 10 + 50 ml kifejlesztés.......1% MeOH-CH_zCl_z....100 ml.

eluálás............3% ....600 ml.

VRK: CH_ZC1_Z 20 MeOH 2 reagens termék

Az anyag ismételt tisztítása A1₂O₃ II-III adszorbensen történhet diklór-metán, illetve 1 % metanolt tartalmazó diklórmetán oldószerrel.

A fenti úton 150 mg (46%) N-dezmetil-N65 (furfuril-oxi-metil)-vinblasztint nyerünk.

op/bp/ 218—221 °C (amorf); Cs^^N/),, 3

-3193318 (906); [a]j>'+38° (c=l, CHC1₃);

IR(KBr) 740,930, 1040, 1220-1260, 1380, 1470 1505, 1620, 1730, 2950, 3450 cm'¹;

*H NMR (CDC1₃) δ 0.86 (2 x t, 6, metil csop.),

2.07 (s, 3, OAc), 3.61, 3.71, 3.73 (3 x s, 5 9, OCH₃, CO₂CH₃), 4.16 (s, 1, C₂H), 4.32 (s, 2, -O-CH₂-CH=), 4.22, 4.80 (kv, 2, J_gera=10Hz,>N-CH₂-O-), 5.35 (d, 1, C₁₅H),

5.37 (s, 1, C₁₇H), 5.86 (dd, 1, C_UH),

6.20, 6.31 (2 x d, 2, furán βΗ), 6.29 ^1U (s, 1, C₁₂H), 6.70 (s, 1, C₉H), 7.36 (m, 1, furánaH), 7.5 (m, 1, C₁₂H), 8.05 (s, 1, NH).

B.) N-Dezmetil-N-(furfuril-oxi-metil)-VLB át- ¹5 alakítása N-dezmetil-N- [4-(hidroxi-metil)-furfuril] -vinblasztinná mg N-dezmetil-N- (furfuril-oxi-metil)-VLB 2 ml absz. diklórmetánban készült szobahőmérsékletű oldatához 30 μΐ furfuril-alkoholt teszünk, majd a pH-t absz. éteres sósavoldattal ~3-ra állítjuk be. VRK vizsgálat szerint a reakció pillanatszerűen lefolyik. A kapott termék vízmentes körülmények között melléktermék-mentes. Az A.) pontban ismertetett oszlopkromatográfiás feldolgozás után 6 mg N-[4-(hidroxi-metil)-furfuril]-vinblasztint kapunk.

op(bp) 190—194°C (amorf); C₅₁H₆₂N₄O,, (906); [α]„: -4° (c=l, CHC1₃); 30

IR(KBr) 740, 1030, 1010, 1200-1260, 1375,

1460, 1500, 1510, 1730, 2950,

3400 cm'¹;

Ή NMR (CDC1₃) δ 0.7-0.95 (2 x t, 6, metil csop.), 2.03 (s, 3, OAc), 3.62, 3.75, 3.73 ³⁵ (3 x s, 9, OCH₃ és CO₂CH₃), 3.92 (s, 2, =CH-CH₂-N<), 4.31,4.40, 4,61 (3 x s + m, 3, HO-CH₂-CH=), 5.32 (d, 1, C_I5H), 5.52 (s, 1, C₁₇H), 5.85 (dd, L, C₁₄H), 5.95, 6.10 (2 x d, 2 x 1, J+3Hz, furán-βΗ), 6.28 (s, 1, C₁₂H), 6.60 (s, 1, C₉H), 7.0-7.2 (m, 3, C₉-C_h,H), 7.5 (m, 1, C₁₂H), 8.05 (s, 1, NH);

ME m/z 934	(M	+ 2:	3), 91	20 (M +	14).
906 (M),	862,	848,	816,	369,	355,	324,
282, 154,	141,	136,	135,	122,	121,	107,
58, 43.
2. példa

N-Dezmetil-N- [4-(hidroxi-metil)-furfuril] *Vinblasztín

830 mg (0,98 mmól) N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-vinblasztin 65 ml absz. diklór-metánban készült oldatához 2,55 ml (29 mmól, 30 ekv.) furfuril-alkoholt adunk, majd az oldat pH értékét absz. éteres sósavoldattal kb. 3-ra állítjuk be. A reakció lefutását VRK-n ellenőrizzük (CH₂Cl₂-MeOH 20/2, Rf kiind.> termék). A reakció végpontján a savat telített kálium-karbonát oldattal (2-3 ml) közömbösítjük, az oldatot vízzel hígítjuk, majd a fázisok elválasztása után a vizes részt diklór-metánnal (háromszor 20 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk (háromszor 20 ml), majd szárítás (MgSO₄) után vákuumban bepároljuk. A nyerstermékből a reagensfelesleget petroléteres digerálással (háromszor 15 ml) távolítjuk el, a visszamaradó olajos anyagot oszlopkromatográfiával tisztítjuk.

