HU191528B - Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients - Google Patents

Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients Download PDF

Info

Publication number
HU191528B
HU191528B HU832056A HU205683A HU191528B HU 191528 B HU191528 B HU 191528B HU 832056 A HU832056 A HU 832056A HU 205683 A HU205683 A HU 205683A HU 191528 B HU191528 B HU 191528B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
preparation
compound
chlorine
Prior art date
Application number
HU832056A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34106A (en
Inventor
Subramaniyan Narayanaswami
Richardson Kenneth
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT34106A publication Critical patent/HUT34106A/hu
Publication of HU191528B publication Critical patent/HU191528B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

; (54) ELJÁRÁS BISZTRIAZOL-SZÁRMAZÉKOK l· ÉS EZEKET HATÓANYAGKÉNT TARTALMAZÓ
GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT
A találmány szerinti eljárás (I) általános képletű bisztriazol-származékoknak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására vonatkozik - a képletben
R jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egymástól függetlenül 1-3 halogénatommal, előnyösen fluor-, klór- vagy jódatommal szubsztituált; vagy 5-klór-pirid-2-il-csoport és
X jelentése fluor-, klór- vagy brómatom.
A készítmények felhasználhatók állatok és emberek gombás megbetegedésének a kezelésére.
R3 R4 0 , r=-Nx \/ I/'0R ^CHaCCH2P
OR*
-1191 528
A találmány tárgya eljárás új bisztriazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények felhasználhatók állatok, emberek gombás megbetegedésének kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállított új hatóanyagok az (1) általános képlettel jellemezhetők - a képletben
R jelentése fenilcsoport, mely adott esetben egymástól függetlenül 1-3 halogénatommal, előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal szubsztítuált vagy 5-klór-pirid-2-il-csoport,
X jelentése fluor-, klór- vagy brómatom.
Hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói is alkalmazhatók.
Előnyösen alkalmazhatók hatóanyagként azok a vegyületek, amelyeknél az (I) általános képletben R jelentése olyan fenilcsoport, amely egymástól függetlenül 1-3, illetve még előnyösebben 1-2 halogénatom szubsztituenst tartalmaz.
Különösen előnyösen alkalmazhatók azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése olyan fenilcsoport, amely 4-klór-,
4-bróm-, 4-fluor-. 4-jód-, 2-klór-, 2.4-diklór-.
2,4-difluor-, 2-klór-4-fluor-, 2,5-difluor-, 2,4,6-trifluor- vagy 4-bróm-2,5-difluor-szubsztituens(eke)t tartalmaznak.
Még előnyösebbek a.-.ok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében R jelentése 2.4-dikíór-fenil-, 2,4-difluor-fcnil-, 4-brórn-2,5-difluor-fenil-,
4-jód-fcnil-, 4-klór-fenil- vagy 5-klór-pirid-2-ilcsoport.
A legelőnyösebben alkalmazható a következő összetételű vegyület: l,3-busz(lH-l,2,4-triazoI-l-il)-2-bróm-2-(2,4-diklór-fenil)-propán.
Az új fi) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (11) általános képletű hidroxiszármazékot halogénezünk.
A halogénezést a szokásos műveletekkel hajtjuk végre, azaz például tionil-kloridot. tionil-bromidot vagy dietil-amino-kén-trifluoridot (Et2NSF3) alkalmazhatunk a körülményeknek megfelelően.
Jellegzetes reakciókörülmények a tionil-klorid vagy tionil-bromid alkalmazására, amikor a (II) általános képletű propánok alkalmas oldószerben, például száraz acetonitrilben feloldjuk és adott esetben bázis, például iruidazol jelenlétében reagáltatjuk a tionil-kloriddal vagy -bromiddal 0 CC és a reflux hőmérséklet közötti tartományban. Az előállított (1) általános képletű termék elválasztása és tisztítása a szokásos módon végezhető el.
Abban az esetben, amikor dietil-amino-kén-trifluorid reagenst alkalmazunk, a reakciót 0 °C és szobahőmérséklet közötti tartományban végezzük és oldószerként előnyösen metilén-kloridot alkalmazunk. A terméket ismét a szokásos módon választjuk el és tisztítjuk.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek többnyire ismert vegyületek (lásd 2,099,8ISA és 2,078,719A számú angol szabadalmi leírások). Az olyan (II) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése 5-kiór-pirid-2-iicsoport, leírása megtalálható a 8,217,114 számú angol szabadalmi bejelentés leírásában.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek előállítását az (A) reakcióvázlat, illetve a (B) reakcióvázlat szemlélteti.
