HU187685B - Process for preparing 2-oxo-1-/substituted phosphinyl/-azetidines - Google Patents
Process for preparing 2-oxo-1-/substituted phosphinyl/-azetidines Download PDFInfo
- Publication number
- HU187685B HU187685B HU82959A HU95982A HU187685B HU 187685 B HU187685 B HU 187685B HU 82959 A HU82959 A HU 82959A HU 95982 A HU95982 A HU 95982A HU 187685 B HU187685 B HU 187685B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- amino
- oxo
- alkyl
- azetidinyl
- Prior art date
Links
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 2-oxo-1- (substituted phosphinyl) azetidines Chemical class 0.000 claims description 173
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 127
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 27
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical class [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 abstract description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 116
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 98
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 56
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 51
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 32
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 31
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 28
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 27
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 20
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 17
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 17
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 16
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 15
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 14
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 12
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 12
- NLARCUDOUOQRPB-WTKPLQERSA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-WTKPLQERSA-N 0.000 description 11
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 9
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NQXRQYKIEKLAHI-VIFPVBQESA-N benzyl n-[(3s)-2-oxoazetidin-3-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N[C@H]1CNC1=O NQXRQYKIEKLAHI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BCIYLYBVFPCPST-UQQQWYQISA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(1-benzhydryloxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)oxyiminoacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 BCIYLYBVFPCPST-UQQQWYQISA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 5
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGFFLHMFSINFGB-UHFFFAOYSA-N [chloro(methoxy)phosphoryl]oxymethane Chemical compound COP(Cl)(=O)OC NGFFLHMFSINFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 4
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 4
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 4
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NVEQKTJCRXBWHS-UHFFFAOYSA-N 3-azidoazetidin-2-one Chemical compound [N-]=[N+]=NC1CNC1=O NVEQKTJCRXBWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- TWTDGXUOYAMFLW-UHFFFAOYSA-N 1-dichlorophosphoryloxy-2-fluoroethane Chemical compound FCCOP(Cl)(Cl)=O TWTDGXUOYAMFLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNXHHJQBVBRJMB-UHFFFAOYSA-N 1-dichlorophosphoryloxybutane Chemical compound CCCCOP(Cl)(Cl)=O RNXHHJQBVBRJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSGFGKYOQQUFQV-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2H-1,3-benzothiazole hydrate Chemical compound C1N(C2=CC=CC=C2S1)O.O WSGFGKYOQQUFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UJQYFLYBDALECD-BYPYZUCNSA-N [(3s)-1-dimethoxyphosphoryl-2-oxoazetidin-3-yl]carbamic acid Chemical compound COP(=O)(OC)N1C[C@H](NC(O)=O)C1=O UJQYFLYBDALECD-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KBRCKLAABZUWAA-VKHMYHEASA-N [(3s)-3-amino-2-oxoazetidin-1-yl]-methoxyphosphinic acid Chemical compound COP(O)(=O)N1C[C@H](N)C1=O KBRCKLAABZUWAA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- NTRMGKGYFRQRJL-REOHCLBHSA-N [(3s)-3-amino-2-oxoazetidin-1-yl]phosphonic acid Chemical compound N[C@H]1CN(P(O)(O)=O)C1=O NTRMGKGYFRQRJL-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CVNMBKFJYRAHPO-UHFFFAOYSA-N [chloro(methyl)phosphoryl]methane Chemical compound CP(C)(Cl)=O CVNMBKFJYRAHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 150000001539 azetidines Chemical group 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- NQXRQYKIEKLAHI-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-oxoazetidin-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1CNC1=O NQXRQYKIEKLAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- SNVCRNWSNUUGEA-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxymethane Chemical compound COP(Cl)(Cl)=O SNVCRNWSNUUGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- YJMNLPRMBFMFDL-UHFFFAOYSA-N n-diazo-2-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N=[N+]=[N-] YJMNLPRMBFMFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- NJMSEXDHKYVLKY-YFKPBYRVSA-N tert-butyl n-[(3s)-2-oxoazetidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CNC1=O NJMSEXDHKYVLKY-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- XOIGLKQYHOLFRY-QJOMJCCJSA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-benzhydryloxy-2-oxoethoxy)iminoacetic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)\C(O)=O)=C1 XOIGLKQYHOLFRY-QJOMJCCJSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007106 1,2-cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- KGENPKAWPRUNIG-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(ethyl)phosphoryl]ethane Chemical compound CCP(Cl)(=O)CC KGENPKAWPRUNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZBOZNXACBQJHI-UHFFFAOYSA-N 1-dichlorophosphoryloxyethane Chemical compound CCOP(Cl)(Cl)=O YZBOZNXACBQJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)O)C(=O)C2=C1 WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPXUUPXQWDQNGO-UHFFFAOYSA-N 2-azidoacetic acid Chemical compound OC(=O)CN=[N+]=[N-] PPXUUPXQWDQNGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJBCPHZDLNYLRS-UHFFFAOYSA-N 2-dichlorophosphoryloxy-1,1,1-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)COP(Cl)(Cl)=O VJBCPHZDLNYLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHOPUUFLVKWWFP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1=CC=CC=C1 RHOPUUFLVKWWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCBWDZYSLVSRRI-UHFFFAOYSA-N 3-aminoazetidin-2-one Chemical class NC1CNC1=O GCBWDZYSLVSRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100313763 Arabidopsis thaliana TIM22-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- QCMYYKRYFNMIEC-UHFFFAOYSA-N COP(O)=O Chemical compound COP(O)=O QCMYYKRYFNMIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 1
- KXTVRLPTYUZLAP-SMNKDYLDSA-N [(3s)-1-[ethoxy(phenyl)phosphoryl]-2-oxoazetidin-3-yl]carbamic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(OCC)N1C[C@H](NC(O)=O)C1=O KXTVRLPTYUZLAP-SMNKDYLDSA-N 0.000 description 1
- RDUSSFGTWHGDLG-LURJTMIESA-N [(3s)-1-diethoxyphosphoryl-2-oxoazetidin-3-yl]carbamic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)N1C[C@H](NC(O)=O)C1=O RDUSSFGTWHGDLG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- VGXKWYKOTCDYTF-VIFPVBQESA-N [(3s)-2-oxo-3-(phenylmethoxycarbonylamino)azetidin-1-yl]phosphonic acid Chemical compound O=C1N(P(O)(=O)O)C[C@@H]1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VGXKWYKOTCDYTF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FUSUXWSFQWNWFV-HNNXBMFYSA-N [(3s)-2-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidin-1-yl]-phenylphosphinic acid Chemical compound N([C@H]1CN(C1=O)P(=O)(O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FUSUXWSFQWNWFV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- LGALADALSVXKRB-VKHMYHEASA-N [(3s)-3-amino-2-oxoazetidin-1-yl]-methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)N1C[C@H](N)C1=O LGALADALSVXKRB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UIXPRYNNEGLCHX-UHFFFAOYSA-N [1-amino-2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-methoxyphosphinic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)P(O)(=O)OC)=CNC2=C1 UIXPRYNNEGLCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVMOCBJJUNRMNF-UHFFFAOYSA-M [K+].CCOP([O-])=O Chemical compound [K+].CCOP([O-])=O ZVMOCBJJUNRMNF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UZADUQHNWBREGQ-UHFFFAOYSA-N [Li]C(C)CC.C1CCCCC1 Chemical compound [Li]C(C)CC.C1CCCCC1 UZADUQHNWBREGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWPMSXLAMMMLCC-UHFFFAOYSA-N [N].O=C1CCN1 Chemical compound [N].O=C1CCN1 NWPMSXLAMMMLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFNCJANBIZSTDM-UHFFFAOYSA-N [chloro(ethoxy)phosphoryl]benzene Chemical compound CCOP(Cl)(=O)C1=CC=CC=C1 QFNCJANBIZSTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(Cl)C1=CC=CC=C1 QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- OZYJVQJGKRFVHQ-UHFFFAOYSA-L dipotassium trioxidophosphanium Chemical compound [K+].[K+].[O-]P([O-])=O OZYJVQJGKRFVHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000007706 flame test Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- SGRRUZVEPGXCHW-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxoazetidin-3-yl)-2-phenylacetamide Chemical compound C1NC(=O)C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 SGRRUZVEPGXCHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(F)(F)F CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- XOVSRHHCHKUFKM-UHFFFAOYSA-N s-methylthiohydroxylamine Chemical compound CSN XOVSRHHCHKUFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- VSTSKETWEBYEHL-RITPCOANSA-N tert-butyl n-[(2r,3s)-2-methyl-4-oxoazetidin-3-yl]carbamate Chemical compound C[C@H]1NC(=O)[C@H]1NC(=O)OC(C)(C)C VSTSKETWEBYEHL-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- VSTSKETWEBYEHL-GDVGLLTNSA-N tert-butyl n-[(3s)-2-methyl-4-oxoazetidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC1NC(=O)[C@H]1NC(=O)OC(C)(C)C VSTSKETWEBYEHL-GDVGLLTNSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás β-laktám típusú antibiotikumok új családjának előállítására. Megállapítottuk, hogy a β-laktám mag biológiailag aktivizálható a magban lévő nitrogénatomhoz kapcsolódó (a) általános képletű szubsztituenssel.
Az 1-helyzetben (a) általános képletű szubsztituenst és a 3-helyzetben acil-amino-szubsztituenst tartalmazó β-laktám típusú antibiotikumok és ezek sói egy sor gram-negatív és gram-pozitív baktériummal szemben hatásosak.
A 3 511 635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás gyomirtó hatású aziridin-származékokat ismertet, amelyek a nitrogénatomon foszforatomot tartalmazó csoporttal szubsztituáltak. A 0025602 számú európai szabadalmi leírás olyan azetidineket ismertet, amelyek a 3-helyzetben azidocsoporttal, az 1-helyzetben foszfor tartalmú csoporttal szubsztituáltak; a vegyületek közbülső termékek cefalosporin-származékok előállításához.
A találmány szerint az I általános képletű új β-laktám antibiotikumokat és sóikat állítjuk elő; a képletben
Rj jelentése benziloxi-karbonil-csoport, fenilacetil-csoport, a-helyzetben (1-4 szénatomos alkoxi)-imino-, karboxi-(l-5 szénatomos alkoxi)imino- vagy benzhidriloxi-karbonil-(l-5 szénatomos alkoxi)-imino-csoporttal helyettesített aminotiazolil-acetil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R4 jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1 vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxiesoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, fenilcsoport vagy összesen 2-5 szénatomos alkanoíloxi-csoport.
A találmány szerinti vegyületek számos szervetlen és szerves bázissal sót képeznek, amelyek előállítása szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. Ilyen sók az ammóniumsók, alkálifémsók, alkáliföldfémsók, szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal, Ν,Ν'-dibenzil-etilén-diaminnal, Nmetil-D-glükaminnal, hydrabaminnal fN,N-bisz(dehidroabetil)-etilén-diaminnal) és hasonlóakkal képzett sók. A gyógyszerészetileg elfogadható sók előnyösek, bár más sók is hasznosak, például a termék elkülönítésében és tisztításában.
A találmány szerinti vegyületek közül számos kristályosítható vagy átkristályosítható vizet tartalmazó oldószerekből. Ilyen esetekben kristályvizes formák keletkezhetnek. A jelen találmány kiterjed a sztöchiometrikus hidrátokra valamint változó mennyiségű vizet tartalmazó olyan vegyületekre is, amelyek például liofilizálással állíthatók elő.
Az 1 -helyzetben (a) általános képletű szubsztituenst és 3-helyzetben acil-amino-szubsztituenst tartalmazó β-laktámoknak legalább egy kiralitási centrumuk van - az a szénatom (a β-laktám mag 3-helyzetében), amelyhez az acil-amino-szubsztituens kapcsolódik. A találmány az előbbiekben leírt olyan β-laktámokkal foglalkozik, amelyekben a β-laktám 3-helyzetében lévő kiralitási centrum térszerkezete azonos a természetesen előforduló penicillinek (például G-penicillin) 6-helyzetében lévő szénatom konfigurációjával és a természetesen előforduló cefaminok (például cefamin C) 7-helyzetében lévő szénatom konfigurációjával.
Az I általános képletű előnyös β-laktámokat illetően a szerkezeti képleteket úgy rajzoltuk meg, hogy megmutassák a 3-helyzetben lévő királis centrum sztereokémiáját.
Az olyan racém keverékek is jelen találmány oltalmi körébe tartoznak, amelyek az előbb leírt β-laktámokat tartalmazzák.
A β-laktám mag 1-helyzetében (a) általános képletű szubsztituenst ésa β-laktám mag 3-helyzetében acil-amino-szubsztituenst tartalmazó β-laktámok és ezek sói egy sor Gram-negatív és Gram-pozitív mikroorganizmussal szemben hatásosak.
A találmány szerinti vegyületek bakteriális fertőzések (beleértve a húgyúti fertőzéseket és légúti fertőzéseket) leküzdésére alkalmas szerekként használhatók emlős fajokban, igy háziállatokban (például kutyák, macskák, szarvasmarhák, lovak és hasonlók esetében) és emberekben.
Emlősökben előforduló bakteriális fertőzések leküzdése céljából a találmány szerinti valamely vegyületet az emlősnek szükség szerint körülbelül 1,4 mg/kg/naptól körülbelül 350 mg/kg/nap-tg, előnyösen körülbelül 14 mg/kg/nap-tól körülbelül 100 mg/kg/nap-ig terjedő mennyiségben adhatjuk be. A beadás minden módja, amelyet eddig alkalmaztak penicillineknek és cefalosporinoknak a fertőzés helyére juttatására, alkalmazható a találmány szerinti β-laktámok új családjának használata esetén. A beadás ilyen módszerei; a szájon át, intravénásán, intramuszkulárisan és kúpként való beadás.
A jelen találmány szerinti β-laktám antibiotikumok a megfelelő III általános képletű azetidinonból állíthatók elő.
Ha egy III általános képletű vegyületben az R, acilcsoport reakcióképes funkciós csoportokat (például hidroxil-, amino- vagy karboxil-csoportokat) tartalmaz, akkor először ezeket a funkciós csoportokat kell védeni, utána végrehajtani az alább leírt szintetikus eljárásokat, és végül a kapott termékről eltávolítani a védőcsoportokat.
Egy III. általános képletű azetidinon foszforilálása úgy hajtható végre, hogy a III általános képletű azetidinont először valamilyen erős bázissal reagáltatva egy IV általános képletű sóvá alakítjuk át - amely képletben
M® jelentése valamilyen kation - és utána a sót valamilyen V általános képletű aktíváit foszforszármazékkal - amely képletben
Act jelentése valamilyen aktiváló csoport, például halogénatom;
Rb jelentése alkilcsoport és R, jelentése alkoxi-, szubsztituáit alkoxi-, alkil- vagy fenil-csoport - reagáltatva VI általános képletű vegyületté alakítjuk.
Egy III általános képletű azetidinon-származék foszforilálása más módon úgy is elvégezhető, hogy először a III általános képletű azetidinont szililezéssel egy VII általános képletű vegyületté - amely képletben
X, Y és Z jelentése alkil-, fenil-csoport; X, Y és Z előnyösen mind metilcsoportot jelentenek - alakítjuk. A fenti reakcióhoz a szililezőszerek közül a trimetil-szilil-klorid/trietil-amin kombináció és a
-2_ 187 685 bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamÍd használatos. A VII általános képletű szililezett azetidinon-származék és valamilyen V általános képletű aktivált foszforil-vegyület reakciója a megfelelő VI általános képletű vegyületet eredményezi.
További módszer egy III általános képletű azetidinon foszforilálására az, hogy egy III általános képletű azetidinont előbb egy VIII általános képletű vegyületté - amely képletben
Xjelentése halogénatom - halogénezünk. A VIII általános képletű vegyüiet Michaelis-Arbuzov reakciója egy IX általános képletű háromvegyértékű foszforszármazékkal - amely képletben
Rc jelentése alkil-, fenil-, alkoxi-, szubsztituált alkoxi-csoport; és Rd jelentése alkilcsoport - a megfelelő X általános képletű vegyületet szolgáltatja.
Egy III általános képletű azetidinon foszforilálására szolgáló másik módszer abból áll, hogy az azetidinont először egy IV általános képletű sóvá alakítjuk, és utána a sót egy XI általános képletű foszforil-származékkal - amely képletben az Act aktiváló csoport jelentése legelőnyösebben klóratom - reagáltatva XII általános képletű vegyületet kapunk. A XII általános képletű vegyületek hasznos köztitermékek.
Egy XII általános képletű köztitermék ammóniával vagy egy XIII általános képletű aminnal való reakciója az Act aktiváló csoport helyettesítését eredményezi, és XIV általános képletű vegyületet kapunk.
A XII általános képletű intermedier valamilyen XV általános képletű alkanollal - amely képletben
Z jelentése oxigénatom - való reakciója szintén az Act aktiváló csoport helyettesítését jelenti, és a megfelelő XVI vagy XVII általános képletű vegyületet kapjuk.
Egy savas csoportot tartalmazó foszforil-származékok az olyan XVIII általános képletű megfelelő mono- vagy dialkil-észterekből is előállíthatok, amelyek képletében Rb jelentése metil-, etil- vagy n-propil-csoport. Egy XVIII általános képletű vegyület acetonitrilben tiokarbamiddal való melegítése egy XVII általános képletű vegyüiet tiuróniumsóját eredményezi, amely kationcserélő gyantával kezelve a XVII általános képletű vegyüiet különböző sóit szolgáltatja. Más módszer szerint egy XVIII általános képletű vegyüiet valamilyen (tetraalkilammóniumj-halogeniddel való reagáltatása egy XVII általános képletű vegyüiet valamilyen (tetraalkil-ammónium)-sóját eredményezi, amely valamilyen kationcserélő gyantával kezelve a XVII általános képletű vegyüiet valamilyen más sóját szolgáltatja.
Egy savas csoportot tartalmazó foszforil-származékok más módszer szerint a megfelelő XVIII általános képletű mono- vagy dialkil-észterekből is előállíthatok valamilyen savmegkötő- és vízelvonószerrel), például bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal reagáltatva, majd ezt követően (trímetil-szílil)bromiddal kezelve, így egy XIX általános képletű intermedier szilil-észtert kapunk.
