HU191918B - Process for preparing sulphur-containing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents

Process for preparing sulphur-containing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU191918B
HU191918B HU84728A HU72884A HU191918B HU 191918 B HU191918 B HU 191918B HU 84728 A HU84728 A HU 84728A HU 72884 A HU72884 A HU 72884A HU 191918 B HU191918 B HU 191918B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
acid
imidazolyl
Prior art date
Application number
HU84728A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37125A (en
Inventor
Joachim Gante
Helmut Pruecher
Helmut Wahlig
Volkmar Rudolph
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HUT37125A publication Critical patent/HUT37125A/hu
Publication of HU191918B publication Critical patent/HU191918B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új. kéntartalmú imidazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. E vegyülctck értékes farmakológiai tulajdonságokkal, elsősorban gombacllcncs hatásokkal rendelkeznek.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (1) általános képlctű vegyülctck és azok savaddiciós sóinak az előállítására - ahol a képletben
Ar jelentése nem szubsztituált, vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal szubsztituált fcnilcsoport;
Y jelentése oxigén- vagy kénatom; és Z jelentése I-imidazolil- vagy 2-metil-l-imidazolil-csoport.
Hasonló vegyületeket ismertet a 4 036 970 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás. E leírásban közlik a (Vili) általános képletű vegyületeket, ahol R1 fenil- vagy egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenilcso portot is jelenthet; X oxigén- vagy kénatomot is jelenthet; Y kénatomot is jelenthet; és R2 egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot is jelenthet. Jóllehet e szabadalmi leírásban olyan példákat ismertetnek, amelyek során az előállított (Vili) képletű vegyületben R2 jelentése 3,4-diklór-fenil- vagy 2,4-diklór-fenil-csoport, semmi bizonyíték nincsen arra, hogy R2 2,6-diklór-fenil-csoportot is, és különösen -Y-R2 2,6-diklór-fenil-tio-csoportot is jelenthet. E szabadalmi leírásból tehát a szakember semmiféle utalást nem kaphat a találmány szerinti (I) általános képletű vegyúletekre, és e vegyületeket a fentebb idézett szabadalmi leírás közelebbről nem is érinti.
A találmány célját olyan vegyületek kutatása képezte, amelyek gyógyszerek előállítására alkalmazhatók. E feladatot az (1) általános képletű vegyületek előállításával oldottuk meg.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek jól elviselhetők (tolerabilitásuk kedvező), és értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak: különösen figyelemre méltók antimikotikus és baktériumellenes hatásaik (mind in vitro, mind in vivő vizsgálatban), például: fonalas gombák — így Microsporum audouini, Microsporum gypseum, Epidermophyton floccosum, Trichophyton rubrum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton mentagrophytes, Blastomyces brasiliensis és Histoplasma capsulatum — ellen; penészgombák - így Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger és Scopulariopsis fusca — ellen; élesztőgombák — így a Candida albicans, Candida parapsilosis és Cryptococcus neoformans - ellen; Actinomycetlesek — így a Nocardia minutissima és Nocardia asteroides — ellen; Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok — így a Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Corynebacterium acnes, Erysipelothrix insidiosa, Proteus vulgáris, Proteus mirabilis, Salmonella choleraesuis, Pasteurella múltoddá, Pseudomonas aeruginosa,Mycobacterium ranae és Escherichia coli — ellen. A találmány szerinti vegyületek szisztémás gombafertőzésekkel szemben is hatásosak, továbbá kimutatható protozoák, különösen
Trichomonas-fajták, így a Trichomonas vaginalis elleni hatásuk is.
A találmány szerinti vegyületek e hatásai a szokásos agar-agar higítási módszerrel in vitro kísérlettel mérhetők: kimutathatók azonban in vivő vizsgálatban - például patkányokon, egereken vagy nyulakon - is.
Λ találmány szerinti vegyületek továbbá gyulladáscsökkentő (antiflogisztikus) hatásokat is mutatnak, amelyek patkányokon a Ncwbould-félc [Brit. J. Pharmacol. 21, 127 (1963)] adjuváns arthritis vizsgálattal kimutathatók. Ezen kívül a találmány szerinti vegyületek arteriosclcoris (érelmeszesedés) elleni és koleszterinszint-csökkentő hatást [kimutatható patkányok szérumában Levine és munkatársai módszerével: Automation in Analytical Chemistry, Tcclmicon Symposium 1967, Mediád, New-York, 25-28. oldal] és trigliceridszint-csökkentő hatást [kimutatható Noble és Campbell módszerével: Clin. Chein. 16, 166 (1970)] is mutatnak, valamint a jelenleg elfogadott módszerek segítségével megfigyelhető a találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító, lázcsökkcntő, enzimindukáló, fibrinolitikus és trombocita-aggregáció gátló hatása is.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból alkalmas savaddiciós sóik tehát egyrészt gyógyszerek hatóanyagaiként, másrészt egyéb gyógyszerhatóanyagok előállítására köztitermékekként alkalmazhatók.
