HU187404B - Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Description

Szabadalmas: (73)

Rhone-Poulenc Santé, „Les Miroirs” Courbevoie, FR (11)187404

Szabadalmi Tár. ' ’ *

TULAJDONA ** (54) ELJÁRÁS ÚJ CEFEM-KARBONSAV-SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új cefem-karbonsav-származékok előállítására. A képletben

R' benzhidril- vagy p-nitro-benzil-csoporttal védett karboxilcsoport;

Hal halogénatom;

(Á) X! kén- vagy oxigénatom vagy szulfinilcsoport, R Ha általános képletű csoport vagy tritilcsoporttal vagy alkoxi-karbonil-csoporttal védett aminocsoport és a Ila általános képletben R, fenilvagy fenoxicsoport és R₂ hidrogénatom vagy Rj fenilcsoport és R₂ védett aminocsoport vagy R (ZO)₂P — általános képletű csoport, amelyben

O

R (ZO)₂P— általános képletű csoport, amelyben Z alkilesoport;

(B) Xi jelentése kénatom és

R jelentése RSCH₂CO— általános képletű cső- , port, amelyben R adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport.

Az új vegyületek értékes közbülső termékek.

Rp--CH—CO— || Q ^R‘co- || b_i

R—Y—(CHj)—co— ||t>₂

R'

187 404

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új cefem-karbonsav-származékok, izomerjeik és azok keverékei előállítására.

Az I általános képletben

R' jelentése benzhidril- vagy p-nitro-benzilcsoporttal védett karboxilcsoport;

Hal jelentése halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom;

(A) Xj jelentése kén- vagy oxigénatom vagy szúlfi ni lesöpört, és

R jelentése IIa általános képletű csoport vagy tritilcsoport és az alkilrészben elágazó alkoxikarbonil-csoport közül kiválasztott, könnyen eltávolítható, aminocsoportot védő csoport, és a IIa általános képletben R, fenil- vagy fenoxiesoportot és R₂ hidrogénatomot vagy R₂ fenilcsoportot és R₂ a fenti csoportokkal védett aminocsoportot jelent vagy R (ZO)₂P — általános képletű csoport, amelyO ben Z alkilcsoport;

(Β) X, jelentése kénatom és

R jelentése RSCH₂CO— általános képletű csoport, amelyben R adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált fenilcsoport.

Az előzőkben és a továbbiakban említett alkilcsoportok és ^részek egyenes vagy elágazó szénláncúak, és - ellenkező közlésének hiányában - 1-4 szénatomosak.

Az I általános képletű vegyületek, amelyek mindegyike a 3-helyzetben >—CH(Hal)—CHO csoportot tartalmaz, izoúnerek formájában is lehetnek; az epimerek és elegyeík szintén a találmány keretébe tartoznak.

Ha R₂ aminocsoport, az I általános képletű vegyületek 7-helyzetű szubsztituense D- és L-formában lehet; természetesen az így létrejövő izomerek, valamint elegyeik előállítása szintén a találmány keretébe tartozik.

A találmány szerint azokat az I általános képletű cefalosporin-származékokat, amelyek képletében X, szulfinilcsoporttól eltérő jelentésű, úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű enamint R és R' az I általános képletnél megadott jelentésűek, R₅ és R_ó egymástól függetlenül alkilcsoportot jelentenek és X oxigén- vagy kénatom - halogénezőszerrel reagáltatunk, majd a kapott terméket hidrolizáljuk.

Például olyan IV általános képletű enamint használunk, amelyben R_s és R₆ mindegyike metilcsoport.

A halogénezőszerek közül megemlíthetjük az elemi halogéneket, N-halogén-amidokat, például N-bróm- vagy N-klór-szukcinimidet, N-brómvagy N-klór-acetamidot, dibróm-hidantoint, jilkilhipohalogeniteket, például etil-hipokloritot, tercbutil-hipokloritot, terc-butil-hipobromitot.

A halogénezést általában szerves oldószerben, igy éterben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, klórozott oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, észterben, például etil-acetátban, alkoholban, például metanolban, etanolban, amidban, például dimetil-formamidban, dimetilacetamidban, nitrilben, például acetonitrilben vagy ketonban, például acetonban vagy ilyen oldószerek elegyében -70 és 0 °C között hajtjuk végre.

A hidrolízist -70 és + 20 °C között végezzük.

A találmány szerint azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X, szulfinilcsoport, olyan I általános képletű vegyületek oxidálásával állíthatjuk elő, amelyek képletében X₂ kénatom.

Lényegében a 2 637 176 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírásban ismertetett körülmények között dolgozunk, nevezetesen m-klórperbenzoesav jelenlétében szerves oldószerben, igy diklór-metánban.

A IV általános képletű enaminokat a 883 416 számú belga szabadalmi leírásban leírt módszer alkalmazásával állíthatjuk elő az V általános képletű cefalosporir-származékokból - X, R és R' a megfelelő jelentésűek - kiindulva.