A XIX általános képletű intermedier könnyen átalakítható a megfelelő XVII általános képletű vegyüiet valamilyen sójává valamilyen szervetlen
I vagy szerves bázissal víz vagy alkohol jelenlétében reagáltatva.
A XVII általános képletű vegyüiet (tetraalkilammónium)-sóját valamilyen alkil-halogeniddel, 5 (szubsztituált alkil)-halogeniddel, l-(etoxi-karboniloxi)-etil-halogeniddel reagáltatva egy XX általános képletű észterszármazékot kapunk - amely képletben
Rc jelentése alkil-csoport. Ha Ra jelentése meto1 θ xi- vagy etoxi-csoport, akkor az eljárás átésztereződést eredményez, és egy XXI általános képletű vegyület (tetraalkil-ammónium)-sóját kapjuk. Egy XXI általános képletű vegyüiet átalakítható a megfelelő XX általános képletű vegyületté - amely kép15 leiben
Ra jelentése metoxi- vagy etoxi-csoport - ha a XXI általános képletű vegyüiet (tetraalkil-ammónium)-sóját metil- vagy etil-szulfáttal reagáltatjuk.
2Q Más módszer szerint a XXI általános képletű vegyület (tetraalkil-ammónium)-sóját ioncserélő gyantán a megfelelő savvá alakítjuk, és utána diazo-metánnal vagy diazo-etánnal reagáltatva a kívánt XX általános képletű vegyületet kapjuk amely képletben
Ra jelentése metoxi- vagy etoxi-csoport.
A két savas csoportot tartalmazó foszforil-származékok előállítására szolgáló egyik eljárás kiindulási anyagként XXII általános képletű dialkil-észtereket alkalmaz. (Ezek olyan X általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyek képletében Rc jelentése alkoxi-csoport). Egy XXII általános képletű dialkil-észter valamilyen savmegkötő- és vízelvonószerrel, például bisz(trimetil-szilil)-acetamid35 dal, majd legalább két ekvivalens (trimetil-szilil)bromiddal való reagáltatása egy XXIII általános képletű intermediert eredményez. Egy XXIII általános képletű intermedier könnyen átalakítható a megfelelő XXIV általános képletű vegyüiet valamilyen sójává valamilyen szerves vagy szervetlen bázissal víz vagy valamilyen alkohol jelenlétében reagáltatva.
Az olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, jelentése valamilyen könnyen lehasítható acilcsoport, felhasználhatók más I általános 45 képletű vegyületek előállítására. Például, ha egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, jelentése benziloxi-karbonil-csoport, katalitikusán hidrogénezünk, egy II általános képletű intermediert kapunk.
50 A II általános képletű intermedierek megfelelő I általános képletű termékekké való átalakítására jól ismert acilezési módszerek használhatók. A módszerekre példaként egy II általános képletű vegyületnek egy R,—OH általános képletű karbonsavval vagy megfelelő karbonsav-halogeniddel vagy karbonsavanhidriddel vagy vegyes anhidriddel való reagáltatása említhető. A karbonsavval végzett reakció legkönnyebben valamilyen karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid és valami60 lyen aktív észter in situ képzésére képes anyag, például N-hidroxi-benztriazol jelenlétében megy végbe. Olyan esetekben, amikor az R, acilcsoport vagy az R3, R4 vagy R6 csoportok reakcióképes funkciós csoportokat (például amino- vagy karbo65
187 685 xil-csoportokat) tartalmaznak, először védeni kell ezeket a funkciós csoportokat, utána végrehajtani az acilezési reakciót, és végül eltávolítani a védőcsoportokat a kapott termékről.
A III általános képletű kiindulási azetidinonok számos eljárás valamelyikével állíthatók elő.
Egy III általános képletű vegyület előállítható úgy, hogy egy XXV általános képletű olefint reagáltatunk előbb egy XXVI általános képletű (halogén-szulfonil)-izocianáttal (előnyösen klór-szulfonil-izocianáttal), így egy XXVII általános képletű azetidinont kapunk. A XXVII általános képletű azetidinon reduktív hidrolízise egy XXVIII általános képletű N-szubsztituálatlan β-laktámot eredményez. Az előbb leírt reakciósorozat részletesebb leírására vonatkozólag található utalás az irodalomban; lásd például Chem. Soc. Rév., 5, 181 (1976) és J. Org. Chem., 35. 2043 (1970).
A XXVIII általános képletű azetidinon 3-helyzetébe egy aril-szulfonil-aziddal (például toluol-szulfonil-aziddal) vihető be azido-csoport, így egy XXIX általános képletű azetidinon-származékot kapunk. A reakció legjobban úgy megy végbe, ha előbb az azetidinon-nitrogént szilil-csoporttal (például terc-butil-dimetil-szilil- vagy terc-butil-difenilszilil-csoporttal) védjük, a mag 3-helyzeténél valamilyen erős szerves bázissal (például lítium-diizopropil-amiddal) alacsony hőmérsékleten aniont hozunk létre, és utána az aniont toluol-szulfonil-aziddal reagáltatjuk. A kapott intermedier trimetilszilil-csoporttal védve van, és a N-védőcsoport ezt követő savas hidrolízisével vagy fluoridos szolvolízisével jutunk a XXIX általános képletű vegyülethez.
A XXIX általános képletű 3-azido-2-azetidinon redukciója a megfelelő XXX általános képletű vegyületet eredményezi. A redukció katalitikus hidrogénezéssel (például csontszenes palládiummal vagy platina-oxiddal) vagy redukálószerekkel, például cinkkel vagy trifenil-foszfinnal hajtható végre.
A 3-amino-2-azetidinon-származéknak a szakterületen ismert, előbb leírt eljárásokkal végzett acilezésével jutunk a III általános képletű megfelelő kiindulási anyaghoz, azaz egy XXXI általános képletű vegyülethez.
Egy III általános képletű kiindulási anyag -amelynek képletében R2 hidrogénatomot jelentelőállítására szolgáló másik szintézis kiindulási anyagként egy XXXV általános képletű 6-(acilamino)-penicillánsavat vagy ennek valamilyen sóját alkalmazza. Az irodalomban leírt eljárások adaptációjával 3-(acíl-amino)-2-azetidinon kapható a megfelelő XII általános képletű 6-(acil-amino)penicillánsavból; lásd például Chem. Soc. Special Publication No. 28, 288. old. (1977); The Chemistry of Penicillins, Princeton University Press, 257. old.; és Synthesis, 494 (1977).
Az irodalomban leírtak szerint 6-(acil-amino)penicillánsav vagy ennek valamilyen sója Raney nikkel alkalmazásával végzett redukcióval egy XXXVI általános képletű vegyületté deszulfurizálható. A reakció vízben a visszaforralás körülményei között megy végbe.
Egy XXXVI általános képletű vegyület karboxilcsoportjának acetát-csoporttal való helyettesítése, majd ezt követő hidrolízis a XXXVII általános képletű megfelelő 3-(acil-amino)-2-azetidinont eredményezi. Egy XXXVI általános képletű vegyület réz(II)-acetáttal és ólom(IV)-tetraacetáttal valamilyen szerves oldószerben (például acetonitrilben) való reagáltatása a karboxilcsoport acetát csoporttal való helyettesítésével jár. A kapott vegyület hidrolízise kálium-karbonáttal végezhető nátriumborohidrid jelenlétében.
Egy III általános képletű kiindulási vegyület - amely képletben R2 jelentése a hidrogénatom előállítására szolgáló előbb leírt szintetikus eljárás egyik változatának lényege az, hogy először 6-amino-penicillánsavat deszulfurizálunk, majd a kapott vegyületet acilezéssel egy XXXVI általános képletű vegyületté alakítjuk, és az előbb leírt eljárás szerint nyerjük a XXXVII általános képletű 3-(acilamino)-2-azetidinont.
Hasonlóképpen, az előbb leírt eljárás végrehajtható úgy is, hogy a XXXV általános képletű 6-(acil-amino)-penicilIánsav helyett 7-(acil-amino)cefalosporánsavat használunk.
Az olyan III általános képletű azetidinonok amely képletben R2 jelentése hidrogénatom; előállíthatók a XXXVIII általános képletű aminosavszármazékokból is. Az aminocsoportot először védjük (valamilyen „A” védőcsoporttal, például terc-butoxi-karbonil-csoporttal). Utána a védett aminosavszármazék karboxilcsoportját egy XXXIX általános képletű aminnal - amely képletben Y jelentése alkil- vagy benzil-csoport - reagáltatjuk valamilyen karbodiimid jelenlétében, így egy XL általános képletű vegyületet kapunk. A XL általános képletű vegyület hidroxilcsoportját valamilyen klasszikus reagenssel, például metánszulfonil-kloriddal (a metánszulfonil-csoportot a következőkben „Ms” rövidítéssel jelöljük) valamilyen könnyen lehasadó csoporttá alakítjuk.
A XLI általános képletű teljesen védett vegyületet valamilyen bázissal, például kálium-karbonáttal reagáltatva eiklizáljuk. A reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például acetonban végezzük visszafolyató hűtő alatt forralva, és egy XLII általános képletű vegyületet kapunk. Más módszer szerint egy XL általános képletű vegyület ciklizálása elvégezhető a hidroxilcsoportnak előzetesen valamilyen könnyen lehasadó csoporttá való átalakítása nélkül is. Egy XL általános képletű vegyület trifenil-foszfinnal és dietil-azodikarboxiláttal reagáltatva egy XLII általános képletű vegyületté alakul.
A XL általános képletű vegyület gyűrűzárására előbb leírt két módszer mindegyike az R2 szubsztituenst hordozó szénatom szetereokémiájának inverzióját eredményezi.
Egy XLII általános képletű azetidinon 1-helyzetéből a védőcsoport eltávolítása fémnátriummal végzett redukció útján történhet, ha Y jelentése alkilcsoport, és egy XLIII általános képletű intermediert kapunk. Ha Y jelentése benzilcsoport, akkor katalitikus (például csontszenes palládiummal) hidrogénezéssel először a megfelelő N-hidroxivegyületet kapjuk, amely titán-trikloriddal reagáltatva adja a XLIII általános képletű intermediert.
Egy XLIII általános képletű vegyületből a védő-41
187 685 csoport lehasításával, majd ezt követőén a szakterületen ismert acilezési eljárások valamelyikének alkalmazásával jutunk a megfelelő III általános képletű kiindulási anyaghoz.
Egy III általános képletű 3-(acil-amino)-2-azetidinon - amely képletben R2 jelentése hidrogénatom - úgy állítható elő, hogy először egy XLIVa vagy XLIVb általános képletű primer amint egy XLV általános képletű aldehiddel (vagy félacetállal) a megfelelő Schiff-bázissá reagáltatunk. A Schiff-bázis [2 + 2] cikloaddíciós reakciója a-azido-ecetsav valamilyen aktivált formájával egy XLVI általános képletű 3-azido-2-azetidinon-származékot - amely képletben
Q jelentése 2,4-dialkoxi-benzil- vagy 4-alkoxifenil-csoport - eredményez. Az 1-helyzetű szubsztituens oxidatív eltávolításával a megfelelő XLVII általános képletű vegyületet kapjuk, amely az előbb leírtak szerint redukálva és acilezve a kívánt kiindulási vegyületté alakítható.
Olyan III általános képletű vegyület, amelyben R2 jelentése hidrogénatom, az előbb a XLVI általános képletű 3-azido-2-azetidinon-származék előállítására leírt módszerhez hasonló eljárással állítható elő. Az α-azido-ecetsav valamilyen aktivált formája helyett α-ftálimido-ecetsav valamilyen aktivált formáját használjuk, így egy XLVIII általános képletű vegyületet kapunk. Egy XLVIII általános képletű vegyület valamilyen megfelelő reagenssel, például N-metil-hidrazinnal (a ftaloil-csoport lehasítására) végzett reakciója, majd ezt követően a 3-helyzetű nitrogénre valamilyen védőcsoport felvitele és az 1-helyzetű védöcsoport oxidatív eltávolítása egy olyan XLIII általános képletű vegyületet eredményez, amelyben R4 jelentése hidrogénatom. Egy XLIII általános képletű vegyületből a védőcsoport eltávolításával, majd ezt követő acilezéssel jutunk a megfelelő III általános képletű kiindulási anyaghoz.
A következő példák a jelen találmány speciális megvalósításai.
1. példa (S)-[ 1 -(Dimetoxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észter.
/. módszer:
0,100 g (S)-3-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-2azetidinont oldunk 2 ml vízmentes tetrahidrofuránban, gyorsan lehűtjük -78 °C-ra, és hozzáadunk 0,324 ml 1,4 n ciklohexános szek-butil-lítium oldatot. Néhány percig keverjük, utána 0,080 ml (0,555 mmól) dimetoxi-foszforil-kloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet -78 ’C-on 30 percig keverjük. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, Celit-en át szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék olajat két szilikagél lemezen etil-acetáttal kifejlesztve kromatografáljuk. így 0,095 g olajat kapunk termékként, amelyet etil-acetátból kristályosítva 0,035* g 71,5-73 °C olvadáspontú anyaghoz jutunk.
Az analízis eredményei a Ci3H17N2O6P összegképletre:
számított: C % 47,56; H % 5,22; N °/o 8,54; P % 944· mért: C % 47,84; H % 5,41; N °/0 8,65; P %
9,44.
* Dietil-éterből egy második generációt kapunk (0,030 g; olvadáspont: 70-72 ’C).
II. módszer:
0,100 g (0,454 mmól) (S)-3-[(benziloxi-karbonil)amino]-azetidinon 2 ml szén-tetrakloriddal készült szuszpenzióját visszafolyató hütő alatt 5 órán át forraljuk 0,241 ml (0,908 mmól) N,N-bisz(trimetilszilil)-trifluor-acetamiddal, amíg a szilárd anyag feloldódik. Utána hozzáadunk 0,200 ml dimetoxifoszforil-kloridot, és éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítva nyerstermékként olajat kapunk, amelyből preparatív szilikagél vékonyrétegeken végzett kromatografálás után 0,061 g kívánt terméket kapunk.
III. módszer:
0,112 g (S)-3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2azetidinon 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát lehűtjük - 78 °C-ra, majd hozzáadjuk 0,061 g kálium-terc-butanolát 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet inért atmoszférában 5 percig keverjük, hozzáadunk 0,080 ml dimetoxi-foszforil-kloridot, és további 35 percig keverjük -78 ’C-on. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, híg nátrium-klorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer vákuumban végzett eltávolításával és a nyerstermék olaj preparatív szilikagél vékonyréteg lemezeken való kromatografálásával 0,049 g kívánt terméket kapunk.
IV. módszer
0,440 g (S)-3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-azetidinon 15 ml diklór-metánnal készült oldatát 1,53 g bórax 10 ml vízzel készült oldatávalelegyítjük, és jeges fürdőben 0-5 ’C-ra hűtjük. Élénk keverés közben 3,2 ml 5,07%-os nátrium-hipoklorit oldatot adunk hozzá; 1 óra múlva további 1,6 ml nátriumhipoklorit oldatot adunk hozzá, és még 1 órát keverjük 0-5 ’C-on. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes oldatot diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítva (S)-3](benziloxi-karbonil)-amino]-l-klór-2-azetidinont kapunk olajként.
Az olajat 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban 4 A pórusméretű szárított molekulaszitával keverjük, lehűtjük 0-5 ’C-ra, és 0,2 ml trimetil-foszfitot adunk hozzá 15 perc múlva. Az elegyet 30 percig keverjük, utána további 0,2 ml trimetil-foszfitot adunk hozzá, majd 0-5 ’C-on további 45 percig keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel és utána telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat 50 g szílikagélen etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk, így 0,255 g olajhoz jutunk, amelyet etilacetát/dietil-éter elegyből kristályosítva 0,154 g kívánt terméket kapunk porként.
187 685
2. példa:
{(S)-3-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav-dikáliumsó.
0,063 g (S)-[l-(dimetoxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinilj-karbamidsav-benzil-észtert (lásd 1. példa) feloldunk 1 ml vízmentes diklór-metánban, és 0,056 ml trimetil-szilil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órát keverjük, utána dietilétert adunk hozzá, majd 0,010 ml vizet, mire a termék olajként kiválik az oldatból. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízben oldjuk 0,104 ml 1,84 n kálium-hidroxid oldat hozzáadásával. A vizet vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot aceton/dietil-éter eleggyel megszilárdítjuk, dietil-éterrel kétszer eldörzsöljük, és kiszűrve 0,064 g anyagot kapunk. A terméket HP20AG-n (a HP20AG makrópórusos sztirol/ divinil-benzol kopolimer; Mitsubishi Chemical Industries) víz-acetonitril gradienssel eluálva kromatografáljuk. A dikáliumsót eluálva 16 mg olajat kapunk, miután az eluálószert vákuumban eldesztilláltuk. Az olajat acetonitril/dietil-éter eleggyel megszilárdítjuk, kétszer eldörzsöljük dietil-éterrel, és a port kiszűrjük.
Az analízis eredménye a CnHuNjO^PKj * x H2O összegképletre:
számított: C % 33,50; H % 3,58; N % 7,10; P % 7,85;
mért: C o„ 33,73; H % 3,41; N % 7,23; P %
8,03
3,33 7,18
3. példa:
(S)-{3-[(Fenil-acetil)-amino]-2-oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-dimetil-észter.
0,250 g 3-[(fenil-acetil)-amino]-2-azetidinont oldunk 2 ml vízmentes dimetil-formamid és 5 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyében. Az elegyet - 78 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 0,83 ml 1,4 n ciklohexános szek-butil-lítium oldatot, 8 percig keverjük, hozzáadunk 0,187 ml dimetoxi-foszforil-kloridot, és az elegyet -78 ’C-on 45 percig keverjük. Telített nátrium-klorid oldattal hígítjuk, és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítva olajat kapunk. Ezt vékonyréteg-kromatografáljuk etil-acetáttal eluálva, így termékként olajat kapunk, amely dietiléterből kristályosodik. A szilárd anyagot etilacetát(dietil-éter)pentán elegyből átkristályositjuk, dietil-éterrel eldörzsöljük, és vákuumban megszárítva, 0,283 g cím szerinti vegyületet kapunk porként, amelynek olvadáspontja 77,5-81,5 °C.
Az analízis eredményei a C,3H17N2O5P (312,27) rp* számított: C % 50,00; H % 5,49; N % 8,97; P % 9,92;
mért: C % 50,12; H % 5,15; N % 9,02; P % 9,8.