Az (1) képlet betűszimbólumai fentebb megadott jelentéseiben:
Ar előnyös jelentése 4-klór-fcnil-, továbbá fenil-, 2-klór-fenil-, 2,4- vagy 2,6-diklór-fenil-, valamint 3-klór-fenil-, 2,3- 2,5-, 3,4- vagy 3,5-diklór-fenil-csoport. 2-, 3- vagy 4-fluor-fenil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,
3.4- vagy 3,5-difiuor-fenil-csoport; 2-, 3- vagy 4-brómfenil-. 2.,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-dibróm-fenilcsoport; 2-, 3- vagy 4-jód-fenil-, 2,4-, 2,5-, 2,6- vagy
3.5- dijod-fenil-csoport; 2-fluor4-klór-fenil-, 2-kIór-4-fluor-fenil-, 2-klór-6-fluor-fenil- vagy 2-klór-4-bróm-fenil-csoport;
Y jelentése előnyösen oxigénatom; és
Z jelentése előnyösen 1-imidazolil-csoport.
Ennek megfelelően a találmány tárgyát különösen azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, ahol az Ar, Y és/vagy Z csoportok legalább egyikének jelentése a fentebb előnyöseknek megnevezett jelentések egyike.
Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddiciós sóikat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxilcsoport vagy a hidroxilcsoport valamilyen funkcionálisan módosított alakja, és Ar, Y és Z jelentése a fentiekben meghatározott — 2,6-diklór-tio-fenollal vagy annak valamilyen sójával reagáltatjuk, vagy
b) egy (III) általános képletű vegyületet - ahol az X1 és X2 csoportok egyikének jelentése X jelentésével azonos, a másik egy (a) képletű csoportot jelent, és Ar, X és Y jelentése a fentiekben meghatározott — egy (IV) általános képletű imidazolszármazékkal vagy annak valamilyen fémszármazékával reagáltatjuk, vagy
c) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol X és Z jelentése a fentiekben meghatározott — egy (VI) általános képletű vegyülettel — ahol Ar és Y jelentése a fentiekben meghatározott — vagy annak valamilyen sójával reagáltatjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist a megfelelő savval kezelve a bázisnak valamilyen savaddiciós sójává alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket egyébként ismert módszerek alkalmazásával állítjuk elő, ahogyan ezt az irodalomban (például olyan általánosan használt kézikönyvekben, mint: Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) leírják, a fentebb ismertetett reakciókra általánosan alkalmazott reakciófeltételek igénybevételével. Ezen kívül itt közelebbről nem említett, azonban ismert módszerváltozatok is alkalmazhatók.
Az összes fentebb említett és későbbiekben említendő általános képletekben Ar, Y és Z jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, amennyiben erre vonatkozóan külön említést nem teszünk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott kiinduló anyagok részben ismertek, és ismert eljárások alkalmazásával előállíthatok. A kiindulási anyagok kívánt esetben helyben (in situ) is elkészíthetők úgy, hogy a reakcióelegyből nem különítjük el, hanem közvetlenül az (1) általános képletű vegyületekké alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen előállíthatok úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet 2,6-diklór-tio-fenollal vagy annak valamilyen sójával — például nátrium- vagy káliumsójával, amelyet tiofenolból valamilyen bázissal, például nátrium-vagy káliumhidroxiddal helyben (in situ) is képezhetünk — reagáltatunk.
A (II) általános képletű vegyületekben X előnyös jelentése klór-, bróm- vagy jódatom. Ha X funkcionálisan módosított hidroxilcsoportot jelent, akkor jelentése előnyösen 1-10 szénatomos alkán- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, például metán-, benzol- vagy 4-to1 uol-szulfonil-oxi-csoport.
A (II) általános képletű kiinduló anyagok általában újak. E vegyületek előállíthatok úgy, hogy epiklórhidrint Ar-Y-Na általános képletű fenolátokkal vagy tiofenolátokkal reagáltatunk, az így kapott l,2-epoxi-3-ArY-propán-származékokat valamilyen (IV) általános képletű imidazolszármazékkal — ahol Z, Ar és Y jelentése a fentiekben meghatározott — vagy annak valamilyen fémszármazékával kölcsönhatásba hozzuk, és kívánt esetben az így kapott Ar-Y-CH2-CHOH-CH2-Z általános képletű hidroxilvegyületet — ahol Ar, Y és Z jelentése a fentiekben meghatározott tionil-kloriddal vagy foszfor/III/-tribromiddal a megfelelő 2-klór- vagy 2-bróm-vegyületté, vagy egy megfelelő szulfonsav-észterré (például metán-szulfonil-klorid segítségével metán-szulfonáttá) alakítjuk.
A (II) általános képletű imidazolszármazékokat a
2,6-dikIór-tiofenollal vagy annak sóival célszerűen 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen közömbös oldószer — például valamilyen alkohol, így metanol, etanol, izopropanol vagy n-butanol; valamilyen éter, így dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; valamilyen szénhidrogén, így benzol, toluol vagy xilol; valamilyen amid, így dimetil-formamid·, valamilyen szulfoxid, így dimetil-szulfoxid; vagy valamilyen keton, így aceton - jelenlétében reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű imidazolszármazékok úgy is előállíthatok, hogy egy (III) általános képletű tioétert egy (IV) általános képletű imidazolszármazékkal vagy annak valamilyen fémszármazékával, így nátrium- vagy káliumsójával reagáltatjuk.
