HU187568B - Process for producing 2-oxo-1-figure bracket-square bracket-bracket-substituted sulfonyl-bracket closed-amino-square bracket closed-carbonyl-figure bracket closedazetidines - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás β-laktám típusú antibiotikumok egy új családjának előállítására.

Megállapítottuk, hogy a β-laktám mag biológiailag aktiválható a magban lévő nitrogénatomhoz kapcsolódó (a) általános képletű szubsztituenssel.

Az 1 -helyzetben (a) általános képletű szubsztituenst és a 3-helyzetben valamilyen acil-aminoszubsztituenset tartalmazó β-laktámok (és ezek sói) egy sor gram-negatív és gram-pozitív baktérium ellen hatásosak.

A találmány szerinti β-laktám típusú antibiotikumok új családjának tagjait az I általános képlettel szemléltetjük.

Az előbb leírt, az 1-helyzetben (a) általános képletű szubsztituenst és a 3-helyzetben valamilyen acil-amino-szubsztituenst tartalmazó β-laktámokon kívül a jelen találmány az 1-helyzetben (a) általános képletű szubsztituenst és a 3-helyzetben amino-szubsztituenst tartalmazó II általános képletű β-laktámokra is vonatkozik. Ezek a vegyületek a megfelelő 3-(acil-amino)-származékok előállítására használható intermedierek.

Az I általános képletben - és a találmány további leírása során - használt jelölések jelentése a következő:

R jelentése 1^4 szénatomos alkiiesoport, aminocsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, imidazolilcsoport, adott esetben 4-helyzetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített dioxo-piperazinilcsoport, oxopirrolidinilcsoport, adott esetben 3-helyzetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal, (1—4) szénatomos alkoxi)-karbonilamino-csoporttal, aminocsoporttal, 1-5 szénatomos alkilidén-, fenil-(l—4 szénatomos alkiIidén)-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil- vagy amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített oxo-imidazolidin-l-il-csoport vagy —NR_aR_b általános képletű csoport, amelyben R_a és R_b jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egyikük hidrogénatom és a másik fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-, amino-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, (2-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-, karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-5 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-, 2-oxo-imidazolidin-l-il-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil)karbonil-amino-(l-4 szénatomos alkil)-, piridil-, tiazolil-, tiadiazolil-, 2-oxo-oxazolidinilvagy 2-oxo-imidazolidinil-csoport;

R, jelentése hidrogénatom vagy a megfelelő karbonsavból száramzó 2-6 szénatomos alkoxikarbonil-, fenil-(l—4 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport, adott esetben alfa-helyzetben hidroxil-, amino-, karboxil-, karbamoilkarbonil-amino-, 4-(1-4 szénatomos alkil)2,3-dioxo-piperazin-1 -il-karbonil-aminovagy 1 -(furil-metilén-imino)-imidazolidin-2on-3-íl-karbonil-amino-csoporttal helyettesí2 tett fenil-(2-4 szénatomos alkanoil)-csoport, adott esetben a hidroxil-csoporton 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, halogén-(l-5 szénatomos alkil)-csoporttal, karboxi-(l-5 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített a(hidroxi-imino)-amino-tiazolil-acetil-csoport, dihalogén-piridil-tio-acetil-csoport és a[(l-4 szénatomos alkoxi)-imino]-amino-tiadiazolidinil-acetil-csoport közül kiválasztott acilcsoport;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkiiesoport és

Z jelentése oxigén- vagy kénatom.

A találmány szerinti vegyületek különböző szervetlen és szerves bázisokkal bázisos sókat képéznek, amelyek szintén a jelen találmány körébe tartoznak. Ilyen sók az ammóniumsók, alkálifémsók, alkáliföldfémsók, szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal, N,N'-dibenzil-etilén-diaminnal (benzathinnal), N-metil-D-glükaminnal, hidrabaminnal [N,N'-bisz(dehidroabietil)-etilén-diaminnal] és hasonlókkal képzett sók. A gyógyszerészetileg elfogadható sók az előnyösek, bár más sók is használhatók, például a termék elkülönítésénél vagy tisztításánál.

A találmány szerinti vegyületek közül számos kristályosítható vagy átkristályosítható vizet tartalmazó oldószerekből. Ilyen esetekben kristályvizes formák képződhetnek. A jelen találmány oltalmi köre kiterjed a sztöchiometrikus hidrátokra, valamint a különböző mennyiségű vizet tartalmazó vegyületekre is, amelyeket például liofilizálással állíthatunk elő.

Az 1-helyzetben (a) általános képletű szubsztituenssel és 3-helyzetben amino- vagy acil-aminoszubsztituenssel rendelkező β-laktámok legalább egy királis centrumot tartalmaznak - ez a szénatom (a β-laktám mag 3-helyzetében), amelyhez az amino- vagy acil-amino-szubsztituens kapcsolódik. A jelen találmány olyan β-laktámokra vonatkozik, amelyeket az előbbiekben írtunk le, ahol a fiiaktám mag 3-helyzetében lévő királis centrum sztereokémiája azonos a természetesen előforduló penicillinek (például G penicillin) 6-helyzetében lévő szénatom konfigurációjával és a természetesen előforduló cefaminok (például cefamin C) 7-helyzetében lévő szénatom konfigurációjával.

Az előnyös I és II általános képletű β-laktámokra tekintettel a szerkezeti képleteket úgy rajzoltuk meg, hogy mutassák a 3-helyzetben lévő királis centrumnál a sztereokémia állását.

A találmány oltalmi körébe tartoznak a racém keverékek is, amelyek az előbb leírt β-laktámokat tartalmazzák.

A β-laktám mag 1-helyzetében (a) általános képletű szubsztituenst és a β-laktám mag 3-helyzetében acil-amino-szubsztituenst tartalmazó β-laktámok és ezek sói egy sor Gram-negatív és Gram-pozitív mikroorganizmussal szemben hatásosak. A vegyületek különösen hatásosak egy sor aerob Gramnegatív mikroorganizmus, például Escherichia coli törzsek, Klebsiella sp., Proteus sp., Enterobacter sp., Serratia marcescens és Pseudomonas aeruginosa ellen. A vegyületek jó stabilitást mutatnak β-Iaktamázokkal szemben, például olyan enzimek-21

187 568 kel szemben, amelyeket aerob Gram-negatív szervezetek termelnek, és az l-V csoportba sorolnak Richmond and Sykes szerint [„Advances in Microbial Physiology” (Rose et al.,) Vol. 9, 31. Academic Press, London & New York.]

A találmány szerinti vegyületek bakteriális fertőzések (beleértve húgyúti fertőzéseket és légzőszervi fertőzéseket is) leküzdésére alkalmas szerekként használhatók emlős fajokban, például háziállatokban (például kutyák, macskák, tehenek, lovak és hasonlók) és emberekben.

Emlősökben fellépő bakteriális fertőzések leküzdésére valamely találmány szerinti vegyület az emlősnek körülbelül 1,4 mg/kg/nap mennyiségtől körülbelül 350 mg/kg/nap mennyiségig, előnyösen körülbelül 14 mg/kg/nap mennyiségtől körülbelül 100 mg/kg/nap mennyiségig adható. Valamennyi olyan beadási mód, amelyet eddig használtak penicillineknek és cefalosporinoknak a fertőzés helyére juttatására, alkalmazható a találmány szerinti βlaktámok új családjával kapcsolatban is. Ilyen beadási módszer a szájon át, intravénásán, intramuszkulárisan és kúpként való beadás.

Egy (a) általános képletű aktiváló csoport szokásos módszerekkel vihető fel egy β-laktám nitrogénatomjára, például a IX általános képletű β-laktámnak a megfelelő Illa általános képletű izocianáttal vagy a megfelelő Illb általános képletű izotiocianáttal történő reagáltatásával. R, azonos Rj jelentésével vagy amino-védőcsoport. A reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például valamilyen inért oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dimetoxi-etánban végezzük, valamilyen bázis, például trietil-amin vagy alkil-lítium jelenlétében.

Egy másik és előnyös módszer (a) általános képletű szubsztituensnek egy β-laktám nitrogénatomjára való bevitelére - amikor R jelentése aminovagy szubsztituált amino-csoport - abból áll, hogy először a IX általános képletű β-laktámot egy IVa általános képletű izocianáttal vagy a megfelelő IVb általános képletű izotiocianáttal ahol Y jelentése valamilyen kilépő csoport, például valamilyen halogénatom, így klóratom reagáltatjuk. A reakciót előnyösen valamilyen inért szerves oldószerben, például valamilyen halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban vagy acetonitrilben hajtjuk végre. A kapott intermedierben egy (aa) általános képletű szubsztituens van a β-laktám nitrogénatomján. Az Y kilépő csoportnak a kívánt — NR_aR_b általános képletű csoporttal való helyettesítése a megfelelő HNR_aR_b általános képletű nukleofil ágenssel végezhető. Az Y kilépő csoportnak a helyettesítése más módszer szerint a HNR_aR_b általános képletű vegyület valamilyen védett formájával, például a megfelelő szilil-védett vegyülettel történő reagáltatással, majd a szililcsoport vagy -csoportok ezt követő hidrolízisével is végezhető.

Az I általános képletű β-laktámok az V általános képletű 3-(védett amino)-2-azetidinon-származékokból állíthatók elő. Az V általános képletben és a leírás során másutt is, az „A” jelzés valamilyen amino-védőcsoportot jelent. Az ilyen csoportok jól ismertek a β-laktám-kémia területén, és az illető kiválasztott csoport nem kritikus. Példaként a benziloxi-karbonil-, tritil- és terc-butoxi-karbonilvédőcsoportok említhetők.

Az (a) általános képletű aktiváló csoportnak egy V általános képletű vegyülethez (az alább leírt eljárás használatával) való hozzákapcsolása egy VI általános képletű vegyületet eredményez.

Egy VI általános képletű vegyületből a védőcsoportok szokásos technikával végzett eltávolításával a megfelelő II általános képletű kulcsintermedierhez vagy ennek valamilyen sójához jutunk. Az illető alkalmazott védőcsoport eltávolítási reakció természetesen a jelenlévő „A” védőcsoporttól függ. Például, ha A jelentése terc-butoxi-karbonil-védőcsoport, akkor az eltávolítás a VI általános képletű vegyület savval (például hangyasawal vagy trifluor-ecetsavval) történő kezelésével végezhető. Abban az esetben pedig, ha például A jelentése benziloxi-karbonil-védőcsoport, akkor az eltávolítás a VI általános képletű vegyület katalitikus hidrogénezésével végezhető.

AII általános képletű intermediereknek a megfelelő I általános képletű termékké való átalakítására jól ismert acilezési módszerek használhatók A módszerekre példaként a II általános képktü vegyület valamilyen R,—OH általános képlett karbonsavval vagy a megfelelő karbonsav-halogeniddel vagy karbonsavanhidriddel való reagáltatása említhető. A karbonsavval való reakció legkönynyebben valamilyen karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid és in situ valamilyen aktív észter képzésére képes anyag, például N-hidroxi-ben/triazol jelenlétében megy végbe. Olyan esetekben, ha az R, acilcsoport rakcióképes funkciós csoportokat (például amino- vagy karboxil-csoportokat) tartalmaz, először ezeket a funkciós csoportokat védeni kell, majd utána végrehajtani az acilezési reakciót, és végül a kapott termékről eltávolítani a védőcsoporto(ka)t.

Az I általános képletű vegyületek előállítására másik módszer az, hogy előbb (az előbbiekben már leírt acilezési technikával) acilezzük a VIII általános képletű 3-amino-2-azetidinonokat IX általános képletű intemedierekké. Utána az (a) általános képletű aktiváló csoportnak (az előbbiekben már leírt eljárások alkalmazásával) a IX általános képletű vegyület 1-helyzetébe való bevitelével kapjuk a megfelelő I általános képletű vegyületet. Olyan esetekben, amikor az Rj acil-oldallánc reakcióképes funkciós csoportot (például amino-csoportot) tartalmaz, előbb védeni kell ezeket a funkciós csoportokat, majd utána végrehajtani az aktiváló csoportnak az 1-helyzetbe való bevitelét, és végül a kapott termékről eltávolítani a védőcsoporto(ka)t.

1. példa:

(S)-{l-[(p ^:'oluolszulfoml-amino)-karbonil]-2οχο-3-αζ ítdinil}-karbamidsav-benzil-észter.

A) l-[(ÍR) -Karboxi-2-metil-propil]-2-oxo-(3S)[ ( benzil-oxi-karbonil) -amino ]-azetidin.

12,98 g 6-amino-penicillánsav 140 ml vízzel és 5,18 g nátrium-hidrogén-karbonáttal készült szuszpenzióját (amely körülberül 10 perc keverés után sem válik tökéletes oldattá) egy adagban hozzáad-31 juk 260 ml mechanikus keverővei élénken kever; Raney-nikkel szuszpenzióhoz (amely 130 g vízzel pH 8,0-ig mosott katalizátort tartalmaz) 70 °C-os olajfürdőben. A zagyot 15 perc múlva lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet 5,18 g nátrium-hidrogénkarbonáttal és ll,94g benziloxi-karbonil-klorid 12 ml acetonnal készített oldatával elegyítjük. Az Oldatot 30 perc keverés után pH 2,5-re savanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget megszárítjuk, bepároljuk, és dietil-éter/hexán ¹ eleggyel eldörzsölve összesen 6,83 g cím szerinti vegyülethez jutunk.