4. példa:
(S)-{3-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 -azetidinil)-foszfonsav-metil-észter-káliumsó.
0,100 g (S)-[l-(dimetoxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinilj-karbamidsav-benzil-észtert (lásd 1. példa) oldunk 2 ml acetonitrilben, hozzáadunk 0,023 g tiokarbamidot, és az elegyet nitrogénatmoszférában 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot feldolgozva higroszkópos port kapunk, amelyet vízmentes dietil-éterrel néhányszor eldörzsölve (S)-{3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-metil-észter-tiuróniumsót kapunk.
A sót vízben feloldjuk, és átengedjük az oldatot kálium-ciklusú AGMP-50 kationcserélő gyantával töltött oszlopon, majd az eluátumból vákuumban eltávolítjuk a vizet, így a cím szerinti káliumsót kapjuk olajként, amely aceton/dietil-éter elegy hozzáadása után megszilárdul. Vízmentes dietil-éterrel kétszer eldörzsölve 0,066 g terméket kapunk elfolyósodó porként, amelynek olvadáspontja 63-67 ’C.
Az analízis eredménye a CI2H14N2O6PK (352,33) összegképletre:
számított: C % 40,90; H % 4,00; N % 7,95; P % 8 79’ mért: C % 40,69; H % 4,12; N % 8,00; P % 8,6.
5. példa:
(S)-{3-[(Fenil-acetil)-amino]-1 -azetidinil}-foszfonsav-metil-észter-káliumsó.
A 4. példa szerinti eljárást követve, de az (S)-[l(dimetoxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észtert (S)-{3-[(fenil-acetil)-amino]-2oxo-1 -azetidinil)-foszfonsav-dimetil-észterrel (lásd 3. példa) helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 242-244 ’C.
Az analízis eredménye a C12H14N2O5PK. · 1/2 H2O összegképletre:
számított: C % 41,73; H % 4,38; N % 8,11; P % 8,07;
mért: C % 41,62; H % 4,20; N % 8,18; P %
8,49.
6. példa:
[3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav-metil-észter-káliumsó.
0,2473 g 4 ml (3 : 7) dimetil-formamid/acetonitril elegyben előhidrogénezett 10%-os palládiumos csontszénhez hozzáadjuk 0,4945 g (S)-{3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav-metil-észter-káliumsó (lásd 4. példa) 10 ml dimetil-formamid/acetonitril (3 : 7) eleggyel készült oldatát. Az elegyet 2 órán át hidrogénezzük. A ka-61
187 685 talizátort Celit-en átszűrve eltávolítjuk. A szűrletből vákuumban melegítés nélkül eltávolítjuk az acetonitrilt, és utána 10 ml vízmentes diklór-metánnal hígítjuk. Ezt az oldatot nitrogéngáz alatt hozzáadjuk 0,28214 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxiiminoj-ecetsav, 0,1891 g N-hidroxi-benztriazolmonohidrát és 0,2896 g (1 ekv.) 99%-os N,N'-diciklohexil-karbodiimid 3 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített 0 °C-os oldatához. Az elegyet 0 °C-on egy órát keverjük. A diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szürletből az oldószert vákuumban 40 °C-on eltávolítjuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsölve 0,570 g nyersterméket kapunk, amelyet 100 ml HP20AG-vel töltött kromatográfiás oszlopon vízzel eluálva tisztítunk, így 0,103 g terméket kapunk.
7. példa:
[3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetilj-amino}-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav-metil-észter.
0,103 g [3S(Z)]-[3-[{(2-aniino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidinil]foszfonsav-metil-észter-káliumsót (lásd 6. példa) oldunk 10 ml desztillált vízben, és 0,3 n sósavoldattal pH 2,4-re savanyítjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a kapott nyers maradékot acetonban oldjuk, és vízből kicsapjuk. A szilárd terméket kiszűrjük, és éjszakán át vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítva 0,041 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 117-123 ’C.
Az analízis eredménye a C10H,4N5PS összegképletre:
számított: C % 33,06; H % 3,88; N % 19,28; S % 8 83’ mért: C % 16,62; H % 2,16; N % 9,05; S %
4,48;
hamu 42,9%.
(a lángteszt pozitív káliumra és klórra).
8. példa:
[3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxiimino)-acetil]-amino}-2-oxo-l-azetidinil]-foszfonsav-dimetil-észter.
0,500 g (S)-3-{l-(dimetoxi-foszfinil)-2-oxo-3azetidinil}-karbamidsav-benzil-észtert (lásd 1. példa) 30 ml vízmentes etanolban oldjuk, és hozzáadunk 0,250 g előhidrogénezett 10%-os palládiumos csontszenet 30 ml vízmentes etanolban. Az elegyet 35 percig hidrogénezzük. Utána a katalizátort Celit-en át kiszűrjük. A szűrletet vákuumban melegítés nélkül szárazra pároljuk. A maradékot
7,5 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk, és hozzáadjuk 0,3065 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxiimino)-ecetsav és 0,2058 g N-hidroxi-benztriazol
7,5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített 0 °C-os oldatához. Ehhez az elegyhez 0 °C-on nitrogéngáz alatt 0,2955 g 99%-os N,N'-diciklohexilkarbodiimidet adunk. Az elegyet éjszakán át 0-5 °C-on keverjük nitrogéngáz alatt. A diciklohexilkarbamidot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 45 ml etil-acetáttal oldjuk, és szobahőmérsékleten 1 órát keverjük. A csapadékot kiszűrjük. Szárítás után 0,259 g nyersterméket kapunk. A szűrletet 3 x 15 ml 0,3 n 5 sósavoldattal mossuk, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal pH 6,0-ra állítjuk, és 3 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat nátriüm-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepárolva további 0,070 g terméket kapunk. Metanol/ 10 etil-acetát elegyből végzett átkristályosítás után 0,108 g analitikailag tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 191-193 °C.
Az analízis eredménye a C, ,H16N5O6SP összegképletre:
15 számított: C % 35,01; H % 4,27; N % 18,56; S % 8,50; P % 8,4;
mért: C % 34,94; H % 4,31; N % 18,30; S %
8,24; P % 8,0.
9. példa:
(S)-[l-(Metil-metoxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észter.
25 5,0 g 3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-azetidinon 100 ml vízmentes (nátriumról frissen desztillált) tetrahidrofuránnal készített - 78 °C-os oldatához 19,4 ml 1,4 mólos ciklohexános szek-butil-lítium oldatot adunk. Néhány perc múlva az elegyhez 30 2,7 ml metil-metoxi-foszforii-kloridot adunk. A reakcióelegyet - 78 °C-on 20 percig keverjük nitrogéngáz alatt. A kapott oldatot 500 ml etil-acetát és 250 ml telített nátrium-klorid oldat elegyébe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk. A vizes réteget 35 2 x 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd a szárítószert szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet szárazra párolva 7,75 g terméket kapunk. Ezt 750 g szilikagéllel töltött oszlopon kro40 matografáljuk (50 ml-es frakciókat szedünk 600-600 ml 10%, 20% és 30% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluálva), így a 24-39. frakciókban 3,55 g kívánt terméket kapunk.
10. példa:
(S)-[l-(Hidroxi-metil-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észter-káliumsó.
3,0 g (S)-[l-(metil-metoxi-foszfinil)-2-oxo-3azetidinilj-karbamidsav-benzil-észter (lásd 9. példa) és 3,68 g tiokarbamid 48 ml vízmentes acetonitrillel készült elegyét visszafolyató hűtő alatt 18 órán át forraljuk. A kapott elegyet szárazra párolva
6,68 g nyersterméket kapunk. Ezt 200 ml káliumciklusú ioncserélő gyantával töltött oszlopon 30% acetont tartalmazó vízzel eluálva tisztítjuk, így 2,62 g kívánt terméket kapunk a 3. és 4. 50 ml-es frakcióból.
θθ A termékből 0,200 g-ot átkristályosítunk metanol/acetonitril elegyből, így 0,135 g analitikailag tiszta anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 164-166 ’C.
Az analízis eredménye a C12H14N2O5PK · H2O összegképletre:
187 685 számított: C % 40,67; H % 4,55; N % 7,90; P % 8,74;
mért: C % 40,76; H % 4,47; N % 8,00; P %
8,40.
11. példa:
(S)-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino)2-oxo-1 -azetidinil]-metil-foszfinsav-metil-észter.
0,3391 g (S)-[l-(Metil-metoxi-foszfinil)-2-oxo-3azetidinil]-karbamidsav-benzil-észtert (lásd 9. példa) oldunk 17 ml (1 : 1) acetonitril/vízmentes etanol elegyben, és hozzáadunk 0,1696 g előhidrogénezett 10%-os palládiumos csontszén katalizátort
8,5 ml vízmentes etanölban. Az elegyet 1 órát hidrogénezzük. A kapott elegyet Celit-en át szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 8,5 ml diklór-metánban oldjuk, jeges fürdőben lehűtjük, és hozzáadjuk 0,2106 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a(metoxi-imino)-ecetsav és 0,1415 g N-hidroxi-benztriazol 8,5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült 0 °C-ra hűtött elegyéhez. Ehhez az elegyhez 0,2164 g Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az oldatot éjszakán át 0-5 °C-on keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etanollal oldjuk, szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, és szűrjük, így 0,2548 g nyersterméket kapunk, amelynek acetonitriles eldörzsölésével 0,0582 g terméket kapunk, amely 200-202 °C-on olvad (bomlás).
Az analízis eredménye a C j, H16N 5O 5 SP összegképletre* számított: C % 36,55; H % 4,46; N % 19,38; S % 8,87; P % 8,57;
mért: C % 38,58; H % 4,97; N % 18,65; S %
11,43; P% 6,7.
12. példa:
(S)-Metil-{3-[(fenil-acetil)-amino]-2-oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-káliumsó.
0,500 g (S)-[l-(hidroxi-metil-foszfinil)-2-oxo-3azetidinilj-karbamidsav-benzil-észter-káliumsót (lásd 10. példa) oldunk 10 ml vízben, és hozzáadjuk 0,250 g előhidrogénezett 10%-os palládiumos csontszén katalizátor 10 ml vízzel készült szuszpenziójához. Az elegyet 1 órát hidrogénezzük. A kapott elegyet Celit-en át szűrjük. A szűrletet 20 ml acetonnal hígítjuk, lehűtjük 0 ’C-ra, és hozzáadunk 0,150 g kálium-hidrogén-karbonátot (az oldat pHja 7,9) majd 0,250 ml fenil-acetil-kloridot 1 ml acetonban. Az elegy pH-ját 10%-os kálium-hidrogénkarbonát oldattal 2 órán át 6,7-en tartjuk, és utána szűrjük. A szűrletet bepárolva 0,9343 g nyersterméket kapunk, amelyet 200 ml HP20AG gyantával töltött oszlopon közepes nyomású kromatográfiával tisztítunk. A terméket 5% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáljuk, így 0,0493 g elfolyósodó port kapunk. Dietil-éter/acetonitril eleggyel való eldörzsölés és liofilizálás után 0,042 g terméket kapunk porként, amelynek olvadáspontja 187-190 °C.
Az analízis eredménye a C12H14N2O4PK öszszegképletre:
számított: C % 44,99; H % 4,40; N % 8,75; P % 9,67;
mért: C % 44,18; H % 4,85; N % 6,42; P % 7,6.
13. példa:
(S)-[l-(Etoxi-fenil-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észter.
5,0 g 3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-azetidinon 125 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, és -78 °C-ra hűtött oldatához 18,5 ml szek-butillítium oldatot adunk, és az elegyet 5 percig keverjük. Hozzáadunk 4,71 g etoxi-fenil-foszforil-kloridot, és az elegyet 1 órát keverjük —78 °C-on, majd 125 ml telített nátrium-klorid oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet 2x 125 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítva habszerű nyersterméket kapunk. A nyersterméket 750 g szilikagéien kromatografálva tisztítjuk, először diklór-metán: etil-acetát (1 : 1) eleggyel majd'etil-acetáttal végezve az eluálást. Az etil-acetátos frakciókat bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, így 4,94 g terméket kapunk.
Az analízis eredménye a Cit,H2,N O5P (388,36) számított: C % 58,76; Η % 5,45; N % 7,21; P % 7,98;
mért: C % 58,74; H % 5,42; N % 7,31; P %
7,73.
14. példa:
(S)-[l-(Fenil-hidroxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észter-káliumsó.
1,22 g (S)-[l-(etoxi-fenil-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinilj-karbamidsav-benzil-észter (lásd 13. példa) és 1,28 g bisz(trimetil-szilil)-acetamid 15 ml vízmentes diklór-metánnal készített elegyét 15 percig keverjük nitrogéngáz alatt az esetleg jelenlévő kevés víz eltávolítása céljából. Hozzáadunk 0,721 g trimetilszilil-bromidot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órát keverjük. Az elegyet 40 ml 0,5 mólos
5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát pufferba öntjük; a pH-t 1,85 n kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk. A vizes réteget elválasztjuk, és a szerves réteget vízzel extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, és a vizet vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 150 ml HP20AG gyantán kromatografálva tisztítjuk; az eluálást előbb 1400 ml vízzel, majd 20 % acetonitrilt tartalmazó vízzel végezzük. Az oldószer vákuumban végzett eltávolításával kapott szilárd anyagot acetonnal és utána dietil-éterrel eldörzsöljük, így 0,674 g kristályos szilárd terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 174-177 ’C (bomlás).
Az analízis eredménye a C17H16N2O5PK (398,40) összegképletre:
számított: C % 51,25; H % 4,05; N % 7,03; P % 7,78;
187 685 mért: C % 50,81; H % 4,07; N % 6,97; P %
7,70.
75. példa:
[3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidinilj-metil-foszfinsav-káliumsó.
0,280 g előhidrogénezett 10%-os palládiumos csontszén 11 ml metanollal készített szuszpenziójához hozzáadjuk 0,560 g (S)-[l-(hidroxi-metil-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észterkáliumsó (lásd 10. példa) 11 ml metanollal készített oldatát. Az elegyet 30 percig keverjük hidrogénatmoszférában, majd Celit-en át szűrjük, és a szűrőágyat metanollal átmossuk. A szűrletet és a mosóleveket vákuumban bepároljuk. A hidrogénezést még kétszer megismételjük friss katalizátorral, így (S)-(3-amino-2-oxo-l-azetidinil)-metil-foszfinsavkáliumsót kapunk, amely körülbelül 10% kiindulási azetidinont tartalmaz.
Az (S)-(3-amino-2-oxo-1 -azetidinil)-metil-foszfinsav-káliumsó 22 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0-5 °C-on 0,286 g (Z)-(2-amino-4tiazolil)-a-(metoxi-Ímino)-ecetsavat, 0,192 g Nhidroxi-bentriazol-hidrátot és 0,292 g diciklohexilkarbodiimidet adunk. Az elegyet éjszakán át 5 ’Con keverjük, szűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradék etil-acetáttal való eldörzsölésével 0,431 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 150 ml HP20AG gyantán kromatografálunk. A terméket vízzel eluáljuk, utána kristályosítjuk, és acetonnal eldörzsöl va 0,136 g cim szerinti vegyületet kapunk.
Az analízis eredménye a C10H13N5O5SPK · 1/2 H2O összegképletre.
számított: C % 30,37; H % 3,57; N % 17,71; S % 8,11;P% 7,84;
mért: C % 30,59; H % 3,93; N % 17,55; S %
8,21; P % 7,6.
16. példa:
[3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetill-amino}-l-azetidinil]-foszfonsav-metil-észter-káliumsó.
g (S)-{3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-lazetidinil}-foszfonsav-metil-észter-káliumsó (lásd 4. példa) 30 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 0,5 g előhidrogénezett 10%-os palládiumos csontszén 10 ml etanollal készült szuszpenziójához. Az elegyet 2,5 órát keverjük hidrogénáramban. Átszűrjük Celit-en egy Millipore szűrön, és utána az etanolt vákuumban eltávolítva habot kapunk. Ennek a habnak 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát hozzáadjuk 0,598 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav, 0,401 g N-hidroxibenztriazol-hidrát és 0,613 g diciklohexil-karbodiimid 5 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez, amelyet előtte 10 percig kevertünk szobahőmérsékleten.
A fenti reakcióelegyet 17 órát keverjük szobahőmérsékleten, szűrjük, és a szűrletből vákuumban eldesztilláljuk az oldószert, így olajat kapunk. Az olaj etil-acetáttól megszilárdul, és etil-acetáttal eb dörzsölve szilárd anyagot kapunk, amelyet vízben oldunk. Az oldatot megszűrjük a szuszpenzióként jelenlévő diciklohexil-karbamidtól, majd a szűrlet pH-ját híg kálium-hidrogén-karbonát oldattal 6,6ra állítjuk, és a betöményített oldatot 200 ml HP20 gyantán kromatografáljuk. A terméket vízzel eluáljuk, kétszer átkristályosítjuk metanol: aceton (1 \ 2) elegyből, acetonnal mossuk, és megszárítjuk. így 0,151 g terméket kapunk szilárd anyagként.
Az analízis eredménye a CioH,3N5O6SPK 1/2
H2O összegképletre:
számított: C % 29,41; H % 3,45; N % 17,11; S % 7 83* P Q/ 7 57* mért: C % 29,51; H % 3,79; N % 16,75; S %
7,83; P % 7,40. C % 29,39;
H % 3,49; N % 16,75;
77. példa:
(S)-{-[(Fenil-acetil)-amino]-2-oxo-1 -azetidinil}-fenil-foszfinsav-káliumsó.
0,300 g előhidrogénezett 10%-os palládiumos csontszén katalizátor 30 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 0,876 g (S)-(l-(fenilhidroxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-karbamídsavbenzil-észter (lásd 14. példa) 20 ml metanollal készült oldatát. Az elegyet 2 óráig hidrogénezzük. A katalizátort Celit-en átszűrve eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban melegítés nélkül bepároljuk, így 0,580 g (S)-(3-amino-2-oxo-l-azetidinil)feníl-foszfinsav-káliumsót kapunk.