A (III) általános képletű kiinduló anyagok előállíthatok például úgy, hogy a fentebb említett 1,2-epoxi-3-ArY-propán-származékokat - ahol Ar és Y jelentése a fentiekben meghatározott — 2,6-diklór-tiofenollal reagáltatjuk, és kívánt esetben a hidroxilcsoportot megfelelő származékává, például a megfelelő kloriddá, bromiddá vagy metánszulfonáttá alakítjuk. Az így kapott termékek a (Illa) és (Illb) képletű tioéterszármazékok. Mindkét típusból azonos (I) képletű végtermék állítható elő.
E reakció feltehetően a (VII) általános képletű szulfóniumsón, mint közbenső terméken át megy végbe.
A (IV) általános képletű kiinduló anyagok (az imidazol és a 2-metil-imidazol) ismertek.
A (III) általános képletű tioéterszármazékokat a (IV) általános képletű imidazolszármazékokkal célszerűen körülbelül 0 °C és körülbelül 250 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 120 °C közötti hőmérséklettartományban reagáltatjuk. Ennek során dolgozhatunk oldószer nélkül, vagy a fentebb megnevezett közömbös oldószerek egyikének jelenlétében. Kívánt esetben katalizátort - például nátrium-amidot, amelyet nátriumból és cseppfolyós ammóniából helyben előállíthatunk, valamint bázisokat, így nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot - is alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű vegyületet célszerűen feleslegben vesszük; e felesleg oldószerül is szolgálhat (ha a reakciót ömlesztéses formában végezzük).
Az (I) általános képletű vegyületeket még úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű imidazolszármazékot valamilyen (VI) képletű fenollal vagy tiofenollal reagáltatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek megkaphatok úgy is, hogy egy (IV) általános képletű imidazolszármazékot — ahol Z jelentése a fentiekben meghatározott — 3-bróm-propionsawal reagáltatunk, az így kapóit 2-bróm-3-Z-propionsavat - ahol Z jelentése a fentiekben meghatározott - 2,6-diklór-tiofenol-nátriumsóval kölcsönhatásba hozzuk, az így nyert 2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-Z-propionsavat - ahol Z jelentése a fentiekben meghatározott - litium-/tetrahidrid-aluminát/-tal a megfelelő (V) képletű alkohollá - ahol X jelentése hidroxilcsoport — redukáljuk, és kívánt esetben az így kapott terméket tionil-kloriddal, fosz-35 for/III/-tribromiddal vagy valamilyen szulfonsav-kloriddal reagáltatjuk.
A (VI) általános képletű vegyületek általában ismertek.
A (VI) általános képletű fenolt vagy tiofenolt előnyösen valamilyen sójává — különösen valamilyen fémsójává, így valamilyen alkálifémsójává (lítium-, nátrium- vagy káliumsójává) - alakítjuk. E célból a fenolt vagy tiofenolt valamilyen fémsóképző reagenssel — így például valamilyen alkálifémmel (például nátriummal), valamilyen alkálifém-hidriddel vagy alkálifém-amiddal (például lítium- vagy nátrium-hidriddel, nátrium- vagy káliunt-amiddal), valamilyen alkálifém/alkanoláttal (amelynek alkoholrésze előnyösen 1-4 szénatomos, amilyen például a lítium-, nátriumvagy kálium-metanolát, a lítium-, nátrium- vagy kálium-etanolát vagy a nátrium-, kálium- vagy litium-tercier-butanolát), vagy valamilyen szerves fémvegyülettel (például butil-litiummal, fenil-Iitiummal, vagy fenil-nátriunimal) vagy valamilyen fém-hidroxiddal, fém-karbonáttal vagy fém-hidrogén-karbonáttal (például lítium-, nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxiddal, -karbonáttal, vagy -hidrogén-karbonáttal) kezeljük. A fenolát vagy tiofenolát előállítását előnyösen a fentebb megnevezett oldószerek egyikének jelenlétében vagy ezen oldószerek elegyében végezzük.
A fenolát, illetve tiofenolát (V) általános képletű vegyülettel végbemenő' reakcióját előnyösen valamilyen higítószer, például azon oldószer jelenlétében játszatjuk le, amelyet a fenolát, illetve tiofenolát előállítása során alkalmaztunk, ez az oldószer azonban helyettesíthető egy másik oldószerrel, vagy hígítható egy másik oldószerrel. A reakciót előnyösen 20 °C és 120 °C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le.
A fenolát vagy a tiofenolát helyben (in situ) is képezhető. Ebben az esetben egy (VI) általános képletű fenolt, illetve tiofenolt bázis jelenlétében reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyülettel. E reakció különösen előnyösen hajtható végre úgy, hogy egy (V) képletű vegyületet egy (VI) képletű vegyülettel etanolos nátrium-hidroxid-oldatban körülbelül 5-15 órán át melegítünk.
Az így kapott (I) általános képletű bázisok savakkal a szokásos módon a megfelelő savaddiciós sókká alakíthatók. Ilyen savaddiciós sók képzésére előnyösen alkalmazhatók olyan erős savak, amelyekkel fiziológiai szempontból alkalmas sók állíthatók elő. Szervetlen savakként alkalmazhatók például a kénsav, a halogénhidrogén savak - így a sósav vagy brómhidrogénsav — foszforsavak, például az ortofoszforsav, továbbá a salétromsav, és a szulfaminsav; szerves savakként alkalmazhatók alifás, aliciklusos, aril-alifás, aromás vagy heterociklusos, egy- vagy több-bázisú karbonsavak, szulfonsavak vagy kénsavszármazékok, így a hangyasav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, szalicilsav, 2- vagy 3-fenil-propionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, metán- és etánszulfonsav, etán-diszulfonsav, 2-hidroxi-ctán-szulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluol-szulfonsav, naftalin-mono- és diszulfonsavak, valamint a lauril-kénsav. Az (I) általános képletű bázisok elkülönítésére és tisztítására olyan savakkal képzett sók is alkalmazhatók, amelyekkel fiziológiai szempontból alkalmas sók néni képezhetők (ilyen sav például a pikrinsav).