A metilid előállítható trimetil-szulfoxonium-jodidből vagy nátrium-hidridből, vagy pedig cetrimid/ 0 nátrium-hidroxidból (cetrimid: cetil-trimetil-ammónium-bromid).
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmény előállítására, amelynek hatóanyaga az (I) általános képletű vegyület gyógyászatiig elfogadható oldószerekkel és hordozókkal összekeverve. A készítmény emberi gyógyászatban alkalmazható tabletta, kapszula, injekció vagy kenőcs formájában.
Előnyösen alkalmazható gyógyászatilag elfogadható sók a savaddiciós sók. Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sói azok, amelyek nem mérgező, erős savak addíciójával képződnek és gyógyászatilag elfogadható anionokat, mint például hidrokloridot, hidrobromidot és szulfátot tartalmaznak.
A sók előállíthatok hagyományos eljárásokkal, mint például a kívánt sav és szabad bázis equimoláris mennyiségének összekeverésével és a kívánt sót szűréssel gyűjtjük össze, ha oldhatatlan, vagy pedig az oldószer elpárologtatásával.
Az (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sói nagyon erős fungicid szerek, amelyek alkalmazhatók az állatok, beleértve az emberek gombás fertőzöttségének megszüntetésére. így például jól alkalmazhatók embereken létrejött trópusi gombás fertőzések kezelésére, amelyeket többek között a következő organizmusok okoznak: Candida, Trichophyton, Microsporum vagy Epidermophyton fajták, vagy nyálkahártya-fertőzést okozó Candida albicans (például szájpenész vagy vaginális candidiasis). A vegyületek alkalmazhatók gombás rendszerfertőzések esetén is, amelyeket például a Candida albicans, Cryptococcus neoforinans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma vagy Blastomyces okoznak.
Az (I) általános képletű vegyületek gombaölő hatásának in vitro történő megbecslése úgy történhet, hogy meghatározzuk azt a minimális gátló koncentrációt (m. i. c.), amely olyan koncentrációja a vizsgált vegvületnek egy alkalmas közegben, amelynél a kiválasztott mikroorganizmus növekedése megszűnik. Gyakorlatilag agar lemezek olyan sorozatát. amelyek a vizsgálandó vegyületet meghatározott koncentrációban tartalmazzák, megfertőzünk egy standard kultúrával, így például Candida albiains fajtával és ezután minden lemezt inkubálunk 48 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten. A lemezeket ezután megvizsgáljuk a gombanövekedés bekövetkezte vagy gátlása szempontjából és a megfelelő m. i. c. értéket regisztráljuk. Más mikroorganizmusok. amelyeket ilyen teszteknél felhasználunk többek között a Cryptococcus neoformans, Aspergillus
-2191 528 fumigatus, Trichophyton spp., Microsporutn spp., í Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis és : Torulopsis glabrata.
I A vegyüietek hatásának in vivő megbecslése végrehajtható egy sorozat dózis szintnél, amelyet intra- 5 peritonealis (hashártyán keresztüli) vagy intravénás injekcióval vagy szájon keresztül adagolnak egy Candida albicans törzzsel megfertőzött egérbe. A kezeletlen egerek 48 órán belül elpusztulnak és azt , az adagolási szintet, amelynél a vegyület 50 %-os 10 védettséget nyújt a fertőzés halálos effektusával szemben (PD50) lejegyezzük.
Embereken történő alkalmazáskor az (1) általá' nos képletű vegyületek (vagy azok sói) önmagukban is használhtók, de általában gyógyászati hordo- 15 i zókkal összekeverve alkalmazzuk, amelyeket a bevitel tervezett útjának és a standard gyógyászati gyakorlatnak megfelelően választunk ki. Például orális adagoláskor a tablettákban a hordozóanyagok keményítő vagy laktóz, a kapszulákban a hatóanyag 20 lehet önmagában is vagy hordozóanyagokkal összekeverve és elixír vagy szuszpenziók formájában történő adagoláskor a készítmények ízesítő- vagy színezőszereket tartalmaznak. A készítmények bevihetők parenterálisan, így például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután módon. Parenterális adagolás esetén a hatóanyag legjobban steril vizes oldatban alkalmazható, amely még tartalmazhat más anyagokat is, így például elegendő sót vagy glükózt, θθ hogy az oldat izoton legyen.