A 0,580 g (3-amino-2-oxo-l-azetidinil)-fenilfoszfinsav-káliumsó és 0,374 g kálium-hidrogénkarbonát 18 ml acetonnal és 12 ml vízzel készült elegyéhez 0,374 g fenil-acetát-kloridot adunk. Az elegyet 24 órán át 5 ’C-on keverjük. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és a szilárd maradékként kapott nyersterméket 175 ml HP20AG gyantán kromatografáljuk először 400 ml vízzel eluálva, majd ezt követően 500-500 ml 60% acetonitril/víz és víz gradienssel. Az oldószert vákuumban eltávolítva szilárd anyaghoz jutunk, amelyet acetonnal és dietil-éterrel eldörzsölve 0,250 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 176-178 ’C (bomlás).
Az analízis eredménye a C17H16N2O4PK (382,40) összegképletre:
számított: C % 53,39; H % 4,22; N % 7,33; P % 8,10;
mért: C % 53,08; H % 4,22; N % 7,30; P % 8,1.
18. példa:
[3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidinilj-fenil-foszfinsav-káliumsó.
0,330 g (S)-(3-amino-2-oxo-l-azetidinil)-feniIfoszfinsav-káliumsót (lásd 17. példa) adunk hidrogéngáz alatt 0,254 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a(metoxi-imino)-ecetsav, 0,193 g N-hidroxi-benztriazol-hidrát és 0,260 g 99%-os N,N'-diciklohexilkarbodiimid 4 ml vízmentes dimetil-formamiddal 9
-9187685 készített 0 °C-os oldatához. Az elegyet 5 °C-on 18 órát keverjük. A diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a dimetil-formamidot vákuumban 40 °C-on eldesztilláljuk. A kapott maradék vizes oldatának pH-ját 6,5-re állítjuk, és a nyersterméket 150 ml HP20AG-vel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk; előbb 850 ml vízzel majd 650 ml 10% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáljuk. Az oldószer csökkentett nyomáson végzett eltávolításával szilárd anyagot kapunk, amelyet acetonnal és utána dietil-éterrel eldörzsölve 0,410 g cím szerinti vegyülethez jutunk, amelynek olvadáspontja 183-185 ”C (bomlás).
Az analízis eredménye a CiSHi5N5O5PSK (447,46) összegképletre:
számított: C % 40,26; H % 3,38; N % 15,65; S % 7,17; P% 6,92;
mért: C % 40,18; H % 3,56; N % 15,34; S %
7,20; P % 6,90.
19. példa:
[3S(Z)]-2-{[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[l-(hid roxi-metoxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-amino}2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észter.
0,250 g {3-[(benziloxi-karbonil)-ámino]-2-oxo-lazetidinil}-foszfonsav-metil-észter, káliumsó (lásd 4. példa) 7 ml etanollal készült oldatát adjuk 0,125 g előhidrogénezett 10%-os palládiumos csontszén katalizátor 3 ml etanollal készített szuszpenziójához. Az elegyet hidrogénatmoszférában 30 percig élénken keverjük, a hidrogénatmoszférát friss hidrogéngázzal cseréljük fel, és a keverést további 30 percig folytatjuk. Utána a katalizátort kicseréljük, és az elegyet további 15 percig keverjük hidrogéngáz alatt, Celit-en át szűrjük egy Millipore szűrőn, és az oldószert vákuumban eltávolítva [(S)3-amino-2-oxo-l-azetidinil]-foszfonsav-metilészter-káliumsót kapunk.
0,327 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-{[2-(difenilmetoxi)-1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}-ecetsav,
0,108 g N-hidroxi-benztriazol-hidrát és 0,146 g N,N'-diciklohexiI-karbodiimid 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatának szobahőfokon 1,5 órán át való keverésével aktív észtert készítünk. Hozzáadjuk az [(S)-3-amino-2-oxo-l-azetidinil]-foszfonsav-metil-észter-káliumsó 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel oldjuk, a pH-t híg kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk, és az elegyből kiszűrjük a diciklohexil-karbamidot. A szűrlet pH-ját híg sósavoldattal 2,5-re állítjuk, ami csapadékképződést okoz. A szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrőpogácsát vízmentes dietil-éterrel eldörzsöljük, amitől gumis anyaggá válik, amely acetonnal ismét megszilárdul. így 0,205 g terméket kapunk sárgásbarna porként.
A fenti vizes szűrletet liofilizáljuk, és acetonnal eldörzsöljük, így további 0,057 g színtelen szilárd anyagot kapunk termékként. Az anyag kis mintáját metanol/aceton elegyből átkristályosítva
159,5-168 °C olvadáspontú (bomlás) anyagot kapunk.
Az analízis eredménye a C26H28N5O8PS · 1/2 H2O (610,58) összegképletre: számított: C % 51,14; H % 4,79; N % 11,47; P %
5,07; S % 5,25;
mért: C % 50,79; H % 4,74; N % 11,21; P %
5,1; S% 5,05.
20. példa:
[ 3S(Z)]-2-{[ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[ 1 -hidroxi-metoxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinilj-amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsavdikáliumsó.
0,200 g [3S(Z)]-2-{[l-(2-amino-4-tiazolil)-2-{[l(hidroxi-metoxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észtert (lásd 19. példa) felszuszpendálunk 1,5 ml anizolban, és jeges metanolos fürdőben —24 °C-ra hűtjük, majd 3 ml trifluorecetsavat adunk hozzá. Az elegyet 1,25 órán át - 24 °C és - 12 ’C közötti hőmérsékleten keverjük, 10 ml vízmentes toluolial hígítjuk, és az oldószert vákuumban 19 °C vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten eldesztílláljuk. A maradék olaj megszilárdul, és dietil-éterrel néhányszor eldörzsölve porrá esik szét. A port vízben oldjuk, utána a pH-t híg kálium-hidroxid oldat és sósavoldat segítségével 6,1-re állítjuk. Az oldatot 25 ml HP20AG-vel töltött oszlopon tisztítjuk; a vizet vákuumban eltávolítjuk, és a maradék acetonnal való eldörzsölésével 0,107 g kívánt terméket kapunk porként.
Az analízis eredménye a Cl3Hl6N5O8PSK2 (511,55) összegképletre: számított: C % 30,52; H % 3,15; N % 13,69; mért: C % 28,03; H % 2,99; N % 10,16; Cl %
2,73.
A klórtartalomra kapott analíziseredmény azt mutatja, hogy a minta körülbelül 5% kálium-kloridot tartalmaz.
21. példa:
(S)-3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-o-(metoxi-imino)acetil]-amino)-2-oxo-1 -azetidin-foszfonsav.
0,148 g [3S(Z)]-[3-{[(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-l-azetidinil]foszfonsav-dimetil-észter (lásd 8. példa) és 0,256 g bisz(trimetil-szilil)-acetamid 6 ml vízmentes diklórmetánnal és 0,8 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét nitrogéngáz alatt 15 percig keverjük. Az elegyhez 5 °C-on 0,192 g trimetil-szilil-bromidot adunk, és a reakciót 6 órán át vékonyréteg-kromatográfiával követjük nyomon. Észlelve, hogy még kiindulási anyag van jelen további 0,256 g bisz(trimetil-szilil)-acetamidot és 0,192 g trimetil-szililbromidot adunk a reakeióelegyhez. A reakcióelegyet ezután nitrogéngáz alatt éjszakán át 5 °C-on keverjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot háromszor újra oldjuk 20-30 ml vízmentes toluolban, és utána a toluolt vákuumban ledesztilláljuk a visszamaradt trimetil-szilil-bromid
-101
187 685 eltávolítása céljából. A maradékot újból oldjuk 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal, és kiszűrjük az oldatlan anyagot. A terméket tartalmazó tetrahidrofurános oldatot 0,076 ml (2 ekvivalens) desztillált anilin 3 ml etanollaí készült oldatával elegyítjük, mire 0,144 g szilárd anyag válik ki. A protonmágneses rezonanciaspektrum azt mutatja, hogy a monoaniliniumsó keletkezett. A 0,128 g aniliniumsót 20 ml HP20AG-vel töltött oszlopon 200 ml vízzel eluálva tisztítjuk. (8 ml-es frakciókat szedünk.) A terméket az 5., 6. és 7. frakciókban kapjuk, és ezeket egyesítve liofilizáljuk. így 0,018 g terméket kapunk ikerionként,amely 182 ’C-on olvad (bomlás).
Az analízis eredménye a C9Hl2NsSPO6 (mólsúly: 349,28) összegképletre: számított: C % 30,95; H % 3,46; N % 20,05; mért: C % 33,97; H % 4,04; N % 19,84.
22. példa:
(S)-[ 1 -(Dietoxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észter.
1,0 g (S)-3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-azetidinon 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és -78 ’C-ra hütött oldatához 2,91 ml hexános 1,56 mólos n-butil-lítium oldatot adunk. Néhány percig keverjük, utána 0,66 ml (0,00454 mól) dietoxi-foszforil-kloridot adunk hozzá, és az elegyet -78 ’C-on 1,5 órát keverjük. Telített vizes nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal, majd az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott habot 50 g 60-200 mesh szemcseméretű szilikagéliei töltött oszlopon kromatográfáljuk körülbelül 25 ml-es frakciókat szedve.
frakciók: eluálószerek:
1-10 diklór-metán
11-20 25% etil-acetát: 75% diklór-metán
21-29 50% etil-acetát: 50% diklór-metán
30-40 etil-acetát
A 23.-37. frakcióból 1,28 g kívánt terméket kapunk olajként.
23. példa:
(S)-{3-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-etil-észter-káliumsö.
0,807 g (S)-[l-(dietoxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észter (lásd 22. példa) és 0,782 g tiokarbamid 18 ml acetonitrillel készített elegyét nitrogénatmoszférában 48 órát forraljuk visszafolyó hütő alatt. Az elegyet vákuumban bepároljuk, 5 ml acetonitrillel hígítjuk, és még körülbelül 3 órát forraljuk visszafolyó hütő alatt. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk, hozzáadunk 0,00205 mól (tetrabutilammónium)-hidrogén-szulfátot, az ion-pár terméket ρΗ-7-en hatszor extraháljuk diklór-metánnal, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott olajat vízben oldjuk, amelyhez elég acetont adunk, hogy az elegy homogén legyen.
Az oldatot 30 ml kálium-ciklusú Dowex 50 x 2-400 ioncserélő gyantával töltött oszlopon vízzel eluálva kromatográfáljuk. (25 ml-es frakciókat szedünk). Az első frakció tiszta terméket szolgáltat, amelyből etil-acetát/dietil-éter eleggyel és utána dietil-éterrei való eldörzsölés után 0,090 g porszerű anyagot kapunk. Az ezt követő frakciókat 50 ml HP-20 gyantával töltött oszlopon tisztítjuk, így 0,406 g további terméket kapunk.
Az analízis eredménye a C13Hi6N2O6PK 1,77 H2O összegképletre:
számított: C % 39,20; H % 4,94; N % 7,04; P % 7,77;
mért: C % 39,20; H % 4,78; N % 7,24; P %
7,40.
24. példa:
[3 S( Z)]-2-{[ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[ 1 -(etoxi-hidroxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-amino}-2-oxo-etilidénJ-amino-oxi}-2-metil-propionsavdikáliumsó.
A) [3S(Z)]-2-{[ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[ 1 (etoxi-hidroxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észter.
0,150 g 10%-os palládiumos csontszén előhidrogénezett etanolos szuszpenziójához hozzáadjuk 0,300 g (S)-{3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxol -azetidinil}-foszfonsav-etil-észter-káliumsó (lásd
23. példa) etanollaí készített oldatát. A hidrogénezés 1,5 óra múlva befejeződik, ekkor a katalizátort Celit-en át Millipore szűrőn szűrve eltávolítjuk, és a szűrletből az oldószert vákuumban melegítés nélkül ledesztilláljuk. A kapcsolást 0,417 g (Z)-(2amino-4-tiazolil)-a-{[2-(difenil-metoxi)-1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}ecetsav 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és jeges metanolos fürdőben -15 ’C és -20 ’C közötti hőmérsékletre hűtött oldatához 0,186 ml difenoxi-foszforil-klorid és ezután 0,125 ml trietil-amin hozzáadásával készített vegyes anhidriddel végezzük. Az elegyet 45 percig keverjük alacsony hőmérsékleten, majd hozzáadjuk a hidrogenolízis-termék vizes oldatához, és élénken keverjük. A pH-t híg kálium-hidrogénkarbonát oldattal körülbelül 6-7-re állítjuk, közben a reakcióelegyet 4,5 órán át keverjük hidegen. Utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel újra oldjuk, és a pH-t híg sósavoldattal 1,5-re állítjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, és vízzel eldörzsöljük, így 0,625 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B) [3S(Z)]-2-{[l-(2-amino-4-tiazolil)-2-{[l-(etoxihidroxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidínil]-amino}-2oxo-eti!idén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-dikáliumsó.
0,601 g [3S(Z)]-2-{[l-(2-amino-4-tiazolil)-2-{[l(etoxi-hidroxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észtert szuszpendálunk 3 ml vízmentes anizolban, lehűtjük 0-5 ’C-ra, 6 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, és az elegyet 2,5 órán át keverjük. Az elegyet 11 ml vízmentes benzollal hígítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva anizol11
-111
187 685 tartalmú olajat kapunk, amelyet dietil-éter/pentán eleggyel eldörzsölve és utána dietil-éterrel mosva higroszkópos porrá dolgozunk fel. A szilárd anyagot vízben oldjuk, a pH-t híg kálium-hidrogénkarbonát oldattal 6,8-ra állítjuk, és a kapott oldatot 60 ml HP-20 gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk. A terméket vízzel gyorsan eluáljuk, bepároljuk, és egyszer aeetonitrillel és kétszer dietiléterrel eldörzsöljük, így 0,277 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 200 ’C.
Az analízis eredménye a
C14H18N5O8PSK2 · 1,77 H2O összegképletre: számított: C % 30,20; H % 3,88; N % 12,58;
S % 5,76; P % 5,56;
mért: C % 30,20; H % 3,65; N % 12,60;
S % 5,65; P % 5,5.
25. példa:
[3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidinil]-foszfonsav-etil-észter.
0,030 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxiimino)-ecetsav 1 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,023 g N-hidroxi-benztriazol-hidrátot és 0,031 g Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet körülbelül 4 percig keverjük szobahőmérsékleten, utána a 29.A példában leírt hidrogenolízis alkalmazásával 0,060 g (S)-{3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-l-azetidinil}-foszfonsav-etil-észter-káliumsóból (lásd 28. példa) előállított (S)-(3-amino-2-oxo-1 -azetidinil)-foszfonsav-káliumsó 1,7 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá, a keverést nitrogéngáz atmoszféra alatt még 24 órát folytatjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízben újra oldjuk, a szűrlet pH-ját híg kálium-hidroxid oldattal 5,6-ra állítjuk, és az elegyet 8 ml HP-20 gyantán kromatografáljuk. A terméket acetonnal, dietil-éterrel, aeetonitrillel és ismét dietil-éterrel eldörzsöljük, és megszárítva 0,057 g porhoz jutunk. A port vízben oldjuk, a pH-t híg sósavoldattal 2,5-re állítjuk, és körülbelül 10 ml HP-20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk, így 0,039 g cím szerinti terméket kapunk, amelyet aceton/dietil-éter elegyből kristályosítunk.
26. példa:
[3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav-(2-fluor-etil)-észter-káliumsó.
A) (S)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 -azetidinil-foszfonsav-(2-fluor-etil)-észter-káliumsó.
ml foszforil-triklorid és 40 ml szén-tetraklorid elegyéhez szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 25 g 2-fluor-etanolt. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Vákuumdesztillációval 88-98 °C-on 21,0 g (2-fluor-etoxi)-foszforil-diklorídot kapunk.
556 mg (S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]azetidin-2-on 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát - 78 ’C-on 1,94 ml 1,7 n n-butil-lítium oldattal elegyítjük. A rekacióelegyhez 30 perc múlva 0,39 ml (2-fluor-etoxi)-foszforil-dikloridot adunk 10 ml tetrahidrofuránban oldva, és - 75 °C-on 1 órát keverjük. A kapott elegyet utána élénk keverés közben 30 ml 6 pH-jú foszfátpuffer és 30 ml dioxán elegyébe öntjük 0 °C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órát keverjük, és utána éjszakán át 5 °C-on hagyjuk állni. Az illékony részek ledesztillálása után HP-20 töltetű oszlopon kromatografálva (eluálás vízzel, 20% acetont tartalmazó vízzel és 40% acetont tartalmazó vízzel) 0,420 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B) [3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetiI]-amino}-2-oxo-1 -azetidinil]-foszfonsav-(2-fluor-etil)-észter-káliumsó.
0,115 ml diizopropil-etil-amint adunk 0,121 g (S)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 23 ’Con. Az elegyet -20 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 0,110 ml difeníl-foszfinil-kloridot, és a kapott elegyet 2 órán át keverjük, így vegyes anhidridet kapunk.
0,210 g (S)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsa v-(2-fluor-etil)-észter-káliumsót oldunk 0,3 ml anizolban, és 0 ’C-ra hűtjük. Hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat, és a kapott elegyet 0 ’C-on 1 órát keverjük. Az illékony anyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot petroléterrel és vízmentes dietil-éterrel eldörzsöljük, így (S)-(3-amino-2-oxo-1 -azetidinil)-foszfonsav-(2fluor-etil)-észter-trifluor-acetátot kapunk porként. Egy órán át vákuumban szívatjuk, majd 2 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 0 ’C-ra való lehűtés után 0,5 ml diizopropil-etil-amint adunk hozzá. Utána hozzáadjuk az azetidinon-származékhoz a vegyes anhidridet tartalmazó reakcióelegyet.
Éjszakán át 5 ’C-on keverjük, utána az illékony anyagokat vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kálium-ciklusú Dowex 50 x 2-400 gyantával töltött oszlopon kromatografálva vizes eluálással tisztítjuk, majd ΗΡ-20-οη kromatografálva (eluálás vízzel) 0,146 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 170-215 ’C (bomlás).
Az analízis eredménye a C, jH^FNjOePSK ·
H2O összegképletre:
számított: C % 28,14: H % 3,83; N % 14,92;
mért: C % 28,18; H % 3,63; N % 14,80.
27. példa:
[3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazólil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino)-2-oxo-1 -azetidinil]-foszfonsav-(2,2,2-trifluor-etil)-észter-káliumsó.
A) (S)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-(2,2,2-trifluor-etil)-észter-káliumsó.