Kívánt esetben az (I) általános képletű szabad bázisok sóikból erős bázisokkal — így például nátriumvágy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal — felszabadíthatok.
Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriacentrumot tartalmaznak. E vegyületek általában rácéin alakban vannak jelen. A kapott racemátok ismert módszerek segítségével, mechanikai vagy kémiai úton bonthatók az optikai antipódjaikra. A rácéin elcgyből előnyösen valamilyen optikailag aktív, az elválasztásra alkalmas vegyülettel diasztercomereket képezünk. Elválasztásra alkalmas vegyületek például az optikailag aktív savak, így a borkősav, diacetil-borkősav, dibenzoil-borkősav, mandulasav, almasav. tejsav és a különböző, optikailag aktív kámforszulfonsavak, például a β-kámforszulfonsav, valamint a kamiansav D- és Lalakjai.
Természetesen az is lehetséges, hogy az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületeket ismert módszerekkel úgy állítjuk elő, hogy optikailag aktív kiinduló anyagokat alkalmazunk.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képlett: új vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddiciós alkalmazása gyógyszerkészítményeknek - különösen nem kémiai - úton való előállítására. Ennek során az (1) általános képletű vegyületeket és/vagy fiziológiai szempontból alkalmas savaddiciós sóikat legalább egy szilárd, cseppfolyós és/vagy félig folyós vivő- vagy segédanyaggal alkalmas adagolási formává alakítjuk.
E gyógyszerkészítmények az ember- és állatgyógyászatban gyógyszerekként alkalmazhatók.
Vivőanyagokként olyan szerves vagy szervetlen anyagok vehetők számításba, amelyek különösen enterális (például orális), parenterális vagy helyi (topikus) alkalmazásra megfelelők, és a találmány szerinti új vegyületekkel nem lépnek reakcióba. Ilyen anyagok például; a víz, növényi olajok, szénhidrogének — így az alkilezett naftalinok — halogénezett szénhidrogének - így a difluor-diklór-metán (például aeroszollok céljára) — a benzil-alkoholok, polietilén-glikolok, glicerin-triacetát, zselatin, a szénhidrátok — így a laktóz és a keményítő — a magnézium-sztearát, talkum és a vazelin. Orális alkalmazásra különösen alkalmas gyógyszerformák a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, gyógyitalok és cseppek; rektális (végbélen át történő) alkalmazásra alkalmasak a végbélkúpok; intravaginális (hüvelyen át történő) alkalmazásra alkalmasak az ovulumok; parenterális alkalmazásra megfelelők az oldatok, előnyösen az olajos vagy vizes oldatok, valamint szuszpenziók, emulziók, továbbá az implantátumok; helyi (topikus) alkalmazásra használhatók az oldatok, lemosófolyadékok, emulziók, per-47 nietek (aeroszolok), kenőcsök, krémek, paszták és púderek.
A találmány szerinti vegyületek liofilizálhatók, és az így kapott liofilizált termékek például injekciós készítmények előállítására alkalmazhatók. Az említett készítmények lehetnek sterilezettek, valamint segédanyagokat - így csúsztató-, konzerváló-, stabilizálóés/vagy nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozinózisnyomás befolyásolására szolgáló sókat, pufferanyagokat, színezék-, íz- és/vagy aromaanyagokat — is tartalmazhatnak. Kívánt esetben e készítmények egy vagy több további hatóanyagot — például egy vagy több antibiotikumot, vitamint és/vagy egyéb antimikotikus hatású anyagot — is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyületeket általában az ismert, kereskedelmi forgalomban lévő antimikotikus szerekhez (amilyen például a clotrimazol vagy a miconazol) hasonló módon adagoljuk, adagolási egységenként, előnyösen körülbelül 2 és 600 mg közötti mennyiségben, különösen 5 és 200 mg közötti menynyiségben. A napi adag előnyösen körülbelül 0,1 és 20 mg/testsúly-kg között van. A kis dózisok a parenterális, a magasabb dózisok orális adagolás esetén mértékadók. Az orális vagy parenterális alkalmazás különösen előnyös szisztémás Candida-fertőzésekkel szemben, például Candida albicans által előidézett fertőzésekkel szemben, továbbá a délamerikai blastomycosis és az összes organomycosis ellen, amelyeket elsősorban Candida-fajták, Actinomyceták, penészgombák és egyéb gombák idéznek elő; valamint baktériumok — különösen Gram-pozitív baktériumok - által előidézett fertőzésekkel szemben. Helyi (topikus) alkalmazás esetén — amennyiben ez az e célra alkalmas vivőanyagokkal kombinálva történik - széles higítási tartományban erős aktivitás figyelhető meg: így például az alkalmazott készítmény tömegére vonatkoztatott 0,1-10 tömegé hatóanyagkoncentrációk alkalmasak gombák vagy baktériumok leküzdésére. Előnyös a körülbelül 1-3 tömeg%-os koncentrációk alkalmazása.
