HU188186B - Improved process for preparing n-/3-chloro-propyl/-n-methyl-3,4-dimethoxy-phanyl-ethylamine - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás N-metil-N-(3-klórpropán-1 -il)-N[2-(3,4-dimetoxifenil)-etán-il]-amin előállítására N-metil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etán-l-il]-amin és 1,3-bróm-klór-propán reagáltatásával, oly módon, hogy a reakciót vizes heterogén rendszerben, szervetlen bázis jelenlétében játszatjuk le. A termék gyógyszer. -1-

Description

Találmányunk tárgya, új eljárás az I képletű Nmetil-N-(3-klór-propan-l-il)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-etan-1 -il]-amin előállítására.

Ismeretes, hogy az I képletű vegyület fontos közbenső termék a Verapamil szívterapeutikum szintézise folyamán (1,154,810 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli Szabadalmi leírás).

Az I vegyület szintézisét a 2 460 593 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli Szabadalmi Közzétételi Irat ismerteti. E szerint az eljárás szerint a II képletű N-metil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etan-1 -il]amint dimetilformamidos oldatban vízmentes káliumkarbonáttal 5 °C-on keverés közben a III képletű 1,3-bróm-klór-propán dimetilformamidos oldatával reagáltatják, majd szobahőmérsékleten még 4 órát keverik. A terméket vízreöntéssel, éteres extrakcióval és bepárlással rendkívül alacsony nyomáson, higanydiffúziós pumpa segítségével végzett vákuumdesztillációval'különítik el. Forrpont 69-70_z °C/0,66 Pa (0,66 Pa = 0,005 Hgmm). A nyeredék: 50,7%.

Ismeretes, hogy aminok és alkilhalogenidek reakciója általában keverékeket eredményez. A II. képletű vegyületből - mint szekunder aminból - alkilhalogenidekkel tercier amin és kvaternerammóniumsó képződhet egymás mellett. Mivel a III reagens egy dihalogén-alkán-származék, ez esetben a IV képletű diamin, illetve az V képletű gyűrűs biszvegyület képződésével is számolni lehet (HoubenWeyl, Methoden dér Organischen Chemie, Bd. XI/1, Thieme, Stuttgart, 1957. S. 24,43.) A mellékreakciók mérséklését megfelelő oldószerek és savmegkötő reagensek alkalmazásával igyekeznek elérni. Igen beváltak aminok nukleofil alkilezésénél a dipoláros aprótikus oldószerek, a mérsékelten bázikus alkálikarbonátok és alkáli-hidrogén-karbonátok.

A 2 460 593 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli Szabadalmi Közzétételi Iratban közölt módszer esetében a reakció lehetőség szerinti irányítását a II és III reagens ekvimoláris mennyiségének az alkalmazásával, a két reagenst jól oldó dipoláris aprotikus dimetilformamid oldószer, a vízmentes káliumkarbonát savmegkötőszer és alacsony hőmérséklet (5 ’C) segítségével igyekeznek elérni. Az igen mérsékelt nyeredék (50,4%) azt mutatja, hogy ezt a célt csak részben sikerült elérni.

Azt találtuk, hogy az I képletű vegyület nagy tisztaságban, kitűnő nyeredékkel, rendkívül egyszerűen készíthető el, ha a II képletű amint és a III képletű bróm-klór-propánt vizes heterogén rendszerben szervetlen bázis savmegkötőszer jelenlétében reagáltatjuk.

A találmányunk szerinti eljárás igen meglepő módon, az I vegyület teljesen szelektív keletkezését biztosítja annak ellenére, hogy a III képletű vegyületet fölöslegben alkalmazzuk és a reakciót végig szobahőmérsékleten végezzük. Eljárásunknál a III képletű vegyületet a II képletű vegyületre számolva előnyösen 1,1-2 mól-ekvivalens feleslegben, igen előnyösen 1,5 mól ekvivalens fölöslegben alkalmazzuk. Szervetlen bázisként alkálikarbonátot, előnyösen alkáli-hidroxidot, igen előnyösen nátriumhidroxidot alkalmazunk.

Előnyösen úgy járunk el, hogy a II képletű amin és a nátriumhidroxid vizes oldatának elegyéhez 25 ’C-on adagoljuk a III bróm-klór-propánt és ugyanezen a hőmérsékleten keverjük a heterogén elegyet néhány órán keresztül. A reakció előrehaladása vékonyrétegkromatográfiás módszerrel jól követhető. 25 ’C-on általában 5 óra reakcióidő biztosan elég a teljes átalakuláshoz. A terméket vizes hígítással és valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószeres - előnyösen toluolos - extrakcióval, majd a szerves fázis vizes-sósavas extrakciójával nyerhetjük ki.

A fölös III képletű reagens a sósavas extrakció után a szerves fázisban marad. Az I. képletű vegyületet a sósavas oldat lúgosításával, majd szerves oldószeres - előnyösen toluolos - extrakciójával különíthetjük el. Az oldószer csökkentett nyomáson végzett desztillációjával kapott nyers I képletű vegyület igen tiszta és közvetlenül felhasználható. A nyers tennék hatóanyagtartalma folyadékkromatográfiás, titrimetriás és fotometriás meghatározása szerint 96,5%. A tennék bázis formában állás közben lassú átalakulást szenved, tárolása csak só formában, vagy sósavas közegben történhet. A termék kívánt esetben nagy-vákuumdesztillációnak is alávethető, de tapasztalataink szerint ilyenkor jelentős veszteség lép fel.