0,557 g (S)-3-[(terc-butoxí-karbonil)-amino]azetidin-2-on 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 ’C-on 1,94 ml 1,7 n n-butillítíum oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, utána hozzáadjuk - 75 ’C-on 0,42 ml
-121
187 685 (2,2,2-trifluor-etoxi)-foszforil-dikloríd 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, és 1 órát keverjük. Utána a kapott elegyet gyors keverés közben beleöntjük 30 ml 6 pH-jú foszfátpuffer és 30 ml dioxán elegyébe. Szobahőmérsékleten 1 órát keverjük, és ezután éjszakán át 5 ’C-on hagyjuk állni. Az illékony anyagokat eldesztilláljuk, majd HP-20 gyantán kromatografálva 0,400 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B) [3S(Z)]-[3-{[(2-Amíno-4-tiazoliI)-a-(metoxi-imino)-acetilj-amino}-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav-(2,2,2-trifluor-etil)-észter.
0,115 ml diizopropil-etil-amint adunk 0,121 g (Z)-(2-am i no-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 23 ’Con. Az elegyet lehűtjük -20 ’C-ra, hozzáadunk 0,110 ml difenoxi-foszforil-kloridot, és a kapott elegyet 2 órán át keverve vegyes anhidridet képzünk. 0,232 g (S)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)aminoj-2-oxo-1 -azetídinil}-foszfonsav-(2,2,2-trífluor-etil)-észter-káliumsót szuszpendálunk 0,3 ml anizolban, és lehűtjük 0 ’C-ra. Hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat, és a kapott elegyet 0 ’C-on 1 órát keverjük. Az illékony anyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot petroléterrel és vízmentes dietil-éterrel eldörzsöljük, így az (S)-(3-amino-2-oxo-l-azetidinil)-foszfonsav-(2,2,2-trifluor-etil)-észter trifluorecetsavas sóját kapjuk porként. Ezt 1 órán át vákuumban szívatjuk, majd a maradékot 2 ml dimetilformamidban oldjuk, és 0 ’C-ra hűtés után 0,5 ml diizopropil-etil-amint adunk hozzá. Ezután hozzáadjuk az azetidinonhoz a vegyes anhidridet tartalmazó reakcióelegyet. Éjszakán át 5 ’C-on keverjük, majd az illékony anyagokat vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kálium-ciklusú Dowex 50 x 2-400 gyantával töltött oszlopon kromatografálva vízzel eluálva tisztítjuk, majd ezt követően HP-20 gyantán (vízzel eluálva) kromatografáljuk, így 0,074 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 175 ’C (bomlás).
28. példa:
[3 S(Z)]-2-[{ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-[{ 1 -[hidroxi(2,2,2-trifluor-etoxi)-foszfinil]-2-oxo-3-azetidinil}-amino]-2-oxo-etilidén}-amino-oxi]-2-metilpropionsav-dikáliumsó.
A) [3S(Z)]-2-[{ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-[{ 1 -[hidroxi-(2,2,2-trifluor-etoxi)-foszfinil]-2-oxo-3-azetidinil}-amino]-2-oxo-etilidén}-amino-oxi]-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észter.
0,115 ml diizopropil-etil-amint adunk 0,278 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-{[2-(difenil-metoxi)-1,1dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}-ecetsav 2 ml dimetilformamiddal készített oldatához 23 ’C-on. Az elegyet lehűtjük —20 ’C-ra, hozzáadunk 0,110 ml difenoxi-foszforil-kloridot, és a kapott elegyet 2,5 órát keverve vegyes anhidridet képezünk.
0,232 g (S)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-(2,2,2-trifluor-etiI)észter-káliumsót (lásd 32,A példa) oldunk 0,3 ml anizolban, és lehűtjük 0 ’C-ra. Hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat, és a kapott elegyet 0 ’C-on 1 órát keverjük. Az illékony anyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot petroléterrel és vízmentes dietil-éterrel eldörzsölve az (S)-(3-amino-2-oxo-l-azetidinil)foszfonsav-(2,2,2-trifluor-etil)-észter trifluor-ecetsavas sóját kapjuk porszerü anyagként. Ezt 30 percig szívatjuk vákuumban, majd a maradékot 2 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 0 ’C-ra való hűtés után 0,5 ml diizopropil-etil-amint adunk hozzá. Ezután hozzáadjuk a vegyes anhidridet tartalmazó reakcióelegyet az azetidinon-származékhoz.
Éjszakán át 5 ’C-on keverjük, majd az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kálium-ciklusú Dowex 50 x 2-400 gyantával töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, majd ezt követően ΗΡ-20-οη (40% acetont tartalmazó vízzel eluálva) kromatografáljuk, és 0,223 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B) [3S(Z)]-2-[{ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-[{ 1 -[hidroxi-(2,2,2-trifluor-etoxi)-foszfinil]-2-oxo-3-azetidinil}-amino]-2-oxo-etilidén)-amino-oxi]-2-metil-propionsav-dikáliumsó.
0,223 g [3S(Z)]-2-[{l-(2-amíno-4-tiazolil)-2-[{l[hidroxi(2,2,2-trifluor-etoxi)-foszfiníl]-2-oxo-3azetidinil}-amino]-2-oxo-etilidén}-amino-oxi]-2metil-propionsav-(difenil-metil)-észtert oldunk
1,5 ml anizolban, és 0 ’C-ra hűtjük. Hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat, és a kapott elegyet 0 ’C-on 2 órát keverjük. Az illékony anyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot petroléterrel és vízmentes dietil-éterrel eldörzsöljük. A maradékot vízben oldjuk, és a pH-t kálium-hidrogén-karbonát oldattal 7-re állítjuk. A maradékot utána HP-20 gyantán kromatografálva (vízzel eluálva) tisztítjuk, igy 0,131 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 200 ’C (bomlás).
29. példa:
[3S(Z)]-2-{[ 1 -(2- Amino-4-tiazolil)-2-{[ 1 -(butoxi-hidroxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-amino}-2-oxo-etilidén]-amino}-2-metil-propionsav-dikáliumsó.
A) (S)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-2-oxol-azetidinil}-foszfonsav-n-butil-észter-káliumsó.
ml foszforil-triklorid 40 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 29,65 g n-butanolt. Miután a kezdeti exoterm reakció alábbhagy, a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Vákuumdesztillációval 88-103 ’C-on 59,114 g nbutoxi-foszforil-dikloridot kapunk.
1,116 g (S)-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-azetidin-2-on 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát - 78 ’C-on 4,26 ml 1,55 n n-butil-lítium oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 perc múlva hozzáadjuk 0,99 ml n-butoxi-foszforil-diklorid 20 ml tetrahidrofuránnal készült — 78 ’C-os oldatához, és 1 órát keverjük. A kapott elegyet élénk keverés közben beleöntjük 30 ml 6 pH-jú foszfátpuffer és 30 ml dioxán 0 ’C-os elegyébe. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órát keverjük, és utána éjszakán át 5 ’C-on hagyjuk állni. Az illékony anyagok vákuumban való ledesztillálása, majd HP-20 gyantán végzett kromatografálás után (eluálás vízzel, 10% acetont tartalmazó vízzel, 20% acetont
-131
187 685 tartalmazó vízzel és 40% acetont tartalmazó vízzel) 0,850 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B) [3S(Z)]-2{[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[l-(butoxi-hidroxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidiníl]-amino}-2-oxo-etiIidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észter-káliumsó.
0,115 ml diizopropil-etil-amint adunk 0,300 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-{[2-(difenil-metoxi)-1,1dimetiI-2-oxo-etoxi]-imino}-ecetsav 2 ml dimetilformamiddal készült oldatához 23 °C-on. Az elegyet lehűtjük -20 °C-ra, hozzáadunk 0,110 ml difenoxi-foszforil-kloridot, és a kapott elegy 2 órás keverésével vegyes anhidridet képzünk.
0,216 g (S)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1-azetidinil}-foszfonsav-n-butil-észter-káliumsót oldunk 0,3 ml anizolban, és lehűtjük 0 °C-ra. Hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat, és a kapott elegyet 0 °C-on I órát keverjük. Az illékony anyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot petroléterrel és vízmentes dietil-éterrel eldörzsölve az (S)-(3amino-2-oxo-1 -azetidinil)-foszfonsav-butil-észter trifluor-ecetsavas sóját kapjuk porszerű anyagként. Ezt 1 órán át szívatjuk vákuumban, majd 2 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 0 °C-ra való lehűtés után 0,5 ml diizopropil-amint adunk hozzá. Ezután hozzáadjuk a vegyes anhidridet tartalmazó reakcióelegyet az azetidinon-származékhoz.
A reakcióelegyet éjszakán át 5 °C-on keverjük, az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kálium-ciklusú Dowex 50 x 2-400 gyantával töltött oszlopon vízzel kromatografáiva tisztítjuk, majd HP-20 gyantán (40% acetont tartalmazó vízzel eluálva) kromatografáljuk, így 0,180 g cím szerinti vegyületet kapunk.
C) [3S(Z)]-2-{[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[l-(butoxi-hidroxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-dikáliumsó.
0,180 g [3S(Z)]-2-{[l-(2-amino-4-tiazolil)-2-{[l(butoxi-hidroxi-fiszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-(difenil-netil)-észter-káliumsót oldunk
1,5 ml anizolban, és lehűtjük 0 °C-ra. Hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat, és a kapott elegyet 0 °C-on 2 órát keverjük. Az illékony anyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot petroléterrel és vízmentes dietil-éterrel eldörzsöljük. A maradédkot 30 percen át szívatjuk vákuumban, majd feloldjuk vízben, és az oldat pH-ját kálium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 7-re állítjuk. A maradékot utána HP-20 gyantán végzett kromatografálással (vízzel eluálva) tisztítjuk, így 0,082 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 180-185 °C (bomlás).
30. példa:
[3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidinil]-foszfonsav-n-butil-észter-káliumsó.
0,115 ml diizopropil-etil-amint adunk 0,121 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 23 °C-on. Az elegyet lehűtjük -20 °C-ra, és 0,125 ml difenoxi-foszforil-kloridot adunk hozzá, és a kapott elegy 30 perces keverésével vegyes anhidridet képzünk.
0,216 g (S)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-n-butil-észter-káliumsót (lásd 34.A példa) oldunk 0,3 ml anizolban, és 0 °C-ra hütjük. Hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat, és a kapott elegyet 0 °C-on 1 órát keverjük. Az illékony anyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot petroléterrel és vízmentes dietil-éterrel eldörzsölve az (S)-(3-amino-2-oxo-1 -azetidinil)-foszfonsavbutil-észter trifluor-ecetsavas sóját kapjuk. Ezt 30 percig szívatjuk vákuumban, majd oldjuk 2 ml dimetil-formamidban, és 0 °C-ra való lehűtés után 0,5 ml diizopropil-etil-amint adunk hozzá. Az azetidin-származékhoz ezután hozzáadjuk a vegyes anhidridet tartalmazó reakcióelegyet.
Éjszakán át 0 °C-on keverjük, majd az illékony anyagokat vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kálium-ciklusú Dowex 50 x 2^100 gyantával töltött oszlopon vízzel kromatografáiva tisztítjuk, majd HP-20 gyantán (vízzel és 10% acetont tartalmazó vízzel eluálva) kromatografáljuk, így 0,130 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 178 °C (bomlás).
31. példa:
{3S-[3a(Z),4p]}-2-{[l-(2-Amino-4-tiazolil)-(hidroxi-metoxi-foszfinil)-4-metil-2-oxo-3-azetidinil]-amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav.
A) (3S-íra«íz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-dimetií-észter.
5,0 g (3S-írmwz)-3-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-4-metií-2-azetidinont oldunk 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban, lehűtjük -78 °C-ra inért atmoszférában, és 16 ml hexános 1,56 n n-butil-lítiurn oldatot adunk hozzá keverés közben. Néhány perc múlva hozzáadunk 3,0 ml dimetoxi-foszforilkloridot, és az elegyet - 78 °C-on 1,5 órát keverjük. Utána 100 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú foszfátpuffert és 100 ml telített nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, és az elegyet etii-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítva olajat kapunk, amelyet etil-acetát(dietil-éter)hexán elegyből kristályosítunk (5,2 g; olvadáspont 89-94 °C). A szilárd anyagot 125 g szilikagélen etii-acetáttal gyorsan eluálva kromatografáljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként, amelyet dietil-éter/pentán elegyből kristályosítunk. így 4,4 g 97,5-98,5 °C olvadáspontú anyagot kapunk.
B) (3S-tra«Jz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav-metil-észter-tiuróniumsó.
4,25 g (3S-transz)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-dimetil-észtert és 1,05 g tiokarbamidot 50 ml acetonitrilben nitrogénatmoszférában 24 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtésre a cím szerinti vegyület kikristályosodik, kiszűrjük, és hideg acetonitrillel majd dietil-észterrel mossuk. Vá-141
187 685 kulimban való szárítás után 4,68 g cím szerinti vegyületet kapunk porként, amelynek olvadáspontja 168-169 C.
C) (3S-íra«íz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav-metil-észter-káliumsó.
4,40 g (3S-transz)-(3-[(terc-butoxi-karboniI)amino]-4-metil-2-oxo-l-azetidinil}-foszfonsavmetil-észter-tiuróniumsó vizes oldatát átengedjük 110 ml kálium-ciklusú (0,7 mekv/ml) Dowex 50 x 2-400 ioncserélő gyantán. A vizet vákuumban eltávolítjuk, majd acetonitrillel felszuszpendáljuk, és az oldószer csökkentett nyomáson végzett eltávolításával félszilárd maradékot kapunk. Aceton/ dietil-éter eleggyel majd dietil-éterrel eldörzsölve 3,83 g cím szerinti vegyületet kapunk porként.
D) (3S-/ra«.íz)-(3-Amino-4-metil-2-oxo-l-azetidinil)-foszfonsav-metil-észter-trifluor-ecetsavas só.
0,300 g (3S-íra«jz)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsavmetil-észter-káliumsót nitrogéngáz alatt felszuszpendálunk 0,3 ml vízmentes anizolban, lehűtjük 0-5 C közé, és keverés közben 3 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A trifluor-ecetsavat 1,25 óra keverés után melegítés nélkül vákuumban eltávolítjuk, és a maradék savat csökkentett nyomáson toluollal kiűzzük. A maradék olaj megszilárdul, és dietil-éterrel eldörzsölve porszerű anyagot kapunk.
E) {3S-[3a(Z),4B]}-2-{[ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[ 1 -(hid roxi-metoxi-foszfinil)-4-metil-2-oxo-3-azetidinil]-amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észter.
Vegyes anhidridet képzünk 0,544 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-{[2-(difenil-metoxi)-1,1-dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}-ecetsav (amely 0,4 ekvivalens izopropanolt tartalmaz) és 0,162 ml trietilamin 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, és jeges-metanolos fürdőben -24 ’C-ra lehűtött oldatához adott 0,242 ml difenoxi-foszforil-kloriddal. A reakcióelegyet a hütőfürdőben 20 percig keverjük, utána (3S-/ranjz)-(3-amino-4-metil-2oxo-l-azetidinil)-foszfonsav-metil-észter-trifluoracetát 5 ml vízzel készített oldatába öntjük, és az elegy pH-ját jeges fürdőben való hűtés közben 5%os kálium-hidrogén-karbonát oldattal 7-re állítjuk. Az anhidridet 4 ml tetrahidrofuránnal mossuk be a reakcióedénybe. Az elegyet 0-5 °C-on 3,5 órát és szobahőmérsékleten 2 órát keverjük, közben a pH-t 6,5-8,0 között tartjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel oldjuk, és a pH-t 1 n sósavoldattal 2-re állítjuk. A kapott csapadékot centrifugáljuk, vízzel mossuk, és megszárítjuk. A szilárd anyagot aceton/dietil-éter eleggyel és dietil-éterrel eldörzsöljük, és megszárítva 0,530 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely körülbelül 0,5 ekvivalens oldallánc savat tartalmaz.
F) {3S-[3a(Z),4B]}-2-{[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[ 1 -(hidroxi-metoxi-foszfinil)-4-metil-2-oxo-3-azetídinil]-amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav.
0,507 g (3S[3a(Z),4B]}-2-{[l-(2-amino-4-tiazoli l)-2—([ 1 -(hidroxi-metoxi-foszfinil)-4-metil-2-oxo3-azetídinil]-amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2metil-propionsav-(difenil-metil)-észtert felszuszpendálunk 3 ml vízmentes anizolban, nitrogénatmoszférában jeges fürdőben lehűtjük, és keverés közben 6 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, mire a szilárd anyag feloldódik. Az elegyhez 2 óra múlva 10 ml vízmentes toluolt adunk, és az oldószert vákuumban melegítés nélkül ledesztilláljuk. A maradék olaj megszilárdul, és háromszor eldörzsöljük dietil-éterrel. A port vízben szuszpendáljuk, és a pH-t híg kálium-karbonát oldattal 2,5-re állítva feloldjuk. Szűrés és vákuumban végzett bepárlás után a 2,8-ra emelkedett pH-t híg trifluor-ecetsavval 2,4-re állítjuk. A savas oldatot 100 ml HP-20on kromatografáljuk, és a terméket 10% aceton és 90% víz eleggyel eluáljuk. Az oldószer eltávolítása, majd dietil-éterrel való eldörzsölés és szárítás után 0,235 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 187,5-193 °C (bomlás).
32. példa:
(3S-[3a(Z),4B]}-[3-{[(2-Amino-4-tiazoliI)-a-(metoxi-imino)-acetil j-amino}-4-metil-2-oxo-1 -azetidinil]-foszfonsav-metil-észter-káliumsó.
0,055 g (3S-Zransz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav-metil-észter-káliumsót (lásd 31.C példa) oldunk 2 ml 06-98%-os hangyasavban, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így kálium-formiátot tartalmazó (3S-/ra«jz)-(3-amino-4-metil-2-oxo-l-azetidinil)foszfonsav-metil-észtert kapunk.