Ha a találmány szerinti vegyületeket gyulladáscsökkentő vagy lipidcsökkentő szerekként használjuk, akkor orális alkalmazásuk előnyös. Ebben az esetben általában az ismert gyulladáscsökkentőkhöz (például az indometacinhoz), illetve lipidcsökkentőkhöz (például a bezafibráthoz) analóg módon adagoljuk, adagolási egységenként előnyösen körülbelül 5 és 500 mg közötti, különösen 20 és 200 mg közötti mennyiségben.
A napi adag előnyösen körülbelül 0,2 és 20 mg/ /testtömeg-kg között van. Az adott beteg esetében alkalmazandó dózis azonban a legkülönbözőbb tényezőktől függ. Ilyen tényezők: az adott esetben alkalmazott vegyület hatásossága, az életkor, testtömeg, a beteg általános állapota, a beteg neme, az étrend, az adagolás időpontja és útja, a kiválasztás sebessége, kombináció más gyógyszerekkel, valamint az adott megbetegedés súlyossága. Ennek következtében egyes esetekben a fentebb megadott adagoknál, illetve koncentrációknál nagyobb és kisebb dózisok, illetve koncentrációk is alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. E példákban a „szokásos feldolgozás” jelentése a következő: szükség esetén vizet vagy híg nátronlúgot adunk a reakcióelegyhez, valamilyen szerves oldószerrel — amely vízzel nem elegyedik (például benzollal, kloroformmal vagy diklór-metánnal) — extraháljuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot kromatográfiás úton és/vagy kristályosítással tisztítjuk. A termék valamilyen savaddiciós sójának átkristályosítása útján is tisztítható.
példa l4-Klór-fenoxil-2-!2,6-diklór-fenil-tiol-3-ll -imidazolil-/-propán és hidrokloridjának előállítása
27.1 g l-/4-klór-fenoxi/-2-klór-3-/l-imidazolü/-propán (amelyet úgy kapunk, hogy 4-klór-fenol-nátriumsó és epiklór-hidrin kölcsönhatásával előállított 1-/4-klór-fenoxi/-2,3-epoxi-propán és imidazol reakciójával l-/4-klór-fenoxi/-3-/l-imidazolil/-2-propanolt készítünk, és ez utóbbit tionil-kloriddal reagáltatjuk/, 17,9 g 2,6-diklór-tiofenol és 7 g kálium-karbonát 1 liter acetonnal készült szuszpenzióját 4 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána bepároljuk, és a szokásos módon feldolgozzuk. így a cím szerinti vegyület bázisformáját kapjuk, amelynek hidrokloridja 175-177 °C-on olvad. Kitermelés 85 %.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket:
l-Fenoxi-2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-/l-imidazolil/-propán-hidriklorid, op.: 168-170 °C:
l-/4-Fluor-fenoxi/-2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-/l-imidazolil/-propán-hidroklorid, op.: 153-155 °C:
l-/2-Klór-fenoxi/-2-/2,6-diklór-|enil-tio/-3-/l-imidazolil/-propán-hidroklorid, op.:,179-181 °C:
l-/2,4-Diklór-fenoxi/-2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-/l-imidazolil/-propán-nitrát, op.: 134-136 °C:
-/4-Klór-fenil-tio/-2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-/1 -imidazolil/-propán-hidroklorid, op.: 150-152 °C:
l-/4-Klór-fenoxi/-2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-/2-metil-limidazolity-propán-hidroklorid, op.: 162-163 °C:
példa /4-Klór-fenoxi/-2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-/l -imidazolil/-propán-hidroklorid előállítása
44.2 g l-/4-klór-fenoxi/-2-/metánszulfonil-oxi/-3-/ /2,6-diklór-fenil-tio/-propán (amelyet úgy állítottunk elő, hogy l-/4-klór-fenoxi/-2,3-epoxi-propánt 2,6-diklór-tiofenol-nátriumsóval 1 -/4-klór-fenoxi/-3-/2,6-diklór-fenü-tio/-2-propanollá alakítunk és ez utóbbit metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk/, 20,4 g imidazol és 250 ml dimetil-formamid elegyét 2 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk. így a cím szerinti hidrokloridhoz jutunk, op.: 175-177 °C. Kitermelés 64%.
Hasonló módon a többi, 1. példában felsorolt írnidazolszármazékok is előállíthatok.
3. példa
-/4-Klór-fenoxi/-2-/2,6 -diklór-fenil-tioj-3-jl -imidazolilj-propán hidroklorid előállítása
38,2 g l-klór-2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-/4-klór-fenoxi/-propánt [amelyet úgy állítunk elő, hogy 3-bróm-propionsavat 4-klór-fenol-nátriumsóvaI 3-/4-klór-fenoxi/-propionsawá alakítunk, az utóbbit brómozzuk, az így kapott 2-bróm-3-/4-klór-fenoxi/-propionsavat 2,6-diklór-fenil-tio/-3-/4-klór-fenoxi/-propionsavat litium-/tetrahidrido-aluminát/-tal a megfelelő alkohollá redukáljuk, és ez utóbbit tionil-kloriddal reagáltatjuk] 40 g imidazollal 5 órán át 120 °C hőmérsékleten melegítünk, utána az elegyet lehűtjük, és a szokásos módon feldolgozzuk. így a cím szerinti hidrokloridot kapjuk, op.: 175-177 °C. Kitermelés 86%.