Azok az V általános képletű cefalosporin-származékok, amelyek képletében X kénatom, a 883 416 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő, vagy ha R könnyen eltávolítható csoport, így a 7) alatt az előzőkben megadott, előállításuk A. Morimoto és munkatársai [J. C. S. Perkin I, 1109 (1980)] szerint megfelelő R-Hal általános képletű halogenidből történhet. Utóbbi vegyület K. Sasse által ismertetett módszerek valamelyike szerint állíthatók elő [Methoden dér Organischen Chemie, 12. kötet, 2. rész, 274. oldal; Houben-Weyl, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1964)].

Az V általános képletű oxacefalosporinok az irodalomban ismertetett módszerek szerint állíthatók elő, például a következő források alapján:

863 998 és 848 288 számú belga szabadalmi leírás,

108 992 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás,

Y. Hamashima és munkatársai, Tét. Let. 4943 (1979) és

C. L. Branch és munkatársai, J. C. S. Perkin I, 2268 (1979);

vagy VI általános képletű oxacefalosporinokból kiindulva a cefalosporinok kémiája területén alkalmazott módszerekkel analóg módon, például

S. Seki és munkatársai, Tét. Lett., 33, 2915 (1977),

R. R. Chauvette és munkatársai, J. Org. Chem., 38, (17) 2994 (1973),

J. C Sheehan és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc., 80, 1156 (1958),

Ε. H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972),

L. Moroder és munkatársai, Hoppé Seyler’s Z. Physiol. Chem. 357, 1651 (1976),

J. Ugi és munkatársai, Angew. Chem. Ed. Engl. 17, (5) 361 (1978),

L. Zervas és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc., 85, 3660, (1963),

J. F. Fitt, J. Org. Chem., 42, (15), 2639 (1977),

A. Morimoto és munkatársai, J. Chem. Soc. Perkin I, 1109 (1980),

788 885 számú belga szabadalmi leírás vagy

Helv. Chim. Acta, 51, 924 (1968) szerint;

187 404 ha R difenil-metoxi-karbonil-csoport, egy megfelelő azidoformiátot vizes-szerves közegben reagáltatunk alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében;

ha R 8-kinolil-oxi-karbonil-csoportot képvisel, megfelelő karbonátot reagáltatunk bázikus vizesszerves közegben;

ha R—NH— helyett 4-nitro-benzilidén-aminovagy 3,4-dimetoxi-benzilidén-amino-csoport van, R. A, Firestone, Tetrahedron Lett., 375, (1972) módszere szerint.

A találmány szerinti cefalosporin-származékok köztivegyületként használhatók fel a VII általános képletű 3-tiazolil-cefalosporinok előállításához^ a képletben

AJ X jelentése oxigén- vagy kénatom,

R₇ jelentése Ila általános képletű csoport, amelyben R, és R₂ jelentése az előzőkben megadott a védett hidroxil- vagy aminocsoportot tartalmazó csoportok kivételével,

R₈ jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, amely adott esetben acil-amino-csoporttal szubsztituált, alkil-tio-, alkil-amino-, dialkil-amino-, anilino-, acil-amino-, benzoil-amino- vagy tenoil-aminocsoport, és az utóbbi három csoport adott esetben a nitrogénatomon alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált, alkoxi-karbonil-amino-, dialkilamino-etil-amino-, dialkil-amino-metilén-aminovagy alkilidén-hidrazo-csoport, amino-, 2-aminoetil-tio- vagy L-2-amino-2-karboxi-etil-tio-csoporttal szubsztituált acetamido-csoport,—AR'₈ általános képletű csoport, amelyben A — CH₂—, —NH— vagy —NHCO— kétértékű csoport és R₈' l-metil-3-vagy-4-piridinio-, l-benzoil-metil-3vagy -4-piridinio- vagy l-karboxi-metil-3- vagy -4piridinio-csoport,

R₉ jelentése karboxicsoport vagy karboxilátocsoport, ha R₈' szubsztituált piridiniocsoport, vagy

Β,) X jelentése kénatom,

R₇ jelentése megfelel a B) alatt R-re megadott valamelyik jelentésnek, de az egyes csoportokban lévő amino-, karboxi- vagy hidroxilcsoportok szabad állapotban vannak,

R₈ jelentése hidrogénatom vagy alkil-, alkoxikarbonil-, acil-amino- vagy dialkil-amino-csoport és

R₉ karboxicsoportot jelent.

A VII általános képletű vegyületek az I általános képletű vegyületekből állíthatók elő a következő módon eljárva.

(I) Ha Rg —AR₈' általános képletű csoporttól eltérő jelentésű (1) egy VIII általános képletű vegyületet - R₈ az előzőkben megadott, de ha aminocsoportot tartalmaz, ez védett - egy I általános képletű cefalosporin-származékkal reagáltatunk - R II általános képletű csoportot jelent vagy a B) alatt megadott jelentésű, X,, Hal és R' az I általános képletre előzőkben megadott jelentésű -, majd adott esetben dehidratáló szerrel reagáltatjuk, kívánt esetben a kapott szulfoxidot redukáljuk és a védőcsoportokat eltávolítjuk.