0,040 g (Z)-(2-amino-4-tiazoliI)-a-(metoxiimino)-ecetsavat és 0,028 ml trietil-amint oldunk
1,5 ml vízmentes dimetil-formamidban, jeges metanolos hűtőfürdőben -20 °C-ra hűtjük, és 0,041 ml difenoxi-foszforil-kloridot hozzáadva vegyes anhidridet képezünk. Körülbelül 30 percig keverjük - 15 °C és - 20 °C között, utána az elegyet hozzáadjuk az előbb előállított azetidinon-származék jeges fürdőben lehűtött vizes oldatához. Hozzáadunk 0,028 ml tietil-amint, és az elegyet hűtés közben 4,5 órát keverjük, majd hozzáadunk egy második adag vegyes anhidridet és trietil-amint, és éjszakán át 0-5 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, az olajos maradékot vízzel hígítjuk, és 1 óra 0-5 °C-on való állás után a szilárd anyagot (az oldallánc savat) kiszűrjük. A szűrletet 5 ml kálium-ciklusú Dowex 50 x 2-400 ioncserélő gyantán engedjük át, és 12 ml HP-20 gyantán kromatografáljuk. A 0,030 g cím szerinti vegyületet vízzel eluáljuk, és acetonitrillel megszilárdítjuk. Dietil-éterrel való eldörzsölés és szárítás után a cim szerinti vegyületet porként kapjuk.
Az analízis eredménye a C, ,H15N5O6PSK öszszegképletre:
számított: C % 31,80; H % 3,64; N % 16,86; mért: C % 32,30; H % 3,97; N % 16,05.
33. példa:
(3S[3a(Z),4B]}-{[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[l-hidroxi-metil-foszfinil)-4-metil-2-oxo-3-azetidinil]-amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-ecetsavdikáliumsó.
-151
187 685
A 31. példa szerinti eljárást követve, de a (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-{[2-(difenil-metoxi)-1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}-ecetsavat (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-{[2-(difenil-metoxi)-2-oxo-etoxi]-imino}-ecetsavval helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Az analízis eredménye a C12H,4NjO8P5K2 öszszegképletre:
számított: C % 28,97; H % 2,84; N % 14,08; P % 6,23;
mért: C % 26,15; H % 2,42; N % 11,54; P %
4,0.
34. példa:
{3S-[3a(Z),4B]}-2-{[ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[ 1 -(etoxi-hidroxi-foszfinil)-4-metil-2-oxo-3-azetidinil]-amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-dikáliumsó.
A) (3S-tranxz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-dietil-észter.
4,6 g (3S-/raníz)-3-[(terc-Butoxi-karbonil)amino]-4-metil-2-azetidinont oldunk 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és szárazjeges acetonos hűtőfürdőben nitrogéngáz alatt lehűtjük -78 °C-ra, majd 14,8 ml (1 ekvivalens) 1,56 mólos n-butil-lítium oldatot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük — 78 °C-on, utána hozzáadunk 3,97 g dietoxi-foszforil-kloridot, és még 1 órát keverjük. Az elegyet 60 ml telített nátrium-klorid oldatba öntjük, és 3 x 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot 125 g szilikagélen etilacetáttal eluálva kromatografáljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, és megszárítjuk. így 4,72 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 101-103,5 ’C.
B) (3S-íranxz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidinil}-foszfonsavetil-észter-káliumsó.
1,0 g (3S-?ra«sz)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-dietil-észtert oldunk 18 ml acetonitrilben, hozzáadunk 1,13 g (5 ekvivalens) tiokarbamidot, és az elegyet nitrogénatmoszférában 60 órát forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot átengedjük 50 ml kálium-ciklusú Dowex ioncserélő gyantával töltött oszlopon, majd a vizet vákuumban ledesztilláljuk az eluátumból, így a cím szerinti káliumsót kapjuk olajként. Az olajos maradékot vízzel 100 ml HP-20 gyantával töltött oszlopba mossuk, és vízzel eluáljuk. Liofilizálás után 0,560 g cím szerinti vegyületet kapunk porszerű anyagként.
C) (3S-íranxz)-(3-Amino-4-metil-2-oxo-1 -azetidinií)-foszfonsav-etil-észter, trifluor-ecetsavas só.
0,500 g (3S-íranxz)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)16 amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-etilészter-káliumsó 5 ml anizollal készült szuszpenzióját jeges metanolos hűtőfürdőben —24 ’C-ra hűtjük, és 10 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet -24’Cés —12 ’C közötti hőmérsékleten 3 órát keverjük, majd vízmentes toluollal hígítjuk, és az oldószert vákuumban 19 ’C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradék olaj megszilárdul, és dietil-éterreí néhányszor eldörzsölve 0,815 g cím szerinti vegyületet kapunk porként.
D) {3S-[3a(Z),4B]}-2-{[ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[l-(etil-hidroxi-foszfinil)-2-metil-4-oxo-3-azetidinil]-amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észter, káliumsó.
0,230 g 1-hidroxi-benztriazol és 0,750 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-{[2-(difenil-metoxi)-1,1-dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}-ecetsav 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 0 ’C-ra hűtjük, és 0,310 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet 0 ’C-on 30 percig keverjük. 0,793 g (3S-íranxz)-(3-amino-4-metil-2-oxo-lazetidinil)-foszfonsav-etil-észter-(trifluor-acetát)ot 5 ml vízmentes dimetilformamidban 0,151 g (1 ekvivalens) trietil-aminnal elegyítünk, és hozzáadjuk az előbbi reakeióelegyhez; a pH-t szükség esetén trietil-amin hozzáadásával 6,5 és 7,0 között tartjuk. A reakcióelegyet 0 ’C-on 30 percig és utána szobahőmérsékleten még 16 óráig keverjük. A reakcióelegy pH-ja 5,4-re esik, és trietil-aminnal viszszaállítjuk 6,8-ra. További adag aktív észtert készítünk; 0,230 g 1-hidroxi-benztiazol és 0,750 g (Z)-(2amino-4-tiazolil)-a-{[2-(difenil-metoxi)-1,1 -dimetil2-oxo-etoxi]-iminoj-ecetsav 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét 0 ’C-ra hűtjük, és 0,310 g Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimiddel elegyítjük. Az elegyet 0 ’C-on 30 percig keverjük, és hozzáadjuk a (3S-íran5z)-(3-amino-4-metil-2-oxo-lazetidinil)-foszfonsav-etil-észter-(trifluor-acetát)ot tartarlmazó elegyhez. Az elegyet szobahőmérsékleten további 18 órát keverjük, közben a pH-t
6,5 és 7,0 között tartjuk. A kivált diciklohexilkarbamidot kiszűrjük, és a dimetil-formamidot vákuumban eldesztilláljuk. A maradék olajat 6 ml vízben oldjuk, és az oldatlan diciklohexil-karbamidot leszűrjük. Az oldatot 75 ml kálium-ciklusú Dowex 50 x 2-400 ioncserélő gyantával töltött oszlopra öntjük, vízzel eluáljuk, és 0,720 g nyers káliumsót kapunk. A káliumsót 4 ml vízben oldjuk, és 100 ml vizes HP-20 gyantával töltött oszlopra öntjük. Egymás után vízzel, 10% acetont tartalmazó vízzel, 20% acetont tartalmazó vízzel és végül 30% acetont tartalmazó vízzel eluáljuk, így 0,228 g cím szerinti vegyületet kapunk.
E) {3S-[3a(Z),4B]}-2-{[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[l-(etoxi-hidroxi-foszfinil)-4-metil-2-oxo-3-azetidinil]-amino}-2-oxo-etiIidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-dikáliumsó.
0,220 g {3S[3a(Z),4B]}-2{[l-(2-amino-4-tiazolil)2-{[ 1 -(etoxi-hidroxi-foszfinil)-4-meti 1-2-OXO-3-azetidinil]-amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észter, káliumsót szuszpendálunk 10 ml vízmentes anizolban, és jeges fürdőben nitrogéngáz alatt 0 ’C-ra hűtjük. Hozzáadunk 15 ml desztillált trifluor-ecetsavat, és 0 ’C-on
-161
187 685
3,5 órát keverjük. A reakcióelegyet 25 ml desztillált toluollal hígítjuk, és az oldószereket vákuumban melegítés nélkül eldesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot 4 ml vízben oldjuk, és a pH-t híg káliumhidrogén-karbonát oldattal 6,8-ra állítjuk, majd az oldatot 100 ml HP-20 gyantával töltött oszlopra öntjük. Vízzel való eluálás, majd ezt követő liofilizálás után 0,158 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
A magmágneses rezonanciaspektrum (D2O) azt mutatja, hogy az anyag dietil-éterát. A fluor-analízis 6,1% kálium-(trifluor-acetát) jelenlétét jelzi.
Az analízis eredménye a C,5H20N5O8PSK2 öszszegképletre:
számított: C % 33,39; H % 3,74; N % 12,98; mért: C % 27,54; H % 3,18; N % 7,81; F %
12,07.
35. példa:
{3S-[3a(Z),4B]}-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-metil-4-oxo-1 -azetidinil]-foszfonsav-etil-észter-káliumsó.
0,222 g 1-hidroxi-benztriazol és 0,292 g (Z)-(2amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav 6 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát lehűtjük 0 °C-ra, és hozzáadunk 0,329 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet, majd 0 ’C-on 30 percig keverjük. 0,520 g (3S-írunjz)-(3-amino-4-metil-2-oxo-1 -azetidinil)-foszfonsav-etil-észter-(trifluor-acetát)-ot (lásd 41.C példa) 4 ml vízmentes dimetilformamidban 0 °C-on 0,146 g (1 ekvivalens) trietilaminnal elegyítünk, és az oldatot hozzáadjuk az előbbi reakcióelegyhez, miközben a pH-t szükség esetén trietil-amin adagolásával 6,5 és 7,0 között tartjuk. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percig keverjük, és utána szobahőfokon még 18 órát. A dimetilformamidot vákuumban 30 °C-on ledesztilláljuk, és a maradékot 4 ml vízzel oldjuk. Az oldatlan diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és az oldatot 50 ml kálium-ciklusú Dowex 50 x 2-400 gyantával töltött oszlopra öntjük, és vízzel eluálva 0,310 g káliumsót kapunk. A káliumsóból 0,300 g-ot 75 ml HP-20 gyantával töltött oszlopra öntünk fel vízben. A vízzel végzett eluálás után 0,130 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 154-156 °C (bomlás).
Az analízis eredménye a Cl2H11N5O6PSK • 1 H2O összegképletre:
számított: C % 32,09; H % 4,31; N % 15,59; P % 6,9;
mért: C % 32,09; H % 4,17; N % 15,37; P %
6,9.
36. példa {3S-[3a(Z),4B]}-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-l-azetidinilj-foszfonsav-dietilészter.
A) (3S-írű/m)-3-Amino-4-metil-2-oxo-1 -azetidinil)-foszfonsav-dietil-észter-trifluor-ecetsavas só.
1,0 g (3S-/rawjz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-dietil-észtert (lásd 41.A) példa) szuszpendálunk 10 ml vízmentes anizolban, és jeges fürdőben nitrogéngáz alatt 0 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 15 ml desztillált trifluor-ecetsavat, és 0 °C-on még 3,5 órát keverjük.
5 A reakcióelegyet 25 ml desztillált toluollal hígítjuk, és az oldószereket vákuumban melegítés nélkül ledesztillálva szilárd anyagot kapunk. Ismételten 2 x 25 ml toluolt adunk hozzá, és vákuumban ledesztílláljuk, majd a kapott szilárd anyagot 30 ml 10 vízmentes dietil-éterrel eldörzsöljük. A szilárd anyagot vákuumban szobahőmérsékleten megszárítva 1,0 g cím szerinti sót kapunk.
B) {3S-[3a(Z),4B]}-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo15 -azetidinilj-foszfonsav-dietil-észter.
0,475 g 1-hidroxi-benztriazol és 0,624 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsavat oldunk 12 ml vízmentes dimetil-formamidban, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd 1,053 g diciklohe20 xil-karbodiimidet adunk hozzá, és 0 °C-on 30 percig keverjük. 1,05 g (3S-/rűmz)-(3-Amino-4-metil2-oxo-1 -azetidinil)-foszfonsav-dietil-észter-trifluor-ecetsavas sót 8 ml dimetil-formamidban 0,303 g (1 ekvivalens) trietil-aminnal elegyítünk, és az oldatot hozzáadjuk a fenti reakcióelegyhez. A pH-t szükség szerint adagolt trietil-aminnal 6,5 és 7,0 között tartjuk. A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on, és utána éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A dimetil-formamidot vákuumban 30 °C-on ledesz30 tilláljuk, és a maradékot 6 ml etil-acetátban oldjuk, és 250 ml CC-4 szilikagéílel töltött oszlopra öntjük. A 10% etanolt tartalmazó etil-acetáttal majd 25% etanolt tartalmazó etil-acetáttal végzett eluálás után 0,380 g olajos maradékot kapunk. A mara35 dédkot etil-acetátból kétszer kristályosítjuk, így 0,110 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 110-112 “C.
Az analízis eredménye a CJ4H22N5SPO6 összegképletre* számított: C % 40,09; H % 5,29; N % 16,70; P % 7,4;
mért: C % 39,86; H % 5,26; N % 16,61; P %
7,4.
37. példa:
{3S-[3-a(Z),4a]}-2-{[ 1 -(2- Amino-4-tiazolil)-2-{[ 1 -(hidroxi-metoxi-foszfinil)-4-metil-2-oxo-350 -azetidinil]-amino}-2-oxo-etilídén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav, dikáliumsó.
A) (3S-císz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-aminoj-4-metil-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav-dimetil-észter.
0,918 g (3S-czsz)-3-[(terc-Butoxi-karbonil)amino]-4-metil-2-azetidinont oldunk 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban, lehűtjük inért atmoszférában -78 °C-ra, és 3 ml 1,56 mólos n-butil-litium oldatot adunk hozzá keverés közben. Az elegyhez θθ 30 perc keverés után 3,0 ml dimetoxi-foszforilkloridot adunk, és az elegyet -78 ’C-on 2 órát keverjük. Hozzáadunk 20 ml telített nátrium-klorid oldatot, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 3 x 30 ml etil-acetáttal extraháljuk.
_ Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton
-171
187 685 szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztillálva olajat kapunk. Az olajat 4 ml etil-acetátban oldjuk, és 34 g szilikagéllel töltött oszlopon etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk, így 0,875 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B) (3S-cwz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4metil-2-οχο-1 -azetidinilj-foszfonsav-metil-észter, káliumsó.
0,848 g (3S-c«z)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav-dimetil-észtert és 0,210 g tiokarbamidot 8 ml acetonitrilben 18 órát forralunk nitrogén atmoszférában viszszafolyó hűtő alatt. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot átengedjük egy 50 ml kálium-ciklusú Dowex ioncserélő gyantával töltött oszlopon, majd ezt követen a vizet vákuumban eltávolítjuk az eluátumból, így kapjuk a káliumsót olajként. Az olajos maradékot vízben egy 70 ml HP-20 gyantával töltött oszlopra öntjük. Vízzel való eluálás, a víz vákuumban történő eltávolítására, és a maradék acetonnal végzett eldörzsölése után 0,380 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
C) (3S-rüz)-(3-Amino-4-metil-2-oxo-1 -azetidinil)-foszfonsav-metil-észter, trifluor-ecetsavas só.
0,350 g (3S-cwz)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav-metil-észter, káliumsó 3 ml anizöllal készített szuszpenzióját jeges metanolos fürdőben —24 ’Cra hűtjük, és 6 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet 1,5 órát keverjük -24 ’C-on, 10 ml vízmentes toluollal hígítjuk, és az oldószereket vákuumban 19 ’C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten eldesztilláljuk. A maradék olaj megszilárdul, és dietil-éterrel néhányszor eldörzsölve 0,352 g cím szerinti vegyületet kapunk.
D) {3S-[3a(Z),4a]}-2-{[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[1 -(hidroxi-metoxi-foszfinil)-4-metil-2-oxo-3-azetidinil]-amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-(difenií-metil)-észter, káliumsó.
0,331 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-ct-{[2-(difenilmetoxi)-1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}-ecetsav,
0,110 g N-hidroxi-benztriazol-hidrát és 0,148 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 4 ml dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 1,5 órán át való keverésével aktív észtert készítünk. 352 g (3S-cwz)(3-Amino-4-metil-2-oxo-1 -azetidinil)-foszfonsav-metil-észter-tpfluor-ecetsavas sót oldunk 5 ml dimetil-formamidban, a pH-t trietil-aminnal 6,5-re állítjuk, hozzáadjuk az előbbi elegyhez, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, a maradékot vízben oldjuk, a pH-t híg kálium-hidrogén-karbonát oldattal 6,5-re állítjuk, és az elegyet megszűrjük a diciklohexil-karbamidtól. Az oldatot 75 ml kálium-ciklusú Dowex 50 x 2-400 ioncserélő gyantával töltött oszlopon vízzel eluálva kromatografáljuk, így 0,148 g nyers káliumsót kapunk. A káliumsót vízben 100 ml HP-20 gyantával töltött oszlopra engedjük. Az oszlopot 500 ml víz és 500 ml aceton/víz (1:1) gradienssel eluálva 0,072 g cím szerinti vegyülethez jutunk szilárd anyagként.
E) {3S-[3a(Z),4a]}-2-{[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[l-(hidroxi-metoxi-foszfiniI)-4-metil-2-oxo-3-azetidinil]-amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav, dikáliumsó.
0,058 g {3S-[3a(Z),4a]}-2-{[l-(2-amino-4-tiazoIiI)-2-{[ 1 -(hidroxi-metoxi-foszfinil)-4-metiI-2-oxo3-aze-tidinil]-amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észtert szuszpendálunk 2 ml anizolban, jeges metanolos fürdőben -24 ’C-ra hűtjük, és 4 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet - 24 ’C-on 2,5 órát keverjük, majd 10 ml vízmentes benzollal hígítjuk; az oldószert vákuumban 19 ’C-on vagy alacsonyabb hőmérsékleten eldesztilláljuk. A maradék olajat 4 ml vízben oldjuk, és a pH-t híg kálium-hidrogénkarbonát oldattal 6,8-ra állítjuk. Az oldatot 30 ml HP-20 gyantával töltött oszlopra engedjük, és vízzel eluáljuk. Liofilizálással 0,026 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
38. példa:
{3S-[3a(Z),4a]}-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-metil-4-oxo-1 -ezetidinilj-foszfonsav-metil-észter-káliumsó.