Hasonló módon előállíthatok a többi, 1. példában felsorolt imidazolszármazékok is.
4. példa l-/4-Klór-fenoxi/-2-/2,6-diklőr-fenil-tio/-3-/l-imidazolil/-propán hidroklorid előállítása
12,9 g 4-klór-fenol, 36,6 g 1-bróm-2-/2,6-diklór-fend-tio-/-3-/l-írni dazolil/-propán [amelyet úgy állítunk elő, hogy 3-bróm-propionsavat imidazollal 3-/l-imidazolity-propionsawá alakítunk, ez utóbbit brómozzuk, az így kapott 2-bróm-3-/l-imidazolil/-propionsavat
2,6-diklór-tio-fenol-nátriumsóval reagáltatjuk, az így nyert 2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-/l-imidazolil/-propionsavat litium-/tetrahidrido-aluminát/-tal a megfelelő alkohollá redukáljuk, és ez utóbbit foszfor/III/-tribromiddal reagáltatjuk], 8 g nátrium-hidroxid és 400 ml etanol keverékét 10 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük, utána bepároljuk, és a szokásos módon feldolgozzuk. így a cím szerinti hidrokloridhoz jutunk, op.: 175-177 °C. Kitermelés 83 %.
Hasonló módon előállíthatok a többi, 1. példában felsorolt imidazolszármazékok is.
Az alábbiakban példákat adunk meg olyan gyógyszerkészítményekre, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű imidazolszármazékokat vagy azok savaddiciós sóit tartalmazzák.
„A” példa
Tabletták előállítása kg l-/4-Klór-fenoxi/-2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-/l-imidazolity-propán hidroklorid, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 gmagnézium-sztearát keverékéből a szokásos módon préseléssel olyan tablettákat állítunk elő, amelyek mindegyike 100 mg hatóanyagot tartalmaz.
,J3” példa
Drazsék előállítása
Az „A” példában leírt eljáráshoz hasonlóan tablettákat készítünk, és ezeket a szokásos módon szaccharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragakantából és színezőanyagból álló bevonattal burkoljuk.
„C” példa
Kapszulák előállítása kg 1-/4-klór-fenoxí/-2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-/1-imidazolil/-propán hidrokloridot a szokásos módon keményzselatin-kapszulákba töltünk úgy, hogy minden egyes kapszula 50 mg hatóanyagot tartalmazzon.
„D” példa
Ampullás injekciós készítmény előállítása kg l-/4-klór-fenoxi/-2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-/l-imidazolil/-propán hidroklorid 30 liter kétszer desztillált vízzel készült oldatát sterilre szűrjük, az így kapott oldatot ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, és steril körülmények között lezárjuk. Minden egyes ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
példa
Kenőcs előállítása kg 1 -/4-klór-fenoxi/-2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-/l-imidazolil/-propán hidrokloridot 40 kg polietilénglikol 400 és 58 kg polietilénglikol 1500 meleg, elfolyósított elegyében oldunk, az oldatot keverés közben lehűln: hagyjuk. Az így kapott kenőcsöt gomba- és baktériumfertőzések kezelésére alkalmazzuk.
„F példa
Krém előállítása kg 1-/4-klór-fenoxí/-2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-/1-imidazolil/-propán hidroklorid, 200 kg polietilénglikol 1000 monocetil-éter, 50 kg polietilénglikol 1500 monocetil-éter, 150 kg vazelin, 50 kg paraffinolaj és 2 kg szorbinsav keverékét a szokásos módon felmelegítjük, utána lehűlni hagyjuk, és 528 kg vízbe keverjük.
„G példa
Krém előállítása kg l-/4-klór-fenoxi/-2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-/l-imidazolil/-propán hidroklorid, 5 kg 1,2-propándiol, 5 kg glicerin-sztearát, 5 kg spermacet, 10 kg izopropilmirisztát és 4 kg poliszorbát-60 keverékét felmelegítjük, utána lehűlni hagyjuk, majd 69 kg vízbe keverjük.
„H példa
Oldat előállítása kg l-/4-klór-fenoxi/-2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-/l-imidazolil/-propán hidrokloridot 98 kg 1,2-propándiolban oldunk. Az oldatot gomba- és baktériumfertőzések kezelésére alkalmazzuk.
,J” példa
Permetezőszer előállítása
A permetezőszer 1 súlyrész 1-/4-klór-fenoxi/-2-/ /2,6-diklór-fenil-tio/-3-/l-imidazolil/-propán hidroklorid, 10 súlyrész izopropil-mirisztát, 15 súlyrész paraffinolaj , 30 súlyrész etanol és 44 súlyrész izopropanol oldata.
Hasonló módon állíthatunk elő olyan tablettákat, drazsékat, kapszulákat, ampullákat, kenőcsöket, krémeket, oldatokat és permetezőszereket, amelyek egy vagy több más (I) képletű hatóanyagot és/vagy azok
-611 fiziológiai szempontból alkalmas sóit tartalmazzák.
A találmány szerinti vcgyületek farmakológiai hatásossága.