Általában szerves vagy vizes-szerves közegben dolgozunk, például oldószerben vagy oldószerelegyben, így alkoholban, például metanolban, etanolban; éterben, például tetrahidrofuránban, dioxánban; ketonban, például acetonban; nitrilben, például acetonitrilben; szekunder amidban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban; észterben, például etií-acetátban vagy savban, például ecetsavban, hangyasavban, adott esetben bázis, nátrium, kálium, alkálifém-karbonát vagy -hidrogénkarbonát, karbonsav-alkálifémsója, tercier amin jelenlétében — 50 °C és a reakeióelegy visszafolyatási hőmérséklete között.

Esetenként előnyös dehidratálószer hozzáadása, nevezetesen ha R₈ fenilcsoportot vagy szubsztituált fenilcsoportot jelent.

A felhasználható dehidratálószerek közül megemlíthetjük a szulfonsavak halogenidjeit, például tozilkloridot, metánszulfonil-kloridot, R—SO₂C1 általános képletű halogenidet, amelyben R alkilcsoport, trifluor- vagy ‘triklór-metil-csoport vagy adott esetben halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, foszforil-halogenideket, így a foszfor-oxikloridot vagy a szulfonilkloridot, és bázikus oldószerben, így piridinben, amidban, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, hexametil-foszforsav-triamidban, vagy klórozott oldószerben, például kloroformban, metilén-kloridban, éterben, például tetrahidrofuránban, észterben, ketonban, nitrilben vagy aromás oldószerben tercier amin, például piridin, kinolin, trietil-amin jelenlétében dolgozhatunk.

A szulfoxid redukálását - kívánt esetben - végrehajthatjuk a 2 637 176 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett módon.

Az acil-védőcsoportok eltávolítását például a következő módon végezhetjük:

Ha terc-butil-, p-metoxi-benzil- vagy benzhidrilcsoportot távolítunk el, savas közegben való kezeléssel, az aminocsoportot védő tritilcsoport eltávolítására későbbiekben ismertetendő körülmények között. A benzhidrilcsoport esetén anizol jelenlétében dolgozhatunk vagy alumínium-kloriddal reagáltathatunk T. Tsuji és munkatársai módszere [Tét. Lett. 30, 2793 (1979)] szerint;

ha metoxi-metil-csoportot távolítunk el, híg savas kezelést végzünk;

ha 2,2,2-triklór-etil- vagy p-nitrobenzil-csoportot távolítunk el, redukciót végzünk, nevezetesen cinkkel ecetsavban vagy p-nitro-benzil-csoport esetén hidrogenolízis útján.

Az amincsoport védőcsoportjai a következő módon távolíthatók el:

terc-butoxi-karbonil-, tritil-, p-metoxi-benziloxikarbonil- vagy formilcsoportot savas közegben távolítunk el. Előnyösen trifluor-ecetsavat használunk 0 és 20 ’C között, vagy hangyasavval, vízmentes vagy vizes foszforsavval vagy polifoszforsawal 20 és 60 ’C között, továbbá p-toluolszulfonsawal vagy metánszulfonsawal acetonban vagy acetonitrilben 20’C és a reakeióelegy visszafolyatási hőmérséklete között dolgozunk. Ilyen körülmények között a VII általános képletű vegyületet trifluoracetátként, hangyasavval alkotott szolvátjaként, foszfátjaként, metánszulfonátjaként vagy p-toluolszutfonátjaként kaphatjuk, és az aminocsoportot bármilyen ismert módszerrel felszabadíthatjuk,

-3187 404 amely alkalmas egy aminnak sójából való felszabadítására a molekula többi részének károsítása nélkül. Nevezetesen ioncserélő gyantát használunk vagy szerves bázissal reagáltatjuk;

ha 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil- vagy p-nitrobenziloxi-karboníl-csoportot vagy IIIa₈ általános képletű csoportot távolítunk el, amelyben Z 2,2,2-triklór-etil- vagy nitro-benzil-csoport, redukálunk, nevezetesen cinkkel ecetsavban;

ha klór-acetil- vagy triklór-acetil-csoportot távolítunk el, a 2 243 199 szám alatt nyilvánosságra hozott francia szabadalmi bejelentésben leírt módon járunk el;

ha benzil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoportról van szó, katalitikusán hidrogénezünk;

ha trifluor-acetil-csoportot távolítunk el, bázikus közegben dolgozunk;

ha HIa₈ általános képletű csoportot távolítunk el, a 833 619 számú belga szabadalmi leírás szerinti módszert alkalmazzuk;

difenil-foszfinil-csoport esetén P. Haake és munkatársai módszerét [J. Am. Chem. Soc., 95, 8073 (1973)] alkalmazzuk.