B) l-(Acetoxi-2-metil-propil)-2-oxo-(3S)[ (benziloxi-karbonil)-amino]-azetidin.

6,83 g l-[(lR)-karboxi-2-metil-propil]-2-oxo(3S)-[(benziloxi-karbonil)-amino]-azetidin 213 ml acetonitrillel készült oldatát 1,95 g réz(II)-acetátmonohidráttal és 9,5 g ólom(IV)-tetraacetáttal elegyítjük. A zagyot 65 °C-os olajfürdőbe merítjük, és a zagyon átbuborékoltatott nitrogéngáz-árammal addig keverjük, amíg a kiindulási anyag elfogy. A zagyot szűrjük, és a szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szűrleteket és mosóleveket vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 ml víz elegyével oldjuk, majd a pH-t 7-re állítjuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, megszárítjuk, és bepároljuk. így 6,235 g cím szerinti vegyületet kapunk.

C) (S)-(2-Oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-benzilészter.

3,12 g 1 -(acetoxi-2-metil-propiI)-2-oxo-(3S)[(benziloxi-karbonil)-amino]-azetidin 70 ml metanollal és 7 ml vízzel készült oldatát - 15 °C-ra hűtjük, és 1,33 g kálium-karbonátot és 0,349 g nátrium-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet -15°C és 0’C közötti hőmérsékleten keverjük. Miután a reakció befejeződött (körülbelül 2 óra), az elegyet 2 n sósavoldattal pH 7-re semlegesítjük, és vákuumban bepároljuk. A töményített elegyet pH 5,8-ra állítjuk, sóval telítjük, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves réteget megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot egyesítjük egy hasonló kísérletből származó anyaggal, és dietil-éterreí eldörzsölve 3,30 g cím szerinti vegyületet kapunk.

D) (S)-{l-[(p-Toluolszulfonil-amino)-karbonil]2-oxo-3-azetidinil}-karbamidsav-benzil-észter-trietil-ammóniumsó. 55

0,220 g (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsavbenzil-észtert oldunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és nitrogéngáz alatt élénken, keverjük. Hozzáadunk 0,139 ml trietil-amint, majd 0,153 ml 60 (1 mmól) p-toluolszulfonil-izocianátot. Az oldatból 2-3 óra keverés után kristályos anyag kezd kiválni. További 2 óra keverés után a szilárd anyagot kiszűrjük, kevés acetonitrillel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így 0,332 g trietil-ammóni- 65 4 )8

..msot kapunk, amelynek olvadáspontja 128-130’C.

⁵ E) (S)-{l-[ (p-Toluolszulfonil-amino)-karbonU]2-oxo-3-azetidinil}~karbamidsav~benzil~észter.

0,345 g előbbi trietil-ammóniumsót oldunk 15 ml vízben, és 15 ml etil-acetátot rétegzünk rá. Az ⁰ elegyet pH 2,0-re savanyítjuk, és jól összerázzuk. Az etil-acetátos extrakciót kétszer megismételjük. Az egyesített etil-acetátos rétegeket vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra bepárolva 0,263 g gumiszerű anyagot kapunk. Ezt ⁵ diklór-metán/hexán elegyből kristályosítva 0,131 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja

178-180 ’C.

2. példa:

( S)-l-[ (p-Toluolszulfonil-amino)-karbonil]-2oxo-3-amino-azetidin-trietil-ammóniumsó.

0,150 g (S)-{ 1 -[(p-toluolszulfonil-amino)-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil}-karbamidsav-benzil-észtertrietil-ammóniumsót (lásd 1. példa) oldunk 10 ml vízmentes metanolban. Hozzáadunk 0,075 g 10%os palládiumosszenet, és az elegyet 30 percig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. így 0,081 g cím szerinti vegyületet kapunk.

3. példa:

(S)-I-[(p- Toluolszulfonil-amino ) -karbonil ]-2oxo-3-[ (fenil-acetil)-amino]-azetidin.

0,626 g (S)-l-[(p-Toluolszulfonil-amino)-karbonil]-2-oxo-3-amino-azetidin-trietil-ammóniumsót (lásd 2. példa) oldunk 25 ml vízmentes acetonitrilben, és jeges fürdőben nitrogéngáz alatt keverjük. Hozzáadunk 0,57 ml trietil-amint, majd ezt követően 0,324 ml fenil-acetil-kloridot. 3 óra múlva azonos térfogatú vizet adunk hozzá, a pH-t 7,5-re állítjuk, és az acetonitrilt vákuumban ledesztilláljuk. A vizes maradékot kétszer extraháljuk etil-acetáttal a semleges anyag eltávolítása céljából. Utána a vizes réteget pH 2,0-re savanyítjuk, háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A savas extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 0,544 g anyagot kapunk. Ezt a nyersterméket és két másik kísérletből származó további 0,481 g nyersterméket egyesítjük, és 100 g SilicAR CC-4-gyel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk diklór-metánt és diklór-metán : metanol (99: 1) elegyet használva eluálószerként. Az amorf terméket acetonitrilből kristályosítva 0,154 g kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 170-172 ’C.

187 568

4. példa:

[3S(Z) ]-3-{[( 2-Amino-4-tiazolil)~ (metoxiimino )-acetil]-amino}-1~[( p-toluolszulfonilamino ) -karbonil]-2-oxo-azetidin.

A) (S)-3-Amino-2-azetidinon.

g (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamídsav-benzilésztert (lásd l.C példa) hidrogénezünk 100 ml metanolban 1 g palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. Mikor az elméleti mennyiségű hidrogéngáz abszorbeálódott, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Állás közben 1,1 g cím szerinti vegyület kristályosodik ki.

B) [3S(Z)]-3~{[{2-[(Trifenil-metil)-amino]-4tiazolil}- ( metoxi-imino )-acetil]-amino }-2-oxoazetidin.

2,50 g (Z)-{2-[(trifenil-metil)-amino]-4-tiazolil}a-(metoxi-imino)-ecetsavat oldunk 25 ml dimetilformamidban. Egymás után hozzáadunk 0,863 g (5,64 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt, 1,164 g N,N'diciklohexil-karbodiimidet és 0,485 g 3-amino-2oxo-azetidint, és az elegyet szobahőmérsékleten száraz nitrogéngáz alatt 5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 250 ml vízzel hígítva pH 7,5-re állítjuk, és háromszor extraháljuk azonos térfogatú etil-acetáttal. Az egyesített extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A nyersterméket SilicAR CC-7 szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, így 2,50 g szilárd anyagot kapunk. Ezt kloroform/hexán elegyből kristályosítva 2,31 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 233-236 ’C.

C) [3S(Z)]-3~{[{2-[(Trifenil-metil)-amino]~4tiazolil}- ( metoxi-imino ) -acetil]-amino}-l~[ (ptoluolszulfonil-amino)-karbonil]-2-oxo-azetídin.

0,270 g [3S(Z)]-3-{[{2-[(trifenil-metil)-amíno]-4tiazolil}-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 azetidint oldunk 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Hozzáadunk 0,066 ml trietil-amint, majd ezt követően 0,080 ml p-toluolszulfonil-izocianátot. Az elegyet szobahőfokon 16 órát keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetát/víz eleggyel összerázva oldjuk, és a pH-t

7,5-re állítjuk. Ezután az etil-acetátos extrakciót kétszer megismételjük. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 0,263 g nyersterméket kapunk, amelyet 27 g SilicAR CC-4 szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk diklór-metán : etil-acetát (3:1) eleggyel eluálva. így 0,123 g cím szerinti vegyületet kapunk.

D) [3S(Z)]-3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxiimino )-acetil]-amino }-l-[( p-toluolszulfonilamino) -karbonil]-2-oxo-azetidin.

0,122 g [3S(Z)]-3-{[{2-[(trifenil-metil)-amino]-4tíazolíl}-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-l-[(p-toluolszulfoníl-amino)-karbonil]-2-oxo-azetidint oldunk 2 ml 70%-os vizes hangyasavoldatban, és nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten 3 órát kevertetjük. A fölös sav vákuumban végzett eltávolítása után a maradékot etil-acetát/víz eleggyel rázva pH 7,5-ön oldjuk. A szerves réteget eltávolítjuk. A vizes réteget pH 2,5-re savanyítjuk, és ötször extraháljuk etil-acetáttal. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot tiszta dioxánban oldjuk, és liofilizálva 0,05 g cím szerinti vegyületet kapunk pelyhes porként, amelyet vákuumban 50’C-on 2 órát szárítunk. Olvadáspontja 160’C (bomlás).

5. példa:

(S)-I-[(Metilszulfonil-amino)-karbonil]-2-cxo [ (b<·’!! il-oxi-karbonil)-amino]-azetidin.

2,20 g (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsaybenzil-észter (lásd 1 .C példa) 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját keverés közben nitrogéngáz alatt 40 ’C-os vízfürdőn addig melegítjük, amíg oldatot kapunk. Az oldatot lehűtjük - 75 ’C-ra, és 7,4 ml (10 mmól) 1,35 mólos ciklohexános szek-butil-lítium oldatot adunk hozzá. Az elegyet 2 percig keverjük, majd körülbelül 1,20 g metilszulfonil-izocianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet — 75 ’C-on 10 percig keverjük, majd 100 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát pufferoldatba öntjük. Etil-acetátot adunk hozzá, majd a pH-t 7 re állítjuk. Etil-acetáttal végzett néhányszori extrahálás után a vizes réteget etil-acetáttal fedjük, és a pH-t 2-re állítjuk. Etil-acetáttal végzett ismételt extrahálás után savas extraktumot kapunk, amelyet nátrium-szulfáton szárítunk, és bepárolva 2,61 g maradékhoz jutunk. Ezt a maradékot 250 g SilicAR CC-4-en diklór-metánnal és utána 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal kromatografáiva 1,82 g terméket kapunk.

6. példa:

( S)-l-[ ( Metilszulfonil-amino )~karbonil] -2-oxo-3amino-azetidin-hidroklorid só.

0,300 g (S)-l-J(metilszulfonil-amino)-karbonil]2-oxo-3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-azetidin(lásd 5. példa) 8 ml vízmentes metanollal készített oldatához 0,150g 10%-os palládiumos szenet adunk. Az elegyet szobahőinérsékleten és 1 atmoszféra nyomáson 30 percig hidrogénezzük, és utána 2 ml vizet adunk hozzá, majd ezt követően híg sósavval 1,8-ra állítjuk a pH-t. A katalizátort kiszűrjük és νίζ/metanol eleggyel mossuk. A szűrlet bepárlásával 0,065 g nyerstermékhez jutunk. A katalizátort vízben szuszpendáljuk, a pH-t 1,8-ra állítjuk, és szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A katali5

187 568 zátort eltávolítjuk, és a szűrlet bepárlásával további

0,124 g nyersterméket kapunk.

7. példa:

(S)-l-f( Metilszulfonil-amino ) -karbonil]-2-oxo-3[ (fenil-acetil) -amino ]-azetidin.

0,189 g (S)-1 -[(metilszulfonil-amino)-karbonil]2-oxo-3-amino-azetidin-hidroklorid-sót (lásd 6. példa) szuszpendálunk 8 ml vízmentes acetonitrilben, és 0,54 ml trietil-amin hozzáadása után nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten addig keverjük (körülbelül 15 perc), amíg oldatot kapunk. Az oldatot 0-5 °C-ra lehűtjük, és utána 0,153 ml (fenilacetil)-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órát keverjük, majd 10 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát pufferoldatba öntjük. A pH-t híg kálium-hidroxid oldattal 7-re állítjuk, és az oldatot kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A vizes réteget friss etil-acetáttal fedjük, és a pH-t 3 n sósavoldattal 2-re állítjuk. Ismételten extraháljuk etil-acetáttal, és a kapott savas etil-acetátos extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepárolva 0,196 g maradékhoz jutunk. Ezt az anyagot 20 g SilicAR CC-4-en etil-acetát: diklór-metán (1:1) eleggyel kromatografálva az oldószer eltávolítása után 0,096 g kristályos terméket kapunk. Etil-acetát/diklór-metán elegyből végzett átkristályosítással jutunk analitikai mintához, amelynek olvadáspontja 168-170 °C (bomlás).

8. példa:

( S)-3-Amino~l-[ (metilszulfonil-amino)karbonil]-2-oxo-azetidin belső só.

2,20 g (S)-l-[(metilszulfonil-amino)-karbonil]-2oxo-3-[(benzíloxi-karboniI)-amino]-azetidint (lásd 5. példa) keverünk 90 ml metanollal nitrogéngáz alatt 40-45 “C-on, amíg oldatot kapunk. Az oldatot gyorsan lehűtjük szobahőmérsékletre, és 1 atmoszféra nyomáson 1,1 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében húsz percig hidrogénezzük. Utána hozzáadunk 20 ml vizet, és a pH-t 1 n sósavoldattal 2,0-re állítjuk. A katalizátoron abszorbeálódott terméket Whatman No. 50 papíron kiszűrjük, és 25 ml vízben szuszpendáljuk. A pH-t 1 n sósavoldattal 2,0-ra állítjuk, és az elegyet 25 percig keverjük, majd Whatman No. 50 papíron szűrjük. A szűrlet bepárlásával 0,611 g kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 180 °C (bomlás).

9. példa:

[3S(Z)]-3-{[(2-Amino-4~tiazolil)-u-(metoxiimino)-acetil]-amino }-2-oxo-I-[ ( metánszulfonilamino)-karbonil]-azetidin, káliumsó.