Összehasonlító vizsgálatokat végeztünk az 1., 2., 3. és 4. példa szerint előállított l-(4-klór-fenoxi)-2-(2,6-diklór-fcnil-tio)-3-(l-imidazolil)-propán-hidroklorid [(la) jelű vegyület], valamint a 4 036 970. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek Candida krusei-vel szembeni gombaölö hatásának a bemutatására. Az összehasonlításhoz a következő vegyületeket alkalmaztuk:
(A) jelű vegyület: l-[3,-(4-klór-fenoxi)-2,-(4,,-klór-fenil-tio)-propil]-imidazol-oxalát (az említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 3. példája); (Bj jelű vegyület: 1-[3’-(2',,4,,-diklór-fenoxi)-2,-(3,,, 4,,-diklór-fenil-tio)-propil]-imidazoI-oxalát (az említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 8. példája);
(Cj jelű vegyület: l-[3,-(4-klór-fenoxi)-2,-(2, 4-diklór-fenil-tio)-propil]-imidazol-nitrát (az említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 8. példája);
(Dj jelű vegyület: l-[(3’-(4-klór-fenoxi)-2,-(3”, 4-diklór-fenil-tio)-propil]-imidazol-nitrát (az említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 8. példája).
A gombaölő hatást a minimális gátló koncentráció (MIC) meghatározására ismert in vitro módszer szerint vizsgáltuk a következők szerint.
Az elő- és a fő tenyésztési közeg élesztő nitrogén bázist (Difco) és 2 % (tönieg%) glükózt + 0,4 % élesztőextraktunrot (YNBGH) tartalmazott, a tenyésztett anyagok oldószereként 4,4 pH-értékű citromsav/foszfát puffért használtunk.
A vizsgálati anyagokat feloldottuk 96 %-os etanolban, 96 %-os etanollal a kívánt koncentrációra hígítottuk, majd 0,4 ml kapott oldatot hozzáadtunk 19,6 ml YNBGH-hoz.
ml mennyiségű YNBGH közegeket beoltottunk előzetesen készített Candida krusei tenyészet sejtanyagának egy kacsnyi mennyiségével és a tenyésztést folyamatos rázás közben 24 órán át folytattunk 28 °C hőmérsékleten; a főtenyészet YNBGH-edényeiként az előtenyészetből 0,1 ml mennyiséget használtunk az oltáshoz.
A vizsgálati anyagok beadagolása után a gombákat a vizsgálati anyagok oldatait és 20 ml YNBGH közeget tartalmazó edényben tenyésztettük állandó keverés közben a növekedés sebességétől függően 24-330 órán át 28 °C hőmérsékleten.
A kapott eredmények a következők:
Táblázat
Minimális gátló koncentráció Candida krusei-vel szemben (ppm vizsgálati anyag)
A vegyület jele__MIC
(la) 5
(A) 20
(B) 10
(C) 10
(D) 20
A táblázat adataiból látható, hogy ha a találmány szerinti (la) jelű vegyületet 24-szer kisebb adagolásban alkalmazzuk, mint az ismert vegyületeket, a vegyület ugyanolyan gombaölő hatást mutat, mint az (A), (B), (C) vagy (D) jelű vegyület.
(la) Kont- roll 2 5 10 20 Tenyésztés (óra)
Mucor 1 1 2 5 5 5 48
fragilis Rhizopus 1 1 2 5 5 5 48
nigricans Aspergillus 1 5 5 5 5 5
fumigatus Penicillium 1 5 5 5 5 5 330
digitatum Cephalos- 1 5 5 5 5 5
pori am acremonium
Scopulari- 1 5 5 0 0 0
opsis brevicaulis
Trichop- 1 5 5 5 5 5
hyton mentagrophytes
Trichop- 1 hyton rubrum 1 2 5 5 5 312
Microspo- 1 1 5 5 5 5 240
rum gypseum Epidermop- 1 hyton floccosum 1 5 5 5 5 330
Sporothrix 1 schenckii 1 2 5 5 5 120
Pityros- 1 5 5 5 5 5
porum pachydermatis Trichos- 1 4 5 5 5 5 24
poron cutaneum Candida 1 krusei 3 5 24
Kontroll 0,5 1 2 5 10
Cryptococ- 1 cus iilbidus 4 5 5 5 5 48
Torulop- 1 sis glabrata 5 5 5 5 5
= nem gátolt növekedés = csökkent mértékű növekedés atipusos sejt- és miciliumalakokkal = nagyon csekély mértékű növekedés atipusos sejtés miciliumalakokban = éppen észrevehető növekedés = teljes növekedésgátlás

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű kéntartalmú imidazolszármazékok — ahol a képletben
    Ar jelentése nem szubsztituált, vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal szubsztihi ált fenilcsoport:
    Y jelentése oxigén- vagy kénatom; és Z jelentése 1-imidazolil- vagy 2-metil-l-imida/olil-csoport — és azok savaddiciós sóinak az előállítására,
    -713 azzal jellemezve, hogy
    a) egy (H) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy hidroxilcsoport vagy a hidroxilcsoport valamilyen funkcionálisan módosított alakja, és Ar, Y és Z jelentése a tárgyi körben meghatározott — 2,6-diklór-tiofenollal vagy annak valamilyen sójával reagáltatjuk, vagy
    b) egy (111) általános képletű vegyületet - ahol az X1 és X2 csoportok egyikének jelentése X jelentésével azonos, a másik egy (a) képletű csoportot jelent, és Ar, X és Y jelentése a fentiekben meghatározott egy (IV) általános képletű imidazolszármazékkal — ahol Z jelentése a fentiekben meghatározott - vagy annak valamilyen fémszármazékával reagáltatjuk, vagy
    c) Egy (V) általános képletű vegyületet - ahol X és Z jelentése a fentiekben meghatározott - egy (VI) általános képletű vegyülettel - ahol Ar és Y jelentése a fentiekben meghatározott - vagy annak valamilyen sójával reagáltatjuk, és kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű bázist a megfelelő savval kezelve a
    5 bázisnak valamilyen savaddiciós sójává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-/4-klór-fenoxi/-2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-/l -imidazolity-propán előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    10 3. Eljárás antimikotikus, baktériumellenes, gyulladás- és lipidszint-csökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak fiziológiai szem15 pontból alkalmas, valamilyen savaddiciós sóját - ahol az (I) általános képletben Ar, Y és Z jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypontban - a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és vivőanyagokkal összekeverjük.