A hidroxilcsoport védöcsoportjai adott esetben a következő módon távolíthatjuk el:

tritil-, tetrahidropiranil- vagy metoxi-benzilcsoport eltávolítására acidolízist végzünk; például trifluor-ecetsávval, vízmentes vagy. vizes hangyasavval vagy p-toluolszulfonsawal;

Alkoxi-karbonil- vagy ariloxi-karbonil-csoportot a 871 213 számú belga szabadalmi leírásban ismertetettek szerint távolítunk el.

(2) Egy korábbiakban már meghatározott VIII általános képletű vegyületet egy I általános képletű cefalosporin-származékkal - R védőcsoport, X, Hal és R' az előzőkben meghatározott -, majd adott esetben dehidratálószerrel reagáltatva IX általános képletű vegyületet kapunk - X, és R₈ a korábbiakban megadott, R jelentése megyegyezik R' előzőkben megadott jelentésével vagy karboxicsoport és R₁₀ a már korábbiakban meghatározott,, könnyen eltávolítható amino-védőcsoport.

A reakciót az (1) alatt már leírt körülmények között valósíthatjuk meg.

Az acil-védőcsoport eltávolítását adott esetben a korábban, már leírt körülmények között végezhetjük.

Tehát az R₁₀ amino-védöcsoportot vagy adott esetben egyidejűleg az R₁₀ védőcsoportot és az R'-ben lévő védőcsoportot távolítjuk el a IX általános képletű vegyületből és így egy X általános képletű 7-amino-cefalosporint (vagy oxacefalosporint) kapunk, amelyben R₈ és Xj az előzőkben megadott és R jelentése megegyezik R' jelentésével vagy karboxicsoport.

Az R₁₀ védőcsoport eltávolítását bármely Ismert módszerrel végrehajthatjuk, amely alkalmas amincsoport,felszabadítására a molekula többi részének érintése nélkül.

Nevezetessen a 883 415 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett körülmények között vagy a korábbiakban az (1) alatt leírtak szerint dolgozhatunk.

Ezután az X általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékot egy XI általános képletű savval

- R₇ a korábbiakban megadott jelentésű és szükséges esetben az amin- és/vagy az acilcsoport előzőleg védett - vagy a sav reakcióképes származékával reagáltatunk és szükséges esetbén a kapott szulfoxidot redukáljuk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk.

Ha R₇ hidroxilcsoportot tartalmaz, az szabad lehet vagy valamilyen előzőkben meghatározott védőcsoporttal védett lehet.

Ha R₇ aminocsoportot tartalmaz, az R₂-re korábban megadott csoportokkal védett.

Ha R₇ acilcsoportot tartalmaz, az előzőkben megadott csoportokkal lehet védve.

Ha a XI általános képletű vegyületet sav alakjában alkalmazzuk, a X általános képletű 7-aminocefalosporinnal való kondenzációját - R védőcsoport - kondenzálószer, így karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid, Ν,Ν'-karbonil-diimidazol vagy 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2-dihidro-kinolin jelenlétében -20 és + 40 ’C között hajtjuk végre, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk.

Ha a XI általános képletű sav reakcióképes származékát használjuk, lehetséges anhidridjének, vegyes anhidridjének vagy XII általános képletű reakcióképes észterének felhasználása - utóbbi képletben R₇ az előzőkben megadott, Zj szukcinimido-, 1-benzotriazolil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitrofenil-, pentaklór-fenil- vagy ftálimidocsoport -, és ha R₇ aminocsoportot tartalmaz, az említett reakcióképes származékokban ez az aminocsoport előzőleg védett.

Szintén előnyös megfelelő savhalogenid felhasználása. Utóbbi esetben ha R₇ aminocsoportot tartalmaz, a savklorid hidrokloridját reagáltatva az aminocsoport előzetes megvédését feleslegessé teszi.

Ha az anhidridet, vegyes anhidridet vagy savhalogenidet - amelyek in situ képezhetők - használjuk, a kondenzációt szerves iners oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, klórozott oldószerben, például kloroformban vagy metilén-kloridban, amidban, például dimetilformamidban vagy dimetil-acetamidban vagy ketonban, például acetonban vagy az említett oldószerek elegyében, savmegkötő szer, így epoxid, például propilén-oxid, vagy nitrogéntartalmú szerves bázis, például piridin, dimetil-amino-piridin, Nmetil-morfolin vagy trialkil-amin, így trietil-amin jelenlétében vagy szililezőszer, így bisztrimetil-szililacetamid jelenlétében vagy vizes szerves közegben alklilikus kondenzálószer, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében hajtjuk végre és -40 ’ és + 40 ° között dolgozunk, majd a védőcsoportokat hidltogénatomokra cseréljük ki.

• Ha XII általános képletű reakcióképes észtert használunk, általában tercier amin, például trietilamin jelenlétében szerves oldószerben, igy dimetilformamidban 0 és 40 ’C között végezzük a műveletet, majd a védőcsoportokat hidrogénatomokra cseréljük ki.

A védőcsoportokat az előzőkben már ismertetett módszerek szerint távolítjuk el.