Eljárásunk igen előnyös kivitelezési módja szerint a sósavas extraktum lúgosítása és szerves oldószeres extrakciója útján kapott oldatot káliumkarbonátös szárítás, derítés és szűrés, majd a hatóanyagtartalom pontos meghatározása után célszerű közvetlenül felhasználni, mert az utólagos nem kívánatos mellékreakciókat így lehet a legjobban elkerülni.

Eljárásunk sikerének egyik jelentős előfeltétele a kiindulásul szolgáló II képletű vegyület tisztasága, ezért az eljárásunk további részleteit megadó példa kiegészítéseként a II képletű vegyület általunk alkalmazott előállítási módszerét is megadjuk.

Példa

a) 195,3 gN-metil-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-etanl-il-]amin és 52,2 g nátrium-hidroxid 195 cm³ vizes oldatát keverés közben 25 ’C-on 10 perc alatt 237,7 g 1,3-bróm-klór-propánnal reagáltatjuk, majd tovább keverjük a heterogén rendszert még öt órán át. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük. (Polygram SIL G/UV 254, futtatóelegy: benzol: aceton 2:1, előhívó: U. I. fény, vagy jód; a kiindulási II képletű vegyület Rf értéke: 0,1, a képződött I képletű vegyület Rf értéke: 0,46). A reakció befejeztével az elegyhez 500 cm³ vizet adunk, 250 cm³, majd 2 x 100 cm³ toluollal extrahálunk. Az egyesített toluolos oldatokat 150 cm³ víz és 150 cm³ tömény sósavoldat elegyével extraháljuk. A vizes-sósavas oldatra hűtéssel és keveréssel ellátott elválasztó edényben 200 cm³ toluolt töltünk és jó keverés és erős hűtés közben (max: 20 ’C) kis adagokban 140 cm³ 40 súly %-os nátriíimhidroxidot adagolunk.

perc keverés után a fázisokat elválasztjuk, a vizes részt még 2x 100 cm³ toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes káliumkarbonáttal megszárítjuk, fuller-földdel derítjük és

188 186 szűrjük. Az így nyert toluolos oldat analízise (titrimetriás, spektrofotometriás és folyadékkromatográfiás módszerekkel) a kiindulási képletű II vegyületre számolva 245 g (90%), igen tiszta I képletű vegyületet tartalmaz, mely közvetlenül felhasznál- 5 ható.

A toluolt csökkentett nyomáson (10 Pa) ledesztillálva a 245 g I képletű vegyület oldószermentesen is izolálható, de az így izolált termék állás közben lassú átalakulást szenved. A termék forrpontja az 10 irodalmi adatoknak megfelelően 69-70 ’C/0,66 Pa nyomáson, de a desztillált termék sem stabilis.

b) Az eljárásunk kiindulási anyagául szolgáló II képletű vegyületet az alábbiak szerint állítjuk elő: 181,24 g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etán-l-il-amin, 15 116,3 g benzaldehid és 500 cm³ toluol elegyét vizleyálasztó feltéttel ellátott edényben keverés közben a vízleválás megszűntéig forraljuk. A 70 ’C-ra lehűtött elegybe keverés közben egy óra alatt 151,0 g dimetilszulfátot adagolunk és még 3 órán át kever- 20 jük 70 ’C-on. 300 cm³ vizet adunk az elegyhez és további 3 órát keverjük 70 ’C-on. Lehűtés után a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 3 x 50 cm³ toluollal extraháljuk. A vizes fázist 150 cm³ 40 súly%os nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, nátri- 25 umkloriddal telítjük, a kivált olajos részt elkülönítjük. A vizes fázist 100 cm³, majd 2 x 50 cm³ toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat csökkentett nyomáson bepároljuk, így 195.0 g (100%) nyers II képletű vegyületet kapunk, mely gázkromatográfiás meghatározás szerint 97%-os tisztaságú, és közvetlen tovább dolgozásra alkalmas.

A termék le is desztillálható, 195 g nyers II képletű vegyületből 179,6 g (92%) 121-126’C-on és 105 Pa nyomáson ll képletű vegyületet kapunk.

Claims (3)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás N-metil-N-(3-klór-propán-l-il)-N|2(3,4-dimetoxifenil)-etán-il]-amin előállítására NmetiI-N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-elár- l-ilj-amiu és 1,3-bróm-klór-propán reagáltatásával szervetlen bázis jelenlétében azzal jellemezve. hogy a reakciót vizes heterogén rendszerben játszatjuk le.
2. 2. Az I. igénypont szerinti eljárás lóganatosílási módja azzal jellemezve, hogy az 1,3-bróm-klórpropánt a kiindulást aminra számolva 1 100,, feleslegben, előnyösen 50 % feleslegben alkalmazzuk.
3. 3. Az 1—2. igénypontok szerinti eljárás fogunalositási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót 15 35 ’C között keverés közben valósítjuk meg.

   db ábra

   Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásén felel: Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedő Üzem (877354/09) 87-1775 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas

   Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató

   -3188 186

   NSZ0₄: C 07 C 93/14

   H,C0

   CH_: ch₂-ch₂-n-(ch₂)-ci

   I,