HU84728A 1983-02-25 1984-02-23 Process for preparing sulphur-containing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds HU191918B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833306646 DE3306646A1 (de) 1983-02-25 1983-02-25 Schwefelhaltige imidazolderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37125A HUT37125A (en) 1985-11-28
HU191918B true HU191918B (en) 1987-04-28

Family

ID=6191822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU84728A HU191918B (en) 1983-02-25 1984-02-23 Process for preparing sulphur-containing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4632933A (hu)
EP (1) EP0120239A3 (hu)
JP (1) JPS59164777A (hu)
AU (1) AU563977B2 (hu)
CA (1) CA1221098A (hu)
DE (1) DE3306646A1 (hu)
ES (1) ES530042A0 (hu)
HU (1) HU191918B (hu)
ZA (1) ZA841396B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2669232B2 (ja) * 1991-11-26 1997-10-27 三菱自動車エンジニアリング株式会社 車両用ステアリング装置
JP2669233B2 (ja) * 1991-11-26 1997-10-27 三菱自動車エンジニアリング株式会社 車両用ステアリング装置
US5728842A (en) * 1992-06-30 1998-03-17 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazolyl-alkylthio-alkanoic acids
GB9213934D0 (en) * 1992-06-30 1992-08-12 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4036970A (en) * 1975-07-28 1977-07-19 Syntex (U.S.A.) Inc. Imidazol-1-yl propane derivatives
US4078071A (en) * 1976-03-08 1978-03-07 Syntex (U.S.A.) Inc. Derivatives of substituted N-alkyl imidazoles
DE2928768A1 (de) * 1979-07-17 1981-02-12 Bayer Ag 1-(2,4-dichlorphenyl)-1-(2,6- dihalogenbenzylmercapto)-2-(1,2,4- triazol-1-yl)-ethane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide

Also Published As

Publication number Publication date
HUT37125A (en) 1985-11-28
EP0120239A2 (de) 1984-10-03
US4632933A (en) 1986-12-30
AU563977B2 (en) 1987-07-30
EP0120239A3 (de) 1986-08-13
ES8504734A1 (es) 1985-04-16
ES530042A0 (es) 1985-04-16
DE3306646A1 (de) 1984-08-30
AU2444384A (en) 1984-08-30
JPS59164777A (ja) 1984-09-17
CA1221098A (en) 1987-04-28
ZA841396B (en) 1984-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100386491B1 (ko) 항진균제,이를위한화합물및이의제조방법
US5962476A (en) Azolylamine derivative
US4358458A (en) Tertiary imidazolyl alcohols and method for the treatment of generalized and local infections caused by fungi and yeasts
US4505919A (en) Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols
DE2633492C2 (hu)
HU191918B (en) Process for preparing sulphur-containing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
CS272226B2 (en) Method of new lensofuran-2 ylimidazol derivatives production
US4017631A (en) Imidazolium salts
US4678789A (en) Triazole antifungal agents
US4282230A (en) Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them
US4359475A (en) Thioketal substituted N-alkyl imidazoles
SE443783B (sv) Sett att framstella 1-/2-(halofenyltio)-4-(p-klor-eller-fluorfenyl)-n-butyl/-imidazoler
US5135943A (en) 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US5312815A (en) Fungicidal (+)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)3-(6-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)pyridazin-3-ylthio) butan-2-ol
AU713049B2 (en) Azole compounds endowed with antimycotic activity for human and veterinary use
HU182565B (en) Process for producing 4'-substituted-2,4-dichloro-alpha-/imidazole-n-il-methyl/-benzyl ethers
US4640918A (en) Substituted 2-phenyl-1,3-dioxolanes
US4925855A (en) Imidazole derivatives and antimycotics containing them
US4675337A (en) Non-mutagenic 1,2-disubstituted 4-nitro-imidazoles useful as antiprotozoal agents
US4272545A (en) Derivatives of thienyl- and furyl-substituted N-butyl and N-phenyl imidazoles
AP875A (en) Azole compounds with antimycotic activity for human and veterinary use.
EP0848003B1 (en) Optically active (R)-(E)-(4-substituted-phenyl-1,3-dithiolan-2-ylidene)-1-imidazolylacetonitrile derivative, and their use as fungicides
US5104893A (en) Imidazole derivatives having therapeutical activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE910456A1 (en) Aniline derivatives of Ó-styryl carbinols as antifungal¹agents
EP0009683A1 (de) Neue basische Phenyläther, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und die Herstellung dieser Äther und Zubereitungen