Adszorbens: szilikagél 0,04-0,063 mm, VRK: CH₂C1₂ 20 oszlop: <t> 20 mm, h = 200 mm, diklór-metánban, MeOH 2 oldás és .bemosás: CH₂C1₂.....10 + 100ml, kifejlesztés...0,5% MeOH-CH₂Cl₂...200 ml eluálás......í.% MeOH-CH^CU ....200 ml ....reagens

3% ....400 ml

5% ....400 ml ...termék

A'fenti úton 680 mg N-[4-(hidroxi-metil) -furfuril]-vinblasztint kapunk, melynek fizikai adatai megegyeznek az 1. példában közöltekkel.

3. példa

N-Dezmetil-N- [4-(hidroxi-metil )-furfuril-vinblasztin-hidroklorid mg N-[4-(hidroxi-metil)-furfuril]-vinblasztin 1 ml diklórmetánban készült oldatát abszolút éteres sósav-oldattal savanyítjuk. A sósavas-sót 2 ml abszolút éter-petroléter 1:1 arányú elegyével választjuk le.

Kapott termék: amorf (o.p.: nem jellemző)

4. példa

N-Dezmetil-N- [4-(hidroxi-metil)-furfurU] -leurözin

0,5 g (0,6 mmól) N-(metoxi-metil)-leu5Q rozin és 1,3 ml (0,1 mmói, 25 ekv.) furfuril alkohol 30 ml. absz. diklór-metánban készült oldatát abszolút éteres sósav-oldattal pH=3-as értékre savanyítjuk, a reakció előrehaladását VRK-n követjük (CH₂CI₂-MeOH 20/2, Rf kiind.>termék). A reakció végpontján a savat telített kálium-karbonát oldattal közömbösítjük, az oldatot vízzel hígítjuk, a fázisok elválasztása után a vizes részt diklór-metánnal extraháljuk (háromszor 20 ml). Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítás (MgSO₄) után vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk.

-4193318

Adszorbens: szilikagél 0,063-0,2 mm, oszlop (f> 20 mm, h = 150 mm, diklór-metánban,

oldás és bemosás..	.....CH₂C1í. . .. .	...20	+ 50 ml
kifejlesztés 0,5%	MeOH-CH_zCl_z...	. ..200	ml
eluálás...... 1 %	fi ff	...200	ml
3%	11 11	...400	ml
5%	11 TI	...300	ml

A fenti úton 399 mg (74%) N-[4-(hidroxi-metil)-furfuril] -leurozint nyerünk.

IR(KBr) 730, 1020, 1200—1240, 1320, 1360,

1450, 1495, 1605, 1730, 2900,

3400 cm^-1

Ή NMR (CDC1₃) δ 0.78-1.0 (2 x t, 6, metil csop.), 2.10 (s, 3, OAc), 3.65, 3.82 (2 x s, 9, OCH₃, CO₂CH₃), 3.95 (s, 2), >N-CH₂-), 4.2—4.45 (m, 3, HO-CH₂-CH=) 5.35 (d, 1, C₁₅H), 5.43 (s, 1, C₁₇H), 5.87 idd, 1, C₁₄H), 6.1 (br s, 2, furán βΗ), 6.39 (s, 1, C₁₂H), 6.58 (s, 1, C₉H), 7.07.2 (m, 3, C₉,-C„,H), 7.50 (m, 1, C₁₂,H), 8.07 (s, 1, NH).

VRK: CHtClz 20 MeOH 2

5. példa

N-Dezmetil-N- [4-(hidroxi-metil)-furfuril] -vinblasztin előállítása

N-(2-acetoxi-etil-tio-metil)-vinblasztinból

60 mg (60 pmól) kiinduló anyag 50 ml absz. diklór-metánban készült oldatához 250 μΐ (2,5 mmól, 40 ekv.) furfuril-alkoholt adunk, majd a 0°C-ra lehűtött oldatot absz. éteres sósavoldattal pH=2-re savanyítjuk. A reakció végpontján (VRK: CH₂Cl₂-MeOH 20/ /2, R_f kiind.>termék) a savat kálium-karbonát oldattal közömbösítjük, a szerves fázist vízzel mossuk (kétszer 5 ml), majd szárítás (MgSO₄) után vákuumban bepároljuk.

A kapott terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk.

Adszorbens: szilikagél 0,04-0,063 mm, oszlop φ 12 mm, h = 140 mm, diklór-metánban oldás és mosás CH₂C1₂.....10 + 50 ml kifejlesztés.....1% MeOH-CH₂Cl₂ ...100 ml

VRK:

CH₂C1₂

MeOH eluálás..........3%

5% ,100 ml ,200 ml....termék

A fenti úton 40 mg (74%) N-[4-(hidroxi-metil-furfuril]-vinblasztint nyerünk, melynek fizikai adatai megegyeznek az 1. példában megadottal.

6. példa

N-Dezmetil-N-[4-acetoxi-metil)-furfuril] -leurozin

200 mg (0,23 mmól) N-[4-(hidroxi-metil)-furfuril]-leurozin és 480 mg (4 mmól, 20 ekv.) 4-(dimetil-amino)-piridin 20 ml absz. diklór-metánban készült oldatát 1,2 ml (50 ekv.) ecetsav-anhidriddel 3 órán át szobahőfokon állni hagyjuk. A reakció végpontján (VRK: CH₂Cl₂-MeOH 20/2, Rf termék>kiind.) az oldatot 30 ml diklór-metánnal és 20 ml vízzel hígítjuk, koncentrált ammóniumhidroxid-oldattal pH=9-re lúgosítunk. A fázisok elválasztása után a szerves részt vízzel mossuk (háromszor 15 ml), majd szárítás (MgSO₄) után vákuumban bepároljuk. A terméket a reagens feleslegétől oszlopkromatográfiával tisztítjuk, így 0,16 g (70%) anyagot nyerünk.

Ή NMR (CDC1₃) δ 0,89 (t, 3, etilcsop.),

0.96 (t, 3, etilcsop). 2.02 (s, 3, OCOCH₃),

2.13 (s, 3, terminális OCOCH₃), 3.64, 3.80, (3xs, 9, OCH₃, CO₂CH₃), 3.85 (d, 1, J_A,= = 17 Hz, >N-CHH), 4.00 (s, 1, C₂H), 4,44 (d, 1, J« =17 Hz, N-CHH), 4,85 (d, 1, J_Ae =13,5 Hz, -CHH-OAc), 4.92 (d, 1, J_Ae =13.5 Hz, -CHH-OAc), 5.37 (d, 1, C₁₅H), 5.47 (s, 1, C₁₇), 5.83 (m,

1, C₁₄H), 5.93 (d, 1, furán β-Η), 6.27 (d, 1, furán-βΗ), 6.29 (s, 1, C₁₂H), 6.61 (s, 1, C₉H), 7.09 (m, 1, C₁₀H), 7.15 (m,

2, C„, és C₁₂,H), 7.52 (m, 1, C₉,H), 8.00 (s, 1, NH), 9.80 (s, 1, OH).

7. példa

17-Dezacetil-N- [4-(hidroxi-mjetil)-furfurll] vinblasztin

250 mg (0,28 mmól) N-[4-(hidroxi-metil)₅₅ -furfuril] -vinblasztin 10 ml 0,5 N nátrium-metilátban készült oldatát (50 mmól bázis) 8 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk (VRK:CH₂Cl₂-MeOH 20/2, Rf kiind. >termék). A reakció végpontján a bázist 0,3 ml „ (50 mmól) jégecettel közömbösítjük, az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradék 40 ml diklór-metánban készült oldatát vízzel mossuk (kétszer 15 ml), és szárítás után ismét bepároljuk. 213 mg nyersterméket nyerünk, melyet oszlopkromatográfiával tisztítünk.

-5193318

VRK: CH_Z Cl_z 20 MeOH 3

Adszorbens: szilikagél 0,04-0,063 mm, oszlop φ 20 mm, h = 100 mm, diklór-metánban oldás és bemosás.. .CHjiCl-z .... 15 + 50 ml

kifejlesztés..	, ..17	MeOH-CH,C1_Z..	..50 ml
eluálás.......	. .37	II II	100 ml
	57	II II	200 ml
	77	11 11	200 ml..	..termék

A fenti úton 160 mg (65%) dezacetil-származékot nyerünk, op(bp) 158—162°C (amorf); [<x]_Me+18° (c=l, CHC1₃);

ίλ₉Η₆₀Ν₄Ο₁₀(864);

IR(KBr) 740, 1020. 1140, 1220-1260, 1470, 1505, 1620, 1730, 2920, 3400 cm¹.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű bisz-indol-származékok — ahol a képletben R, hidrogénatomot, acetil-csoportot,

R₂ β-térállású hidroxil csoportot jelent, amikor R₃ jelentése etil-csoport és R₄ hidrogénatom, továbbá α-térállású etilcsoportot jelent, amikor R₃ és R₄ együttes jelentése egy -O-hídkötés,

B jelentése hidroxil-, vagy 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport — és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol a képletben

R,, R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti,

X jelentése oxigén- vagy kén-atom,

A pedig 1-5 szénatomszámú alkil-, vagy 2-5 szénatomszámú alkanoil-csoporttal vagy furil-csoporttal helyettesített 1-5 szénatomszámú alkil-csoportot jelent — furfuril-alkohollal oldószerben, sav jelenlé₁₅ tében reagáltatunk, a kapott (I) általános képletű vegyület — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — leválasztjuk vagy közvetlenül bázissá alakítjuk, adott esetben oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, izo20 látjuk, kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet — ahol R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti, R, jelentése acetil-csoport, B jelentése hidroxil-csoport — acilezünk és/vagy nátrium-alkoholáttal dezacetilezünk, majd a

25 bázist izoláljuk, kívánt esetben savaddíciós sót képzünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-dezmetil-N-14- (hidroxi-metil) -furfuril-vinblasztin előállítására, azzal jellemezve, hogy egy
3θ (II) általános képletű vegyületet — melyben R, acetil-, R₂ hidroxil-, R₃ etil-csoportot, X oxigénatomot, A pedig metil-csoportot jelent — furfuril-alkohollal dietil-éterben, sósav jelenlétében reagáltatunk, a kapott ter35 méket elválasztjuk, kívánt esetben oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, izoláljuk.