0,092 g 1-hidroxi-benztriazol és 0,121 g (Z)-(2amino-4-tiazoliI)-a-(metoxi-imino)-ecetsav 2,5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát jeges hütőfürdőben 0 ’C-ra hütjük, és 0,124 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 ’C-on 30 percig keverjük. Közben 0,276 g (3S-c wz)-(3-amino-4-metil-2-oxo-1 -azetidinil)-foszfonsav-metil-észter, trifluor-ecetsavas sót (lásd
44.C példa) elegyítünk 2,5 ml dimetil-formamidban 0,061 g (1 ekvivalens) trietil-aminnal, és hozzáadjuk a reakcióelegyhez. A reakcióelegy pH-ját 6,5 és 7 között tartjuk trietil-amin igény szerinti adagolásával. A reakcióelegyet 0 ’C-on 30 percig keveijük, és utána még 18 órát szobahőmérsékleten. A dimetilformamidot vákuumban 30 ’C-on eldesztilláljuk, és a maradékot 5 ml vízben oldjuk, majd az oldatlan diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. Az oldatot 40 ml kálium-ciklusú Dowex 50 x 2-400 ioncserélő gyantával töltött oszlopra engedjük, és vízzel eluálva 0,210 g nyers káliumsót kapunk. Az anyagból 0,200 g-ot vízben oldva 40 ml HP-20 gyantával töltött oszlopra öntünk. Vízzel végzett eluálás és liofilizálás után 0,118 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
Az analízis eredménye a CnH^NsSPOJC · 0,75 H2O összegképlete:
számított : C % 30,78; H % 3,88; N % 16,32; P % 7,2; mért: C % 30,78; H % 3,85; N % 16,12; P % 7,3.
39. példa [3S(Z)]-P-[3-{[2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidinil]-N-propil-foszfonamidsav-káliumsó.
A) (S)-P-{3-[(BenziIoxi-karbonil)-amino]-2-oxo-l-azetidinil}-N-propil-foszfonamidsav-metil-észter.
5,0 g (S)-3-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-2-azetidinont oldunk 140 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és szárazjeges acetonos hütőfürdőben
-18187 685
- 78 °C-ra hűtjük nítrogéngáz alatt. Az elegyet 14,2 ml (1 ekvivalens) 1,56 mólos hexános n-butil-lítium oldattal elegyítjük, és 30 percig - 78 ’C-on keverjük. Hozzáadunk 3,38 g metoxi-foszforil-dikloridot, és az elegyet 1 órán át - 78 °C-on keverjük, majd 2,68 g (2 ekvivalens) desztillált n-propil-amin hozzáadása után - 78 ’C-on még 2 órát keverjük. A reakcióelegyet 150 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú foszfátpufferral elegyítjük, hagyjuk 5 °C-ra felmelegedni, és 3 x 125 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. Az olajos maradékot 60 ml acetonitrilben oldjuk, és 500 g szilikagéllel töltött oszlopon acetonitrillel eluálva kromatografáljuk. Az oldószer vákuumban végzett eltávolítása után 4,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 121-123 ’C.
B) (S)-P-{3-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 -szetidinil}-N-propil-foszfonamidsav-aniliniumsó.
3,0 g (S)-P-{3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2oxo-l-azetidinil}-N-propil-foszfonamidsav-metilészter-káliumsót oldunk 30 ml desztillált diklórmetánban, és jegps hütőfürdöben nítrogénatmoszférában 0-5 ’C-ra hűtjük. Hozzáadunk 6,88 g bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, és az elegyet 0 ’C-on 30 percig keverjük. Utána 3,9 g (trimetil-szilil)-bromídot adunk hozzá, és az elegyet 3 órán át 0-5 ’C hőmérsékleten keverjük. Az oldószert és a feleslegben lévő bisz(trimetil-szilil)-acetamidot és (trimetilszilil)-bromidot vákuumban ledesztilláljuk. Az olajat 3 x 20 ml toluollal oldjuk, és a toluolt vákuumban ledesztilláljuk, így halvány sárgásbarna maradékot kapunk. A maradékot 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és 1,57 g (2 ekvivalens) desztillált anilint adunk hozzá 15 ml vízmentes etanolban; az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldószereket vákuumban, eltávolítva olajos maradékot kapunk, amelyet 100 ml acetonitrilben oldunk 80 ’C-ra melegítve. A meleg acetonitriles oldatot szűrjük, és éjszakán át -10 ’C-os fagyasztószekrényben hagyjuk állni. A cím szerinti vegyület kikristályosodik; 2,65 g anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 186-190 ’C (bomlás).
C) (S)-P-(3-Amino-2-oxo-1 -azetidinil)-N-propil-foszfonamidsav.
2,5 g (S)-P-{3-[(benziloxi-karboniI)-amino]-2oxo-l-azetidinil}-N-propíl-foszfonamidsav-anIíniumsót oldunk 15 ml metanolban, és hozzáadjuk 1,25 g előhidrogénezett 10%-os palládiumos csontszén 50 ml metanollal készített szuszpenziójához. Az elegyet hidrogénatmoszférában 30 percig élénken keverjük, a gázteret friss hidrogénnel töltjük fel, és további 1 órát keverjük az elegyet. A katalizátort Celit-ágyon át kiszűrjük egy Millipore szűrőn, és az oldószert vákuumban ledesztillálva 0,78 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
D) [3S(Z)]-P-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-l-azetidinil]-N-propil-foszfonamidsav-káliumsó.
Vegyes anhidridet készítünk 0,053 g (Z)-(2amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav és 0,0268 g trietil-amin 2 ml vízmentes dimetil-formamidban nitrogénatmoszféra alatt való elegyítésével, majd a jeges fürdőben 0 ’C-ra lehűtött elegyhez 0,0777 g difenoxi-foszforil-klorid hozzáadásával, és 1 órán át 0 ’C-on való keverésével. 0,050 g (S)-P-(3amino-2-ox-l-azetidinil)-N-propil-foszfonamidsavat 2 ml dimetil-formamidban 0,0244 g trietilaminnal elegyítünk, lehűtjük 0 ’C-ra, és nitrogéngáz alatt keverjük. A vegyes anhidridet hozzáadjuk, és 6 órán át 0 ’C-on és utána éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk, olajos maradékot kapunk. A maradékot 2 ml vízben oldjuk, és 10 ml kálium-ciklusú Dowex 50 x 2-400 ioncserélő gyantával töltött oszlopra öntjük. Vízzel eluálva, 0,122 g nyers káliumsót kapunk. A káliumsót 2 ml vízben oldjuk, és 15 ml HP-20 gyantával töltött oszlopra öntjük. Vízzel eluálva, és a vizet vákuumban eltávolítva üvegszerű maradékot kapunk, amelyet acetonnal eldörzsölve 0,024 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 185 ’C (bomlás).
Az analízis eredménye a Cj2H,8N6SPO5K 0,75 H2O összegképletre: számított: C % 32,64; H % 4,44; N % 19,04; mért: C % 32,64; H % 4,63; N % 19,01.
40. példa:
{3S-[3a(Z),43]}-2-{[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2{( 1 -{[(2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi)-metoxi]-metoxi-foszfinil}-2-metil-4-oxo-3-azetidinil]-amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav.
A) (3S-írö«sz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-l-azetidinil}-foszfonsav-etil-észter-káliumsó.
2,0 g (3S-írű«sz)-3-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-4-metil-2-azetidinon 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 ’C-on 6,40 ml (0,011 mól) 1,72 n n-butil-lítium oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 perc múlva 1,31 ml (0,011 mól) etoxi-foszforil-diklorid 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk -78 ’C-on, és 1 órát keverjük. A kapott elegyet utána élénk keverés közben 0 ’C-on 100 ml 0,36 n 6 pH-jú kálium-foszfátpuffer és 100 ml dioxán elegyébe öntjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, és utána éjszakán át 5 ’C-on hagyjuk állni. Az illékony anyagokat ledesztilláljuk, majd ΗΡ-20-οη kromatografálva (eluálás vízzel, 10% acetont tartalmazó vízzel, 20% acetont tartalmazó vízzel és végül 40% acetont tartalmazó vízzel) 1,61 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B) (3S-fr£W«z)-{3-[(terc-Butoxi-karbonÍl)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsavetil-észter-(tetrabutil-ammónium)-só.
1,61 g (3S-íransz)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav-etil-észter-káliumsóhoz hozzáadjuk 3,40 g (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfát 100 ml vízzel készült oldatát, amelynek pH-ját előzetesen kálium-hidrogén-karbonáttal 6,3-ra állítottuk. A vizes oldatot utána 8 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátriumszulfáton szárítjuk, és az illékony anyagokat ledesztillálva viszkózus olajat kapunk. Ezt petroléterrel
-191
187 685 és dietil-éterrel eldörzsölve viaszos szilárd anyagként 1,85 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A (tetrabutil-ammónium)-sót tovább tisztítjuk ΗΡ-20-οη oszlopkromatografálva (eluálás vízzel, 10% acetont tartalmazó vízzel, 20% acetont tartalmazó vízzel és végül 40% acetont tartalmazó vízzel), így 1,21 g cím szerinti vegyületet kapunk.
C) (3S-írazi5z)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav-metil-észter-(tetrabutil-ammónium)-só.
2,055 g (3S-Zraniz)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav-metil-észter-káliumsóhoz (lásd 37.c példa) hozzáadjuk 2,32 g (tetrabutil-ammónium)-hidrogénszulfát 25 ml vízzel készített oldatát, amelynek pHját kálium-hidrogén-karbonáttal előzetesen 6,3-ra állítottuk. A vizes oldatot utána 9 x 25 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat utána nátrium-szulfáton szárítjuk, és az illékony anyagokat ledesztilláljuk, így viszkózus olajat kapunk. Petroléterrel és dietil-éterrel való eldörzsölés után 2,95 g cím szerinti vegyületet kapunk viaszos szilárd anyagként.
D) (3S-/ra«5z)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-l-azetidinil}-foszfonsav-metil-észter-[(2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi)-metil]-észter.
1,12 g (3S-fransz)-{3[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metiI-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav-etil-észter-(tetrabutil-ammónium)-só és 0,59 ml (pivaloiloxi-metil)-klorid 21 ml 1,1,1-triklór-etánnal készült oldatát éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 0,297 ml dimetil-szulfátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órát keverjük.
Hasonló módon 3,22 g (3S-/ran.$z)-{3-[(tercbutoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-metil-észter-(tetrabutil-ammónium)-só 60 ml 1,1,1-triklór-etánnal készített oldatát reagáltatjuk egymást követően 1,8 ml (pivaloiloximetil)-kloriddal és 0,88 ml dimetil-szulfáttal.
A nyers reakcióelegyeket egyesítjük és egyszer 90 ml 6 pH-jú foszfátpufferral extraháljuk. A vizes réteget utána háromszor extraháljuk etil-aeetáttal. Az egyesített szerves rétegeket nátrium-klorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd ezt követően szilikagélen oszlopkromatografálunk (eluálás 45% etilacetátot tartalmazó hexánnal majd 100% etilacetáttal), így 2,60 g cím szerinti vegyületet kapunk.
E) {3S-[3a(Z),43]}-2-{[ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[ 1 -{[(2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi)-metoxi]-metoxi-foszfinil}-2-metil-4-oxo-3-azetidinil]-amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észter.
0,115 ml diizopropil-etil-amint adunk 0,264 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-{[2-(difenil-metoxi)-1,1-dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}-ecetsavhoz 2 ml acetonitrilben szobahőmérsékleten. Az elegyet —20 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 0,124 ml difenoxi-foszforil-kloridot, és a kapott elegyet 30 percig keverjük a vegyes anhidrid képzése céljából.
0,245 g (3S-trun.vz)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav20
-metil-észter-[(2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi)-metil]-észtert oldunk 0,3 ml anizolban, és 0 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat, és a kapott elegyet 0 'C-on 1 órát keverjük. Az illékony anyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot petroléterrel és dietil-éterrel eldörzsölve a (3S-írűnsz)-(3-amino2-oxo-1 -azetidinil)-foszfonsav-metil-észter-(pivaloiloxi-metil)-észter trifluor-ecetsavas sóját kapjuk viszkózus olajként. Ezt 2 órán át szívatjuk vákuumban, 2 ml acetonitrilt adunk hozzá, és 0 ’C-ra való hűtés után 0,3 ml diizopropil-etil-aminnal elegyítjük. Utána hozzáadjuk az azetidinonhoz a vegyes anhidridet tartalmazó reakcióelegyet.
Ezután 2 órán át 5 °C-on keverjük, a reakcióelegyet vizes kálium-hidrogén-foszfát oldatba öntjük, és háromszor extraháljuk etil-aeetáttal. Az egyesített szerves rétegeket egyszer extraháljuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és egyszer vízzel. Nátrium-szulfáton való szárítás után az illékony anyagokat ledesztillálva a cím szerinti vegyületet nyers viszkózus olajként kapjuk.
F) {3S-[3a(Z),4p]}-2{[ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2{[ 1 -{[(2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi)-metoxi]-metoxifoszfinil}-2-metiI-4-oxo-3-azetidinil]-amino}-2oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav.
245 g E) pontban kapott terméket oldunk 1,5 ml anizolban, és lehűtjük 0 ’C-ra. Hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat, és a kapott elegyet 0 ’C-on 90 percig keverjük. Az illékony anyagokat ledesztilláljuk, toluolt adunk hozzá, és az illékony anyagokat ismét ledesztilláljuk. A maradékot víz/aceton elegyben oldjuk, és a pH-t tömény kálium-hidrogénkarbonát oldattal 6,5-re állítjuk. Az oldatot ΗΡ-20-οη oszlopkromatografáljuk (eluálás vízzel, 10% acetont tartalmazó vízzel, 20% acetont tartalmazó vízzel és 40% acetont tartalmazó vízzel), liofilizálás után 0,192 g anyagot kapunk, amely a cím szerinti vegyület káliumsója.
A káliumsót híg sósavoldattal pH 2,5-re savanyítjuk. Az elegyet ΗΡ-20-οη oszlopkromatografáljuk (eluálás vízzel, 10% acetont tartalmazó vízzel, 20% acetont tartalmazó vízzel, 40% acetont tartalmazó vízzel és 80% aceton és 20% víz elegyével), liofilizálás után 0,105 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 140 °C (bomlás).
41. példa:
{38-[3α(Ζ),4β]}-2-{[1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[l {[(2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi)-metoxi]-metoxi-foszfinil)-2-metil-4-oxo-3-azetidinil]-amino}-2-oxoetilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-káliumsó.
0,199 ml diizopropil-etil-amint adunk szobahőmérsékleten 0,519 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-{[2(difenil-metoxi)-1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}ecetsavhoz 3,5 ml dimetil-forrnamidban. Az elegyet -20 ’C-ra hűtjük, 0,217 ml difenoxi-foszforilkloridot adunk hozzá, és a kapott elegyet 30 percig keverjük a vegyes anhidrid képzése céljából.
0,443 g (S)-{3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2oxo-1 -azetidinil)-foszfonsav-[(2,2-dimetil-1 -oxopropoxi)-metil]-észtert (lásd 50. C példa) oldunk 5,2 ml dimetil-forrnamidban. A benziloxi-karbonil védőcsoportot 0,022 g palládiumosszén katalizátor jelenlétében katalitikus hidrogénezéssel eltávolít-201
187 685 juk. A reakcióelegyet nitrogéngáz alatt 0 °C-ra hűtjük. Utána 0,86 ml diizopropil-etil-amint adunk az azetidinonhoz, majd hozzáadjuk a vegyes anhidridet. Az elegyet éjszakán át 5 °C-on keverjük, és a reakcióelegyet vizes kálium-foszfát pufferba öntjük (a pH körülbelül 5). A vizes réteget négyszer extraháljuk etil-acetáttal, és a palládiumosszén katalizátort kiszűrjük.
Az egyesített etil-acetátos rétegeket vízzel nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel extraháljuk. Az etil-acetátos réteget nátrium-szulfáttal szárítjuk, és az illékony anyagokat eldesztillálva a cím szerinti vegyület nyers (difenil-metil)-észterét kapjuk.
A nyers (difenil-metil)-észtert 1,5 ml anizolban oldjuk, és 0 °C-ra hütjük. Hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat, és a kapott elegyet 0 °C-on 1 órát keverjük. Az illékony anyagokat eldesztilláljuk, a maradékhoz toluolt adunk, és az illékony anyagokat ismét eltávolítjuk. A maradékot petroléterrel és dietil-éterrel eldörzsöljük, és vákuummal leszívatjuk. Utána a maradékot víz/aceton elegyben oldjuk, és a pH-t vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal 6,5-re állítjuk. Az oldatot HP-20 gyantán oszlopkromatografáljuk (eluálás vízzel, 10,, acetont tartalmazó vízzel, 20% acetont tartalmazó vízzel, 30% acetont tartalmazó vízzel és végül 40% acetont tartalmazó vízzel), és liofilezés után 0,067 g cím szerinti vegyületet kapunk.
42. példa:
[3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxiimino)-acetil]-amino}-2-oxo-l-azetidinil]-foszfonsav-[(2,2-dimetoxi-1 -oxo-propoxi)-metil]-metilészter.
A) (S)-{3-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1azetidinil}-foszfonsav-metil-észter-káliumsó.
2,081 g (S)-3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2azetidinon 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát - 78 °C-ra hűtjük, és 6,25 ml 1,76 n n-butil-lítium oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 perc múlva - 78 °C-on hozzáadjuk 1,101 ml metoxi-foszforil-diklorid 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, és 1 órát keverjük. A kapott elegyet utána élénk keverés közben 100 ml 6 pH-jú foszfátpuffer és 100 ml dioxán 0 °C-os elegyébe öntjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órát keverjük, és utána éjszakán át 5 °C-on hagyjuk állni. Az illékony anyagok ledesztillálását követően HP-20 gyantával töltött oszlopon végzett kromatografálással (eluálás vízzel, 10% acetont tartalmazó vízzel, 20% acetont tartalmazó vízzel, 30% acetont tartalmazó vízzel és 40% acetont tartalmazó vízzel) 1,64 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B) (S)-{3-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 azetidinil}-foszfonsav-metil-észter-(tetrabutilammónium)-só.
(S)-{3-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 azetidinil}-foszfonsav-metil-észter-káliumsó vízzel (tetrabutil-ammónium)-ciklusú Dowex 50 x 2-400 gyantán végzett oszlopkromatografálásával, majd ezt követő liofilizálással 1,89 g cím szerinti vegyületet kapunk.
C) (S)-{3-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 azetidinil}-foszfonsav-((2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi)-metil]-észter-káliumsó.