0,47 ml trietil-amint adunk 0,671 g (Z)-(2amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav és 2 μΐ N-metil-morfolin 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz alatt. Az elegyet 5 percig keverjük, majd lehűtjük — 25 °C-ra. Hozzáadunk 0,69 ml difenilklór-foszfátot, és az elegyet 40 percig - 25 °C és -15°C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezt az elegyet fecskendő segítségével hozzáadjuk keverés közben — 25 °C-on nitrogéngáz alatt 0,608 g (S)-3amino-2-oxo-1 -[(metánszulfonil-amino)-karboniljazetidin belső só (lásd 8. példa) 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal és 1,65 ml (0,0118 mól) trietilaminnal készített oldatához. Az elegyet - 25 °C és -15°C közötti hőmérsékleten 3,5 órát keverjük, majd a reakcióelegyet 35 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát oldatba öntjük. Vizet és etil-acetátot adunk hozzá, és a pH-t híg káliumhidroxid oldattal 7,2-re állítjuk. Etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd a vizes fázisra friss etilacetátot rétegz'ünk, és a pH-t 1 n sósavoldattal 2,5re állítjuk. Ismételt etil-acetátos extrakcióval savas etil-acetátos extraktumot kapunk, amelyet nátrium-szulfáton szárítunk, és bepárolva 0,625 g maradékot kapunk.

Ezt a maradékot 50 g etil-acetát/diklór-metán (1:1) oldószereleggyel nedvesített SilicAR CC-4gyel töltött oszlopra öntjük. Ugyanezzel az oldószerrel és utána etil-acetáttal eluálva eltávolítjuk a nem poláros szennyezéseket. Ezután 3-4% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluálva 0,334 g részlegesen tisztított terméket kapunk (H‘ forma), amelyet 3 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogénfoszfát pufferban oldunk. A pH-t híg kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk, és az oldatot vízzel átmossuk 100 ml HP-20 gyantával töltött oszlopon, amelyet előzőleg a kálium-dihidrogén-foszfát pufferral és utána vízzel mostunk. A foszfor-molibdénsav teszt (Po₄ ^3-) és a Rydon-teszt kombinációjával különítjük el a kívánt terméket tartalmazó frakciókat. A megfelelő frakciók bepárlásával 0,145 g maradékot kapunk, amely a kívánt termék káliumsója.

Az etil-acetátos extrakciónál megmaradt 2,5 pHjú vizes réteget bepároljuk a víz és dimetil-formamid eltávolítása céljából. Vizet és etil-acetátot adunk hozzá, és a pH 2,5-re állítása után további etil-acetátot extraktumot kapunk, amelynek szárazra párlásával 0,658 g maradékhoz jutunk. Ezt az anyagot 4 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát pufferban oldjuk, majd a pH-t 6,5-re állítjuk. Ezt követően vízzel átmossuk 100 ml HP-20 gyantával töltött oszlopon, és bepárlás után maradékként további 0,054 g káliumsót kapunk. Ezt az anyagot egyesítjük az előbbi 0,145 g-os adaggal, és vízből liofilizálva 0,199 g cím szerinti káliumsót kapunk szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 205 °C (bomlás).

Összegképlet; C_nH₁₃N₆O₆S₂K · 2H₂O

10. példa:

[3S-(3a,4$) ]-3-[ (terc-Butoxi-karbonil)amino ]-4-metil-2-oxo-l-[ ( metilszulfonil-amino ) karbonil]-azetidin,

A) (terc-Butoxi-karbonil)-treonin-N-(benziloxikarbonil)-amid.

8,76 g (terc-butoxi-karbonil)-treonin és 6,4 g benziloxi-amin-hidrokloridból (etil-acetát és nátri-61

187 568 um-hidrogén-karbonát oldat alkalmazásával) felszabadított szabad amin 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 6,12 g N-hidroxi-benztriazol és 8,24 g diciklohéxil-karbodiimid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával elegyítjük. Az elegyet nitrogéngáz alatt 26 órát keverjük, szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 300 g szilikagéllel töltött oszlopon kloroformmal és kloroform/etil-acetát (3:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 7,2 g maradékot kapunk. Ezt dietiléter/hexán elegyből átkristályositva 4,18 g cím szerinti vegyülethez jutunk.

B) (3S-transz)-l-Benziloxi-3-[(terc-butoxikarbonil) -amino ]-4-metil-2-azetidinon.

12,67 g (terc-butoxi-karbonil)-treonin-N-(benziloxi-karbonil)-amid, ll,5g trifenil-foszfin és 6,23 ml dietil-azodikarboxilát 380 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogéngáz alatt körülbelül 16 órát keverjük. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot 900 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Kloroform/etil-acetát (3 : I) elegygyel eluálva 13,69 g anyagot kapunk, amelyet dietil-éter/hexán elegyből átkristályositva 9,18 g cím szerinti vegyülethez jutunk.

C) (3S-tT&nsz)-3-[ (terc-Butoxi-karbonil)amino]-l~hidroxi-4-metil-2-azetidinon.

9,18 g (3S-/raniz)-l-benziloxi-3-[(terc-butoxikarbonil)-amino]-4-metil-2-azetidinon 300 ml 95%os etanollal készített oldatát hidrogénatmoszférában 1,85 g 10%-os palládiumos csontszénnel keverjük. A zagyot 141 perc múlva szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éter/hexán elegyből átkristályositva 5,12 g cím szerinti vegyületet kapunk.

D) (3S-tr&asz)-3-[(terc-Butoxi-karbonil)amino]-4-metil-2-azetidion.

4,98 g (3S-íra«íz)-3-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-l-hidroxi-4-metil-2-azetidinon 200 ml metanollal készített oldatát 132 ml 4,5 mólos ammónium-acetát oldattal elegyítjük, és utána 66 ml 1,5 mólos titán-triklorid oldatot adunk hozzá, majd 4,5 órát keverjük. A vizes oldatot egyenlő térfogatú 8%-os nátrium-klorid oldattal hígítjuk, és etilacetáttal extrahálva 3,48 g nyersterméket kapunk. Ezt dietil-éter/hexán elegyből átkristályositva 3,3 g cím szerinti vegyülethez jutunk.

E) [3S-(3a,4β) ]-3-[ (terc-Butoxi-karbonil) amino]-4-metil-2~oxo-l-[ (metánszulfonil-amino)karbonil]-azetidin.

14,8 ml 1,35 mólos ciklohexános (szek-butil)-lítium oldatot adunk keverés közben nitrogéngáz alatt -75°C-on 20 mmól (3S-?ranjz)-3-[(terc-butoxikarbonil)-amino]-4-metil-2-azetidinon 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. Utána 2 percig keverjük, majd 2,4 ml metánszulfonil-izocianátot adunk hozzá, és az oldatot még 25 percig keverjük - 75 °C-on, és 200 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-hidrogén-foszfát pufferba öntjük. Vizet és etil-acetátot adunk hozzá, a pH-t 3 n sósavoldattal 2,5-re állítjuk. Az etil-acetátos réteget és az utána következő etil-acetátos extraktumot egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 7,15 g maradékot 450 g SilicAR CC-4-en diklór-metánnal, majd 1 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk, így 3,67 g kívánt terméket kapunk.

II. példa:

[3S-(3a,4$)]-3-Amino-4-metil~2-oxo-l-[ (metánszulfonil-amino ) -karbonil]-azetidin-(trifluoracetát) só.

0,482 g [3S-(3a,4fi)]-3-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-4-metil-2-oxo-l-[(metánszulfonil-aminoV karbonilj-azetidint (lásd 10. példa) 0 °C és 5 ’C közötti hőmérsékleten nitrogéngáz alatt 30 pe.. kevertetünk 4,5 ml trifluor-ecetsavval. Az oldat. ! vákuumban bepároljuk. A maradékot aeetonitrillel négyszer szárazra pároljuk, így a kívánt sót kapjuk maradékként.

12. példa:

{3S-[ 3α(Ζ),4β ] }-3-{[ ( 2-Amino-4-tiazolil) -a(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4~metil-2-oxo-1 [ ( metánszulfonil-amino)-karbonil]-azetidin-kúliumsó.

0,243 ml trietil-amint adunk 0,303 g (Z)-(2amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav 4,5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz alatt. Az elegyel 2 perc keverés után - 25 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 0,312 ml difenil-klór-foszfátot. Az elegyet 50 percig keverjük — 25 °C-on, és utána fecskendővel hozzáadjuk keverés közben - 25 ’C-on nitrogéngáz alatt [3S-(3a,43)]-3-amino-4-metil-2-oxo-l[(metánszulfoníl-amino)-karbonil]-azetidin-(trifluor-acetát) só és 1,05 ml trietil-amin dimetil-formamiddal készített oldatához. A reakcióelegyet 2,5 órát keverjük ezen a .hőmérsékleten, és 18 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát pufferba öntjük, Etil-acetátot és vizet adunk hozzá, majd a pH-t 7-re állítjuk. A vizes réteget elválasztjuk, és

2,5-re állítjuk 3 n sósavoldattal, és az oldószereket vákuumban eldesztilláljuk, majd a kapott maradékot etil-acetáttal és vízzel oldjuk 2,5 pH-η. Ismételt extrakció után egyesítjük az etil-acetátos frakciókat, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 5 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát puffér hozzáadásával oldjuk, és híg vizes kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk a pH-t. Az oldatot 120 ml HP-20 gyantával töltött oszlopon vízzel eluálva kromatografáljuk, így 0,296 g kívánt káliumsóhoz jutunk. A liofilizált szilárd anyag olvadáspontja 201 °C (bomlás).

Összegképlet: C₁₂H₁₅N₆O_eS₂K · 0,5H₂O.

187 568

13. példa:

(3S-[3a(Z) ,4§]}~3~{[ (2-Amino-4-tiazolil)~a~{[2( difenil-metoxi)-! ,l-dimetil-2-oxo~etoxi]-imino ) }~ acetil]-amino }-4-metil-2-oxo-l-[ ( metánszulfonilamino) -karbonil]~azetidin.

. 0,167 g [3S-(3a,4p)]-3-amino-4-metil-2-oxo-l[(metánszulfoniJ-amino)-karbonil]-azetidin-(trifluor-acetát) sót (lásd 11. példa) oldunk 1,5 ml vízmentes dimetil-forrnamidban és 0,35 ml vízmentes trietil-amin hozzáadása után száraz nitrogéngáz alatt — 25 “C-on keverjük. Ehhez az oldathoz fecskendővel hozzáadjuk azt a vegyes anhidrid oldatot, amelyet 0,220 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-{[2-(difenil-metoxi)-1, l-dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}-ecetsav, 0,126 ml vízmentes trietil-amin és 0,155 ml (0,75 mmól) difenil-klór-foszfát 1,5 ml vízmentes dimetil-formamidba való egymásutáni beadagolásával, és - 25 °C-on nitrogéngáz alatt 50 percig tartó keverésével állítunk elő. A kapott reakcióelegyet -25 °C-on 2,5 órát keverjük száraz nitrogéngáz alatt. Utána 6 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú káliumdihidrogén-foszfát pufferba öntjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát/víz eleggyel oldjuk, híg sósavoldattal pH 2,5-re savanyítjuk, és etil-aeetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és szilikagélen etil-acetát/metanol (4 ; 1) elegyben vékonyrétegkromatografálva tisztítjuk. Az eluált terméket etil-acetát/víz eleggyel pH 2,5-ön oldjuk. A szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk, így 0,152 g kívánt terméket kapunk.

14. példa:

{3S-[ 3a (Z) ,4$]}-3-[{( 2-Amino-4-tiazolil) -a-[( 1~ karboxi-l-metil-etoxi)-imino ]-acetil)-amino ]-4metil-2-oxo-l-[ (metilszulfonil-amino ) -karbonil]azetidin-dikáliumsó.

0,152 g {3S-[3a(Z),43]}-3-{[(2-amino-4-tiazolil)a-{[2-(difenil-metoxi)-1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]imino}-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1 -[(metilszulfonil-amino)-karbonil]-azetidint (lásd 13. példa) oldunk vízmentes diklór-metánban. Hozzáadunk 0,135ml anizolt és Imi trifluor-ecetsavat, és az oldatot jeges fürdőben száraz nitrogéngáz alatt 1,5 órát keverjük. Utána a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot vízmentes acetonitrillel négyszer egymás után vákuumban szárazra párolva szabadítjuk meg a trifluor-ecetsav és az anizol maradékától. A maradékot etil-acetát/víz eleggyel és 2 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén pufferral oldjuk. Ezt híg kálium-hidroxid oldattal pH 6,5-re állítjuk, és etil-aeetáttal kétszer extraháljuk. A vizes réteget vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 110 ml HP-20 gyantán vízzel kromatografálva tisztítjuk. A terméket vízből liofilizálva 0,082 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 240 °C (bomlás).

összegképlet: C,₅H₁₈N₆O₈S₂K₂ · 2H₂O.

15. példa:

(S)-3-[ (terc-Butoxi-karbonil) -amino ]~T[( metilszulfonil-amino)-tiokarbonilJ-2-oxo-azetidin.

A) (S)-3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-2-oxoazelidin.

21,77 g (S)-3-amino-2-azetidinont (lásd 4.A példa) és 30 g trietil-amint oldunk 200 ml terc-butanol/tetrahidrofurán (9 : 1) elegyben. Hozzácsepegtetjük 0 °C-on 37 g di(terc-butil)-di karbonát 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát; körülbelül 16 óra keverés után a reakció teljesen végbemegy. Az oldószereket eldesztilláljuk, és a maradékot etilacetátban oldjuk. Vizes citromsavoldattal és vízzel végzett extrakció után a szerves fázisból 25,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.

B) (S)-3-[(terc-Butoxi-karbonil)~amino]-2-oxol-[( metilszulfonil-amino ) - tiokarbonil]-azetidin.

9,25 ml 1,35 mólos ciklohexános szek-butil-lítium oldatot adunk keverés közben -75 °C-on nitrogéngáz alatt 2,33 g (S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-2-oxo-azetidin 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. Az elegyhez 2 perc keverés után 1,75 ml metilszulfonil-izotiocianátot adunk, és az oldatot - 75 °C-on 25 percig keverjük, majd 125 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-díhidrogén-foszfát pufferba öntjük. Etil-acetátot és vizet adunk hozzá, és a pH-t 3 n sósavoldattal 2,5-re állítjuk. Az etil-acetátos réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és bepárolva 3,69 g maradékot kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk, így 2,04 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ennek egy részét etil-acetátból átkristályosítva 181 °C olvadáspontú (bomlás) kristályokat kapunk.

összegképlet: C₁₀H,₇N₃O₅S₂.

16. példa:

(S) -3-Amino-2-oxo-T[ (metilszulfonil-amino ) tiokarbonil ]-azetidin-(trifluor-acetát) só.

0,323 g (S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2oxo-1 -[(metilszulfonil-amino)-tiokarbonil]-azetidint 0-5 °C-on nitrogéngáz alatt 50 percig keverünk 3 ml trifluor-ecetsawal. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradék acetonitrillel négyszer egymás után végzett bepárlás után jutunk a kívánt sóhoz.

17. példa:

[3S(Z)]-3-{f(2-Amino~4~tiazolil)-a-(metoxiimino)-acetil}-amino }-2-oxo-l-[ ( metilszulfonilamino )-tiokarbonil]-azetidin, káliumsó.

0,162 ml trietil-amint adunk szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 0,201 g (Z)-2-(amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav 3 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához. Az elegyet 2 perc keverés után — 25 ’C-ra hűtjük, és 0,208 ml (0,001 mól) difenil-klór-foszfátot adunk

187 568 hozzá. A reakcióelegyet 1,5 órán át -25°C-on keverjük, és utána keverés közben fecskendővel hozzáadjuk 0,001 mól (S)-3-amino-2-oxo-l-[(metilszulfonil-amino)-tiokarbonil]-azetidin, trifluorecetsavas só (lásd 16. példa) és 0,70 ml trietil-amin 3 ml dimetil-formamidhoz készült oldatához — 25 °C-on nitrogéngáz alatt. A reakcióelegyet 2,5 órát keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 12 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát pufferba öntjük. Etil-acetátot és vizet adunk hozzá, és a pH-t 7-re állítjuk. A vizes réteg pH-ját 3 n sósavoldattal 2,5-re állítjuk, és az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot etil-acetát és víz elegyével pH 2,5-ön oldjuk. Az ismételt etilacetátos extrakciókkal kapott szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 5 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát pufferral oldjuk. A pH-t híg káliumhidroxid oldattal 6,5-re állítjuk, és 110 ml HP20AG gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk, így 0,042 g kívánt káliumsót kapunk. Ebből 0,036 g-ot vízzel és kevés acetonnal kezelve 0,031 g 205 °C olvadáspontú (bomlás) kristályos káliumsót kapunk.

Összegképlet: C_1]H₁₃N₆O₅S₃K · 0,5H₂O.

18. példa:

[3S(Z) ]-3-{[ (2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxiimino ) -acetil]-amino }-2-oxo-l-[ (szulfonil-amino ) karbonil]-azét idin-ammóniumsó.

0,51 g [3S(Z)]-3-{[{2-[(trifenil-metil)-arnino]-4tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxoazetidint (lásd 4.B példa) szuszpendálunk 10 ml vízmentes acetonitrilben. Az elegyet - 30 °C-ra hűtjük. Keverés közben hozzáadjuk 0,18 g (klórszulfonil)-izocianát 5 ml acetonitrillel készített oldatát. Az elegyet - 30 °C-on 30 percig keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 0 ’C-on további 60 percig keverjük. Hozzáadunk 0,39 g ammónium-karbonátot, és az elegyet 0 ’Con 1 órát és szobahőmérsékleten további 2 órát keverjük. A csapadékot szűrjük, így 1,26 g nyers [3S(Z)]-3-{[{2-[(trifenil-metil)-amino]-4-tiazolil}-a(metoxi-imÍno)-acetil]-amino}-2-oxo-l-[(szulfamoil-amino)-karbonil]-azetidin, ammóniumsót kapunk, amely némi ammónium-karbonáttal szenynyezett. A nyersterméket · szobahőmérsékleten 12 ml 70%-os hangyasavban oldjuk, és 90 percig keverjük. A csapadékot szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot vízzel elegyítjük, majd vizes ammónium-hidroxid oldattal pH 6,5-re állítjuk. Az oldatot megszűrjük, és fagyasztva szárítjuk. A fagyasztva szárított terméket HP-20 gyantán kromatografálva tisztítjuk, az eluálást vízzel végezzük. Az első 100 ml-t eldobjuk, majd 10 ml-es frakciókat szedünk. A 25-31. frakciók 0,06 g tiszta terméket tartalmaznak. A 32-40. frakciókból további 0,03 g kissé kevésbé tiszta terméket nyerünk ki.

19. példa:

[3S(Z) ]-3-{[ {2-Amino-4-tiazolil)-(t-(metoxiimino)-acetil]-amino}-2-oxo-l-{[ ( N-izopropilszulfamoil) -amino]-karbonil)-azetidin-nátriumsó.

1,02 g [3S(Z)]-3-{[{2-[(trifenil-metil)-amino]-4tiazolil]-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-azetidinont (lásd 4.B példa) szuszpendálunk 10 ml acetonilrilben, majd az elegyet —30 ’C-ra hűtjük. Keverés közben hozzáadjuk 0,35 g (klór-szulfonil)-izocianát 10 ml acetonitrillel készült oldatát. Az elegyet — 30 ’C-on 30 percig és 0 ’C-on további 60 percig keverjük. Az oldatot - 10 ’C-ra hűtjük, és hozzáadjuk 0,5 g izopropil-amin 5 ml acetonitrillel készített oldatát, mire tiszta oldat keletkezik. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 0 ’C-on 60 percig keverjük. Szárazra párolás után 2,2 g nyers [3S(Z)]-3-{[{2-[(trifenil-metiI)-amino]-4-tiazolilf-a(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1-{[(N-izopropil-szulfamoil)-amino]-karbonil}-azetidint kapunk izopropil-aminnal képzett sóként, mint halványsárga szirupot. A szirupot 35 ml 70%-os hangyasavban oldjuk, és szobahőmérsékleten 3 órái keverjük. Szűréssel 0,48 g csapadékot nyerünk L·, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, a pH-t 2 n nátrium-hidroxid oldattal

6,5-re állítjuk, és fagyasztva szárítjuk. A nyersterméket 100-200 mesh szemcseméretű HP-20 AG gyantán kromatografáljuk 500 ml vízzel, majd víz/ aceton (8 : 2) eleggyel eluálva; 10 ml-es frakciókat szedünk. Az eluálást vékonyrétegkromatográfiával követjük nyomon. A 72-76. frakciók tartalmazzák a termék nagy részét; ezt három részre osztjuk: a 72-74. frakciók 0,19 g terméket, a 75. frakció 0,36 g terméket és a 76. frakció 0,16 g terméket tartalmaz. A 72-74. és a 76. frakciókból származó termék kissé kevésbé tiszta, mint a 75. frakcióból származó termék.

20. példa:

(S)-l-[ Szulfamoil-amino ) -karbonil]-2-oxo-3[ ( benziloxi-karbonil) -amino J-azetidin.

I. módszer:

g (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-benzil-észtert (lásd l.C példa) oldunk 200 ml acetonitril és 50 ml diklór-metán elegyében. Az elegyet - 50 ’C-ra hűtjük, és keverés közben hozzáadjuk 9 g (klór-szulfonil)-izocianát 25 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet - 30 ’C-ra melegítjük, és utána lassan hozzáadjuk 6 g ammónia 160 ml acetonitrillel készített oldatát. A reakcióhőmérséklet — 10 ’C-ra és végül 0-5 ’C-ra emelkedik. A reakcióidő 3 óra. A cím szerinti vegyület ammóniumsója kiválik, és 20 g anyagot nyerünk ki szűréssel. A nyersterméket 100-200 mesh szemcseméretű HP-20 gyantán kromatografálva tisztítjuk; az eluálást 2000 ml vízzel és víz/aceton (8 : 2) eleggyel végezzük 20 ml-es frakciókat szedve. Az eluálást vékonyrétegkromatográfiás analízissel követjük nyomon. A 142-154. frakciókból bepárlással 9,3 g terméket kapunk.

A cím szerinti vegyület ammóniumsóját feloldjuk 100 ml vízben, 200 ml etil-acetátot rétegzünk

187 568 fölé, és megsavanyítjuk. Elválasztás és a vizes réteg kétszeri etil-acetátos mosása után a szerves réteget telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és bepárolva 8,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.

II. módszer:

g (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-benzil-észter (lásd 1 .C példa) 175 ml diklór-metánnal készített elegyét - 30 °C-ra hű tjük. Keverés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 7,7 g (klór-szulfonil)-izocianát-75 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az oldat hőmérsékletét hagyjuk 30 perc alatt 0 °C-ra emelkedni. Ezt követően a tiszta oldatot ismét - 30 °C-ra hűtjük, és 8,8 g bisz(trimetil-szilil)-amin 30 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük bele, miközben száraz nitrogéngázt vezetünk át a lombikon. A reakeióelegy hőmérsékletét 1 óra múlva hagyjuk - 15 °C-ra emelkedni, és további 30 percig itt tartjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 400 ml dietiléterrel eldörzsölve 16,6 g szilárd anyaghoz jutunk, amelyet további 20 ml dietil-éterrel mosunk. A dietil-éteres anyalúgból további 4,2 g másodterméket nyerünk.

A 18,0 g nyersterméket körülbelül 20 g HP-20 gyantával együtt 30 ml vízben szuszpendáljuk, és az elegyet HP-20 gyantával töltött oszlopon kromatogramljuk; az eluálás a) 3 liter vízzel; b) 2,5 liter víz/aceton (8 : 2) eleggyel; c) 4 liter víz/aceton (7 ; 3) eleggyel; d) 6 liter víz/aceton (6 ; 4) eleggyel. A d) frakcióból 6,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 150-152 ’C.

21. példa:

(S)-3-j (terc-Butoxi-karbond)-amino]-2-oxo-l[ (szulfamoil-amino/-karbonil]-azetidin-ammóniumsó.

5,1 g (S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2oxo-azetidint (lásd 15.A példa) oldunk 160 ml acetonitril és 40 ml diklór-metán elegyében. Az oldathoz - 50 ’C-on 15 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 5,4 g (klór-szulfonil)-izocianát 30 ml diklórmetánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percig - 30 ’C-on tartjuk. Utána - 10 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten lassan hozzáadunk 64ml acetonitriles ammóniaoldatot, amely 2,4 g ammóniát tartalmaz. A cím szerinti vegyület szervetlen anyaggal együtt válik ki, és szűréssel 9,8 g nyersterméket kapunk. A szűrletből még 2,7 g nyersterméket nyerünk ki. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint mindkét frakció hasonló tisztaságú. Az egyesített anyagot 50 ml vízben oldjuk, híg vizes ammóniaoldattal 6,5-re állítjuk a pH-t, és HP-20 gyantán kromatografálva tisztítjuk eluálószerként vizet használva; 20 ml-es frakciókat szedünk. A 70-130. frakciók 2,7 g cím szerinti vegyületet tartalmaznak.

22. példa:

(S)-3-A mino-2-oxo-l-[( szulfamoil-amino ) karbonil]-azetidin belső só.

I. módszer:

g (S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-oxo1 -[(szulfamoil-amino)-karbonil]-azetidin, ammóniumsót (lásd 21. példa) adunk 0 ’C-on 50 ml trifluor-ecetsavhoz. Az oldatot 0’C-on 10 percig, és utána 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, szárazra pároljuk, és a maradékot dietil-éterrel kezelve

2,1 g cím szerinti vegyület trifluor-ecetsavas sóját kapjuk, amely ammónium-(trifluor-acetát)-tal szennyezett. A cím szerinti vegyület fenti trifluorecetsavas sójából 1,6 g-ot 25 ml acetonitrilben szuszpendálunk. Hozzáadunk 6 ml bisz(trimetilszilil)-acetamidot, mire tiszta oldatot kapunk, amelyből 5 ml metanol hozzáadására 0,58 g cím szerinti vegyület válik ki.

II. módszer:

1,87 g (S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2oxo-azetidint (lásd 15.A példa) oldunk 50 ml diklór-metán/acetonitril (4: 1) elegyben, és lehűtjük - 20 ’C-ra. Cseppenként hozzáadunk 1,42 g (klórszulfonil)-izocianátot 15 ml diklór-metánban oldva. Keverjük 3 órán át, és hozzáadjuk 1,9 g N(trimetil-szilil)-terc-butil-karbamát 20 ml diklór-metánnal készített oldatát, és az elegyet 0 ’Con 10 órát keverjük. Ezután az oldószereket eldesztilláljuk, és a maradékot dietil-éter/petroléter (3 : 1) eleggyel kezelve 2 g nyers (S)-3-[(terc-butoxikarbonil)-amino]-2-oxo-l-{[(terc-butoxi-karbonil)amino]-karbonil}-azetidint kapunk kristályos anyagként. Ezt 90 percig keverjük -10’C-on 20 ml trifluor-ecetsav/anizol (4 : 1) elegyben. A reakcióoldatot utána 200 ml dietil-éterbe öntjük;

2,3 g szilárd anyag válik ki, amit megszántunk. Ezt a szilárd anyagot vízmentes acetonitrilben szuszpendáljuk, és 3 g monoszilil-trifluor-acetamid hozzáadása után tiszta oldatot kapunk. Ehhez az oldathoz 6 ml metanolt adunk. A cím szerinti vegyület rögtön kiválik az oldatból, így 0,76 g terméket kapunk.

23. példa:

[3S( Z)]-3-{[ (2-Amino-4-tiazolil) -a-(metoxi-. imino)-acetil]-amino}-2~oxo-l-[ ( szulfamoilamino j -karbonil]-azetidin-nátriumsó.

(S)-3-Amino-2-oxo-1 -[(szulfamoil-amino)karbonilj-azetidint [lásd a 22. példát, vagy 4,8 g (S)-3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 -[(szulfamoil-amino)-karbonil]-azetidin 2,5 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor alkalmazásával végzett hidrogénezésével állítjuk elő] acilezünk 4,22 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)ecetsav 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatának, 3,46 g diciklohexil-karbodiimid 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatának és 0,5 g hidroxi-benztriazolnak a felhasználásával. A szobahőmérsékleten 2,5 óra keverés után kivált diciklohe10

-101

187 568 xil-karbamidot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 300 ml etil-acetáttal eldörzsölve 4,2 g oldatlan anyagot kapunk. Bepárlás és a maradék dietil-éterrel való eldörzsölése után további 1,6 g szilárd anyagot kapunk. Az egyesített szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 1 n nátrium-hidroxid oldattal pH 6,5-re lúgosítjuk, szűrjük, és a szűrletet ΗΡ-20-οη vízzel eluálva kromatografáljuk. Az első 700 ml eluátumot elöntjük. A 85-137. frakciók 1,04 g cím szerinti vegyületet tartalmaznak, amelynek olvadáspontja 230 °C (bomlás). További 0,3 g kevésbé tiszta anyagot kapunk a 70-84. és a 138-150. frakciókból.

24. példa:

(S)-3-[ (Fenil-acetil (-amino]-2-oxo-1-[ (szulfamoil-amino ) -karbonil]-azetidin.

(S)-3-Amino-2-oxo-l-[(szulfamoiI-amino)karbonilj-azetidint [lásd a 22. példát, vagy 0,14 g (S)-3-[(benziloxi-karboniI)-amino]-2-oxo-1 -[(szulfamoil-amino)-karbonil]-azetidin dimetil-formamidban 0,05 g 5%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezésével állítjuk elő] acilezünk 0,1 g diciklohexil-karbodiimiddel, 0,02 g hidroxi-benztriazollal és 0,055 g fenil-ecetsavval. A reakcióelegyet 0 °C-on 6 órát keverjük, és a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A dimetilformamidot ledesztilláljuk, a maradékot 5 ml acetonban oldjuk, és az oldatot körülbelül 16 óra állás után megszűrjük, és utána bepároljuk. A nyersterméket HP-20 oszlopon víz/aceton (6 : 4) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 0,045 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 137’C.

25. példa:

( S)-3-[ ( Benziloxi-karbonil)-amino ]-2-oxo-1{[ ( benziloxi-amino ) -szulfonil-amino ]-karbonil(azetidin-káliumsó.

5,1 g (S)-(2-Oxo-3-azetidinil)-karbamidsavbenzil-észtert (lásd l.C példa) szuszpendálunk 80 ml vízmentes diklór-metánban — 50 °C-on. Ugyanezen a hőmérsékleten keverés közben belecsepegtetünk 3,9 g (klór-szulfonil)-izocianátot 25 ml diklór-metánban oldva. Mikor az adagolást befejeztük, tiszta oldatot kapunk, amelyet még 2 órán át keverünk. Hozzáadunk 5,6 g trietil-amint, majd az oldathoz cseppenként 3,7 g benziloxiamint adunk 20 ml diklór-metánban oldva. A reakcióelegyet 0 °C-on körülbelül 16 órát keverjük. Hozzáadunk 8,5 g (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot 150 ml jeges vízben oldva, és a pH-t 1 n kálium-hidroxid oldattal 6,7-re állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajos maradékot 8,5 g kálium-perfluor-butánszulfonát 50 ml acetonnal készült oldatával elegyítjük. Ezt az oldatot lassan 200 ml dietil-éterbe öntjük; nyerstermék válik ki, amelyet kiszűrünk. Fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk HP-20 gyantát használva, és víz/aceton (6 : 4) oldószerrel eluálva, így 3,2 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 200 °C (bomlás).

26. példa:

[ 3S(Z) ]-3-{[ (2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxiimino)-acetil]-amino }-2-oxo-l-[ {[ (benziloxiamino) -szulfonil]-amino (-karbonil]-azetidin-káliumsó.

1,2 g (S)-3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-l[{[(benziloxi-amino)-szulfonil]-amino)-karbonil]azetidin-káliumsót (lásd 25. példa) oldunk 80 ml vízmentes dimetil-formamidban, és 0,75 g palládiumos csontszén jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénezés 40 perc alatt lezajlik. A katalizátort kiszűrjük, és 0,55 g (Z)-(2-amino-4-tíazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsavat, 0,17 g hidroxi-benztriazolt és 1,03 g diciklőhexil-karbodiímidet adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten körülbelül 16 órát keverjük A kivált karbamid-származékot kiszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot HP-20 gyantán víz/aceton (9:1) eleggyel álva kromatografáljuk. A termék 0,05 g cím sze· . ti vegyület és 0,200 g [3S(Z)]-3-{[(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)acetil]-amino)-2-oxo-l-[(szulfamoil-amino)-karbonil]-azetidin-káliumsó keveréke.

27. példa:

[3S(Z) ]-3-{[ (2-Amino-4-tiazolil)-a-(etoxiimino) -acetil]-amino}-2-oxo-J-karbamoil-azetidinkáliumsó.

0,5 g (S)-3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-l-(szulfamoil-amino)-karbonil-azetidint (lásd 20. példa) hidrogénezünk 20 percig 70 ml vízmentes dimetilformamidban 0,2 g csontszenes palládium jelenlétében. Hozzáadunk 0,36 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)a-(etoxi-imino)-ecetsavat, 0,1 g hidroxi-benztriazolt és 0,62 g diciklohexil-karbodiimidet, és az oldatot körülbelül 16 órát keverjük. A kivált karbamid-származékot kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 5 ml vízben szuszpendáljuk. A pH-t 1 n kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk. Az oldatot ezután rögtön kromatografáljuk ΗΡ-20-οη eluálószerként vizet használva, így 0,200 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 198-200 °C (bomlás).

28. példa :

]3S( R*)]-3-{] {[ (3-[ (2-Furil-metilén)-amino]-2oxo-l-imidazolidinil(-karbonil]-amino (-fenil-acetil]-amino]-2-oxo-l-[ (szulfamoil-amino)-karhonil J-azetidm-káliumsö.

0,8 g (S)-2-oxo-3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-1 [(szulfamoil-amino)-karbonil]-azetidint (lásd 20. példa) oldunk 80 ml vízmentes dimetil-formamidban, és 0,4 g palladiumos csontszén jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort 20 perc múlva kiszűrjük, és 0,92 g (R)-a-{[{3-[(2-furil-metilén)amino]-2-oxo-l-imidazolidinil}-karbonil]-aminoí1!

-111

187 568 fenil-ecetsavat, 0,16 g hidroxi-benztriazolt és 0,97 g diciklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz, és szobahőmérsékleten 16 órát keverjük. A kivált karbamid-származékot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot HP-20 gyantán viz/aceton (7 : 3) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciók szárazra párlásával 0,200 g termékhez jutunk. A káliumsót a termék viz/aceton elegyben való feloldásával, és az oldat pH-jának 1 n kálium-hidroxid oldattal 6,7-re való állításával kapjuk. Az oldatot fagyasztva szárítjuk.

29. példa:

[ 3S( Λ*/]-3-{[ {[ ( 4-Etil-2,3~dioxo~Tpiperazinil)~ karbonil] - amino }-fenil-ace til]-amino}-2-oxo-T [(szulfamoil-amino ) -karbonil]-azetidin-káliumsó.

0,8 g (S)-2-oxo-3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-l[(szulfamoil-amino)-karbonilj-azetidint (lásd 20. példa) hidrogénezünk 0,4 g palládiumos csontszén jelenlétében. A katalizátort 20 perc múlva kiszűrjük, és 0,82 g (R)-a-{[(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karbonil]-amino}-fenil-ecetsavat, 0,16 g hidroxi-benztriazolt, és 0,97 g diciklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz. Az oldatot körülbelül 16 órát keverjük szobahőmérsékleten. A kivált karbamid-származékot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 10 ml viz/aceton elegyben szuszpendáljuk, és a pH-t 1 n káliumhidroxid oldattal 6,5-re állítjuk, és utána közvetlenül HP-20 gyantán kromatografáljuk viz/aceton (9 : 1) eleggyel eluálva. így 0,330 g terméket kapunk, amely 185 °C olvadáspontú (bomlás) káliumsó.

30. példa:

[3S(Z)]-2-{[ {l-(2-Amino-4~tiazolil)-2-[ {1[ (metán-szulfonil-amino) -karbonil]-2-oxo-3azetidinil}-amino ]-2-oxo-etilidénf amino ]-oxi}~2metil-propionsav-dikáliumsó.

A) (S)-3-[ (terc-Buioxi-karbonil) -amino]-2-oxoT[ ( metánszulfonil-amino) -karbonil]-azetidin.

1,12 g (S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2azetidiont oldunk 120 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és száraz nitrogéngáz alatt -75 °C-on keverjük. Hozzáadunk 4,44 ml 1,35 mólos ciklohexános szek-butil-litium oldatot, majd ezután 2 perc múlva 0,72 ml metánszulfonil-izocianátot. A reakcióelegyet 25 percig - 75 “C-on keverjük, majd 60 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihídrogén-foszfát pufferral elegyítjük, etil-acetát és víz elegyével hígítjuk, 3 n sósavoldattal pH 2,5-re savanyítjuk, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 1,73 g kívánt vegyületet kapunk habként.

B) (S)-3-Amino-2-oxo-l-[(metánszulfonilamino)-karbonil]-azetidin~trifluor-ecetsavas só.

0,612 g (S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2oxo-1 -[(metánszulfonil-amino)-karbonil]-azetidint nitrogéngáz alatt jeges fürdőben 30 percig keverünk 6 ml trifluor-ecetsawal. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot acetonitrillel négyszer bepároljuk, így 0,638 g kívánt sót kapunk habként.

C) [3S(Z)]-2-{[{l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[(T [ ( metánszulfonil-amino ) -karbonil]-2-oxo-3-azetidinilf amino ]-2-oxo-etilidén }-amino ]-oxi)-2-metil~ propionsav-( difenil-metil) -észter.

0,880 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-{[2-(difeniImetoxi-)-1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}-ecetsavat 6 ml vízmentes dimetil-formamidban keverünk - 25 °C-on nitrogéngáz alatt. Hozzáadunk 0,48 ml trietil-amint, majd ezt követően 0,62 ml difenilklór-foszfátot és az elegyet - 25 ’C-on 55 percig keverjük. A reakcióelegyet - 25 °C-on nitrogéngáz alatt keverés közben hozzáadjuk 0,612 g előbbi nyers trifluor-ecetsavas só és 1,40 ml trietil-amin 6 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet 25 °C-on 2,5 órát keverjük, és 24 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogénfoszfát pufferral elegyítjük. Az elegyet utána etilacetát/víz eleggyel hígítjuk, pH 2,5-re savanyítjuk, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az etilacetátos extraktumot vizzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 1,408 g sárga szilárd anyagot kapunk. SziHkagélen etil-acetát/metanol eleggyel eluálva kromatografáljuk, a terméket etil-acetát/víz eleggyel •oldjuk pH 2,5-ön, és háromszor extraháljuk etilacetáttal. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva szilárd anyagként 0,360 g kívánt terméket kapunk.

D) [3S(Z)]-2-{[{I-(2-Amino-tiazolil)-2-[{l[ ( metánszulfonil-amino ) -karbonil]-2-oxo-3-azetidinilfamino ]-2-oxo-etilidén famino ]-oxij-2-metilpropionsav-dikáliwnsö.

0,360 g [3S(Z)]-2-{[{ 1 -(2-amino-4-tiazolil)-2-[{ 1 [(metánszulfonil-amino)-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil}-amino]-2-oxo-etilidén}-amino]-oxi}-2-metilpropionsav-(difenil-metil)-észtert oldunk 10 ml vízmentes diklór-metánban, és száraz nitrogéngáz alatt keverjük jeges fürdőben. Hozzáadunk 0,312 ml anizolt és 2 ml vízmentes trifluor-ecetsávat, majd az oldatot 2 órát keverjük. Utána az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradék szilárd anyagot vákuumban négyszer egymás után szárazra pároljuk vízmentes acetonitrillel a trifluorecetsav nyomainak eltávolítása céljából. A terméket etil-acetát és víz elegyével oldjuk. Hozzáadunk 2 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát puffért, és a pH-t híg kálium-hidroxid oldattal

6,5-re állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes réteget bepároljuk. A maradékot egyesítjük egy hasonló párlási maradékkal, amelyet 0,176 g fenti difenil-metilészter trifluor-ecetsawal és anizollal való kezelésével kaptunk. A nyers káliumsó keveréket HP20AG gyantán kromatografálva tisz-121 títjuk, eluálószerként vizet használunk. így liofili- í zálás után 0,221 g kívánt dikáliumsót kapunk

250-255 °C olvadáspontú (bomlás) porként.

Összegképlet: Ci₄H_í6O_gN₆S₂K₂ · 3H₂O.

31. példa :

(S)-3-[ (Benziloxi-karbonil)-amino ]-!-{[ (1imidazolil-szulfonil) -amino }-karbonilfazetidinkáliumsó.

g (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-benzilésztert szuszpendálunk 100 ml vízmentes díklórmetánban, és - 5 °C-ra hűtjük. Keverés közben hozzácsepegtetünk 2,1 g (klór-szulfonil)-izocianátot 10 ml diklór-metánban oldva, és további 45 perc keverés után 3,5 g trietil-amint és 1,02 g imidazolt adunk hozzá, és az oldatot éjszakán át 0 ’C-on keverjük. Ezután 4,6 g (tetrabutil-ammónium)- „_Q hidrogén-szulfát 200 ml jeges vízzel készített oldatát adjuk hozzá, a pH-t 1 n kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot 4,6 g kálium-perfluorbutánszulfonát 50 ml acetonnal készített oldatával ²⁵ elegyítjük. Az oldatot 200 ml dietil-éterbe öntjük, és a 4,5 g nyersterméket kiszűrjük. A tisztítást HP20AG gyantán kromatografálva végezzük, eluálószerként víz/aceton (8 :2) elegyet használunk, így 1,7 g cím szerinti vegyülethez jutunk, amelynek olvadáspontja 130 ’C (bomlás).

tatunk 3,2 g (20% felesleg) (Z)-(2-amino-4-tiazolil)a-{[2-(difeniI-metoxi)-1, l-dimetil-2-oxo-etoxi]iminoj-ecetsavval 1,5 g dicikiohexil-karbodiimid és 0,2 g N-hidroxi-benztriazol jelenlétében. Az elegyet 5 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldatot bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatlan diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szűrletet háromszor mossuk vízzel és egyszer telített nátrium-klorid oldattal, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepárolva 4 g nyers [3S(Z)j2-{[{ 1 -(2-amino-4-tiazolil)2-[{ 1 -[(szulfamoilamino)-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil}-amino]-2oxo-etilidén}-amíno]-oxi}-2-metil-propionsav(difenil-metil)-észtert kapunk.

A nyerstermék egy részét 15 ml anizolban oldjuk, keverés közben - 10 °C-ra hütjük, és 40 ml trifluorecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet - 10 ’Con 30 percig keverjük. Utána -10’C-on 100 ml dietil-étert és 100 ml petrolétert adunk hozzá. így

2,4 g csapadékot kapunk, A csapadékot 50 ml vízben szuszpendáljuk 0 ’C-on, majd a pH-t 2 n nátrium-hidroxid oldat lassú adagolásával 6,5-re állítjuk. A kevés oldatlan anyagot kiszűrjük, és a szeletet fagyasztva szárítjuk. így 2 g nyerstermékhez jutunk, A nyersterméket HP20AG gyantán kromatografálva tisztítjuk eluálószerként vizet használva; 10 ml-es frakciókat szedünk. A 22-26. frakciókból fagyasztva szárítás után 0,63 g tiszta terméket kapunk fagyasztva szárítás után dinátriumsókéní, amelynek olvadáspontja 275 ’C (bomlás). A 20-21. és 27-29. frakciókból további 0,39 g kevésbé tiszta terméket kapunk.

32. példa: , [3S(Z) }-3~{[(2-Amino~4-tiazolil)~o.-(metoxiimino )-acetil}-amino}-2-oxo-1-{[ (1-imidazolilszulfonil) -amino }-karbonil)-azetidin-káliumsó.

0,5 g(S)-3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-l{[(1 -imidazolil-szulfonil)-amino]-karbonil)-azetidin-káliumsót (lásd 31. példa) oldunk 50 ml vízmentes dimetil-formamidban. Utána 0,2 g 10%-os palládiumos csontszenet adunk hozzá, és 20 percig hídrogéngázt buborékoltatunk át az oldaton.

A katalizátort kiszűrjük, és 0,23 g (Z)-(2-amino-4- ⁴⁵ tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsavat, 0,05 g hidroxi-benztriazolt és 0,5 g diciklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 12 órát keverjük. A kivált karbamid-származékot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztillál- ⁵⁰ juk. A maradékot HP20 gyantán végzett kromatografálással tisztítjuk víz/aceton (9:1) elegyet használva eluálószerként; így 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 210’C (bomlás). . ⁵⁵

33. példa:

f3S(Z) ]-2-{[{l-(2-Amíno-4-tiazolil)-2-[ {1{ (szulfamoil-amino)-karbonil ]-2~oxo~3~azetidi- 60 níl}-amino ] -2-oxo-etilidén}-amino ) -oxi-}-2-metilpropionsav-dinátriumsó.

(S)-3-Amino-2-oxo-1 -[(szulfamoil-amino)karbonilj-azetidin belső sót (lásd 22. példa) reagál- 65

34. példa:

[ 3S(Z) ]~3~{[ (2 - Amino-4~ tiazolil)-a-(metoxiimino)-a.cetilJ-amino}-2-oxo-l-{[ ( N~fenil-szulfamoil)-amino ]-karbonil}-azetidin-nátriumsó.

1,02 g [3S(Z)]-3-{[{2-(trifenil'metil)-amino]~4tiazolil}-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxoazetidint (lásd 4.B példa) szuszpendálunk 13 ml acetonitril és 13 ml diklór-metán elegyében. Utána keverés közben — 50 ’C-on hozzácsepegtetjük 0,36 g (klór-szulfonil)-izocianát 5 ml diklór-metánnal készített oldatát. A hőmérsékletet hagyjuk 30 perc alatt —20’C-ra emelkedni. Hozzáadunk 0,84 ml trietil-amint, mire azonnal tiszta oldatot kapunk, amelyhez 0,22 ml anilint adunk. A reakcióelegyet 0 ’C-on 60 percig és szobahőmérsékleten további 60 percig keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzió pH-ját 2 n ecetsavval 3,5-re állítjuk. Az oldatlan nyers [3S(Z)]-3-{[{[(trifenil-metil)-amino]-4-tiazolil}-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}'2-oxo-l-{[(Nfenil-szulfamoil)-amino]-karbonil}-azetidint kiszűrjük, így 1,2 g anyagot kapunk.

A tritilcsoport lehasítása céljából 1,1 g [3S(Z)]-3{[{2-[(trifenil-metil)-amino]-4-tiazolil}-a-(metoxiimino)-acetíl]-amino}-2-oxo-1 -{((N -fenil-szulfamoil)-amino]-karbonil}-azetidint oldunk 15 ml tetrahidrofuránban, és 25 ml 70%-os hangyasavat adunk hozzá hűtés közben. Szobahőmérsékleten 2 órát hagyjuk állni, utána az elegyet bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel elegyítve 0,59 g szilárd

-131

187 568 anyagot kapunk. A szilárd anyagot 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Utána 10 ml vizet adunk hozzá, és az elegy pH-ját 2n nátrium-hidroxid oldattal

6,5-re állítjuk. A tetrahidrofuránt desztillációval ₅ eltávolítjuk, a zavaros vizes fázist egyszer extraháljuk etil-acetáttal, majd fagyasztva szárítjuk. Az ily módon nyert nyersanyagot HP20AG gyantán kromatografálva tisztítjuk; 10 ml-es frakciókat szedünk. Először vízzel eluálunk (1-80. frakciók), majd viz/aceton (95 : 5) eleggyel. A 98-108. frakciókból 0,070 g tiszta terméket kapunk.

35. példa:

[3S( Z) ]-3-{[ ( 2-Amino-4-tiazoIil)-á-(metoxiimino)-acetil]-amino}-2-oxo-l-{[ (N-dimetilamino)-szulfonil]-amino}~karbonil-azetidin~nátriumsó.

A 34. példa szerinti eljárást követve, de az anilint dimetil-aminnal helyettesítve, kapjuk a cím szerinti vegyületet.

36. példa:

( S)-2-Oxo~3-[ ( benziloxi-karbonil)-amino ]~1{[ (Ν-4-piridil-amino-szulfonil) -amino]-karbonil}azetidin-nátriumsó.

6,6 g (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsavbenzil-észtert (lásd l.C példa) szuszpendálunk 160 ml acetonitril és 40 ml diklór-metán elegyében.

A szuszpenzióhoz - 50 °C-on keverés közben hozzáadjuk 5,1 g (klór-szulfonil)-izocianát 15 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet ⁴⁵ = 30 °C és - 25 ’C közötti hőmérsékleten 1 órát keverjük. (S)-3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2oxo-1 -[(klór-szulfonil)-amino-karbonil]-azetidin tiszta oldata keletkezik, amelyhez 12,4 ml trietilamint adunk, majd ezt követően hozzáadjuk 3,4 g 4-piridil-amin 40 ml (diklór-metán) (1 : 1) eleggyel készített szuszpenzióját. A hőmérséklet 0-5 ’C-ra emelkedik, és az elegyet 90 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Tiszta oldat keletkezik,, amelyből kristályok válnak ki. Szobahőmérsékleten történő ⁴⁵ további 2 óra keverés után a kiválást kiszűrjük, vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzió pH-ját 3,5re állítjuk. A csapadékot 30 perc keverés után kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítva 8 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 212’C. A szerves szűrletből bepárlással, vízben szuszpendálással, a szuszpenzió pH-jának 3,5-re állításával és a szűréssel további 3,4 g kevésbé tiszta másodterméket kapunk.

37. példa:

( S)-3-[ ( Benziloxi-karbonil)-amino ]-2-oxo-l[{[( metil-amino ) -szulfonil]-amino fkarbonil]azetidin. 60

6,6 g (S)-(2-oxo-3-azetidiníl)-karbamidsavbenzil-észtert (lásd l.C példa) szuszpendálunk 160 ml acetonitril és 40 ml diklór-metán elegyében. Utána keverés közben — 50 ’C-on hozzáadjuk 5,1 g 65 (klór-szulfonil)-izocianát 15 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet - 30 ’C-on 1 órát keverjük, utána 6 g metil-amin 50 ml acetonitrillel készült oldatából annyit adunk hozzá, hogy aminfelesleg ne legyen (pH körülbelül 6,5) (40 ml oldat szükséges). További 90 percet keverjük - 10 ’C-on és 90 percet 0 ’C-on, majd a csapadékot kiszűrjük, így 10,5 g szilárd anyagot kapunk. A szűrlet bepárlásával további 5,2 g habhoz jutunk. A magmágneses rezonanciaspektrum és az infravörös spektrum szerint mindkettő a cím szerinti vegyület metilammóniumsója. Az egyesített anyagot HP20AG gyantán kromatográfiával tisztítjuk. A cím szerinti vegyület metil-ammóniumsóját víz/aceton (80 ; 20) eleggyel eluáljuk, így 4,6 g tiszta anyaghoz jutunk. A metil-ammóhiumsóból a cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 50 ml vízben oldjuk, etilacetátot rétegzünk fölé, és az elegyet hűtés és keverés közben megsavanyítjuk. A szerves rétegből

3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

38. példa.

( S)-3-Amino-2-oxo-l-{[ ( N-metil-szulfamoil) amino]-karbonil}~azetidin~belső só.

2,1 g (S)-3-[(benziloxi-karboni!)-amino]-2-oxo-1 {[(N-metil-szulfamoil)-amino]-karbonil}-azetidint (lásd 27. példa) szuszpendálunk 25 ml acetonitrilben, és hozzáadunk 3,3 g bisz(trimetil-szilil)-acetamidot. Az oldatot hozzáadjuk 1 g 10%-os palládiumos csontszén 25 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához, amelyen a kiindulási azetidinon-származék oldatának hozzáadása előtt 30 percig hidrogéngázt buborékoltatunk át. A katalizátort 15 perc múlva kiszűrjük, és 2 ml metanolt adunk a szűrlethez, így 1,3 g cím szerinti vegyület válik ki.

39. példa:

(S)-3~Amino-2~oxo-l-[ {[ (4-piridil-amino)-szulfonil/-amino/-karbonil]-azetidin.

2,1 g (S)-2-oxo-3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-l[{[(4-piridil-amino)-szulfonil]-amino}-karboniljazetidint (lásd 36. példa) szuszpendálunk 25 ml acetonitrilben, és keverés közben 3 g (3,6 ml) bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk hozzá. Néhány perc múlva tiszta oldat keletkezik. Ezt az oldatot hozzáadjuk 1 g 10%-os palládiumos csontszén 25 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához, amelyen a kiindulási azetidinon-származék oldatának hozzáadása előtt 30 percig hidrogéngázt vezettünk át. A hidrogénezés 70 perc múlva végbemegy. A katalizátort kiszűrjük. Hozzáadunk I ml metanolt; a cím szerinti vegyület átkristályosodik az oldatból. Kitermelés: 1,0 g.

40. példa:

[3S(Z) ]-3-{[ (2-Amino-4-tiazolil)-a- (metoxiimino)-acetil]-amino}-2-oxo-]-[ {[ (4-piridilamino)-szulfonil]-amino}-karbonil]~azetidin.

0,57 g (S)-3-Amino-2-oxo-l-[{[(4-piridil-aminoszuifonilj-aminoj-karbonilj-azetidint (lásd 39. pél-141

187 568 da) oldunk 10 ml dimetil-formamidban, és hozzáadjuk 0,6 g (Z)-(2-amino-4-tiazoliI)-a-(metoxiimino)-ecetsav, 0,49 g diciklohexil-karbodiimid és 0,06 g N-hidroxi-benztriazol 20 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez, és szobahőmérsékleten 5 keverjük. Az átalakulás 2 óra alatt végbemegy.

A diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel kezelve 1,3 g szilárd anyaghoz jutunk. A szilárd anyagot 15 ml víz és 15 ml aceton elegyében oldjuk, és a pH-t ¹⁰ nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 6,5-re állítjuk.

Az acetont ledesztilláljuk, a vizes fázisból 0,5 g cím szerinti vegyület válik ki, amelynek olvadáspontja 221 ’C (bomlás).

41. példa:

[3S(Z)]-( 2-Amino-4-tiazolil)-u~(metoxi-imino)N-{1~[ {[ (dimetil-amino)-szulfonil]-aminoftiokarbonil]-2-oxo-3-azetidinilfacetamid. ²⁰

A) (S)-3-[(tere-Butoxi-karbonil)-amino]-l[ {[ ( dimetil-amino )-szulfonil]-aminoj-tiokarbonil}2-oxo-azetidin.

0,93 g (0,005 mól) (S)-3-[(terc-Butoxi-karbonil)- ²⁵ amino]-2-oxo-azetídint oldunk 0 °C-on 20 ml vízmentes acetonitrilben. Az oldathoz 1,09 ml (0,01 mól) [(dimetil-amino)-szulfonil]-izocianátot csepegtetünk, és a reakcióelegyet 3 órát 0 ’C-on és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reak- ³⁰ cióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 10 ml 0,5 n 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát oldatot és 5 ml vizet adunk. A pH-t 1 n sósavoldattal 2,8-ra állítjuk, és a terméket 3 x 200 ml etil-acetát-, tál extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vaku- ³⁵ umban bepároljuk, és a terméket metanolból kristályosítva 0,76 g anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 184’C (bomlás).

B) (S)-3~Amino-1[{[(dimetil-amino)-szulfonil]amino ftiokarbonilJ-2-oxo-azetidin-trifluor-ecetsavas só.

0,352 g (0,001 mól) fenti tiokarbonil-azetidint ol- 45 dunk 3 ml trifluor-ecetsavban, és 0 ’C-on 2 órát keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot acetonitrillel háromszor szárazra párolva a kívánt terméket kapjuk.

C) [3S(Z)]-(2-Amino-4-tiazolil)-a.-(metoxiimino)-N-{]-[ {[ ( dimetil-amino ) -szulfonil]amino }-tiokarbonil]-2-oxo-3-azetidinil}~acetamidkáliumsö. 55

0,266 g (0,001 mól) (2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav 3 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához nitrogéngáz alatt 0,153 ml (0,0011 mól) trietil-amint adunk. Az olda- 60 tót lehűtjük — 25 ’C-ra, és 0,207 ml (0,001 mól) difenil-klór-foszfátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át - 25 ’C-on keverjük. A fenti nyers trifluor-ecetsavas sót és 0,7 ml trietil-amint oldunk 3 ml dimetil-formamidban. Az előbbi vegyes an- 65 hidridet fecskendővel hozzáadjuk ehhez az oldathoz - 50 ’C és - 25 ’C közötti hőmérsékleten. Az oldatot 3 óra múlva 12 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát pufferba öntjük, és a pH-t híg kálium-hidroxid oldattal 7,8-ra állítjuk. A dimetil-formamidot és vizet vákuumban ledesztilláljuk, és a párlási maradékot 20 ml vízben oldjuk, majd etii-acetáttal mossuk. A vizes oldatot pH 2,8-ra savanyítjuk, és a terméket kétszer extraháljuk etii-acetáttal. Az etil-acetátos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket kétszer 60 ml HP-20 gyantán kétszer kromatografáiva tisztítjuk eluálószerként vizet használva. A terméket tartalmazó (Rydon pozitív) vizes frakciókat liofilizálva 0,109 g analitikai tisztaságú terméket kapunk 4 órán át 45 ’C-on 1 Hgmm nyomáson végzett szárítás után, amelynek olvadáspontja 204-208 ’C (bomlás).

42. példa:

[ 3S(R) ]-4-Etil-N-[ {2-[{I-[ (metánszulfonilamino ) -karbonil]-2-oxo~3-azetidinil}-amino]-2oxo-lfenil-etil}-amino-karbonil]-2,3-dioxo-piperazin-nátriumsó.

A 7. példa szerinti eljárásban használt fenilacetil-kloridot (R)-a-[(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil)-karbonil-amino]-fenil-acetií-kloriddal helyettesítve a cím szerinti terméket kapjuk amorf szilárd anyagként, amely 181-185’C olvadáspontú nátriumsó.

43. példa:

{2S-[ (2a3$( Rj ]}-4-Etil-N'[ {2-metil~ l-[ (metánszulfonil-amino ) -karbonil]-4-oxo-3-azetidimljaminoj-2-oxo-l-fenil-etilj-amino-karbonii]-2,3dioxo-piperazin.

A 7. példa szerinti eljárásban (R)-a-[(4-etil-2,3dioxo-1-piperazinil)-karbonil-amino]-fenil-ecetsavat és {3S-3a,43]}-3-amino-4-metil-N-[(metánszulfonil-amino)-karbonil]-2-oxo-azetidint (a 11. példából) reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk 170’C (bomlás) olvadáspontú szilárd nátriumsóként.

44·. példa :

[3S(R)]-3-[ (a-Amino-fenil-acetil)-amino]-N[ ( metánszulfonil-amino)-karbonil]-2~azetidin.

A 12. példában használt (2-amino-4-tiazolil)-a(metoxi-imino)-ecetsavat a-amino-fenil-ecetsavval helyettesítve a cím szerinti terméket kapjuk 149 ’C olvadáspontú (bomlás) trifluor-ecetsavas sóként.

45. példa:

[3S(Z)]-(2-Amino-4-tiazolil)-a-( metoxi-imino)N-{l-[ {[ (4-amino-fenil) -szulfonil]-amino fkarbonil]-2-oxo-3-azetidinil}-acetamid.

A 12. példa szerinti eljárásban használt karbamoil-azetidin-származékot (S)-3-amino-N-{[(415

-151

187 568 amino-fenil)-szulfonil]-amino-karbonil}-2-oxo-lazetidinnel helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk 220 °C olvadáspontú (bomlás) szilárd káliumsóként.

46. példa:

[ 3S(Z) j-2-[ {[ l-( 2-Amino-4-tiazolil)-2-{[ 1{[ (IH-imidazol-l-il~szulfonil)-amino]-karbonil}2-oxo-3-azetidinil]-amino }-2-oxo-etilidén ]amino foxi]-2-metil-propionsav.

A 33. példa szerinti eljárást követve, de az ott használt karbamoil-azetidin-származékot (S)-N{[(1 H-imidazol-1 -il-szulfonil)-amino]-karbonil}-2- ¹⁵ oxo-azetidinnel helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk 240 °C olvadáspontú (bomlás) káliumsóként.

47. példa :

[3S( R) ]-4-Etil-N-[ {[2-{[ l-{[ (lH-imidazol-l-ilszulfonil) -amino ]-karbonil}-2~oxo-3-azetidinil]amino}-2-oxo-l fenü-etil]-amino(-karbonilJ-2,3dioxo-piperazin.

A 33. példa szerinti eljárásban (S)-N-{[1 H-imidazol-l-iI-szulfonil-amino]-karbonil}-2-oxo-azetidint és (R)-a-{[(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilj-karbonil]amino}-fenil-ecetsavat reagáltatva diciklohexilkarbodiimid és N-hidroxi-benztriazol jelenlétében a cím szerinti vegyületet kapjuk 175 °C olvadáspontú (bomlás) káliumsóként.

48. példa:

[3S(Z)]-( 2-Amino-4-tiazolil) -a- ( metoxi-imino ) N-{-l-[ {[ (2-tiazolil-amino)-szulfonil]-amino}tiokarbonil]-2-oxo~3-azetidinil}-acetamid.

A 30. példa szerinti eljárásban használt karbamoil-azetidin-származékot (S)-3-amino-2-oxo-N[{[(2-tiazolil-amino)-szulfonil]-amino}-karboniljazetidinnel helyettesítve, a cím szerinti vegyületet kapjuk 250 °C olvadáspontú (bomlás) nátriumsóként.

49. példa :

[3S(Z)-]-(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxiimino)-N-[l-{[ {[ (5-metil-l ,3,4-liadiazol-2-il)amino ]-szulfonil}-amino ]-tiokarbonil}-2-oxo-3azetidinil]-acetamid.

ι (metoxi-imino)-ecetsav helyett az I. táblázat 1. oszlopában felsorolt acilcsoportokat tartalmazó karbonsavakat és a (j)-(g) példák esetében az I. táblázat 2. oszlopában megadott R csoportokat tartal⁵ mazó karbamoil-azetidin-származékokat használva az I. táblázat 3. oszlopában megadott olvadáspontú olyan I általáns képletű termékeket kapjuk - amelyek képletében

Z jelentése oxigénatom; θ R₂ jelentése hidrogénatom;

és Rj jelentése az 1. oszlopban megadott acilcsoport.

X· táblázut

20	(«)	Aoil «2*—ÖL N-L ff-CO“- w-OCjBs	-NHj	200	c. K+ hoaljV
25	(bl	ϊ 8 C6R5	. -NH2	212	K* *ó bomlik
30	í=í	C2H5t^ ^*CO-MH-CH-CO- o 0 C6B5	-NHj	L85	K+ bomlik
35	(d)	V s-ca2co- ci	-NHj	100-105°
40	(e)	OH	—NHj	132-13S	0 bomlik
		Acil	-R	o.p.	*c.
45	(£)	^-CH-CO- COOH	-nh2	145°	(boalile)
50	(9)	<g^-p-c0- r co 1	-nh2	245°	Cső boalile

A 40. példa szerinti eljárásban használt karbamoil-azetidin-származékot (S)-3-amino-2-oxo-N- 55 {[{[(5-metil-1,3,4-tiadiazoI-2-il)-amino]-szulfoniI}karbonil}-azetidinnel helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 209-212 ’C.

©~

O/-CH-CO216° -CFjCOOH boa Lile

50. példa:

A 23. példa szerinti eljárásban kiindulási anyagokként az ott használt (2-amino-4-tiazolil)-a- 65 ¹⁶ rVc-coLc ii

I N-OC,H

204-207° bonllk

-161

H -C,H_ 202° K 9&

(l. táblásat folyt.) *· táblázat folyt·) (b) <j>

A, p.^c.

c-co

II

N-OCH,

-C-CO- -NKCH₂CH₂OCOCH₃ 200 K 16 (O fi-CO-NH-CH-CQ- Η -<^2^ll5 ¹⁷⁸° ^κ* ·⁶ ‘—Cl.

C-CO— -NH-<CH₂) ₃-N(CH₃) ₂ 160° bomlik

N-OCH, <5 0 C'₆H₅ bomlik (II n—u—c-co— ·—ŰL c-c°N-OCH,

-NH-CH--CO-NH, 211-213° Κ*'·6 n-^j ^<«3

H -C,H- 220° K só

C_cHeCH,O-CO-NH-NH-COO-tC4H9 130 bomlik

o.?. c.

(o) .-COI

N-OOL,

C-CO — II n-och;

150 K~ ,6 bomlik (pi

8,NA, c-coII

N-OCH, ₂n—f³·)!

H-*·—C-CO —

N-OCH.

<e>

c-co — 11

N-OCH,

H -iC ,H, 235-231» X jó (0 c₂h₅m h-co-nh-ch-co- a -iC3K₇ W3° k* »ó ^C2^H=V7

Ο O c,a.

lg)

-NHCH,CH,-N N 179-184 K «6 bomlik ch₃-í α

to ‘-Cjl.

3~ ⁿ] OOH

C-CO—

II

N-O-ÍC3K7

H 237° H* b6 bomlik

201 ⁰ K* «6 bomlik

-NHCHjCHjNHCOCHj 152 K⁺ bomlik

51. példa:

A 23. példa szerinti eljárásban kiindulási anyagokként az ott használt (2-amino-4-tiazolil)-a(metoxi-imino)-ecetsav helyett a II. táblázat 1. ősz- ⁴⁵ lopában felsorolt acilcsoportokat tartalmazó karbonsavakat és a II. táblázat 2. és 3. oszlopában feltüntetett R₂ és Y csoportokat tartalmazó karbamoil-azetidin-származékokat használva a 4. oszlopban megadott olvadáspontú megfelelő Ic általános képletű termékeket kapjuk.

II. táblázat »-— C-CO-O-CH2CF3

Y o.p.C.

Η H acil— -NH—

Π —CO-NH-SO,— ^N60

-co

N-O-c₂h₅

-ŰL

-C-CO— -CH, -C,H- 231 X aó

I ³²⁵ ch₃—^-ch₃ COOH

C-CO- ^H -C_fiH- 175-180 Xaó

II ^H2^S íT^j)

N-y—C-CO”

CH,— C-CH, ^'5

222-228 K 06 (m)

--n

N-C-CO m—OH

207° K* só bomlik

-171

N-ÍCjH?

52. példa:

187 568 (m. tibUzmt folyt.)

A 23. példa szerinti eljárásban kiindulási anyagul az ott használt (2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxiimino)-ecetsav helyett a III. táblázat 1. oszlopában felsorolt acilcsoportokat tartalmazó karbonsava- u> kát és a III. táblázat 2. és 3. oszlopainak megfelelő _B R-csoportokat tartalmazó karbamoil-azetidinszármazékokat használva a 4. oszlopban megadott olvadáspontú megfelelő Id általános képletű termékeket kapjuk.

Hl. táblásat

J-N-CO-NH-SO₂-(NH | A, (a)

C,H-CH,OCOI

N-H

158 X* só bomlik <3>

^“Ű-C-CON-H 0 252 X>

’ bomlik

H-p

CTj—C-CHj

c..

n n-och₃ (k) ^C2^H5^ ^-CO-NH-CH-CO0 0 c₆H₅

252 X+ só bomlik

M-N-CH-CgKj 0 253 K+ aó

I bomlik

I

N-N-CD-CgHg 0 176 X+ aó

I . bőm (c) ^C2^H^ ^-CO-HH-CH-COo o C₆a₅ »-‘-ff-gg— .

N-OCII, o 183 X* só bomlik <d) ^jM Ű-C-C— co

CH,—C-CH, (·) ^H2^N—Γ li

Μ— ^JL··' C-CO—

CjH ^1-CO-HH-CH-COO 0 c_sH₅ <91 ^H2^H“O

N——U-C-CO—

I

CH₃—C-CH. Cl

3^] 3 :ooh

I

Η«·Η

I

187 lt+ ,4 bomlik 30

N-H 0 230 o-P-'g·

210 K+ aó bomlik

S-SÓjCn-j o 187 x+ aó

M-SO-Cn, ⁰ 227 x+ só

CjHgN N—CO-NH—CH—CO- N-iCjH? 0 183 X+ só

I | · bon

Ο O ·

CjHjN N-CO-NH-CH-CO- ^N-C2^ttS ^{0 179 K+} *⁶ λ“v l I bomlik

OO C_eH_s

I

CK₃—C-CHj COOH

N-c₂H₅

232 X* mó bomlik

H ” ‘««Β

N-OCH, I ^;Ν—Ol

H-*—C-CON-OCH, <q>

222 X* só bomlik

N-CR--C- H_e 0 197 K+ só ^C2^H5\, /-CO-WH-Cg-CO- W-CgHg ⁰ 186 *+

Ο O C-Hyl,—,.U C-CO I

COOH aó bomlik

-181

187 568 (m. tibláut folyt.) (m. t*b|áx*t folyt.)

o.H.’C.

(dd)

B-CO-NH-CB-CO- ’?'^CB2^C6^B5 ^{0 175} **

0 C.

I. I ?—o

H C-CO—

CH, 0 202 «+ .4 „4—U-jj-COcn,—ó-cu

N-CH₂-C₆H_ o 207 K+ aó («el ’jl ³ I ³ COOH ‘-CL ?·

195 X* aó bomlik

Cl

5-OCHj

») ^Β2^~Ο

N-C-CO(U) (V)

-CO— l-OCH,

C₂1I^ ^l-CO-HH-CH-COo o c₆h₅ <x>

N-COOfcC^ 0 170-175 K+ aó

K-CH₂CH₂NH₂ 0 190-203 r+ «6

I bomlik «-CHjCKjNHj 0 188-193

I » bomlik v—CjL J·

-“-C-CO- i i-CH,CH,an, 0 102-205 k+ (íf)

H₂1 :^H-fjL

N-C-CON-ÖCB,

53. példa:

4 K+ aó bomlik

A 23. példa szerinti eljárásban kiindulási anyagokként az ott használt (2-amino-4-tiazolil)-a(metoxi-imino)-ecetsav helyett a IV. táblázat I. oszlopában felsorolt acilcsoportokat tartalmazó kar3Q bonsavakat és a 2. oszlopban megadott W szubsztituenst tartalmazó megfelelő karbamoil-azetidinszármazékokat használva a 3. oszlopban megadott olvadáspontú la általános képletű termékeket kapjuk.

ch,-3-cb, ³ I ³ COOH bee 11¼ (ZZCX. tdbl&z&t folyt.)

Ti η o.p.°C.

190-195 Kt aó bomlik (95) /—1 I

CjHjlf (Í-CO-HH-CH-CO- ?

Ο O C.H.

176 K>

bomlik o -CO-I

C-BJÍ N-CO-NH-CH-CO- , 3 7

Ο O C_fiR, (hh.) (aa) ίΧ^_

N-OCH0 200 K+ aó bomlik ’£jL ch₃—c.-cb₃

259 X* bomlik (bb)

C.H_SU M-CO-MK-CR-CO- CH,

O O C₆ (ccl “2 « I - „ r—a—C-CO— h

C8j—C-CB, COOH (ii) ^H2’

C-CO—

N-OCH.

187 K+ aó bomlik (jj)

CH, 0 245 K+

200 K+ ,4 bomlik —o

N--‘—C-CO—

NH 1 220 K+

-191

187 568 θΧ- -l-CO-SB-SQ_a - σ

Xcll (»>

e,p.*c.

Jf-CO-MB-CH-CO- Β 221 K+ só ²⁵w · l ^bo· ^{0 0 c}6^H5 (b)

B

-ö

N-U-C-COli-o —C·

198 X* só bomlik

Cn^-é-CH, ³ I ³

COOH (c) ^BjW~ŰL c-co—

H-OCH₃

247 X* só bomlik ^(d)

212 K+ só bomlik (·)

Ο O ^C6^H5

197 K+ só bomlik (fi ’HCU-coI

-P Ή ci

335 K+ rf bomlik

I

-P ca₃—<f-ca₃ IOQH

Claims (11)

1. Eljárás az I általános képletű 2-oxo-l {[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil}-azetidinek és sóik előállítására - a képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amínocsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, imidazolilcsoport, adott esetben 4-helyzetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített dioxo-piperazinilcsoport, oxopirrolidinilcsoport, adott esetben 3-helyzetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, fenil-(l—4 szénatomos alkil)csoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoporttal, aminocsoporttal, 1-5 szénatomos alkilidén-, feniI-(l-4 szénatomos alkilidén)-amíno-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil- vagy amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített oxo-imidazolidin-l-il-csoport, vagy —NR_aR_b általános képletű csoport, amelyben R_a és R_b jelentése azonos vagy eltérő és nidrogénatom vagy 1-4 szénatotnos alkilcsoport vagy egyikük hidrogénatom és a másik fenil-(l—4 szénatomos alkoxi)-, amino-, (1-4 ₅ szénatomos alkilj-karbonil-amino-, (2-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-, karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-5 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szén_1Q atomos alkil)-, 2-oxo-imidazolidin-l-il-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil)karbonil-amino-(l-4 szénatomos alkil)-, piridil-, tiazolil-, tiadiazolil-, 2-oxo-oxazolidinilvagy 2-oxo-imidazolidinil-csoport;

₁₅ R, jelentése hidrogénatom vagy a megfelelő karbonsavból származó 2-6 szénatomos alkoxikarbonil-, fenil-(W szénatomos alkoxi)karbonil-csoport, adott esetben alfa-helyzetben hidroxil-, amino-, karboxil-, karbamoil₂Q karbonil-amino-, 4-(1-4 szénatomos alkil)2,3-dioxo-piperazin-l-il-karbonil-aminovagy 1 -(furil-metilén-imino)-imidazolidin-2on-3-il-karbonil-amino-csoporttal helyettesített fenil-(2-4 szénatomos alkanoil)-csoport, adott esetben a hidroxil-csoporton 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, ha!ogén-(l-5 szénatomos alkil)-csoporttal, karboxi-(I-5 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített a(hidroxi-imino)-amino-tiazolil-acetilcsoport, dihalogén-piridil-tio-acetil-csoport és a-[(l-4 szénatomos alkoxi)-imino]-aminotiadiazolidinil-acetil-csoport közül kiválasztott acilcsoport;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos . alkilcsoport és ^b Z jelentése oxigén- vagy kénatom azzal jellemezve, hogy egy IX általános képletű azetidinont - a képletben Rj az R_rre fent megadott jelentésű a hidrogénatom kivételével vagy amino_4Q csoportot védő csoport, előnyösen 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)karbonil-, fenil-acetil- vagy difenil-metil-csoport és R₂ a fenti jelentésű - egy III általános képletű izocianáttal, illetve izotiocianáttal - Z és R a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy IV általános képletű ⁴⁵ izocianáttal, illetve izotiocianáttal - a képletben X oxigén- vagy kénatom és Y kilépőcsoport, előnyösen halogénatom - és HNR_aR_b általános képletű aminnal - R_a és R_b a fenti jelentésű - vagy védett, ₅₀ előnyösen szililezett formájával reagáltatunk, kívánt esetben olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R, hidrogénatom, az Rj aminocsoportot védő csoportot eltávolítjuk, kívánt esetben olyan kapott I általános kép₅₅ letű vegyületet, amelynek képletében R, hidrogénatom, R,—OH általános képletű karbonsavval R, a fenti jelentésű a hidrogénatom kivételével vagy reakcióképes származékával, előnyösen savhalogenidjével vagy savanhidridjével reagáltatunk, kívánt esetben egy kapott I általános képletű vegyületet sójává átalakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a IX általános képletű vegyületet - Rj és R₂ az 1. igénypontban meghatározott - III általá₆₅ nos képletű izocianáttal, vagy izotiocianáttal - Z és

-201

187 568

R az 1. igénypontban meghatározott - reagáltatunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében R —NR_aR_b általános képletű csoport, amelyben R_a és R_b az 1. igénypontban meghatározott, Rj, R₂ és Z az 1. igénypontban megadott, azzaljellemezve, hogy a IX általános képletű vegyületet - Rj, R₂ az 1. igénypontban megadott - IV általános képletű izocianáttal, illetve izotiocianáttal - X és Y az 1. igénypontban megadott -, majd HNR_aR_b általános képletű aminnal - R_a és R_b az 1. igénypontban megadott - vagy védett, előnyösen szililezett származékával reagáltatunk,

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z oxigénatom, R, R, és R₂ az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy Illa, illetve IVa általános képletű izocianáttal 20 - R és Y az 1. igénypontban meghatározott - reagáltatunk.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R aminocsoport, R,, R₂ és 25 Z az 1. igénypontban meghatározott azzaljellemezve, hogy olyan III általános képletű vegyülettel, illetve HNR_aR_b általános képletű aminnal reagáltatunk, amelynek képletében R —NR_aR_b általános képletű csoport, és ebben a csoportban, illetve az 30 utóbbi vegyületben R_a és R_b hidrogénatom, Z az 1. igénypontban megadott.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ metilcsoport, R, R, és 35 Z az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan IX általános képletű azetidinont reagáltatunk, amelynek képletében R₂ metilcsoport, R,

R, és Z az 1. igénypontban megadott.

7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljá- 40 rás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, a hidroxilcsoporton 1-5 szénatomos alkilcsoporttal vagy karboxi-(l-5 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített a-(hidroxiimino)-amino-tiazolil-acetil-csoport, R, R₂ és Z az 45 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan IX általános képletű azetidinont reagáltatunk, amelynek képletében R_n ebben az igénypontban meghatározott, R₂ az 1. igénypontban megadott. 50

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí hidrogénatom, R, R₂ és Z az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy olyan IX általános képletű azetidinont reagáltatunk, amelynek képletében Rj aminocsoportot védő csoport, majd a reakciót követően az aminocsoportot védő csoportot eltávolítjuk.

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az I általános képlet keretébe tartozó Ic általános képletű vegyületek és sóik előállítására - a képletben Y 1-5 szénatomos alkiiesoport vagy fenilcsoport, R₂ hidrogénatom vagy metilcsoport, Z oxigénatom, és Acil az 1. igénypontban R, jelentésére megadott, azzal jellemezve, hogy olyan IX általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj az 1. igénypontban megadott, R₂ hidrogénatom vagy metilcsoport, olyan Illa általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében R 1-5 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített dioxopiperazinilcsoport.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás az I általános képlet keretébe tartozó Id általános képletű vegyületek és sóik előállítására - a képletben Acil azonos R_rnek az 1. igénypontban megadott jelentésével. R₂ hidrogénatom és Z oxigénatom, n értéke 0 v

1, X jelentése metiléncsoport vagy oxigén- v.gt nitrogénatom és a nitrogénatom adott esetben i-5 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal, (1-4 szénatomos alkoxil-karbonil-amino-csoporttal, aminocsoporttal, 1-5 szénatomos alkilidén-, fenil-(l-4 szénatomos alkilidén)-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil- vagy amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált - azzal jellemezve, hogy olyan Illa általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében R oxopirrolidinilcsoport, 2-oxo-oxazolidiniI-csoport, adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttak fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoporttal, aminocsoporttal, 1-5 szénatomos alkilidén-, fenil-( 1-4 szénatomos alkilidén)-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil- vagy amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített oxoimidazolidin-1 -il-csoport.

11. Eljárás hatóanyagként I. általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a képletben R, R₂ és Z az 1. igénypontban megadott, Rj az 1. igénypontban megadott a hidrogénatom kivételével - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, töltő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.