Embereken történő orális vagy parenterális adagolás esetén az (1) általános képletű fungicid vegyület várható napi adagszintje 0,1-5 mg/kg (osztott adagokban), akár orális, akár parenterális úton jut- 35 tatjuk a szervezetbe. A tabletták és kapszulák 5 mg—0,5 g aktív vegyűletet tartalmaznak, attól függően, hogy az adagolás egyszer, kétszer vagy egy alkalommal többször történik. Az orvos minden alkalommal meghatározza azt az aktuális adagot, 40 amely legalkalmasabb az egyedi beteg számára, ez függ a beteg korától, súlyától és reakciójától. A fent megadott adagok az átlagos esetnek megfelelő példák. Természetesen vannak egyedi esetek, amikor alacsonyabb vagy magasabb tartományok a kívá- 45 natosak, és ezek is a találmány körén belül vannak.
Alternatív megoldásként az (I) általános képletű vegyületek adagolhatok végbélkúp és hüvelykúp formában vagy pedig felületi kezelés esetén öblítővíz, oldat, krém, kenőcs vagy por tormában. Pél- 50 dául a hatóanyag bevihető krémekbe, amelyek polietilén és glikolok vizes emulzióját vagy folyékony paraffint; vagy bevihető 1-10 %-ban olyan kenőcsökbe, amelyek fehér viasz vagy fehér lágy paraffin alapúak és adott esetben stabilizátorokat és kon- ° zerválószereket tartalmaznak.
Az (I) általános képletű vegyületek és sói hatásosak különféle növények betegségokozó gombáival szemben is, ilyenek például: lisztharmat, üszög- θθ gomba, penész. A vegyületek tehát alkalmasak növények vagy magvak betegségének kiirtására vagy megelőzésére.
A vegyületek növényi gombák elleni hatásának in vitro történő megbecslése úgy történik, hogy meg- θ5 (
mérjük azok minimális gátló koncentrációját oly módon, ahogy fentebb ismertettük, az eltérés csupán az, hogy a lemezeket 30 °C-on 48 óráig vagy hoszszabb ideig inkubáljuk, mielőtt megmérjük a növekedés meglétét vagy hiányát. Az ilyen teszteknél felhasznált mikroorganizmusok többek között a Cochliobolus carbonum, Pyricularia oryzae, Glomeretta cingulata, Penicillium digitum, Botrytis cinerea és Rhizoctonia solani.
Mezőgazdasági és kertészeti célokra a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és mezőgazdaságilag elfogadható sói olyan készítmények formájában formálhatók, amelyefcalkalmasak a kiválasztott használatra és a kívánt célra. Tehát a vegyületek alkalmazhatók szóróporok, granulátumok, csávázószerek, vizes oldatok, diszperziók, emulziók, magáztató szerek, spay-k aeroszolok vagy füstök formájában. A készítmények szállíthatók diszpergálható porok, granulátumok vagy szemcsék, vagy felhasználás előtti hígításra szolgáló koncentrátumok formájában. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak olyan szokásos hordozó-, hígító- vagy segédanyagokat, amelyek ismertek és elfogadottak a mezőgazdaságban és a kertészetekben és hagyományos eljárással állíthatók elő. A készítmények összekeverhetők más aktív hatóanyaggal, így például herbicid vagy inszekticid hatású vegyületekkel vagy más fungicidekkcl. A készítmények sokféle módon alkalmazhatók, mint például közvetlenül a növények leveleire, szárára, ágára, magjaira vagy gyökerére, vagy a talajra vagy más növesztő közegbe felvíve. A készítmények nemcsak a kifejlődött betegségek legyőzésére, hanem megelőző műveletekben is alkalmazhatók a növények vagy magok megtámdásától való védelemre. Az igényelt oltalmi kör nem terjed ki a fungicid hatású növényvédő szerekre és az (1) általános képletű vegyületek ilyen irányú alkalmazására.
A következő példák a találmány tárgyának bemutatására szolgálnak, anélkül, hogy oltalmi igényünket kizáróig ezekre korlátoznánk. (Minden egyes hőmérséklet adott °C-ra vonatkozik.)
1. példa
1,3-bisz(l f 1-1,2,4-triazol-l-il)-2-klór-2-(2,4-diklór-fenil)-propán előállítása (1. reakcióvázlat)
1.94 g imidazol 12 ml száraz acetonitriles oldatát 1 ml tionil-kloriddal és ezután 1,63 g 1,3-bisz(1H-1,2,4-triazol-1 -il)-2-(2,4-diklór-fenil)-propán-2-ol vegyülettel reagáltatunk (2.078.719 A számú angol szabadalmi leírás, 2. példa). A keletkezett keveréket visszafolyató hűtő alkalmazása mellett két órán keresztül melegítjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott olajos maradék vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatát kloroformmal extraháljuk, ezt követően a kloroformos extraktumot (40 ml) vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal
191 528 (3,10 ml) és vízzel mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kloroformot vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen (50 g) kromatografáljuk, eluálószerként 95 tömeg% etil-acetát/ 5 tömeg% dietil-amin keveréket alkalmazunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet állítjuk elő, amelyet etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítunk.
Kitermelés: 610 mg; olvadáspont: 165 °C. Analíziseredmények a Ci3HiiCI3Ne összegképletű vegyűletre:
Számított: C % = 43,6; H % = 3,1; N % = 23,5; Talált: C % = 43,5; II % = 3,1; N % = 23,8.
A tömegspektrometriás mérések eredményei igazolták a kívánt szerkezetet.
2. példa l,3-bisz(lH-I,2,4-triazol-l-il)-2-bróm-2-(2,4-diklór-fenil)-propán előállítása
I. módszer
3,88 g imidazol 40 ml száraz acetonitriles oldatához hozzáöntünk 2 ml tionil-bromidot, majd reagáltagjuk 3,4 g 1,3-bisz(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-(2,4-diklór-fenil)-propán-2-ol vegyülettel. A keletkezett keveréket vissza folyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán keresztül melegítjük. A reakciókeveréket további 2 mi tionil-bromiddal reagáltatjuk és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 20 órán keresztül melegítjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot hideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk, majd az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, ezután a szerves fázist (100 ml) vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk (3 x 20 ml) és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A metilén-klorid eltávolítása után a maradékot szilikagélen (100 g) kromatografáljuk, eluálószerként 97 tömeg% etil-acetát/3 tömeg% dietil-amin keverékét alkalmazunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet állítjuk elő, amelyet etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítunk.
Kitermelés: 430 mg: olvadáspont: 162 °C. Analíziseredmények a Ci3HuBrCl2N6 összegképletű vegyűletre:
Számított: C % = 38,8; H % = 2,7: N % = 20.9; Talált: C % = 38,9; H % = 2,7; N % - 21.1.
II. módszer
3,4 g l,3-bisz(lH-l,2,4-triazoI-l-il)-2-(2,4-diklór-fenil)-propán-3-ol 30 ml száraz acetonitriles jeges vízzel hűtött szuszpenziójához hozzáöntünk 1 ml tionil-bromidot. Két perc múlva a jeges vizes fürdőt eltávolítjuk és a reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, ezáltal tiszta oldatot kapunk, melyből 10 perc múlva szilárd kristá4
----lyok válnak ki. A szilárd fázist leszűrjük és szuszpendáljuk metilén-klorid (100 ml) és víz (40 ml) keverékében, lehűtjük és szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A szerves fázist elvá5 lasztjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a szilárd terméket etil-acetát/hexán elegyből átkrístályosítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet állítjuk elő.
Kitermelés: 1,56 g; olvadáspont: 162 °C.
A termék azonos az I. módszerrel előállított termékkel.
Analíziseredmények a C|3HiiBrCl2N6 összegképletű vegyűletre:
Számított: C % = 38,8; H % = 2,7; N % = 20,9; Talált: C % = 38,7; H % = 2,7; N % = 21,2.
2θ 3. példa
Az 1,3 - bisz( 1Η -1,2,4 - triazol -1 - il) - 2 - bróm - 2 -(2,4-difluor-fenil)-propánt a 2. példában (II. módszer) leírt módon állítjuk elő; l,3-bisz(lH-l,2,425 -triazol-l-il)-2-(2,4-difluor-fenil)-propán-2-ol és tionil-bromid.
Olvadáspont: 138-140 °C.
Analíziseredmények a Cl3H1lBrF2N6 összegképletű vegyűletre:
Számított: C % = 42,3; H % = 3,0; N % = 22,8; Talált: C % = 42,4; H % = 3,1; N % = 22,6.
4. példa
1,3-bisz( 1 H-l ,2,4-triazol-l-il)-2-(2,4-diklór-fenil)-2-fluor-propán előállítása 40 2,112 g dietil-amino-kén-trifluoridot hozzáöntünk
3,4 g l,3-bisz(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-(2,4-diklór-fenil)-propán-2-ol 20 ml száraz metilén-klorid szuszpenziójához, 0 °C hőmérsékleten. 1 órán keresztül 0 °C-on kevertetjük, majd a keletkezett tiszta oldatot 30 ml jeges vízzel kezeljük és a reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd további 30 percig kevertetjük. A keveréket felhígítjuk 50 ml metilén-kloriddal, ismét lehűtjük 50 és szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 97 tömeg% etil55 -acetát/13 tömeg% dietil-amin keverékét alkalmazzuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet állítjuk elő, amelyet etil-acetát/hexán elegyéből kristályosítunk át.
Kitermelés: 1,621 g; olvadáspont: 150 °C.
Analíziseredmények a C13HuCI2FN6 összegképletű vegyűletre:
Számított: C % = 45,8; H % = 3,2; N % = 24,6;
Talált: C % = 45,9; H % = 3,3; N % = 24,9.
-4191 528
5-8. példák
A következő vegyületek az 1. példában leírt módon állíthatók elő, kiindulási anyagként 1,3-bisz(lH-l,2,4-triazoI-l-il)-2-(szubsztituált fenil)-pro- 5 pán-2-olt, imidazolt és tionil-kloridot alkalmazunk. Ezekben a vegyületekben az (1) általános képletben X jelentése klóratom.
1. Előállítási művelet
I-[2- (2,4-difluor-fenü)-2-hidroxi-3-(l H-l,2,4-triazol-l-il)-propil\-lH-l,2,4-triazol előállítása (2. reakcióvázlat)
a) l-bróm-2,4-difluor-benzol (0,96 g, 5 mmól) 10 ml dietil-éteres oldatát -78 °C-on kevertetjük
Példa száma R Op.: °C Analízis % (zárójelben az elméleti értékek)
C H N ·.
5. 4-bróm-2,5- 220-225 38,7 2,5 20,7
-difluor-fenil (38,7 2,5 20,8)
6. 2,4-difluor- 159-161 48,3 3,3 26,0
-fenil (48,1 3,4 25,9)
7. 4-jód-fenil 207-209 37,5 2,9 20,2
(37,7 2,9 20,3)
8. 4-klór-fenil 169-171 48,2 3,8 26,2
(48,3 3,7 26,0)
9. példa l,3-bisz(lH-l,2,4-triai.ol-l-il)-2-klór-2- (5-klór-pirid-2-il)-propán előállítása
0,43 g imidazol 4 ml száraz acetonitriles oldatát 0 °C hőmérsékleten reagáltatjuk 0,26 ml tionil-kloriddal, majd 0,36 g l,3-bisz(lH-l,2,4-triazol-l-iI)-2-(5-k!órpirid-2-il)-propán-2-ol vegyülettel. A keletkezett keveréket felmelegítjük szobahőmérsékletre és 3 órán keresztül kevertetjük. Az olajos maradékot, melyet az oldószer vákuumban történő elpárologtatása után nyerünk, feloldjuk részben metilén-kloridban, részben vizes nátrium-hidrogén-karbonátban. A metilén-kloridos extraktumot (20 ml) magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot 45 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 95 tömeg% dietil-éter/5 tömeg% metanol keverékét alkalmazzuk. A terméket tartalmazó frakciót bepároljuk és ily módon a cím szerinti olajos vegyületet állítjuk elő.
Kitermelés: 25 mg.
NMR spektroszkópia eredmények:
(CDCI3, 60 MHz) 8 = 5,02 (4p, s); 7,6-7,75 (2p, m); 7,9 (lp, s); 8,21 (lp, s); 8,4-8,5 (lp, m).
A következőkben a kiindulási anyagok előállítási műveletét mutatjuk be.
Minden hőmérsékleti adat °C-ra vonatkozik.
és az oldathoz hozzáadjuk «-butil-lítium (1,55 mól, 3,23 ml; 5 mmól) hexános oldatát több mint 3 perc alatt. Ezután további 30 percig-78 °C-on kevertetjük, majd hozzáadunk ecetsav (0,33 g) dietil-éteres (5 ml) oldatát 0 °C-on, majd vizet (10 ml). A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist egyszer dietil-éterrel átmossuk. Az összegyűjtött éteres extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepárlás után halvány sárga olajos terméket kapunk, amelyet feloldunk dimetil-formamidban (20 ml). Ez a DMF: oldat a 2. reakcióvázlat szerinti művelet köztiterméke. 1
b) 1,2,4-tríazolt (1,72 g, 5 mmól) és vízmentes kálium-karbonátot (2,07 g, 3 mmól) adunk az a) művelet során nyert oldathoz, ezután a keveréket 70 °C-on 18 óráig melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük és beleöntjük vízbe (100 ml). A vizes keveréket kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az összegyűjtött szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepárlás után kátrányos terméket kapunk. Ezt a kátrányos terméket szilikagélen (270-400 Mesh) kromatografáljuk, eluáljuk 3 tömeg% metanol metilén-kloridos oldatával. Ily módon a cím szerinti fehér, szilárd l-[2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propilJ-lH-l,2,4-triazolt állítjuk elő.
Kitermelés: 0,40 g (26 % diklóracetonra számítva).
Op.: 138-140 °C (etil-acetát/hexán elegyből történő átkristályosítás után).
-5191 528
Analíziseredmények a C13H12F2N6O összegképletű vegyületre:
Számított: C % = 51,0; H % = 3,9; N % = 27,4; Talált: C % = 51,3; H % = 4,0; N % = 27,1. 5 'AíH1-NMR, az infravörös és a tömegspektrometriás mérések eredményei igazolták a kívánt szerkezetet. A kromatográfiás eljárás során elválasztottuk a kívánt terméket a reakciókeverékben szeny- 10 nyezésként jelenlévő 1 - [2 - (2,4 - difluor - fenii) - 2 Mhidfoxi - 3 - (4H -1,2,4 - triazol - 4 - il) - propil) - IH -l^,4?triazol vegyülettől.
2—3. Előállítási műveletek
A következő (Π) általános képletű vegyületek előállíthatók az 1. előállítási műveletben leírt módon, kiindulási anyagok: l,3-dikIór-2-(szubsztituá!t 20 fenil)-propán-2-ol, kálium-karbonát és 1,2,4-triazol.
5. Előállítási művelet
a) 2-(5-klór-pirid-2-il)-l,3-diklór-propán-2-ol előállítása n-butil-lítium hexános oldatát (12,5 ml, 1,55 mólos, 19,4 mmól) nitrogénatmoszféra alkalmazása mellett, hozzáöntjük keverés alatt lévő 2-bróm-5-klór-piridin (20 mmól) száraz dietil-éteres (40 ml) oldatához, -78 °C hőmérsékleten, több mint Í5 perc alatt. A keveréket további 15 percig —78 °C-on kevertetjük, miután a hozzáadagolás befejeződött,
1,3-diklór-aceton (2,3 g, 20 mmól) dietil-éteres (25 ml) oldatát adagoljuk a reakciókeverékhez több mint 15 perc alatt. 30 perc múlva, -78 °C-on ecetsav (2 ml) dietil-éteres oldatát (10 ml) adjuk a keverékhez, majd ezt követően vizet (15 ml) és a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezután a reakciókeveréket vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük és a szerves fázist elválasztjuk, majd vízzel mossuk. A vizes fázisokat dietil-éterrel extra-
Előállítási művelet R Op.: °C Analízis (%) (zárójelben az elméleti értékek)
2 4-jód-fenil 164-6 38,8 3,4 20,8
(38,5 3,5 20,7)
3 4-bróm-2,5- 209-11 40,8 2,9 22,3
-difluor-fenil (40,5 2,9 21,8)
A kiindulási anyagként szereplő diklór-származékokat az l(a) előállítási művelet szerint állítjuk elő.
4. Előállítási művelet
1,3- bisz( 1Η -1,2,4 - triazol-1 il) - 2 - (4 - klór- fenii) -propán-2-ol-monohidrátot a 2. példában leírt módon állítjuk elő, a módszert a 2 099 818A számú angol szabadalmi leírás ismerteti. A kiindulási anyagok: 2-(4-klór-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol- 1-il-metil)-oxirán (szabad bázis alakban), vízmentes kálium-karbonát és 1,2,4-triazol.
Olvadáspont: 88-90 °C.
Analízisei edmények a C13H13C1N6O.H2O összegképletű vegyületre:
Számított: C % = 48,3; H % = 4,7; N % = 26,2; Talált: C % = 48,3; H % = 4,7; N % = 26,2.
Oxirán kiindulási anyagot a 2. példában leírt módon állítunk elő, amelyet a 2 099 818A számú angol szabadalmi leírás ismertet; azaz a 4-klór-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-acetofenon, trimetil-szulfoxónium-jodid és cetrimid reakciójával toluol és nátriumhidroxid keverékében. A kiinduló anyagként alkalmazott keton az 1,512,918 számú angol szabadalmi leírásban ismertettek alapján állítható elő, szobahőmérsékleten, oldószerként acetont alkalmazva.
háljuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon a cím szerinti diklór-propanol-származékot állítjuk elő.
b) l,3-bisz(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-(5-klór-pirid-2-il)-propán-2-ol
1,2,4-triazolt (3,3 g, 48 mmól) és vízmentes kálium-karbonátot (6,6 g, 48 mmól) hozzáöntünk az előbbiekben ismertetett módon előállított diklór-propanol-származék (20 mmól) száraz N,N-dimetil-formamidos (65 ml) oldatához. A keveréket olajfürdő alkalmazásával felmelegítjük 80 °C-ra és 2 órán keresztül kevertetjük. A keveréket lehűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot extraháljuk forrásban lévő etil-acetáttal (3 x 50 ml). Az összegyűjtött extraktumokat szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és megfelelő oldószer alkalmazásával eluáljuk (kloroform : metanol; tömény ammónium-hidroxid = 32:4:1 keverékkel). A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk, majd a terméket megfelelő oldószer alkalmazásával átkristályosítjuk, ily módon a cím szerinti vegyületet állítjuk elő, amelynek olvadáspontja 180-181 °C.
191 528
Analíziseredmények a C12Hi2N7OC1 öss2egképletű vegyületre:
Számított: C % = 47,1; H % = 4,0; N % = 32,1; Talált: C % = 47,1; H % = 3,9; N % = 32,2. 5
6. Előállítási művelet
2-bróm-5-klór-piridint L. C. Craig, J. Amer, 10 Chem. Soc. 1934, 56, 231 cikke alapján állítjuk elő, kiindulási anyagként 2-amino-5-klór-piridint alkalmazunk, üy módon 70 %-os kitermeléssel fehér kristályos terméket állítunk elő, amelynek olvadáspontja 69—70 °C. 15
Aktivitásértékek egereken mérve (orális PD5o értékek):
Vegyületek PDS0 értékek
1. példa szerinti vegyűlet 0,1
2. példa szerinti vegyűlet 0,03
3. példa szerinti vegyűlet 0,3
4. példa szerinti vegyűlet 1,8
5. példa szerinti vegyűlet 1,6
6. példa szerinti vegyűlet 0,9
7. példa szerinti vegyűlet 0,2
8. példa szerinti vegyűlet 0,3
9. példa szerinti vegyűlet 0,2
Szabadalmi igénypontok 35

Claims (6)

1. Eljárás az (1) általános képletű bisztriazolszármazékok előállítására, a képletben
R jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy- 4g mástól függetlenül 1-3 halogénatommal, előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal szubsztituált; vagy 5-klór-piridil-csoport és
X jelentése fluor-, klór-, brómatom, azzal jellemezve, hogy valamely (11) általános képletű vegyületet, a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott, dietil-amino-kén-trifluoriddal, tionilkloriddal vagy tionil-bromiddal reagáltatunk, adott esetben bázis jelenlétében. 50 (Elsőbbsége: 1983. 06. 09.)
2. Az 1. igénypont szerinti ejárás X helyén klórvagy brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet tionil-kloriddal vagy tionil-bromiddal reagáltatjuk imidazol jelenlétében.
(Elsőbbsége: 1983. 06. 09.)
3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű bisztriazol-származékot, a képletben R és X az 1. igénypontban megadott jelentésű, gyógyászati célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1983. 06. 09.)
4. Eljárás az (I) általános képletű bisztriazolszármazékok előállítására, a képletben
R jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egymástól függetlenül 1-3 halogénatommal, előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal szubsztituált,
X jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet, a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott, dietil-amino-kén-trifluoriddal, tionil-kloriddal vagy tionil-bromiddal reagáltatunk, adott esetben bázis jelenlétében.
(Elsőbbsége: 1982. 06. 09.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás X helyén klórvagy brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet tionil-kloriddal vagy tionil-bromiddal reagáltatjuk imidazol jelenlétében.
(Elsőbbsége: 1982. 06. 09.)
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 4. igénypont szerint előállított (I) általános képletű bisztriazol-származékot, a képletben R és X a 4. igénypontban megadott jelentésű, gyógyászati célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1982. 06. 09.) í : ' 3 db ábra
-7191 528
NSZO4: C 07 D 249/08; A 61 K 31/41 (I) (II) 'í t
j
í.
ff
B reakciévizlat
OH
CICH2CCH2CI
HU832056A 1982-06-09 1983-06-09 Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients HU191528B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8216746 1982-06-09
GB8222026 1982-07-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34106A HUT34106A (en) 1985-02-28
HU191528B true HU191528B (en) 1987-03-30

Family

ID=26283059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832056A HU191528B (en) 1982-06-09 1983-06-09 Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0096569A3 (hu)
AU (1) AU537215B2 (hu)
DK (1) DK258583A (hu)
ES (1) ES8407487A1 (hu)
FI (1) FI832067L (hu)
GR (1) GR79307B (hu)
HU (1) HU191528B (hu)
IL (1) IL68910A (hu)
NO (1) NO832083L (hu)
NZ (1) NZ204491A (hu)
PL (1) PL140007B1 (hu)
PT (1) PT76840B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8305377D0 (en) * 1983-02-25 1983-03-30 Pfizer Ltd Antifungal agents
GB8313235D0 (en) * 1983-05-13 1983-06-22 Pfizer Ltd Antifungal agents
GB8332788D0 (en) * 1983-12-08 1984-01-18 Ici Plc Antifungal triazole compound
AU4327585A (en) * 1984-06-21 1986-01-02 Imperial Chemical Industries Plc Antifungal azole compounds
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
ZA858001B (en) * 1984-10-19 1986-05-28 Schering Corp 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-2-fluoro-2(2,4-difluorophenyl)propane,antifungal composition containing it,and process for preparation of the compound and the composition
GB8506619D0 (en) * 1985-03-14 1985-04-17 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB8716651D0 (en) * 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc 2-propanol derivatives
DE3939492A1 (de) * 1989-11-29 1991-06-06 Mack Chem Pharm Pharmazeutische zubereitungen
IT1249211B (it) * 1990-06-08 1995-02-20 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione di triazolil isopropanoli in particolare fluconazolo
ES2024332A6 (es) * 1990-10-08 1992-02-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de nuevas sulfonamidas.
DE4134125C2 (de) * 1991-10-15 1995-02-02 Mack Chem Pharm Triazol-Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur rektalen Applikation
ES2049663B1 (es) * 1992-10-13 1994-12-16 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de fluconazol.
CA2106032C (en) * 1993-09-13 1995-11-07 Gamini Weeratunga Methods for the manufacture of fluconazole and forms thereof, intermediates useful in the manufacture thereof, and combinations comprising fluconazole
NZ272586A (en) * 1995-07-17 1996-10-28 Apotex Inc Process for preparing fluconazole and triazolylepoxypropane precursors
KR100423666B1 (ko) * 2001-02-07 2004-03-18 보령제약 주식회사 항진균 외용 제제
EP1646284A4 (en) * 2003-07-18 2008-09-24 Rhode Island Education AZOL DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR PREPARATION
EP2210894A1 (de) 2009-01-21 2010-07-28 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen durch Erzeugung von Aryllithium-Intermediaten und deren Umsetzung mit Elektrophilen
US11185548B2 (en) 2016-12-23 2021-11-30 Helmholtz Zentrum Munchen—Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Inhibitors of cytochrome P450 family 7 subfamily B member 1 (CYP7B1) for use in treating diseases

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
GB2099818A (en) * 1981-06-06 1982-12-15 Pfizer Ltd Triazoles

Also Published As

Publication number Publication date
IL68910A0 (en) 1983-10-31
FI832067L (fi) 1983-12-10
PT76840A (en) 1983-07-01
AU1547883A (en) 1983-12-15
EP0096569A3 (en) 1985-01-09
PL140007B1 (en) 1987-03-31
DK258583A (da) 1983-12-10
FI832067A0 (fi) 1983-06-08
ES523038A0 (es) 1984-10-01
ES8407487A1 (es) 1984-10-01
AU537215B2 (en) 1984-06-14
NZ204491A (en) 1985-09-13
IL68910A (en) 1986-09-30
PL242389A1 (en) 1984-08-13
GR79307B (hu) 1984-10-22
PT76840B (en) 1986-04-09
NO832083L (no) 1983-12-12
DK258583D0 (da) 1983-06-07
EP0096569A2 (en) 1983-12-21
HUT34106A (en) 1985-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU191528B (en) Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
HU189143B (en) Process for preparing 2-/2,4-difluoro-phenyl/-1,3-bis/1h-1,2,4-triazol-1-yl/-propan-2-ol derivatives
US4616027A (en) Antifungal 1-aryl-1-fluoroalkyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanols
EP0164246B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0118245B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0117100B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0195557B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0115416B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0183494A2 (en) Triazole antifungal agents
EP0110570B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0126581B1 (en) Antifungal triazole derivatives
US4518604A (en) Antifungal 1-aryl-2-(1H-1,2,4-triazol-1yl)-1-perfluoroalkylethyl halides
US4992454A (en) Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
EP0101212B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0133805B1 (en) Triazole antifungal agents
HU193279B (en) Process for preparing antifungal triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP0113509A2 (en) 1,3-Bis(triazolyl)-2-amino-2-aryl-propane derivatives and pharmaceutical fungicidal compositions containing them
CS235337B2 (cs) Způsob výroby derivátů triazolu