1,89 (S)-{3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxol-azetidinil}-foszfonsav-metilészter-(tetrabutilammónium)-sót oldunk 68 ml 1,1,1-triklór-etánban. Az oldathoz 5,39 ml (klór-metil)-pivalátot adunk, és a kapott elegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az illékony anyagokat vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kálium-ciklusú Dowex 50 x 2-400 ioncserélő gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk, majd HP-20 gyantán (vízzel, 10% acetont tartalmazó vízzel, 20% acetont tartalmazó vízzel és 40% acetont tartalmazó vízzel eluálva) tisztítjuk. így 1,36 g cím szerinti vegyületet kapunk.
D) (S)-{3-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 azetidinil}-foszfonsav-[(2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi)-metil]-észter-metil-észter.
1,64 g (S)-{3-((benziloxi-karbonil)-amino]-2oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-[(2,2-dimetil-1 -oxopropoxi)-metil]-észter-káliumsót 30% acetont tartalmazó vízben hidrogén-ciklusú Amberlite IR-116 ioncserélő gyantával töltött oszlopon kromatografálva a megfelelő savat kapjuk, amelyet 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 0 °C-ra hűtünk. Az oldathoz addig adunk cseppenként diazometán oldatot, amíg halványsárga színeződés marad meg. Az illékony anyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon 50% etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatografálva tisztítjuk, így 1,04 g cím szerinti vegyületet kapunk diasztereomerek elegyeként.
E) [3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxiimino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav-[(2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi)-metil]-észtermetíl-észter.
0,115 ml diizopropil-etil-amint adunk 0,121 g (0,0006 mól) (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxiimino)-ecetsav 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 23 °C-on. Az elegyet —20 °C-ra hűtjük, és 0,125 ml difenoxi-foszforil-kloridot adunk hozzá, és a kapott elegyet 30 percig keverve vegyes anhidridet képzünk.
0,256 g (S)-{3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-[(2,2-dimetil-1 -oxopropoxi)-metil]-észter-metil-észtert oldunk 3 ml dimetil-formamidban.
A benziloxi-karbonil-védőcsoportot 0,128 g palládiumosszén jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el. A reakcióelegyet nitrogéngáz alatt 0 °C-ra hűtjük. Utána 0,5 ml diizopropil-etil-amint adunk az azetidinonhoz, majd ezt követően hozzáadjuk a vegyes anhidridet. Éjszakán át 5 °C-on keverjük, majd a reakcióelegyet 6 pH-jú foszfátpufferba öntjük. A vizes réteget etilacetáttal extraháljuk.
Az egyesített etil-acetátos rétegeket szűrjük, majd egyszer vízzel, egyszer nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és egyszer ismét vízzel mossuk. Az etil-acetátos réteget nátrium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk (eluálás 5% metanolt tartalmazó etil-acetáttal), így 0,078 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 100 ’C.
-211
187 685
A példákban előállított I általános képletű vegyületek és sóik
| Példa | R. | r2 | r3 | r4 |
| 1. | benziloxi-karbonil | H | metil | metoxi |
| 2. | benziloxi-karbonil | H | K | —OK |
| 3. | fenil-acetil | H | metil | metoxi |
| 4. | benziloxi-karbonil | H | K | metoxi |
| 5. | fenil-acetil | H | K | metoxi |
| 6. | A csoport | H | K | metoxi |
| 7. | A csoport | H | H | metoxi |
| 8. | A csoport | H | metil | metoxi |
| 9. | . benziloxi-karbonil | H | metil | metil |
| 10. | benziloxi-karbonil | H | K | metil |
| 11. | A csoport | H | metil | metil |
| 12. | fenil-acetil | H | K | metil |
| 13. | benziloxi-karbonil | H | etil | fenil |
| 14. | benziloxi-karboni 1 | H | K | fenil |
| 15. | A csoport | H | K | metil |
| 16. | A csoport | H | K | metoxi |
| 17. | fenil-acetil | H | K | fenil |
| 18. | A csoport | H | K | fenil |
| 19. | B csoport benzhidril-észter | H | K | metoxi |
| 20. | B csoport-K-só | H | K | metoxi |
| 21. | A csoport | H | H | hidroxil |
| 22. | benziloxi-karbonil | H | etil | etoxi |
| 23. | benziloxi-karbonil | H | K | etoxi |
| 24. | B csoport-K-só | H | K | etoxi |
| 25. | A csoport | H | H | etoxi |
| 26. | A csoport | H | K | —OCH2CH2F |
| 27. | A csoport | H | K | —och2cf3 |
| 28. | B csoport-K-só | H | K | —och2cf3 |
| 29. | B csoport-K-só | H | K | n-butoxi |
| 30. | A csoport | H | K | n-butoxi |
| 31. | B csoport | metil | H | metoxi |
| 32. | A csoport | metil | K | metoxi |
| 33. | C csoport-K-só | metil | K | metoxi |
| 34. | B csoport-K-só | metil | K | etoxi |
| 35. | A csoport | metil | K | etoxi |
| 36. | A csoport | metil | etil | etoxi |
| 37. | B csoport-K-só | metil | K | metoxi |
| 38. | A csoport | metil | K | metoxi |
| 39. | A csoport | H | K | n-propil-amino |
| 40 | B csoport | metil | metil | —OCO—tBu |
| 41. | B csoport-K-só | H | metil | — OCO—tBu |
| 42. | A csoport | H | metil | — OCO—tBu |
A csoport = (2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil;
B csoport = (2-amino-4-tiazolil)-a-(2-karboxi-propoxi-imino)-acetil; C csoport = (2-amino-4-tiazolil)-a-(karboxí-metoxi-imino)-acetil.
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az I általános képletű 2-oxo-l-(szubsztituált foszfinilj-azetidinek és sóik előállítására - a képletbenR, jelentése benziloxi-karbonil-csoport, fenilacetil-csoport, a-helyzetben (1-4 szénatomos alkoxi)-imino-; karboxi-(l-5 szénatomos alkoxi)imino- vagy benzhidriloxi-karbonil-(l-5 szénatomos alkoxi)-imino-csoporttal helyettesített aminotiazolil-acetil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcso22 port, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, fenilcsoport vagy55 összesen 2-5 szénatomos alkanoiloxi-csoport - azzal jellemezve, hogya) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott θθ esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport, R, és R2 a fenti jelentésű,a) egy IV általános képletű azetidinon-sót - R, és R2 a fenti jelentésű, M kation, előnyösen alkálifémion - egy V általános képletű aktivált foszfor-221187 685 származékkal - Act aktiváló csoport, előnyösen halogénatom, Rb 1-4 szénatomos alkilcsoport és Ra1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport - reagáltatunk, vagyβ) egy VII általános képletű N-szililezett azetidinont - R, és R2 a fenti jelentésű, Y, X és Z alkilcsoport vagy fenilcsoport, előnyösen metilcsoport V általános képletű aktivált foszforvegyülettel Act, Ra és Rb a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy γ) egy VIII általános képletű N-halogén-azetidinont - R, és R2 a fenti, X halogénatom - egy IX általános képletű foszfor-származékkel - Rd 1-4 szénatomos alkilcsoport és Rc 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport - reagáltatunk, vagyb) egy II általános képletű azetidinont - a képletben R2, R3 és R4 a tárgyi körben megadott - egy R,—OH általános képletű karbonsavval - R, a tárgyi körben megadott - vagy reakcióképes származékával, előnyösen savhalogenidjével vagy savanhidridjével reagáltatunk, és kívánt esetben bármely eljárással kapott I általános képletű vegyületet olyan I általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R3 hidrogénatom és/vagy R4 hidroxilcsoport; vagy 2-5 szénatomos alkanoiloxicsoport; kívánt és lehetséges esetben egy kapott 1 általános képletű vegyületet R3 és R4 jelentésén belül meghatározott más észterévé vagy sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége; 1982. 03. 29.)
- 2. Eljárás az I általános képletű 2-oxo-l-(szubsztituált foszfinil)-azetidinek és sóik előállítására - a képletbenR, jelentése benziloxi-karbonil-csoport, fenilacetil-csoport, a-helyzetben (1-4 szénatomos alkoxi)-imino-, karboxi-(l-5 szénatomos alkoxi)imino- vagy benzhidriloxi-karbonil-(l-5 szénatomos alkoxi)-imino-csoporttal helyettesített aminotiazolil-acetil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport vagy fenilcsoport - azzal jellemezve, hogya) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport, R, és R2 a fenti jelentésű,a) egy IV általános képletű azetidinon-sót - Rj és R2 a fenti jelentésű, M kation, előnyösen alkálifémion—egy V általános képletű aktivált foszforszármazékkal - Act aktiváló csoport, előnyösen halogénatom, Rb 1-4 szénatomos alkilcsoport és Ra 1-6 szénatomos alkilcsoport 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport - reagáltatunk, vagy ---9 (β) egy VH általános képletű N-szililezett azetidinont - R, és R2 a fenti jelentésű, Y, X és Z alkilcsoport vagy fenilcsoport, előnyösen metilcsoport V általános képletű aktivált foszforvegyülettel 5 Act, Ra és Rb a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy γ) egy VIII általános képletű N-halogén-azetidinont - R, és R2 a fenti, X halogénatom - egy IX általános képletű foszfor-származékkal - Rd 1-4 szénatomos alkilcsoport és Rc 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport - reagáltatunk, vagy b) egy II általános képletű azetidinont - a képletben R2, R3 és R4 a tárgyi körben megadott - egy jg R,—OH általános képletű karbonsavval - R, a tárgyi körben megadott - vagy reakcióképes származékával, előnyösen savhalogenidjével vagy savanhidridjével reagáltatunk, és kívánt esetben bármely eljárással kapott I általános képletű vegyüle2Q tét olyan I általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében
- 3 hidrogénatom és/vagy R4 hidroxilcsoport; kívánt és lehetséges esetben egy kapott I általános képletű vegyületet R3 és R4 jelentésén belül meghatározott más észterévé vagy sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. 03. 30.) 5 3. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás olyanI általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidrogénatom, R,, R3 és R4 az l. igénypont tárgyi körében meghatározottak, azzal jellemezve, hogy olyan azetidinon-származéko30 kát reagáltatunk, amelyek képletében R2 hidrogénatom. (Elsőbbsége: 1982. 03. 29.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése (Z)-[(2-amino-4-tiazo35 lil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-csoport, R2, R3 és R4 az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében R, ebben az igénypont4Q bán meghatározott. (Elsőbbsége: 1982. 03. 29.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj (Z)-[(2-amino-4-tiazolil)-a-(Ikarboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetil]-csoport, R2, R3 és R4 az 1. igénypontban meghatározott, azzal 45 jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében R, ebben az igénypontban meghatározott. (Elsőbbsége: 1982.03. 29.)
- 6. Eljárás hatóanyagként I általános képletű azetidinon-származékot vagy gyógyászatilag elfogad50 ható sóját - Rt, R2, R3 és R4 az 1. igénypontban meghatározott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordo55 zó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1982. 03. 29.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24892981A | 1981-03-30 | 1981-03-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU187685B true HU187685B (en) | 1986-02-28 |
Family
ID=22941310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU82959A HU187685B (en) | 1981-03-30 | 1982-03-29 | Process for preparing 2-oxo-1-/substituted phosphinyl/-azetidines |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0061765B1 (hu) |
| JP (1) | JPS57175196A (hu) |
| AT (1) | ATE15205T1 (hu) |
| AU (1) | AU557712B2 (hu) |
| CA (1) | CA1202024A (hu) |
| DE (1) | DE3265737D1 (hu) |
| DK (1) | DK142782A (hu) |
| ES (1) | ES510907A0 (hu) |
| GR (1) | GR75925B (hu) |
| HU (1) | HU187685B (hu) |
| IE (1) | IE52837B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ200155A (hu) |
| PH (3) | PH19170A (hu) |
| PT (1) | PT74672B (hu) |
| ZA (1) | ZA822147B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3366497D1 (en) * | 1982-01-22 | 1986-11-06 | Beecham Group Plc | Antibacterial agents, their preparation and use |
| DE3368266D1 (en) * | 1982-05-24 | 1987-01-22 | Squibb & Sons Inc | 2-oxo-1-(thiophosphonic or thiophosphinic)-azetidines |
| EP0127177B1 (en) * | 1983-05-31 | 1988-12-21 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | [[(3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)oxy]methyl]phosphinic acids |
| US4670554A (en) * | 1983-05-31 | 1987-06-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | ((3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)oxy)methyl)phosphinic acids |
| US4587051A (en) * | 1983-07-18 | 1986-05-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Desulfonation process for preparing 2-azetidinones |
| DE3587308T2 (de) * | 1984-12-20 | 1993-08-19 | Upjohn Co | Monobactame. |
| US4883869A (en) * | 1984-12-20 | 1989-11-28 | The Upjohn Company | Novel beta-lactams containing amino acid substituents |
| US4723002A (en) * | 1986-04-28 | 1988-02-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-(substituted phosphorous)-azetidinone antibacterials |
| MY110249A (en) * | 1989-05-31 | 1998-03-31 | Univ Florida State | Method for preparation of taxol using beta lactam |
| US5284865A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Holton Robert A | Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| KR950013578B1 (ko) * | 1993-04-10 | 1995-11-09 | 주식회사럭키 | 신규 티아(디아)졸 초산의 반응성 티오포스페이트 유도체 및 그의 제조방법 |
| IL161372A0 (en) | 2001-11-30 | 2004-09-27 | Bristol Myers Squibb Co | Crystalline solvates of paclitaxel |
| EP2755983B1 (en) | 2011-09-12 | 2017-03-15 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3511635A (en) * | 1967-08-04 | 1970-05-12 | Ethyl Corp | Herbicidal organophosphorus-nitrogen compositions and method using same |
| DK389080A (da) * | 1979-09-13 | 1981-03-14 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Fremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive cephalosporin-analoge carbacephemforbindelser eller farmaceutisk accepable salte deraf |
-
1982
- 1982-03-29 PH PH27070A patent/PH19170A/en unknown
- 1982-03-29 DE DE8282102646T patent/DE3265737D1/de not_active Expired
- 1982-03-29 NZ NZ200155A patent/NZ200155A/en unknown
- 1982-03-29 ZA ZA822147A patent/ZA822147B/xx unknown
- 1982-03-29 AU AU82126/82A patent/AU557712B2/en not_active Ceased
- 1982-03-29 EP EP82102646A patent/EP0061765B1/en not_active Expired
- 1982-03-29 ES ES510907A patent/ES510907A0/es active Granted
- 1982-03-29 GR GR67732A patent/GR75925B/el unknown
- 1982-03-29 CA CA000399592A patent/CA1202024A/en not_active Expired
- 1982-03-29 IE IE751/82A patent/IE52837B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 PT PT74672A patent/PT74672B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 DK DK142782A patent/DK142782A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-03-29 HU HU82959A patent/HU187685B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 AT AT82102646T patent/ATE15205T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-30 JP JP57052202A patent/JPS57175196A/ja active Granted
-
1984
- 1984-02-15 PH PH30251A patent/PH19181A/en unknown
- 1984-02-15 PH PH30252A patent/PH19664A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0061765B1 (en) | 1985-08-28 |
| ES8305000A1 (es) | 1983-03-16 |
| EP0061765A1 (en) | 1982-10-06 |
| ZA822147B (en) | 1983-02-23 |
| PT74672A (en) | 1982-04-01 |
| NZ200155A (en) | 1985-08-16 |
| AU557712B2 (en) | 1987-01-08 |
| CA1202024A (en) | 1986-03-18 |
| IE820751L (en) | 1982-09-30 |
| DK142782A (da) | 1982-10-01 |
| PT74672B (en) | 1983-11-08 |
| PH19181A (en) | 1986-01-23 |
| PH19664A (en) | 1986-06-09 |
| DE3265737D1 (en) | 1985-10-03 |
| ES510907A0 (es) | 1983-03-16 |
| JPS57175196A (en) | 1982-10-28 |
| JPH0451558B2 (hu) | 1992-08-19 |
| GR75925B (hu) | 1984-08-02 |
| AU8212682A (en) | 1982-10-07 |
| PH19170A (en) | 1986-01-16 |
| IE52837B1 (en) | 1988-03-16 |
| ATE15205T1 (de) | 1985-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4631150A (en) | Process for the preparation of penems | |
| EP0058317B1 (en) | Process for the preparation of 2-penem compounds | |
| KR100331212B1 (ko) | 염기성 치환기를 갖는 비닐-피롤리디논 세파로스포린 | |
| HU187685B (en) | Process for preparing 2-oxo-1-/substituted phosphinyl/-azetidines | |
| DE2760320C2 (hu) | ||
| HU182017B (en) | Process for preparing 6-substituted thia-aza-derivatives | |
| EP0013662A1 (en) | 2-Penem compounds, a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| EP0008514B1 (en) | Beta-lactam anti-bacterials, compositions containing them and a process for their preparation | |
| US4478749A (en) | 2-Oxo-1-(substituted phosphorous)azetidines | |
| JP3994011B2 (ja) | ビニル−ピロリジノンセファロスポリン誘導体の新規な調製方法 | |
| CS247168B2 (en) | Method of new carbapenem derivatives production | |
| US4282150A (en) | 2,6-Disubstituted penem compounds | |
| US4820815A (en) | Azetidinone N-phosphonomethyl esters | |
| HU192985B (en) | Process for producing amino-/lower/-alkyl-penem-compounds | |
| GB2137203A (en) | Improvements in or relating to a process for producing b-lactam compounds | |
| NO169716B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske beta-laktam-karboksylsyrer | |
| EP0127177B1 (en) | [[(3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)oxy]methyl]phosphinic acids | |
| JPH0853404A (ja) | ４，４−ジアルキル−２−アゼチジノン類の新規中間体 | |
| IE920870A1 (en) | Novel 4-substituted azetidinones as precursors to¹2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method¹of producing them | |
| EP0611115B1 (en) | Preparation of beta-lactam compounds, and intermediates therefor | |
| EP0061205B1 (en) | 2-penem compounds; a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US4374065A (en) | Antibacterial agents of the β-lactam type | |
| US4461727A (en) | 4-Acylthioazetidinone intermediates for antibacterial agents | |
| KR19990077266A (ko) | 이소옥사세펨 유도체 | |
| US4406834A (en) | 2,6 Disubstituted penems and intermediates therefor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |