HU191388B

HU191388B - Process for preparing new derivatives of aralkyl-triazoles and pharmaceutical compositions containing such compounds

Info

Publication number: HU191388B
Application number: HU834423A
Authority: HU
Inventors: Rene Meier
Original assignee: Ciba-Geigy Ag,Ch
Priority date: 1982-12-23
Filing date: 1983-12-22
Publication date: 1987-02-27
Also published as: JPS59118775A; ES543624A0; NO834770L; EP0114347A3; AU2280783A; DD216456A5; ZA839478B; AU566730B2; DK591983D0; ES8608496A1; FI834666A; GR79452B; PT77867A; EP0114347A2; IL70508A0; ES543623A0; DK591983A; PT77867B; ES8608495A1; ES8601930A1

Description

A találmány új, (I) általános képletű, új l-[fenil(rövidszénláncú)-alkil]-lH-l ,2,3-triazol-származékok és a sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyületek sóinak az előállítására vonatkozik, - amelyek képletben

Ph jelentése rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluormetilcsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituáit fenilcsoport;

alk jelentése rövidszénlácú alkilidéncsoport;

R_t hidrogénatom, rövidszénlácú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal egyszer vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal kétszer helyettesített amino- vagy helyettesítetlen karbamoilcsoport és

R₂ jelentése helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal monoszubsztituált, rövidszénláncú alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált, vagy 4-6 tagú alkilén-csoporttal vagy N’-(rövidszénláncú alkil)-aza-(4-6 szénatomos)alkilén-csoporttal diszubsztituált karbamoilcsoport, vagy amenynyiben Rj rövidszénláncú alkilcsoporttal diszubsztituált aminocsoport, úgy R₂ cianocsoportot is jelenthet, és amennyiben R[ helyettesítetlen karbamoilcsoportot jelent, úgy R₂ hidrogénatomot is jelenthet.

A Ph fenilcsoport a fentiekben megnevezett helyette- i sítők közül egy-három helyettesítőt, különösen egy vagy két ilyen helyettesítőt tartalmaz.

A találmány például olyan (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárására vaonatkozik, ahol Ph a

2-helyzetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal és adott esetben még például a 3-, 4- vagy 6-helyzetben - előnyösen ' a 3- vagy 6-helyzetben - rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot jelent, alk jelentése rövidszénláncú alkilidéncsoport, Rj hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy egy helyettesítetlen, vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal mono- vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal diszubsztituált aminocsoportot, illetőleg helyettesítetlen karbamoilcsoportot képvisel és R₂ helyettesítetlen, rövidszénlácú alkanoilcsoporttal mono- vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal mono- vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált vagy 4-6 tagú alkilén- vagy N’-(rövidszénláncú alkil)-aza-(4-6 szénatomos) alkilén-csoporttal diszubsztituált karbamoilcsoport, vagy ha Rj rövidszénláncú alkilcsoporttal diszubsztituált aminocsoportot jelent, úgy R₂ cianocsoportot is jelenthet és amennyiben Rí helyettesítetlen karbamoilcsoportot jelent úgy R₂hidrogénatomot is jelenthet.

Az eddigiekben és a későbbiekben is a „rövidszénláncú” jelzővel szereplő szerves csoportok és vegyületek legfeljebb négy szénatomot tartalmaznak.

A rövidszénláncú alkilcsoport például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butil-csoport vagy terc-butilcsoport.

Halogénatom például a legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom lehet, így a fluor-, a klór- vagy a brómatom.

A rövidszénláncú alkilidéncsoport például legfeljebb 4 szénatomos l,l-(rövidszénláncú)alkilidén-csoport, így a metiléncsoport, etilidéncsoport, 1,1-propilidéncsoport vagy 1,1-butilidéncsoport, izopropilidéncsoport, 1,1izobutilidéncsoport lehet.

A rövidszénláncú alkoxicsoport például metoxicso5 port, etoxicsoport, propil-oxi-csoport, izopropil-oxi-csoport, izopropil-oxi-csoport, butil-oxi-csoport, izobutiloxi-csoport, szek-butil-oxi-csoport vagy terc-butil-oxicsoport.

A di(rövidszénláncú)alkil-amino-csoport például egye0 nes szénláncú és legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportokkal helyettesített aminocsoport, így dimetil-amino-csoport, dietil-amino-csoport, metil-etil-amino-csoport, dipropil-amino-csoport, vagy dibutil-amino-csoport, vagy pedig egyszeresen elágazó szénláncú és ugyancsak leg5 feljebb 4 szénatomos alkilcsoporto(ka)t tartalmazó di(rövidszénláncú)alkil-amino-csoport, mint pl. metilizopropil-amino-csoport lehet.

Az N-(rövidszénláncú)alkil-karbamoil-csoport például egyenes szénláncú és a rövidszénláncú N-alkil-karbamoil-, 0 így N-metil-, Ν-etil-, N-propil- vagy N-butil-karbamoilcsoport lehet, de ide tartoznak még az elágazó szénláncú N-(rövidszénláncú)alkil-karbamoil-csoportok is, mint például az Ν-izopropil-karbamoil-, az N-izobutil-karbamoil-, a szek-butil-karbamoil- vagy a terc-butil-karbamoil-cso5 ; port. Az N,N-di(rövidszénláncú)alkil-karbamoil-csoport ; például a rövidszénláncú, alkil-részében egyenes szén! láncú N N-di (rövidszénláncú)-alkil-karbamoil-csoport,

I mint pl. N N-dimetil-karbamoil-, Ν,Ν-dietil-karbamoil-, i N-etil-N-metil-karbamoil-, Ν,Ν-dipropil-karbamoil- vagy 0, Ν,Ν-dibutil-karbamoil-csoport, vagy pedig az alkili részében egyszeresen elágazó alkilcsoporto(ka)t tartali mazó N,N-di(rövidszénláncú) alkil-karbamoil-csoport, ‘ mint az N-izopropil-N-metil-karbamoil- vagy az N-izo^: butil-N-metil-karbamoil-csoport. Az N,N-alkilén-karba5· moil-csoport például a piperídino-karbonil-csoport. Elő' nyös R₂ csoport még az N’-(rövidszénláncú alkil)-piperazino-karbonil-, mint pl. az N’-metil-piperazino-karbonilcsoport.

A sóképző tulajdonságokkal rendelkező (I) általános 0 képletű vegyületek közé például azok tartoznak, melyekben az R₂ karbamoilcsoportban az aminocsoport alkiléncsoporttal vagy N’-(rövidszénláncú alkil)-aza-alkiléncsoporttal helyettesített. Az ilyen vegyületek sói közül különösen az erős savakkal képezett, gyógyászati szem5 pontból alkalmas savaddiciós sókat emeljük ki. Ilyen sók például az ásványi savakkal, így a hidrogén-halogenidekkel, elsősorban a hidrogén-kloriddal és -bromiddal képezett sók, vagyis a hidrokloridok és a hidrobromidok, továbbá a kénsavas sók, vagyis a hidrogén-szulfátok és a 0 szulfátok, de az alkalmas szerves savakkal, így dikarbonsavakkal, vagy szerves szulfonsavakkal képezett sók, például a maleinátok, a fumarátok, a maleátok, a tartarátok vagy a metánszulfonátok, valamint az N-ciklohexil-szulfaminátok is szóba jöhetnek.

Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen kifejezett a szóban forgó vegyületek antikonvulzív hatása, például egereken, 30— 300 mg/kg dózishatárok közötti orális adagolás esetén fellépő kifejezett metrazol-antagonista hatást, továbbá egereken és patkányokon az elektrosokk által kiváltott konvulziókkal szembeni kifejezett védőhatást — egereken kb. 10-100 mg/kg, patkányokon kb. 5-50 mg/kg orális adagolás esetén - tudtunk kimutatni.

Ezzel a vizsgálati módszerrel határoztuk meg az ED_S0

191 388

értékeket egereken és az alábbi értékeket kaptuk (mg/kg orálisan adagolva):
5-amino-1 -(o-klór-benzil)-l Η-1,2,3 -triazol4-karboxamid:	17; 5
l-(o-klór-benzil)-lH-l,2,3-triazol- 4-karboxamid:	26;
1 -(o-klór-benzil)-1 Η-1,2,3-4,5 dikarboxamid:	17 és
5-amino 1 -1 (o-metil-benzil)-1 Η-1,2,3-triazol-4-	10
karboxamid:	24.

Áz (I) általános képletű vegyületeket ennélfogva előnyösen használhatjuk a legkülönbözőbb eredetű konvulziók ellen, így például az epilepszia kezelésére. Ezeket a 15 vegyületeket ennek megfelelően antikonvulzív hatású gyógyszerkészítmények, így antiepileptikumok hatóanyagaként alkalmazhatjuk.

A találmány elsősorban az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárására vonatkozik, ahol Ph 20 jelentése 2-halogén-fenil-csoport, 2-trifluormetil-fenilcsoport, 2-(rövidszénláncú) alkil-fenil-csoport, 2,3- vagy

2,6-dihalogén-fenil-csoport, 2-halogén-3-(rövidszénláncú)alkil-fenil- vagy 3-halogén-2-(rövidszénláncú)alkilfenil-csoport, 2-halogén-6-(rövidszénláncú)alkil-fenil-eso- 25 port, 2,3-vagy 2,6-di(rövidszénláncú) alkil-fenil-csoport,

3-halogén-2-trifluormetil-fenil- vagy 2-halogén-3-trifluormetil-fenil-csoport vagy 2-halogén-6-trifluormetil-fenilcsoport, alk l,l-(rövidszénláncú)alkilidéncsoportot képvisel, Rj hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, 30 rövidszénláncú alkoxicsoport, aminocsoport, di(rövidszénláncú)-alkil-amíno-csoport, karbamoílcsoport, R₂karbamoílcsoportot, N,N-di(rövidszénláncú)alkil-karbamoil-csoportot' jelent.

A találmány mindenekelőtt az olyan (I) általános kép- 35 letű vegyületek előállítási eljárására vonatkozik, ahol Ph jelentése rövidszénláncú alkilcsoportokkal vagy halogénatomokkal, rövidszénláncú alkilcsoporttal és halogénatommal és/vagy trifluormetücsoporttal legfeljebb háromszor fenilcsoport (emellett a rövidszénláncú alkil- 40 csoport például metilcsoportot jelent, illetve a halogénatom legfeljebb 35-ös atomszámú, vagyis fluor-, klórvagy brómatom), például 2-(rövidszénláncú)alkil-fenilcsoportot, 2- vagy 3-halogén-fenil-csoportot, 2,3-, 2,4vagy 2,6-dihalogén-fenil-csoportot jelent, alk rövidszén- 45 láncú alkilidéncsoport, mint például metiléncsoport, etilidéncsoport vagy 1,1-propilidéncsoport, Rj aminocsooortot, rövidszénláncú alkanoil-amíno-csoportot, mint formil-amino, acetil-amino-csoportot, vagy di(rövidszénláncú)alkil-amino-csoportot. mint például di- 50 metil-amino- vagy díetil-amino-csoportot képvisel és R₂jelentése karbamoílcsoport, N-(rövidszénláncú)alkanoÍlkarbamoil-csoport, mint formil-, acetil-karbamoil-csoport, N-(rövidszénláncú)-aIkil-karbamoil- vagy N,N-di(rövidszénláncú) alkil-karbamoil-csoport, mint N-acetil- 55 karbamoil-csoport, N-metil-karbamoil-csoport, vagy N,N-dimetil-karbarnoil-csoport.

A találmány különösen az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítási eljárására vonatkozik, altot Ph rövidszénláncú alkilcsoportként metil- vagy etilcsoport- θθ tál, illetőleg legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatommal, például klóratommal helyettesített fenilcsoportot, így 2-halogén-feniI-csoportot, mint 2-fluor-, 2-klórvagy 2-bróm-fenil-csoportot, 2-trifluormetil-fenil-csoportot, 2-(rövidszénláncú)alkil-fenil-csoportot, mint 2-metil- θ5 vagy 2-etil-fenií-csoportot, 2,3- vagy 2,6-dihalogén-feniIcsoprtot, mint 2,6-diklór-fenil-csoportot, vagy 2,3vagy 2,6-di(rövidszénláncú)alkil-fenil-csoportot, mint 2,3-dimetil-fenil-csoportot jelent, alk jelentése l,l-(rövidszénláncú)alkilidéncsoport, mint metilén-, etilidén- vagy

1,1 propilidéncsoport, R_t jelentése amino-csoport vagy di(rövidszénláncú)alkil-amino-csoport, mint dimetil-amino- vagy dietil-amino-csoport és R₂ karbamoílcsoport.

A találmány leginkább a kiviteli példákban név szej rint ismertetett (I) általános képletű vegyületek előállíi tási eljárására vonatkozik.

Az olyan (I) általános képletű új vegyületeket, ahol Ri jelentése hidrogénatom, amino-, rövidszénláncú , alkil- vagy helyettesítetlen karbamoílcsoport, R₂ jelentése helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált vagy N’-(rövidszénláncú)alkili aza-4—6 szénatomos)alkilén-csoporttal diszubsztituált ^:karbamoílcsoport és alk és Ph jelentése a fenti, az a) eljárás szerint úgy állíthatjuk elő például, hogy valamely (II) általános képletű azidot egy (III) általános képletű vegyülettel illetve egy (Illa) általános képletű vegyülettel és/vagy sójával reagáltatunk — a (III) általános képletben R'₂ jelentése helyettesítetlen karbamoílcsoport, és a (lila) általános képletű vegyületben R₂ jelentése R₂fenti jelentésével azonos, Yi jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy helyettesítetlen karbamoilcsoport — és egy a fenti eljárással kapott vegyületet kívánt esetben más (I) általános képletű vegyületté alakítunk át.

A (III) általános képletű vegyületek sóiként és a (Illa) általános képletű vegyületek sóiként ezek fémsóit, így alkálifémsóit alkalmazzuk.

A reakciót a szokásos módon valósítjuk meg, előnyösen valamilyen inért oldószerben, szükség esetén valamilyen kondenzálószer jelenlétében és/vagy szobahőmérsékletnél nagyobb hőmérsékleten dolgozunk. Inért oldószerként például az aromás vagy az aralifás szénhidrogéneket, mint a benzolt vagy a toluolt, továbbá az étereket, mint a a terc-butoxi-metánt, a tetrahidrofuránt vagy a dioxánt alkalmazzuk, a (Illa) általános képletű vegyületekkel végzett reakcióhoz még alkoholokat, így rövidszénláncú alkanolokat, mint metanolt, etanolt vagy butanolt is használhatunk oldószerként. A (Illa) általános képletű vegyületek reagáltatásánál kondenzálószerként például valamilyen sóképző kóndenzáloszert használunk, mint a fém-alkoholátokat, a nátrium-metanolátot, a nátrium-etanolátot vagy egyéb alkálifém-(rövidszénláncú)alkanolátot; fém-amidokat, mint a nátrium-amidot, a lítium-diizopropll-amidot és hasonlókat; vagy fémorganikus vegyületeket, így rövidszénláncú alkil-magnéziumhalogenideket vagy rövidszénláncú alkil-lítium-vegyületeket, mint metil-magnézium-bromidot, butil-magnéziumbromidot vagy butil-lítiumot. Az említett kondenzálószerek jelenlétében végzett reakció helyett azonban a (III), illetve a (Illa) általános képletű reagenseket só formájában alkalmazzuk.

Az eljárás egyik előnyös módja szerint például egy (II) általános képletű azidot egy olyan (111) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben Y! hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent; benzolban vagy dioxánban, kb. 60-120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az elegy forráspontján; vagy egy (Illa) általános képletű vegyülettel végezzük a reakciót, nátrium-metanolát vagy nátrium-etanolát és metanol vagy etanol, mint oldószer jelenlétében, kb. 40—100 °C

191 388 hőmérsékleti határok között — előnyösen az elegy forráspontján —.

A (III) általános képletű és a (Ha) általános képletű kiindulási vegyületek és a (II) általános képletű kiindulási vegyületek részben ismertek. Az új (II) általános képletű kiindulási vegyületeket az ismertekkel analóg módon állíthatjuk elő. Például úgy, hogy valamely Ph-alk-Z (IV) általános képletű vegyűletet, ahol Z reakcióképes észterezett hidroxil csoportot, így halogénatomot, mint klór-, bróm- vagy jódatomot, vagy szulfonil-oxi-csoportot, így egy rövidszénláncú alkánszulfonil-oxi- vagy adott esetben helyettesített benzolszulfonil-oxi-csoportot, mint metánszulfonil-oxi-, etánszulfonil-oxi-, benzolszulfoniloxi-, p-toluol-szulfonil-oxi- vagy p-bróm-benzolszulfoniloxi-csoportot, valamint fluor-szulfonil-oxi-csoportöt jelent, egy alkálifém-aziddal, mint nátrium-aziddal reagáltatunk, például dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban vagy egy (IV) általános képletű alkoholt (Z = hídroxilcsoport) trifenil-foszfin és egy azodikarbonsavészter, mint azodikarbonsav-dietilészter jelenlétében például toluolban nitrogén-hidrogénsawal (H-N₃) reagáltatunk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Ph, alk és R₂ jelentése a bevezetőben megadott és Rj jelentése az aminocsoport kivételével ugyancsak a bevezetőben megadott, a 6, eljárás szerint úgy lehet előállítani, hogy valamely Ph-alk-Z (IV) általános képletű vegyületet, ahol Z reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent, egy (V) általános képletű lH-l,2,3-triazol-származékkal vagy ennek sójával reagáltatunk, ahol Rj jelentése hidrogénalom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkanoil-amino^csoport, di(rövidszénláncú)alkil-amino-csoport vagy karbamoilcsoport és R₂ jelentése a fentiekben megadott, és egy a fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet másféle (I) általános képletű vegyületté alakítunk át.

A Z helyettesítő, mint reakcióképes észterezett hidroxilcsoport például egy halogénatomot, mint klór-, brómvagy jódatomot, vagy egy szulfonil-oxi-csoportot, így egy rövidszénláncú alkánszulfonil-oxi- vagy adott esetben helyettesített benzoszulfonil-oxi-csoportot, mint metán-, etán-, benzol-, ρ-toluol-, vagy p-bróm-benzolszulfonil-oxi-csoportot, vagy fluor-szulfonil-oxi-csoportot jelent

Az (V) általános képletű vegyületek sói például alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, mint nátrium-, káliumvagy kalciumsók lehetnek.

A reakciót a szokásos módon, így például előnyösen valamilyen oldószerben vagy hígítószerben és amennyiben az (V) általános képletű vegyűletet előnyös módon valamilyen sója alakjában reagáltatjuk, úgy a reakciót szükséges esetben melegítés közben valósítjuk meg. A bázisos kondenzálószer, amely az (V) általános képletű vegyülettel. sókat képez, például egy alkálifém-alkoholét, mint nátrium-metanolát vagy nátrium-etanolát, valamint egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-amid, mint nátrium-amid vagy lítium-diizopropil-amid. Az (V) általános 'képletű vegyűletet előnyösen először sóvá alakítjuk át, ezt a fentiekben megnevezett bármelyik bázissal elvégezhetjük. A reakció megvalósításánál alkoholét alkalmazása esetén oldószerként előnyösen a megfelelő alkoholt használjuk, míg amidok jelenlétében valamilyen aprotonos szerves oldószerben, így egy foszforsav-(rövidszénláncú)aikil-amidban vagy egy di(rövidszénláncú)alkil-szulfoxidban, mint hexametil-foszforsav-triamidban vagy di-, metil-szulfoxidban végezzük a reakciót.

Az eljárás különösen az olyan vegyületek előállítására alklanias, ahol az aminocsoport — az R₂ karbainoilcsoport részét alkotó aminocsoport - legalább N-monoszubsztituált, de előnyösen Ν,Ν-diszubsztituált amino5 csoport, vagyis R₂ jelentése N-(rövidszénláncú)alkanoilamino-csoport, N-(rövidszénláncú)alkil- vagy előnyösen

N,N-di(rövidszénláncú)alkil-karbamoil-csoport.

A (IV) és az (V) általános képletű kiindulási anyago. kát - amennyiben ezek még nem ismertek - a szokásos 10. módon állíthatjuk elő. Így például a (IV) általános képletű vegyületeket úgy kaphatjuk meg, hogy a megfelelő (IV) általános képletű alkoholokat (Z = hídroxilcsoport) reakcióképesen észterezzük pl. kén-diklorid-oxiddal (tionil-kloriddal), foszfor-tribromiddal vagy egy szulfonil15 kloriddal. Az (V) általános képletű vegyületek előállítására trimetil-szÚil-azidot vagy nitrogén-hidrogénsavat valamilyen (III) általános képletű vegyülettel, vagy (Illa) általános képletű vegyülettel vagy ennek tautomerjével és/vagy sójával reagáltatunk - a (III) általános képletű 20 vegyületben R₂ jelentése helyettesítetlen karbamoilcsoport, a (Illa) általános képletű vegyületben R₂ jelentése cianocsoport helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal mono- vagy diszubszlituált, vagy 4-6 tagú N’-(rövidszénláncú)alkil-aza-(4-6 szénatomos)alki25jlén-csoporttal diszubsztituált karbamoilcsoport, Y_t jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy ihelyettesítetlen karbamoilcsoport —, és kívánt esetben a kapott l-(trimetil-szilil)-triazol-szárinazékban levő Rj aminocsoportot és/vagy R₂ karbamoilcsoportot rövid30 szénláncú alkanoilcsoporttal helyettesítjük vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal alkilezzük, illetve az R₂ karbamoilcsoportot N'-(rövidszénláncú alkil)-áza-alkilén-csoporttal helyettesítjük és a szililcsoportot enyhe körülpnények között végzett hidrolízissel lehasítjuk.

351 Az olyan (I) általános képletű, új vegyületeket ahol R₂ jelentése adott esetben a fentiekben megadottak szerint helyettesített karbamoilcsoport és Ph, alk és Rj jelentése a bevezetőben megadott, vagy R₂ hidrogénatomot és R[ karbamoilcsoport jelent a c) eljárás szerint

40úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyűletet - a (VI) általános képletben Y* jelentése észterezett karboxilcsoport vagy anhidrid-alakban levő karboxilcsoport vagy halogén-karbonil-csoport és Y_sjelentése észterezett karboxilcsoport vagy egy Rj cso45 port, vagy Y* hidrogénatomot és Y₅ —CO—Híg csoportot jelent, ammóniával vagy Y₅ Rj csoport jelentése esetén egy mono- vagy di(rövidszénláncú)alkil-aminnal, illetve egy 4-6 szénatomos alkilén-aminnal vagy egy N’(rövidszénláncú)alkil-aza-(4-6 szénatomos )alkilén-amin50nal reagáltatunk és egy a fenti eljárással kapott vegyületet kívánt esetben más (I) általános képletű vegyületté alakítunk át.

I Az észterezett karboxilcsoportok például rövidszénláncú alkanollal vagy rövidszénláncú alkil-merkaptánnal

55észterezett karboxilcsoportok lehetnek, vagyis rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportok vagy rövidszénláncú alkil-tio-karbcnil-csoportok, de a karboxilcsoport tetszés szerint más alkoholokkal vagy merkaptánokkal, mint adott esetben helyettesített fenollal vagy tiofenolla is

601ehet észterezve.

i Az anlüdrid alakban levő karboxilcsoport például olyan, amikor a karboxilcsoport valamilyen reakcióképes karbonsavval képezett anhidrid alakjában fordul elő, ilyen pl. egy alkoxi-karbonil-oxi-karbonil-csoport vagy a trifluor-acetoxi-karbonil-csoport.

~191 388

A rekació során szükség esetén valamilyen kondenzálószer jelenlétében és előnyösen valamilyen inért oldószerben dolgozunk. Amennyiben valamilyen anhidridje alakjában levő karboxilcsoportot tartalmazó vegyületből indulunk ki, úgy a kondenzálószer valamilyen bázisos kondenzálószer, így egy alkálifém-hidroxid vagy' -karbonát, vagy valamilyen szerves nitrogénbázis, mint aj bevezetendő aminocsoportnak megfelelő amin, felesleg-ί ben alkalmazva, vagy egy tercier szerves nitrogénbázis, j mint pl. egy tri(rövidszénláncú)alkil-amin vagy egyjp tercier heteroaromás nitrogénbázis (pl., a trietil-amin vagy a piridin). Észterezett karboxilcsoportok esetén valamilyen savas kondenzálószert használunk, ilyenek az ásványi savak, mint a hidrogén-halogenidek és az ezekhez hasonlók. '1!

A (VI) általános képletű kiindulási anyagokat - amennyiben ezek eddig ismeretlenek - a szokásos módszerekkel lehet előállítani. Például úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű azidot egy (VII) általános képletű vegyülettel vagy (VHa) általános képletű vegyü- 2( lettel, vagy ennek tautomerjével és/vagy sójával reagáltatunk, a (III) általános képletű és (Illa) általános képletű vegyületekkel végzett reakcióval kapcsolatban már ismertetett módon, Ph, alk, Y₄ és Y₅ jelentése a fentiekben megadott. 21

Azokat a (VI) általános képletű kiindulási vegyületekét, ahol Y_s rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent, még úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (II) általános képletű azidot egy (HOOC-CH₂-Y₄) általános képletű savval vagy észterével, így rövidszénláncú alkilészterével, mint 3Í egy maíonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észterrel és/vagy ennek valamilyen sójával, előnyösen egy alkálifémalkanolát jelenlétében reagáltatjuk és az így képződött

5-hidroxi-1 -(Ph-alk)-4-Y₄ -1 H-l ,2,3-triazol hidroxilcsoportját rövidszénláncú alkilcsoporttal alkilezzük, előnyö- 3E sen egy reakcióképes rövidszénláncú alkil-észterrel, mint dimetil-szulfáttal nátrium-hidroxid jelenlétében.

Az olyan (I) általános képletű új vegyületeket, ahol Rí jelentése di(rövidszénláncú)alkil-amino-csoport és R₂jelentése cianocsoport, úgy is előállíthatjuk, a d) eljárás 40 szerint, hogy valamely (Vili) általános képletű vegyület, ahol Ph és alk jelentése a fentiekben megadott, aminocsoportját két rövidszénláncú alkilcsporttal helyettesítjük. Ezt például egy rövidszénláncú alkanol reakcióképes észterével, mint pl. egy rövidszénláncú alkil-halo- 45 geniddel, mint -bromiddal vagy -jodiddal, rövidszénláncú alkil-szulfonáttal, mint metánszulfonáttal, vagy p-toluolszulfonáttal vagy egy di(rövidszénláncú)alkil-szulfáttal, mint dimetil-szulfáttal, előnyösen bázisos közegben, így nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében és előnyösen 50 fázis-transzfer-katalizátor, mint tetrabutil-ammóniumbromid vagy benzil-trimetil-ammónium-klorid jelenlétében hajtjuk végre.

A fenti eljárásokkal kapott vegyületeket úgy alakíthatjuk át más (I) általános képletű vegyületekké, hogy 55 egy vagy több változtatható helyettesítőt másféle helyettesítővé alakítunk át.

így például az R₂ cianocsoportot karbanioilcsoporttá lehet hidrolizálni, amit például bázisos reakciókörülmények között, így valamilyen alkálifém-hidroxid jelen- θθ létében végzünk.

A fordított irányú reakciót, vagyis az R₂ karbamoilcsoportnak cianocsoporttá történő dehidratálását, például valamilyen vízelvonószerrel, így egy savanhidriddel, mint diforszfor-peutoxiddal vagy foszfor-triklorid- 65 oxiddal (foszforoxikloriddaí) valósíthatjuk meg, de egy ciklusos szilazánnal vagy egy diklór-karbénncl, illetve triklórmetánnal is elvégezhetjük, 40 %-os nátrium-hidroxid-oldat és valamilyen fázis-transzfer-katalizátor, mint benzil-trimetil-ammónium-kloridjelenlétében.

A primer aminocsportot képviselő R, helyettesítőt rövidszénláncú alkanoil-amino-csoporttá alakíthatjuk, ι A rövidszénláncú alkanoilcsoportot például a megfelelő i savanhidriddel vagy savkloriddal, mint ecetsavanhidrid0 dél, továbbá az ecetsav vagy a hangyasav valamilyen { vegyes anhidridjével, és szükség esetén valamilyen bázis, I mint trietil-amin vagy piridin, vagy pedig valamilyen sav, mint kénsav jelenlétében visszük be.

A kapott és sóképzésre alkalmas szabad vegyületekból , ismert módszerekkel savaddiciós sókat készíthetünk; így például a szabad vegyületnek valamilyen alkalmas oldószerrel vagy oldószereleggyel készített oldatát az előbbiekben már megnevezett savakkal vagy ilyen savak oldatával, vagy valamilyen alkalmas anioncserélővei rea3 gáltatjuk.

A kapott savaddiciós sókat önmagában ismert módszerekkel szabad vegyületekké alakíthatjuk át, ezt például egy bázissal, mint egy alkálifém-hidroxiddal, valamilyen fém-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, vagy 5 ammóniával, illetve egy alkalmas anioncserélővei végzett . kezeléssel valósítjuk meg.

Az új vegyűletek és sóik hidrát formájában is kaphatók, illetve azok a kristályosításuknál használt oldóí szert megköthetik.

) , A szabad formában vagy sóik alakjában levő új vegyü letek között szoros összefüggés van, emiatt mind az eddigiekben, mind a következőkben a szabad vegyűletek értelemszerűen és célszerűen ezek sóit, illetve a sók alatt a megfelelő szabad vegyületeket is érteni kell.

i Áz (I) általános képletű új vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaként álknli-nav’mtjük, ezek a terápiásán hatásos mennyiségű hatóanyag emellett még valamilyen gyógyszerészeti szempontból alkalmas szervetlen vagy szerves hordozóanyagot is tartalmaznak.

I A hordozóanyagok szilárd vagy folyékony halmazállapotú anyagok lehetnek, melyek mind az enterális, mind az orális, mind a páréntarális beadást lehetővé teszik. így például tablettákat vagy zsélatinkapszulákban levő készítményeket alkalmazhatunk, ezek a hatóanyagot ' hígítószerekkel, mint laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel és/ vagy csúsztatószerekkel, mint kovafölddel, talkummal, sztearinsawal vagy valamilyen sójával, mint magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilén-glikollal együtt tartalmazzák. A tabletták még kötőanyagot, mint magnézium-alumínium-sziiikátot, keményítőféieségeket, mint kukoricakeményítőt, búzakeményítőt, rizskeményítőt vagy marantakeményítőt, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/ vagy polivinil-pirrolidont is tartalmazhatnak. Kívánt esetben a tabletták előállításánál még szétesést elősegítő szereket, mint keményítőféleségeket, agar-agart, alginsavat vagy valamilyen sóját, mint nátrium-aliginátot és/ vagy egy efferveszcens keveréket, továbbá adszorbenseket, színezékeket, ízanyagokat és édesítőszereket is alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű új vegyületeket továbbá parenterálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények vagy Infúziós oldatok alakjában is használhatjuk. Az ilyen oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók lehetnek és ezeket például fagyasztva

191 388 szárított készítményekből — melyek a hatóanyagot egymagában vagy valamilyen hordozóanyaggal, mint manittal együtt tartalmazzák — a felhasználás előtt készítjük . el. A gyógyszerkészítményeket sterilizálhatjuk és/vagy azok még segédanyagokat, mint konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldásközvetítő szereket, továbbá az ozmózisnyomás beállítása céljából sókat és/vagy puffereket, valamint kívánt esetben további farmakológiailag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módszerekkel, így például a szokásos keverési granulálási, drazsírozó, oldó vagy liofilező eljárásokkal állítjuk elő és azok kb. 0,1 %—100 %, előnyösen kb. 1 %-kb. 50 %, fagyasztva szárított készítmény esetén 100 %-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.

Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk. Az adagolás többféle tényezőtől, így az alkalmazás módjától, a kezelendő élőlény fajtájától, annak életkorától és/vagy egyéni állapotától függ. A napi dózis orális alkalmazás esetén kb. 5-10 mg/tskg, ami kb. 70 kg testsúlyű melegvérűek számára előnyösen kb. 0,5—kb. 5 g/nap beadását jelenti.

Az alábbiakban következő példák a találmány még jobb megvilágítására szolgálnak. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. A kitermelés az elméleti hozam 35 és 85 %-a közötti, néhány esetében 93 %-a.

1. példa g (1 mól) nátriumot feloldunk 1 liter etil-alkoholban, majd ehhez hozzáadunk 101 g (1,2 mól) cianoacetamidot. A kapott szuszpenzióhoz 40—50° hőmérsékleten hozzáadagolunk 167,5 g (1 mól) o-klór-benzil-azidot és a reakcióelegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. 30°-ra történő lehűtés után az elegyhez 1000 ml vizet adunk, akivált terméket leszívatjuk és azt melegvízzel többször utánamossuk. Dioxánból és toluolból végzett átkristályosítás után színtelen kristályok alakjáb an 5 -amin ο-1 -(o-klór-benzil)-1 Η-1,2,3-triazol-4karboxamidot kapunk. A nevezett vegyület olvadáspontja: 206-207°.

2. példa

2,6-Diklór-benzil-azidból indulunk ki és a fentiekben leírtakkal analóg módon járunk el. így 5-amino-l-(2,6diklór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja - metanolból végzett átkristályosítás után - 243—245°.

A kiindulási anyagot például az alábbiakban ismertetett módszerrel lehet előállítani:

7,2 g (0,11 mól) nátrium-azidot felszuszpendálunk 50 ml dlmetll-szulfoxidban, majd a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten hozzáadagolunk 50 ml dimetil-szulfoxidban levő 24 g (0,1 mól) 2,6-diklór-benzil-bromidot és a reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 250 ml vízzel hígítjuk, majd ciklohexánnal extraháljuk és a szerves fázist vízzel többször mossuk. Nátrium-szulfát felett végzett szárítás után a ciklohexánt 50°-on vákuumban ledesztilláljuk és így színtelen folyadék formájában 2,6-diklór-benzil-azidot kapunk. Ezt a vegyületet minden további tisztítás nélkül kiindulási anyagként felhasználjuk.

3. példa

A 2. példában leírtakkal analóg módon, o-metil-benzil-kloridból kiindulva - α-azido-o-xilol köztiterméken keresztül — 5-amino-l-(o-metil-benzil)-lH-l ,2,3-triazol-4 karboxamidot állítunk elő. Ez a vegyület dioxán-etanolelegyből végzett átkristályosítás után 227—228 °C-on olvad.

4. példa

Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de o-fluor-benzil-azidból indulunk ki. Ilyen módon termékül 5-amtno-l-(o-fluor-benzil)-lH-l ,2,3-triazol-4-karboxamidot kapunk, amely metanolból átkristályosítva 189— 190°-on olvad.

5. példa

Ugyancsak az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon dolgozunk, de o-bróm-benzil-azidból indulunk ki és így 5-amino-l-(o-bróm-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidot állítunk elő. Etanolból végzett átkristályosítás után a nevezett vegyület olvadáspontja: 211—213 .

6. példa

Továbbra is az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de kiindulási anyagként o-trifluormetil-benzilazidot használunk. Ilyen módon 5-amino-l-(o-trifluormetil-benzil)-lH-l ,2,3-triazol-4-karboxamidot állítunk elő, a nevezett vegyület metanolból végzett átkristályosítás után 197—198°-on olvad.

A kiindulási anyagot például az alábbi módszerrel állíthatjuk elő:

26,2 g (0,1 mól) trifenil-foszfin 260 ml toluollal készített oldatához 10—20° közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk előbb 50 ml toluolban oldott 17,4 g(0,l mól) azodikarbonsav-dietilésztert, majd 5-10°-on 17,6 g (0,1 mól) o-trifluormetil-benzil-alkoholt 120 ml In toluolos nitrogén-liidrogénsavban oldva és a reakcióelegyet ezután 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a kívánt hidrazino-dikarbonsav-észtert leszívatjuk, a toluolos oldatot bepároljuk és a maradékot ciklohexánnal kezeljük. A ciklohexános oldatot az oldhatatlan anyagról dekantáljuk, kevés szilikagélen keresztül szűrjük, végül 50°-on vákuumban bepároljuk. Ilyen módon színtelen folyadék formájában o-trifluormetilbezil-azidot kapunk..

7. példa

A 6. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de kiindulási anyagként 2,3-dimetil-benzil-alkoholt használunk. így 2,3-dimetil-benzil-azidon keresztül 5-amino-l-61

191 388 (2,3-dimetil-benzil)-lH-l ,2,3-triazol-4-karboxamidot állítunk elő. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után a termék olvadáspontja: 217—219°.

5. példa

A 2. példában leírtakkkal analóg módon járunk el, de kiindulási anyagként l-(o-klór-fenil)-fenetil-kloridot használunk. Ilyen módon, l-(o-klór-fenil)-etil-azÍdon keresztül, 5 -am in ο-1 -[ 1 -(o-klór-fenll>e til ] -1 H-l ,2,3-triazol-4-karboxamid-terméket állítunk elő, melynek olvadáspontja (etanolból végzett átkristályosítás után): 202204°.

12. példa

13,1 g (0,05 mól) l-(o-klór-benzil)-5-dimetilaminolH-l,2,3-triazol-4-karbonsavnitril 300 ml etanollal és 25 ml 5n nátrium-hidroxiddal készített oldatához 40—50° hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 25 ml 30 %-os hidrogén-peroxid-oldatot. A cseppenkénti hozzáadagolás befejezése után az elegyet még 2 órán keresztül 40—50°-on keveqük, majd 600 ml vízzel hígítjuk és a kivált termé10 két leszívatjuk. Ezt előbb vízzel mossuk, majd 70 %-os etanolból kristályosítjuk. Ilyen módon l-(o-klór-benzil)l 5-dimetilamino-lH-l ,2,3-triazol-4-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja: 164-166°.

¹⁵ i

13. példa

9. példa

Ugyancsak a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de l-(o-klór-fenil)-propil-kloridot használunk kiindulási anyagként. így l-(o-klór-fenil)-propil-azidon keresztül 5-amino-l-[l-(o-klór-fenil)-propil]-lH-l ,2,3triazol-4-karboxamidhoz jutunk, ez a vegyület etanolból végzett átkristályosítás után 152-153°-ön olvad.

10. példa

A 6. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de kiindulási anyagként l-(o-klór-fenil)-butanolt használunk. így l-(o-klór-fenil)-butil-azidon keresztül 5-amino- 30 1 -[ 1 -(0 -kl ór-fen il)-b u til]-1 H-l ,2,3-triazol-4-karboxamidot állítunk elő. A termék olvadáspontja (metanolból végzett átkristályosítás után): 150-152°.

77. példa

25,2 g (0,1 mól) 5-amino-l-(o-klór-benzil)-lH-l,2,3triazol-4-karboxamidot feloldunk 100 ml dimetil-formamidban és az oldathoz 0°-on keverés közben hozzácsepegtetünk 30,6 g (0,2 mól) foszfor-triklorid-oxidot 40 (foszforoxiklorid). A reakcióelegyet ezután 80° hőmérsékletre gyorsan felmelegítjük és ezt elérve azonnal 20°- : ra visszahűtjük. Ezen a hőmérsékleten 100 ml In sósavat ; csepegtetünk hozzá, majd ismét gyorsan felmelegítjük és 5 percig visszafolyatás közben forraljuk. A forró reakció- .45 oldatot 400 ml vízzel hígítjuk és a kivált terméket leszí- ^:vatjuk. Ezt vízzel többször mossuk, majd etil-alkoholból kristályosítjuk. Ilyen módon 5-aminol-(o-klór-benil)-lHl,2,3-triazol-4-karbonsavnitrilt kapunk, melynek olvadáspontja: 174—176°. 50

11,2 g porított kálium-hidroxid és 1,6 g (0,005 mól) tetrabutil-ammónium-bromid 100 ml acetonitrillel készített szuszpenziójába 20-25°-on végzett keverés közben cseppenként beadagoljuk 11,7 g (0,05 mól)5-amino-l(o-klór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karbonsavnitril és 21,3 g (0,15 mól) metil-jodid 250 ml acetonitrillel készült oldatát. Egy óra múlva az oldatot a szervetlen anyagról dekantáljuk, majd az acetonitrilt vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot dietil-éterben oldjuk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és az éteres oldatot szilikagélen keresztül szűrjük. Az éter elpárologtatása után 1(o-klór-benzil)-5-dÍmetilamino-lH-l_>2,3-triazol-4-karbonsavnltrilt kapunk, a nevezett vegyület olvadáspontja: 64-67°.

g (0,03 mól) l-(o-klór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5dikarbonsav-dimetilésztert feloldunk 250 ml metanol20 bán, majd az oldatot 50° hőmérsékleten ammóniával telítjük. Ezután a reakcióelegyet 3 napig 60°-on állni hagyjuk, majd lehűtjük. A kristályosán kivált terméket leszívatjuk és azt metanollal mossuk. Ilyen módon l-(o¹ klór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamidot ka25 púnk, melynek olvadáspontja: 222—224°.

A kiindulási anyagot például az alábbi módszerrel állíthatjuk elő:

8,4 g (0,05 mól) o-klór-benzil-azidot feloldunk 50 ml benzolban és az oldatot visszafolyatás közben forraljuk, miközben cseppenként hozzáadagolunk 8 g (0,054 mól) acetiléndikarbonsav-diemetilésztert 25 ml benzolban oldva. A reakcióelegyet még egy óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd 75 ml ciklohexánnal hígítjuk, lehűtjük és a hűtés hatására kikristályosodó anyagot leszívatjuk. Dietil-éter és hexán (1:1) elegyével végzett mosás után l-(o-klór-benzil)-lH-l ,2,3-triazol-4,5-dikarbonsavdimetilésztert kapunk, amely 88—91°-on olvad.

14. példa

2,7 g (10 mmól) l-(o-klór-benzil)-5-metoxl-lH-l,2,3triazol-4-karbonsavat 15 ml kén-diklorid-oxiddal (tionilkloriddal) 30 percig visszafolyatás közben forralunk. Ezután a kén-diklorid-oxid feleslegét 60°-on vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradt l-(o-klór-benzil)-5-metoxi-lH-l,2,3-triazol-4-karbonsav-kloridot 20 ml toluolban oldjuk. Ezt a toluolos oldatot 0—5° hőmérsékleten 20 ml tömény vizes ammóniaoldatba csepegtetjük. Ezt követően a kivált terméket leszívatjuk és azt vízzel többször mossuk. Ilyen módon l-(o-klór-benzil)-5-metoxilH-l,2,3-triazol4-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja: 185-187°.

A kiindulási anyagot például az alábbi módszerrel lehet előállítani:

1,15 g (50 mmól) nátriumnak 50 ml etanollal készített oldatához hozzáadagolunk 25 ml etanolban levő

8,4 g (50 mmól) o-klór-benzil-azidot és 8 g (50 mmól) malonsav-dietil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez ezután 10-20° hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 6,3 g (50 mmól) dimetil-szulfátot, majd egy óra múlva az elegyet 25°-on vákuumban bepároljuk. A ma·

191 388 radékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot előbb In nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk és újból be-, pároljuk. Így olajos anyag marad vissza, ezt 50 ml dietil-i éterrel triturálva kristályosodásra késztetjük. Ilyen módon l-(o-klór-benzil)-5-metoxi-lH-l ,2,3-triazol-4-karbonsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 118— 120°.

3,3 g (11,2 mmól) l-(o-klór-benzil)-5-metoxi-lH-l,2,3-triazol-4-karbonsav-etilésztert feloldunk 50 ml meleg etanolban, majd hozzáadunk 15 ml In nátrium-hidroxidoldatot és az elegyet egy órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kivált nátriumsót ezután oldatba visszük olymódon, hogy az elegyhez 250 ml vizet adunk, majd az oldatot 15 ml 2n sósav hozzáadásával megsavanyítjuk. A kivált terméket leszívatjuk és azt vízzel mossuk. Ilyen módon l-(o-klór-benzil)-5-metioxi-lH-l,2,3-triazol-4-karbonsavhoz jutunk, a nevezett vegyület 130l35°-on (dekarboxileződés közben) olvad.

sítás után l-(o-klór-benzil—5-metil-lH-l ,2,3-triazol-4karboxamidot kapunk, a nevezett vegyület olvadáspontja: 181-183°.

! A kiindulási anyagot például az alábbiak szerint állíthatuk elő:

2,53 g (110 mmól) nátriumnak 100 ml etanollal ké-. szített oldatához hozzáadunk 14,3 g (110 mmól) acetecetsav-etilésztert és 16,8 g (100 mmól) o-klór-benzilazidot, majd a reakcióelegyet 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk.

Ezután az elegyhez 100 ml In nátrium-hidroxidoldatot adunk és további 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd még melegen sósavval megsavanyítjuk. A kivált terméket leszívatjuk és vízzel mossuk, majd etanolból kristályosítjuk. Ilyen módon l-(o-klór-benzil)-5metil-lH-l,2,3-triazol-4-karbonsavat kapunk, amely 186-187°-on (dekarboxileződés közben) olvad.

75. példa

6,4 g (27 mmól) 1-(o-klór-benzil)-1 H-l ,2,3-triazol4-karbonsavat 50 ml kén-diklorid-oxidban egy órán át visszafolyatás közben forralunk. Ezután a kén-diklorid-oxid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradt l-(o-klór-benzil)l-H-l,2,3-triazol-4-karbonsavkloridot feloldjuk 50 ml toluolban. Ezt az oldatot 5— 10° hőmérsékleten 50 ml tömény vizes ammóniaoldatba csepegtetjük. A kivált terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és dioxán-etanol-elegyből átkristályosítjuk. így l-(oklór-benzil)-l H-l ,2,3-triazol-4-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja: 237-239°.

Analóg módon állíthatjuk elő az 1-(o-klór-benzil)-1Hl,2,3-triazol-5-karboxamidot, amely 155-158°-on olvad.

A szükséges kiindulási anyagokat például az alábbi módszerrel lehet előállítani:

200 ml toluolban oldott 16,75 g (100 mmól) oklór-benzil-azidot és 7,35 g (100 mmól) propinsavat 24 órán át 50°-on keverünk. Szobahőmérsékletre történő lehűtés után a kivált terméket leszívatjuk és azt előbb toluollal, majd dietil-éterrel mossuk. Ilyen módon l-(o-klór-benzil)-lH-l ,2,3-triazol-4-karbonsavat kapunk, amely 175°-on (bomlás közben) olvad. A szűrletet bepároljuk és a bepárlással kapott maradékot kevés toluollal mossuk. így l-(o-klór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-5-karbonsavhoz jutunk, ennek olvadáspontja: 120° (bomlás közben).

16. példa

25,2 g (100 mmól) l-(o-klór-benzil)-5-metil-lH-l,2,3-triazol-4-karbonsav és 100 ml kén-diklorid-oxid elegyét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a kéndiklorid-oxid feleslegét vákuumban lehajtjuk és a visszamaradt l-(o-klór-benzil)-5-metil-lH-l ,2,3-triazol-4-karbonsav-kloridot 100 ml toluolban oldjuk. Ezt a toluolos oldatot 5 10° hőmérsékleten 100 ml tömény vizes ammóniaoldatba csepegtetjük, majd a kivált terméket leszívatjuk és vízzel mossuk. Etanolból végzett átkristályo8

17. példa

14,7 g (100 mmól) o-metil-benzil-azid és 8,3 g (100 mmól) but-2-in-karboxamid 20 ml dioxánnal készült oldatát 16 órán keresztül 100°-ra melegítjük. Ezután a dioxánt elpárologtatjuk és a kapott izomereket oszlopkromatográfiás úton szétválasztjuk.

Ilyen módon egyrészt l-(o-metil-benzil)-5-metil-lHl,2,3-triazol-4-karboxamidot kapunk, amely etanolból végzett kristályosítás után 185—I87°-on olvad, másrészt egy mellékterméket is kapunk, melyet hulladékként kezelünk, azaz kiselejtezünk.

18. példa

Az 1. példában leírtakkal analóg módon o-klór-benzil-azidot 2-ciano-N-metil-acetamiddal reagáltatunk és így 5-amino-1 -(o-klór-benzil)-1 Η-1,2,3 -triazol-4-(N-metil)-karboxamidot állítunk elő. Acetonitrilből végzett kristályosítás után a nevezett termek 140-142°-on olvad.

19. példa

Ugyancsak az 1. példában leírtakkal analóg módon o-klór-benzil-azidot 2-ciano-N,N-dimetil-acetamiddal reagáltatunk és így 5-amino-l-(o-klór-benzil)-lH-l,2,3triazol-4-(N,N-dimetil)-karboxamidot állítunk elő. Acetonitrilből végzett kristályosítás után a nevezett ter mék 143—145°-on olvad.

20. példa

A 2. példában leírtakkal analóg módon 2,3-diklórbenzil-azidot ciano-acetamiddal reagáltatunk és így 5amino-l-(2,3-diklór-benzil)-l H-l,2,3-triazoI-4-karboxamidot állítunk elő. Etanolból végzett kristályosítás után a nevezett termék 224—226°-on olvad. A kiindulási vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 2,3-diklór-benzil-alkoholt pl. foszfor-tribromiddal halogénezzük, majd a kapott halogénszármazékot nátrium-aziddal reagáltatjuk.

191 388

21. példa

26. példa

10,4 g nyers (kb. 65 %-os) l-(o-klór-benzil)-lHl,2,3-triazol-4,5-díkarbonsav-dimetilésztert felszuszpendálunk 50 ml 4n metanolos ammőniaoldatban, majd a szuszpenziót egy óra hosszat 50°-on keverjük. Ezután az elegyet hagyjuk lehűlni, majd leszívatjuk és a nuccslepényből dioxánnal kioldjuk az l-(o-klór-benzil)-lH-l,23-triazol-4,5-dikarboxamidot, amely egyébként csak mérsékelten oldódik dioxánban. Az így kapott dioxános oldatot betöményítjük, majd lehűtjük. A kristályos formában kivált termék olvadáspontja: 222-224°.

A kiindulási anyagot például az alábbi módszerrel lehet előállítani:

1,15 g (50 mmól) nátriumot feloldunk 100 ml metanolban. Ehhez hozzáadunk 9,25 g (50 mmól) 1,2,3triazol-4,5-dikarbonsav-dimetilésztert és 8,05 g (50 mmól) o-klór-benzil-kloridot, majd a reakcióelegyet 24 órán át forraljuk. Ezt követően kezdődő kristályosodásig bepároljuk, majd hagyjuk lehűlni. Leszívatás után a maradékot szárítjuk és azt további tisztítás nélkül felhasználjuk.

22. példa

A 6. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de

2,4,6-trimetil-benzil-alkoholból indulunk ki és így 2,4,6-trimetil-benzil-azidon keresztül 5-amino-l-(2,4,6-tri- 30 metil-benzil)-lH-l ,2,3-triazol-4-karboxamidot állítunk elő. A termék etil-acetátból végzett kristályosítás után 195-196°-on olvad.

23. példa

Ugyancsak a 6. példában leírtakkal analóg eljárással

5-klór-2-metiI-benzil-alkoholból kiindulva, 5-klőr-2metil-benzil-azidon keresztül, 5-amíno-l-(5-klór-2-metil- 40 benzil) 1 H-l,2,3-triazol-4-karboxamidot állítunk elő.

A nevezett termék ecetsavból kristályosítva 247-248° olvadásponttal rendelkezik.

A 16. példában leírtakkal analóg módon járunk el.

11,8 g (50 mmól) l-(o-klór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4karbonsavbói indulunk ki és ezt savkloriddá alakítjuk át, majd a savkloridot 50 mmól plperidinnel reagáltatjuk és Így 1-(o-klór-benzil)-1 H-l ,2,3-triazol-4-karbonsav-piperididet állítunk elő, melynek olvadáspontja (etanolból végzett kristályosítás után: 141-142°. Amennyiben a savkloridot 50 mmól dimetil-aminnal reagáltatjuk, úgy termékül 1 -(o-klór-benzil)-1 Η-1,2,3 -triazol-4-karb onsav-N,N-dimetil-amidot kapunk, melynek olvadáspontja (etanolból végzett kristályosítás után): 12Ο-12Γ.

27. példa

Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el és rn-metil-benzil-azidból kiindulva 5-amino-l-(m-metilbenzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidot állítunk elő. Etanolból végzett kristályosítás után az említett termék olvadáspontja: 200—202°.

28. példa ^! A 16. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de m-klór-benzil-azidból indulunk ki. így l-(m-klór-benzil), lH-l,2,3-triazol-4-karbonsavon (olvadáspontja: 174; 176°, bomlás közben) keresztül l-(m4dór-benzil)-lHl,2,3-triazol-4-karboxamidot állítunk elő, amely etanolból végzett kristályosítás után 223-224°-on olvad.

29. példa

Ugyancsak a 16. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de m-trifluormetil-bénzil-azidból indulunk ki. így l-(m-trifluormetil-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karbonsavon (olvadáspontja: 171°, bomlás közben) keresztül l-(m-trifluormetil-benzil)-lH-l ,2,3-triazol-4-karbonsavamidot állítunk elő, melynek olvadáspontja (etanolból végzett kristályosítás után): 193-195°.

24. példa

A 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el és m-klór-benzil-kloridból, m-klór-benzil-azidon keresztül, 5 -amino-1 -(m-klór-benzil)-1 Η-1,2,3-t riazol -4-karb oxamidot állítunk elő. Etanolból végzett kristályosítás után a nevezett vegyület olvadáspontja: 196-198°.

30. példa

Az 1. példában leírtakkal analóg eljárással o-klórbenzil-azidot ciano-ecetsav-(4-metil-piperazid)-dal reagáltatunk. Ilyen módon 5-amino-l-(o-klór-benzil)-lH1,2,3-triazol-4-karbonsav-(4-metil-pierazid^-ot állítunk elő, melynek olvadáspontja: 114-116°. A nevezett vegyület metánszulfonátja - acetonból kristályosítva 208—210°-on olvad.

25. példa

31. példa

A 2. példában leírtakkal analóg módon m-trifluormetil-benzil-kloridból, m-trifluormetil-benzil-azidon keresztül állítjuk elő az 5-amino-l-(m-trifluormetilbenzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidot. Etanolból végzett kristályosítás után a nevezett vegyület olvadáspontja: 206-207°.

30,7 g ecetsavanhidrid és 0,1 ml kénsav 60°-ra felmelegített elegyébe keverés közben részletekben beadagolunk 10,1 g 5-amino-l-(o-klór-benzil)-l H-l ,2,3-triazol4-karboxamidot. A reakcióelegyet 30 percig 60-70° hőmérsékleten keverjük, majd 250 ml etanolba öntjük és ezt az elegyet 30 percig visszfolyatás közben forraljuk.

-9191 388

Ezt követően csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk és a maradékot 250 ml etil-acetáttal digeráljuk. Azonnal kristályos csapadék képződik, ezt leszívatjuk, majd etilacetátból átkristályosítjuk. Ilyen módon 5-acetilamino-l(o-klór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidhoz jutunk, melynek olvadáspontja: 181—183°.

Az etil-acetátos anyalúgokat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként toluol — etilacetát-elegyet használunk. A nyers eluátumot bepároljuk és a maradékot toluolból átkristályosítjuk. Ilyen módon megkapjuk az 5-acetil-amín-l-(o-klór-benzil)-lH-l,2,3triazol-4-(N-acetil)-karboxamidot, melynek olvadáspontja: 140-142 .

32. példa

11,2 g porított kálium-hidroxid és 1,6 g (0,005 mól) tetra-butil-ammónium-bromid 100 ml acetonitrillel készített szuszpenziójába 6,75 g (0,05 mól) 1H-1,2,3- ; triazol-4-karboxamid és 9,5 g (0,055 mól) o-klór-benzilbromid 250 ml acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük 20-25°-on. 1 óra múlva leöntjük az oldatot a szervetlen anyagról, az acetonitrilt vákuumban lepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, a nem oldódó anyagot kiszűrjük és az éteres oldatot kovasavgélen szűrjük. Az éter bepárlása után l-(o-klór-benzil)-lH-l,2,3triazol-4-karboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 237-239°.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

46,0 g (0,275 mól) o-klór-azid 50 ml toluollal készített oldatát 90°-ra melegítjük és az oldathoz 500 ml toluolban oldott 23,6 g (0,282 mól) propin-karbonsavmetilésztert csepegtetünk. 5 órán át 90°-on állni hagyjuk, a toluolt lepároljuk és lehűlés után a kikristályosodott terméket leszívatjuk. Dietiléter és petroléter 1:1 arányú elegyében átkristályosítjuk és így az l-(o-klórbenzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karbonsav-metilésztert kapjuk.

36. példa

Az 1-35. példában leírt eljárásokkal analóg módon még az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

l-(o-klór-benzil)-5-formilamino-lH-l,2,3-triazol-4karboxamidot és a l-(-o-klór-benzil)-5-formilamino-lH-l ,2,3-triazol-4(N-formil)-karb oxamidot.

37. példa

Hatóanyagként 50 mg 5-amino-l-(o-metil-benzil)-lHl,2,3-triazol-4-karboxamidot tartalmazó tablettákat az alábbiak szerint lehet előállítani:

33. példa

5,4 g (35 mmól) o-klór-benzil-azid és 2,42 g (0,035 mól) propin-karbonsav-amid 50 ml toluollal és 30 ml dimetil-szulfoxiddal készített elegyét 24 órán át 60— 70°-on melegítjük. Lehűtés után 100 ml vízzel elegyítjük, leszívatjuk dioxán és etanol elegyében kikristályosítjuk. 1 -(o-klór-benzil)-l H-l ,2,3-triazol-4-karboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 237—239 .

34. példa

46,0 g(0,275 mól) o-klór-benzil-azid 300 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát 90°-ra melegítjük, majd

39,45 g (0,282 mól) acetilén-dikarbonsav-diamidot adunk hozzá. 16 órán át 80°-on keverjük, 750 ml vízbe öntjük, leszívatjuk és dioxánban átkristályosítjuk.

l-(o-klór-benzii)-lH-l ,2,3-triazoI-4,5-dikarboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 222—224°.

35. példa

63,1 g (0,25 mól) l-(o-klór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4karbonsav-metilésztert 1000 ml metanolban oldunk. Autoklávban 250 g ammóniát vezetünk az elegyhez és 24 órán át 100°-on állni hagyjuk. Ezt követően lehűtjük és a kikristályosodott terméket leszívatjuk, metanollal mossuk és dioxán és toluol elegyében átkristályosítjuk. l-(o-klór-benzií)-lH-l ,2,3-triazol-4-karboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 237—239°.

Összetétel
(1000 tablettához)
Hatóanyag	500,0 g
Laktóz	500,0 g
Burgonyakeményítő	352,0 g
Zselatin	8,0 g
Talkum	60,0 g
Magnézium-sztearát Szilícium-dioxid	10,0 g
(nagy diszperzitásfokú)	20,0 g
Etanol	q.s.

A hatóaanyagot összekeverjük a laktózzaí és 292 g burgonyakeményítővel. Ezt a keveréket a zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán át granuláljuk. Szárítás után hozzákeverjük a burgonyakeményítő fennmaradt részét, a talkumot, a magnézium-sztearátot, valamint a nagydiszperzitású szilícium-dioxidot és a keverékből egyenként 145,0 mg súlyú és 50,0 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat sajtolunk. A tablettákat kisebb adagok beadásának megkönnyítése céljából kívánt esetben osztó rovátkákkal is elláthatjuk.

38. példa

Hatóanyagként 100 mg 5-amino-l-(o-metil-benzil)lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidot tartalmazó, lakkal bevont tablettákat az alábbiakban leírtak szerint lehet előállítani:

-101

191 388 összetétel (1000 tablettához)

Hatóanyag

Laktóz

Kukoricakeményítő

Talkum

Karcium-sztearát

Hidroxi-propil-metilceilulóz

Sellak

Víz

Metilén-diklorid

100,00 g 100,00 g 70,00 g

8.50 g

1.50 g 2,36 g 0,64 g

q. s. q. s.

A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és 40 g kukoricakeményítővel, majd ezt a keveréket 15 g kukoricakeményítőből meleg vízzel készített csirizzel átnedvesítjük és ezt követően granuláljuk. A granulátumot megszárítjúk, hozzáadjuk a megmaradt kukoricakeményítőt, a taÚíumot és a kalcium-sztearátot és ezeket a ™ granulátummal jól összekeverjük. Ezután a keverékből i egyenként 280 mg súlyú tablettákat préselünk, majd a · tablettákat a metilén-dikloridban oldott hidroxi-propilmetilcellulózzal és sellakkal történő kezelés útján lakkbevonattal látjuk el. A lakkal bevont tabletták végső súlya (tablettánként): 283 mg.

39. példa

A 37. és a 38. példában leírtakkal analóg módon olyan tablettákat, illetőleg lakkbevonatú tablettákat állítunk elő, melyekben a hatóanyag az 1-34. példa szerint előállított bármelyik más vegyület tehet.

40. példa

A 11. példában leírt vegyületet más módszerrel is előállíthatjuk: 40 alk jelentése rövidszénlácú alkilidéncsoport;

Rj hidrogénatom, rövidszénlácú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal egyszer vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal kétszer helyettesített amino- vagy helyettesítetlen karbamoilcsoport;

R₂ jelentése helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal monoszubsztituált, rövidszénláncú alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált, vagy egy 4-6 tagú alkilén-csoporttal vagy N’-(l—4 szénatomos alkil)-aza-(4—6 szénatomos)alkilén-csoporttal diszubsztituált karbamoilcsoport, vagy amennyiben Rj jelentése rövidszénláncú alkilcsoporttal diszubsztituált aminocsoport, úgy R₂még cianocsoportot is jelenthet, és amennyiben Rj helyettesítetlen karbamoilcsoportot jelent, úgy R₂ hidrogénatomot is jelenthet azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására

- ahol

Rj jelentése hidrogénatom, amino, rövidszénláncú alkilcsoport vagy helyettesítetlen karbamoilcsoport,

R₂ jelentése helyettesítetlen vagy rövidszénlácú alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált vagy N’· (rövidszénláncú alkil)-aza(4—6 szénatomos)alkiléncsoporttal diszubsztituált karbamoilcsoport,

Ph és alk jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (II) általános képletű azidot - ahol PH és alk jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (III) általános képletű vegyülettel, vagy egy (Illa) általános képletű vegyülettel vagy egy sójával reagáltatunk, a (III) általános képletben R'₂ jelentése helyettesítetlen karbamoilcsoport, és a (Illa) általános képletű vegyületben R₂jelentése a fenti R₂ jelentésével azonos, Yj jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy helyettesítetlen karbamoilcsoport, vagy

1,15 g nátriumot feloldunk 50 ml etanolban. Ehhez hozzáadagolunk 50 ml etanolban levő 8,4 g o-klórbenzil-azidot és 3,3 g malonsavdinitrilt, majd a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml 2n sósavval és 100 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A kapott maradékot etanolból kétszer átkristályosítjuk. Ilyen módon ugyancsak 5-amino-l-(obenzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karbonsavnitrilt kapunk, melynek olvadáspontja: 174-176°.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű, új l-[fenil-(rövidszénláncú)-alkil]-lH-l,2,3-triazol-származékok és a sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyületek sóinak az előállítására — ebben a képletben

Ph jelentése rövidszénlácú alkilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluormetilcsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport;

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ph, alk és R₂ jelentése a tárgyi kör szerinti, Rj jelentése ugyancsak az ott megadott, kivéve az -NH₂

45 csoportot, valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol Ph és alk jelentése a tárgyi kör szerinti, Z reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent — egy (V) általános képletű lH-l,2,3-triazol-származékkal vagy ennek sójá50 val reagáltatunk, ahol Rj jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkanoil-amino-csoport, di(rövidszénláncú)alkil-amino-csoport vagy karbamoilcsoport és R₂ a fenti jelentésű, vagy 55

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R₂ adott esetben a tárgyi körben megadottak szerint helyettesített karbamoilcsoportot jelent, PH. alk és Rj jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy Rj karbamoil60 csoportot és R₂ hidrogénatomot jelent, valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol Y₄ jelentése észterezett karboxilcsoport vagy anhidríd- vagy -CO-halogéncsoportot jelent, ammóniával, vagy amennyiben Y_sjelentése Rj csoport, ammóniával, egy mono- vagy di65 (rövidszénláncú)alkil-aminnal, illetve egy 4-6 szén-111

191 388 atomos alkilén-aminnal vagy egy N’-(rövidszénláncú)alkil-aza-(4-6 szénatomos )alkilén-aminnal reagáltatunk, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí jelentése di(rövidszénláncú)a1kil-amino-csoport és R₂ jelentése cianocsoport, valamely (Vili) általános képletű vegyület - ahol Ph és alk jelentése a tárgyi kör szerinti — aminocsoportját két rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesítjük, és kívánt esetben egy bármely módon kapott (1) általános képletű vegyületben, az R₂ csoportot, amelynek jelentése karbamoilcsoport, cianocsoporttá alakítjuk vagy az R₂ csoportot, melynek jelentése cianocsoport, karbamoilcsoporttá alakítjuk át és/vagy egy 5amino-4-karboxamidot megacilezünk és/vagy egy a fenti eljárások bármelyikével kapott szabad vegyület adott esetben egy sójává vagy egy sót szabad vegyületté alakítunk át.

(Elsőbbsége: 1983. 12.22.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű, új l-[fenil-(rÖvidszénláncú)alkil]-lH-l,2,3-triazol-származékok előállítására, ahol

Ph jelentése a 2-heIyzetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal vagy trifluormetilcsoporttal és adott esetben még — a 3-, 4- vagy 6helyzetben, előnyösen a 3- vagy a 6-helyzetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport;

alk jelentése rövidszénláncú alkilidéncsoport;

Rj hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú alkoxicsoportot, helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal diszubsztituált aminocsoportot vagy helyettesítetlen karbamoil^r Csoportot jelent és

R₂ jelentése helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált karbamoilcsoport, vagy amennyiben Rj rövidszénláncú alkilcsoporttal diszubsztituált aminocsoportot jelent, R₂ cianocsoportot is képviselhet, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése hidrogénatom, amino-, rövidszénláncú alkilcsoport vagy helyettesítetlen karbamoilcsoport, R₂jelentése helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált karbamoilcsoport, Ph és alk jelentése a tárgyi kör szerinti valamely (II) általános képletű azidot — ahol Ph és alk jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (III) vagy egy (Illa) általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatunk - a (III) általános képletben Ri egy helyettesítet!en karbamoilcsoportot jelent, a (Illa) általános képletű vegyületben Ri jelentése a fenti R₂ jelentésével azonos, Yi hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, vagy helyettesítetlen karbamoilcsoport, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol Ph, alk és R₂ jelentése a tárgyi kör szerinti, Rj ugyancsak az ott megadott jelentésű, kivéve az -NH₂csoportot, valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol Ph és alk jelentése a tárgyi kör szerinti, Z reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent, egy (Va) általános képletű lH-l,2,3-triazol-származékkal vagy ennek sójával reagáltatunk, ahol Rj jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, di(rövidszénláncú)alkil-amino-csoport vagy karbamoil5 csoport, és Rj jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására,. ahol Rj adott esetben a tárgyi körben megadott módon helyettesített karbamoilcsoportot jelent, Ph, alk és Rj

10 jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol Y₄ jelentése észterezett karboxilcsoport vagy anhidridvagy -CO-halogén-csoport és Y_s jelentése észterezett karboxilcsoport vagy egy Rj csoport, ammóniával, vagy

15 amennyiben Y₅ jelentése Rj csoport ammóniával, egy mono- vagy di(rövidszénláncú)alkil-aminnal reagáltatunk, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására,

20 ahol Rj jelentése di(rövidszénláncú) alkil-amino-csoport és Rj jelentése cianocsoport, egy (VIII) általános képletű vegyület - ahol Ph és alk jelentése a tárgyi kör szerinti — aminocsoportját két rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesítjük,

25 majd a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületben kívánt esetben az R₂ karbamoilcsoportot cianocsoporttá vagy a cianocsoportot karbamoilcsoporttá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1982. 12.23.)

30 3. A 2. igénypont szerinti a)-d) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ph jelentése 2-halogén-fenil-csoport, 2-trifluormetil-fenilcsoport, 2-(rövidszénláncú)alkil-fenil-csoport, 2,3- vagy

2,6-dihalogén-fenil-csoport, 2-haIogén-3-(rövidszén35 láncú)alkil-fenil- vagy 3-halogén-2-(rövidszénláncú)alkilfenil-csoport, 2-halogén-6-(rövidszénláncú)aIkiI-feniIcsoport, 2,3- vagy 2,6-di(rövidszénláncú)alkil-fenil-csoport vagy 3-halogén-2-trifluormetil-fenil-csoport, alk 1,1(rövidszénláncú)alkilidén-csoportot képvisel, Rj jelen40 tése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, aminocsoport, di(rövidszénláncú)alkil-amino-csoport vagy karbamoilcsoport, és R₂karbamoilcsoportot, N,N-di(rövidszénláncú)alkil-karbamoil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően

45 helyettesített vegyűleteket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1982. 12.23.)

4. Az 1. igénypont szerinti a-d) eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ph jelentése 2-halogén-fenil-csoport, 2-trifluormetil-fenil50 csoport, 2-(rövidszénláncú)alkil-fenil-csoport, 2,3- vagy

2,6-dihalogén-fenil-csoport, 2-halogén-3-(rövidszénláncú)-alkil-fenil vagy 3-halogén-2-(rövidszénláncú)alkil-fenil-csoport, 2-halogén-6-(rövidszénláncú)alkil-fenil-csoport, 2,3- vagy 2,6-di(rövidszénláncú)alkiI-fenil-csoport, 55 3-halogén-2-trifluormetil-fenil- vagy 2-halogén-3-trifliiormetil-fenil-csoport vagy 2-halogén-6-trifluormetil-fenilcsoport, alk jelentése l,l-(rövidszénláncú)alkilidén-csoport, Rj jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, aminocsoport, di60 (rővidszénláncú)alkil-amino-csoport, vagy karbamoilcsoport és Rj karbamoilcsoportot vagy N,N-di(rövidszénláncú)alkil-karbamoil-csoportot jelent, azzal jellemez, hogy megfelelően helyettesítetett kiindulási vegyűleteket reagáltatunk.

65 (Elsőbbsége: 1983. 12.22.)

-121

191 388

5. Az 1. igénypont szerinti a)-d) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ph jelentése rövidszénláncú alkilcsoportokkal vagy halogénatomokkal, vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal és legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatommal és/vagy trifluormetil- g csoporttal legfeljebb háromszor helyettesített fenilcsoport, alk jelentése rövidszénláncú 1,1-alkilidéncsoport,

Rí aminocsoportot, rövidszénláncú alkanoil-amino-csoportot vagy di(rövidszénláncú)aikií-amino-csoportot képvisel cs R₂ jelentése karbamoilcsoport, Ν- -,θ (rövidszénláncú)alkanoil-karbamoil-csoport, vagy N(rövidszénláncú)alkil-karbamoil- vagy N,N-di(rövidszénláncú)alkil-karbamoil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. 1g (Elsőbbsége: 1983. 12.22.)

6. A 2. igénypont szerinti a)—d) eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ph jelentése legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatommal helyettesített 2-halogén-fenil-csoport, 2-trifluormetil-fe- 20 nil-csoport, 2-(rövidszénláncú)alkil-fenil-csoport, vagy 2,6-dihalogén-fenil-csoport, vagy 2,3- vagy 2,6-di(rövidszénláncú)alkil-fenil-csoport, alk jelentése rövidszénláncú 1,1-alkilidén-csoport, R₍ aminocsportot, vagy di(rövidszénláncú)alkil-amino-csoportot képvisel és R₂ 25 karbamúilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1982. 12.23.)

7. A 2. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás 5-amino-l- 30 (o-klór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített ki- : indulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1982. 12.23.)

8. A 2. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás 5-amino- 35 1 -(2,6-diklór-benzil)-1 H-l ,2,3-triazol-4-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1982. 12.23.)

9. A 2. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás 5-amino-l- 40 (o-metil-benzil)-l H-l ,2,3-triazol-4-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1982. 12. 23.)

10. A 2. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás 5-amin-l- 45 (o-fluor-benzil)-1 Η-1,2,3-triazol-4-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1982. 12. 23.)

11. A 2. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás 5-amino- 50 l-(o-bróm-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1982. 12. 23.)

12. A 2. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás 5-amino- 55 1 -(o -trifluormetil-benzil)-1 H-l ,2,3-triazol-4-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1982. 12.23.)

13. A 2. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás 5-amino- 60 l-(2,3-dimetil-benzil)-lH-l ,2,3-triazol-4-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1982.12.23.)

14. A 2. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás 5-aminol-fl-(o-klór-fenil)-etil]-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1982.12.23.)

15. A 2. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás 5-amino - 1 - [1 - (0 - klór - fenil) - propilJ - IH - 1,2,3 - triazol-4-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1982.12.23.)

16. A 2. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás 5-amino1 - [1 - (o - klór - fenil) - butil] - IH -1,2,3 - triazol - 4karb oxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1982. 12.23.)

17. A 2. igénypont szerinti eljárás l-(o-klór-benzil)ί 5-dimetilamino-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a d) eljárással előállított meg! felelő 4-karbonsavnitrilt hidrolizáljuk.

(Elsőbbsége: 1982. 12. 23.)

18. A 2. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás l-(oklór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1982. 12. 23.)

19. A 2. igénypont szerinti b) vagy c) eljárás l-(oklór-benzil)-5-metoxi-lH-l,2,3.-triazol-4-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1982. 12. 23.)

20. A 2. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás l-(oklór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-kárboxamid > előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1982.12.23.)

21. A 2. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás l-(oklór-benzil)-5-metil-l H-l ,2,3-triazol-4-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1982. 12.23.)

22. A 2. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás l-(ometil-benzil)-5-metil-lH-l,2,3-triazol-4-karboxaiTiid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1982. 12.23.)

23. A 2. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás 5-amino1 - (0 - klór - benzil) - IH -1,2,3 - triazol - 4 - (N - metil)karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1982.12.23.)

24. A 2. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás 5-amino1 - (o - klór - benzil) - IH -1,2,3 - triazol - 4 - (N,N - dimetil )-karb oxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1982. 12. 23.)

25. A 2. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás 5-amino1 - (2,3 - diklór - benzil) - IH -1,2,3 - triazol - 4 - karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1982. 12.2.3)

-13191 388

26. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás l-(oklór-benzil)-1 H-l ,2,3-triazol-4,5-dikarboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1983. 12. 22.)

27. Az 1. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás 5amino - 1 - (2,3,4,6- trimetil - benzil) - 1H - 1,2,3 - triazol-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1983. 12. 22.)

28. Az 1. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás 5-amino - 1 - (5 - klór - 2 - metil - benzil) - 1H - 1,2,3 - triazol 4-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1983. 12.22.)

29. Az 1. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás 5-amino-l-(m-klór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagálatunk.

(Elsőbbsége: 1983. 12.22.)

30. Az 1. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás 5-amino - 1 - (in - trifluormetil - benzil) - 1H - 1,2,3 - triazol 4-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1983. 12. 22.)

31. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás l-(oklór - benzil) - 1H - 1,2,3 - triazol - 4 - karbonsav - N,Ndimetil-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1983. 12. 22.)

32. Az 1. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás 5-amino - 1 - (m - metil - benzil) - 1H -1,2,3 - triazol -4 - karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1983.12.22.)

33. Az 1. igénypont szerinti a) vágy c) eljárás l-(mklór-benzil)-l H-l ,2,3-triazol-4-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1983. 12.22.)

34. Az 1. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás l-(m; trifluormetil-benzil)l-H-l,2,3-triazol-4-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően Helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1983.12. 22.)

5 35. Az 1. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás 5-amino - 1 - (o - klór - benzil) - 1H - 1,2,3 - triazol - 4 - karbonsav-(4-metil)-piperazid vagy valamilyen savaddiciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk és egy

0 kapott terméket kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítunk át.

(Elsőbbsége: 1983. 12.22.)

36. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-acetilamino-l(o-klór-benzil)-l H-l ,2,3-triazol-4-karboxamid előállításá5 ra, azzal jellemezve, hogy az a) vagy c) eljárással előállított megfelelő 5-amino-vegyületet acetilezzük és a reakcióelegyből az 5-acetilamino-l-(o-klór-benzil)-lH-l,2,3triazoI-4-karboxamidot elkülönítjük·, (Elsőbbsége: 1983. 12.22.)

0 37. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-acetilamino-l(o - klór - benzil) - 1H - 1,2,3 - triazol - 4 - (N - acetil) karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy az a) vagy c) eljárással előállított megfelelő 5-amino-4-karboxamid-vegyületet acetilezzük és a reakcióelegyből az 55 acetilamino-vegyületet elkülönítjük.

(Elsőbbsége: 1983.12.22.)

38. Eljárás antikonvulzív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1., 4., 5. és 26-37. igénypontok bármelyike szerint előállított (I)

0 általános képletű vegyületet, ahol Ph, alk, Ri és R₂jelentése az 1. igénypont szerinti - a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal — adott esetben hasonló, de nem szinergetikus hatású hatóanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.

5 (Elsőbbsége: 1983. 12.22.)

39. Eljárás antikonvulzív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy a 2., 3. és 6-25. igénypontok bármelyike szerint előállított (J) általános képletű vegyületet, ahol Ph, alk, Ri és R₂
3 jelentése a 2. igénypont szerinti, a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal, adott esetben hasonló, de nem szinergetikus hatású hatóanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.