A VIII általános képletű vegyületet és a későbbiekben leírt XIV általános képletű vegyületet ammóniának megfelelő izotiocianáttal vagy ditiokar-41 .187 404 bamáttal vagy kénhidrogének megfelelő nitrillel való reagáltatásával állíthatjuk elő, pontosabban a következő módszerek szerint:

ha R₈ hidrogénatom, A. W. Hofmann módszere szerint [Chem. Bér. 11, 340 (1878)];

ha R₈ acilamino-fenílcsoport, L. Stephesen és munkatársai módszere szerint [J. Chem. Soc. (C), 861 (1969)];

ha R₈ alkiltiocsoport, ammónium-ditiokarbamát és alkalmas alkil-halogenid reagáltatásával;

ha R₈ dialkil-aminocsoport, Mameli módszere szerint [Ann. Chimica, 46, 545 (1,956)];

ha R₈ acilamino-csoport, M. L. Moore és F. S. Crossley módszere szerint [J. Am. Chem. Soc., 62, 3274 (1940)];

ha R₈ vagy R₈ benzilamino-, tenoilamino-, nikotinoilamino- vagy izonikotinoilamino-csoport, W. H. Pike módszere szerint [Chem. Bér., 6, 755 (1873)];

ha Rg acilamino-, benzoilamino- vagy tenoilamino-csoport, amely a nitrogénatomon alkilcsoporttal szubsztituált, Kurzer módszerével [J. Chem. Soc. 1957, 4461] analóg módon N-ciano-acetamidból, N-ciano-ben2amidból vagy N-ciano-tenoilamidból kiindulva, amelyek R. Huffmann és F. C. Schaefer [J. Org. Chem., 28, 1816 (1963)] vagy K. Hartke és E. Palou [Che. Bér., 99, (10) 3155 (1966)] szerint állíthatók elő;

ha Rg a nitrogénatomon fenilcsoporttal szubsztituált acil-amino-, benzoil-amino- vagy tenoilamino-csoport, P. K. Srivastava módszere [Ind. J. Chem., 7„ (4) 323 (1969)] szerint;

ha Rg alkoxi-karbonil-amino-csoport, R. E. Dórán módszere [J. Chem. Soc., 69, 331 (1896)] szerint;

ha R₈ dialkil-amino-etil-amino-csoport, a 2 738 711 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban leírt módszer szerint;

ha R₈ dialkil-amino-metilén-amino-csoport, H. Bredereck és munkatársai módszere [Bér., 97,61 (1964)] szerint;

ha Rg alkilidén-hidrazo-csoport, tioszemikarbazidot alkalmas ketonnal vagy aldehiddel reagáltatunk.

(II) Ha olyan VII általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben

a) Rg a nitrogénatomon adott esetben szubsztituált acil-amino-, benzoil-amino- vagy tenoilamino-csoport, alkoxi-karbonil-amino, dialkilamino-metilén-arnino-csoport vagy szubsztituált acetamido-csoport,

b) R_s —AR'g általános képletű csoport vagy

c) Rg 2-amino-etil-tió- vagy L-2-amino-2karboxi-etil-tio-csoporttal szubsztituált acetamidocsoport, (1) előállíthatunk egy XIII általános képletű vegyületet - R₁₀, R és Xi az előzőkben megadott jelentésű és R_g amino-, alkil-amino- vagy fenilamino-csoport, (a) általános képletű csoport, amelyben A a VII általános képletnél megadott és a piridilgyűrű 3- vagy 4-helyzetében van, vagy halogén-acetamido-csoport, például klór-acetamido-, bróm-acetamido- vagy jód-acetamido-csoport egy I általános képletű vegyületből kiindulva, amelyben R aminocsoportot védő csoport, egy XIV általános képletű vegyülettel - R_g jelentése a fent megadott a halogén-acetamidocsoport kivételével - reagáltatva, majd adott esetben dehidratáló szerrel kezelve és szükséges esetben a kapott szulfoxidot redukálva és adott esetben az acil-védőcsoportot eltávolítva az (I)( 1) pontban leírtak szerint, vagy ha R₈ halogén-acetamido-csoport, olyan XIII általános képletű vegyületből kiindulva, amelyben R₈ aminocsoport, halogén-ecetsavval vagy ennek származékával reagáltatva az (I) (2) pontban leírt acilezési körülmények között dolgozva.

A XIII általános képletű cefalosporin-származékot tehát az (I) (2) pontban leírt módszerrel analóg módon a IX és X általános képletű cefalosporinszármazékokon keresztül a VII általános képletű vegyület előállítási módszere szerint kezeljük, és így XV általános képletű tiazolihcefalosporint kapunk; a képletben R, R₈ és X, az előzőkben megadott, R₇ az előzőkben megadott, de ha R₇ aminocsoportot tartalmaz, az védett és ha R₈ aminocsoport, ez előnyösen védett.

A védőcsoportok eltávolítását, továbbá az eljárás megvalósítását az előzőkben ismertetett módon végezzük.

A VII általános képletű vegyületet az R₈ jelentésétől függően a következő módszerekkel kaphatjuk:

ha olyan VII általános képletű vegyületet kívánunk előálltam, amelyben R₈ az a) alatt fent megadott vagy —AR'g általános képletű csoport, amelyben A—NHCO— kétértékű csoport, egy XV általános képletű cefalosporin-származékot amelyben R₈ amino-, alkil-amino- vagy fenilamino-csoport - átalakítunk bármilyen ismert módszerrel, amely alkalmas amid-, karbamát- vagy amidincsoport kialakítására anélkül, hogy a molekula többi részét érintené, majd szükséges esetben a kapott szulfoxidot redukáljuk és a védőcsoportokat eltávolítjuk;

ha olyan VII általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R₈ a b) alatt fent megadott jelentésű, metil-halogenidet, benzoil-metilhalogenidet vagy karboxi-metil-halogenidet (amelyben az acilcsoport szabad vagy előzőleg védett) egy XV általános képletű cefalosporinnal R₈ (a) általános képletű csoport, amelyben A az előzőkben megadott - reagáltatunk, majd szükséges esetben a kapott szulfoxidot redukáljuk és szükséges esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.

A reagáltatást általábah szerves oldószerben, például amidban, így dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-triamidban vagy dimetil-acetamidban, nitrilben, például acetonitrilben, ketonban, például acetonban vagy nitroszármazékban, például nitro-metánban vagy nitro-benzolban vagy ilyen oldószerek elegyében 0 és 80 ’C között hajtjuk végre.

Ha olyan VII általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R₈ a c) alatt megadott jelentésű, cisztamint vagy ciszteint amelyben az amincsoport és adott esetben az acilcsoport előzőleg védett - egy XV általános képletű vegyülettel reagáltatunk - R₈ halogén-acetamido5 .187 404 csoport - majd szükséges esetben a kapott szulfoxidot redukáljuk és a védőcsoportokat eltávolítjuk.

A reakciót általában szerves oldószerben, például amidban, így dimetil-formamidban, nitrilben, például acetonitrilben vagy oldószer-élegyben

- 20 ’C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között valósítjuk meg. Előnyösen tercier szerves bázis, például diizopropil-etil-amin, dietil-fenilamin vagy trietil-amin jelenlétében dolgozunk.

A szulfoxid esetleges redukcióját a 2 637 176 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban leírt módszerek szerint végezhetjük.

(2) Közvetlenül is előállítható egy XV általános képletű cefalosporin-származék - a képletben R_g az előzőkben megadott jelentésű a halogén-acetamido-csoport kivételével - egy XIV általános képletű vegyületnek - R₈ a fent megadott jelentésű egy 1 általános képletű vegyülettel való reagáltatásával - R Ila általános képletű csoport vagy a B) alatt előzőkben megadott jelentésű - a XIII általános képletű vegyületeknek - R₈ a fent megadott előzőkben ismertetett előállítási eljárásával analóg módon.

Lehetséges olyan XV általános képletű vegyületet is előállítani, amelynek képletében R_g halogénacetamido-csoport, a fent meghatározott XV általános képletű vegyületekből kiindulva a XIII általános képletű cefalosporin-származékok előállítására korábbiakban leírtakkal analóg módon eljárva.

A VII általános képletű vegyületek tehát előállíthatok az előzőkben leírt körülmények között a XV általános képletű cefalosporin-származékokból.

A IX, X, XIII és XV általános képletű vegyületek

- amelyben X, szulfinilcsoport - adott esetben előállíthatok a IX, X, XIII és XV általános képletű vegyületekből - X, kénatom - oxidációval a 2 637 176 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban leírt módszerek szerint. v

A találmány szerint előállított új vegyületek és a VII általános képletű vegyületek adott esetben fizikai módszerekkel, így kristályosítással, kromatografálással vagy ultraszűréssel tisztíthatók.

A VII általános képletű cefalosporin-származékok - a helyettesítők az AJ alatt megadottak - és gyógyászatilag elfogadható sóik különösen értékes, széles spektrumú antibakteriális szerek, amelyek jelentős hatást fejtenek ki in vitro és in vivő Grampozitív kórokozókra, elsősorban Staphylococcusokra és főleg Streptococcusokra.

A VII általános képletű vegyületek in vitro hatásosnak bizonyultak 0,03-8 pg/cm³ koncentrációban a penicillin G-re érzékeny Staphylococcus törzsekre (Staphylococcus aureus Smith), 0,00006-0,03 pg/cm³ koncentrációban Streptococcus pyogenes Dig 7 és Streptococcus pneumoniae TIL törzsre és elsősorban 4-60 pg/cm³ koncentrációban Streptococcus faecium ATCC 9790 törzsre.

A VII általános képletű vegyületek in vivő hatásosnak bizonyultak naponta 0,01-5 mg/kg szubkután adagban Staphylococcus aureus Smith törzzsel mesterségesen fertőzött egereken.

Egyébként a VII általános képletű vegyületek LDj₀ értéke egereknél 0,5 g/kg-tól 2,5 g/kg-ot meghaladó értékig terjed szubkután beadás esetén.

A VII általános képletű cefalosporin-származékokat, amelyek képletében a helyettesítők a B,) alatt megadott jelentésűek, a 2 206 085 számú nyilvánosságra hozott francia szabadalmi bejelentés ismerteti széles spektrumú antibakteriális szerekként, amelyek hatásosak Gram-pozitív és elsősorban Gram-negatív kórokozókra. Ez a francia leírás a cefalosporin-származékok totálszintézissel való előállítását ismerteti. A vegyületeknek a találmány szerinti közbülső vegyületeken keresztül való előállítása lényegesen egyszerűbb. ‘

A következő példák szemléltetik - korlátozás szándéka nélkül - a találmány szerinti eljárást.

1. példa g 2-benzhidriloxi-karbpnil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5-tial-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E izomer) 11 ml vízmentes tetrahidrofuránnal' készült és - 55 °C-ra lehűtött oldatához 5 perc alatt részletekben hozzáadjuk 0,2 ml brómnak 2 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 óra hosszat — 60’C-on keverjük, majd 200 ml etil-acetát és 200 ml jeges víz elegyébe öntjük. A szerves réteget 100 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd 100 ml vízzel és 100 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és aktivszén jelenlétében nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’Con elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml izopropiléterben felvesszük, majd csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’C-on bepároljuk. 1,8 g 2-benzidriloxi-karbonil-3-( 1 -bróm-2-oxo-etil)-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2ént kapunk világosdrapp szilárd anyagként (a bróm-aldehid két epimeijének keveréke).

Infravörös spektruma (CHBr₃): jellemző sávok (cm-*) 3420, 1790, 1725, 1505, 1455, 1390, 1370, 1245, 1225, 760, 745.

PNMR spektruma (CDC1₃, 350 MHz, ppm-ben, J Hz-ben):

A epimer

1,42 (s, 9H, (CH₃)₃C—), 3,71 és 3,55 (AB, J= 17_;5, 2H,—SCH₂—), 5,06 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,22 (d, J = 9, 1H, —NH—), 5,65 (dd,.J = 4 és 9, 1H, 7-H), 6,01 (s, 1H, —CHBr—), 6,99 (s, 1H, -*-CHAr₂), 7,3-7,5 (m, 1OH, aromás), 9,31 (s, 1H, —CHO).

B epimer

1,42 (s, 9H, (CH₃)₃C—) 3,35 és 3,65 (AB, J= 17,5 2H, —SCH₂—); 5,01 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,29 (d, J = 9, 1H, — NH—), 5,72 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H), 6,00 (s, 1H, —CHBr—), 6,92 (s, 1H, .187 404 —CHAr₂), 7,3-7,5 (m, 1OH, aromás), 9,30 (s, 1H, —CHO).

A 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5-tia-laza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E izomer) a 883 415 szá- ’ mú belga szabadalmi leírásban ismertetett módon állítható elő.

2. példa ¹⁰

Az 1. példában leírtak szerint eljárva, de 21,4 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonilamino-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-ént (E forma) 100 ml vízmentes ¹⁵ tetrahidrofuránban — 60 ’C-on 40 ml 10 s/tf.%-os metilén-kloridos klóroldattal reagáltatva 21,6 g 2benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-( 1 -klór-2-oxo-etil)-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk (a klóraldehid két epimer- ²⁰ jének keveréke).

Infravörös spektruma (CHBr₃), jellemző sávok (cm^-1): 3420, 1785, 1720, 1505, 1450, 1390, 1365,

755 740.

PNMR spektruma (350 MHz, CDC1₃, δ ppm- ²⁵ ben, J Hz-ben):

X epimer _3Q

1,44 (s, 9H, (CH₃)₃C—), 3,46 és 3,60 (AB,

J= 18, 2H, — SCHj—), 5,06 (d, J = 5, 1H, 6-H), 5,24 (d, J = 9, 1H, —NH—), 5,67 (dd, J = 5 és 9,

1H, 7-H), 5,90 (s, 1H, —CHC1—), 6,96 (s, 1H, , CHAr₂), 7,20-7,60 (m, 10H, aromás), 9,38 (s, 1H, ³⁵ —CHO).

B epimer

1,44 (s, 9H, (CH₃)₃C—); 3,23 és 3,63 (AB, J=18, 2H, — SCH₂—); 5,0 (d, J = 5, 1H, 6-H);

5,28 (d, J = 9, 1H, —NH—); 5,71 (dd, J = 5 és 9,

1H, 7-H); 5,94 (s, 1H, —CHC1—), 6,91 (s, 1H, —CHAr₂), 7,20-7,60 (m, 1OH, aromás), 9,45 (s, 45 1H, —CHO).

PNMR spektruma (350 MHz, CDC1₃, δ ppmben, J Hz-ben): 3,33 és 3,51 (2 D, 1H, —S—CH₂— a két izomerre), 3,57-3,77 (Mt, az —S—CH₂— másik H-ja és AR—CH₂—CO—N= a két izomerre), 4,98 és 5,04 (2D, J £ 4,5, 6-H); 5,29 és 5,38 + 5,30 és 5,39 (4D, J £ 12, —COO—CH₂—Ar, mindkét izomer); 5,88 és 5,93 (2DD, J £ 4,5 és 9, 7-H, mindkét izomer); 6,09 és 6,21 (2S, =CHBr mindkét izomer); 7,2-7,4 (aromás+ 7—CONH— mindkét izomer); 7,56 (D, J = 7,5, aromás H az NO₂-höz meta-helyzetben, mindkét izomer); 8,23 (D, J £ 7,5, aromás H az NO₂-höz orto-helyzetben, mindkét izomer); 9,4 és 9,44 (2S, — izomer).

4. példa

1,4 g tiszta 3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-2-(4nitro-benziloxi-karbonil)-7-fenoxi-acatamido-5-tíal-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (E izomer) 0,132 ml brómmal az 1. példában leírtak szerint reagáltatva

1,4 g 3-(l-bróm-2-oxo-etil)-8-oxo-2-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-7-fenoxi-acetamido- 5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (a brómaldehid epimerjeinek 50: 50 arányú keveréke) kapunk bézsszínű habként.

PNMR spektruma (3$0 MHz, CDC1₃, δ ppmben, J Hz-ben): 3,39 és 3,68 + 3,57 és 3,78 ( 2 sorozat 2D, J £ 18, 2H, —S—CH₂); 4,57 (S, 2H, —O—CH₂—CO— mindkét izomer); 5,05 és 5,11 (2D, J £ 5, 1H, 6-H); 5,32 és 5,41 + 5,33 és 5,42 (2 sorozat 2D, J £ 13, 2H, —COOCH₂—); 5,96 és 6,02 (2DD, J £ 5 és 9, 1H, 7-H); 6,11 és 6,22 (2S, 1H, =CHBr); 6,93 (D, J £ 7,5, 2H, aromás a fenoxiesoport orto-helyzetében); 7,05 (T, J £ 7,5, 1H, a fenoxiesoport p-helyzetében aromás); 7,33 (T, J £ 7,5 + D, J £ 9, (3H), aromás a fenoxiesoport meta-helyzetében-I—CO—NH—); 7,59 és 7,60 (2D, J £ 7,5, 2H, aromás a nitrocsoporthoz meta-helyzetben); 8,23 (D, J £ 7,5, 2H, aromás a nitroejsoporthoz orto-helyzetben); 9,43 és 9,46 (2S,

C<O)

1H,

3. példa

0,08 ml 0,5 mólos brómoldatot diklór-metánban hozzáadunk 0,02 g 3-(2-dimetil-amino-vinil)-2-(4nitro-benziloxi-karboriil)-8-oxo-7-fenil-acetamido5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]-ökt-2-én -70’C-ra lehűtött oldatához és 5 percig -70’C-on keverjük. 55 A reakcióelegyet 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 20 ml desztillált vízzel és 20 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’C-on bepároljuk. 0,02 g világosbarna 60 lakkot kapunk, amely lényegében a 3-(l-bróm-2oxo-etil)-2-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-8-oxo-7-fenil-acetamido-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én két epimeijének azonos részarányú keverékéből áll.

5. példa

7,14 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(dimetil-amino-vi iil)-8-oxo-7-tritil-amino-5-oxa-l-aza-biciklo[4.2.0|okt-2-én E izomernek 50 ml vízmentes tetrahidro íúránnal készült és - 78 ’C-ra lehűtött oldatához 10 perc alatt hozzáadjuk 1,72 g brómnak 7 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát, 10 percig -78’C-on keverjük, majd hagyjuk - 40 ’C-ra melegedni és hozzáadunk 0,39 ml vizet. Tíz perc múlva a reakcióelegy 5 ml-nyi alikvot részét eltávolítjuk és 10 ml etil-acetáttal hígítjuk. Ezt a szerves fázist 5 ml desztillált vízzel, majd 5 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 20 ’C-on bepároljuk. A 0,61 g-nyi maradékot · kovasavgéllel .187 404 (0,04-0,06 mm) töltött oszlopon (magassága: 21 cm, átmérője: 1,8 cm) kromatografáljuk és 40 kPa nyomáson 75 : 25 tf. arányú ciklohexán és etil-acetát eleggyel eluáljuk. 25 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 3. és 4. frakciók tartalmazzák a 2-benzhidriloxi-karbonil-3-( 1 -bróm-2-oxo-etil)-8-oxo-7-tritil-amino-5-oxa-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én epimerjeinek keverékét, ezeket egyesítjük és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 20 °C-on bepároljük. 0,03 g gesztenyebarna hab alakjában a két brómaldehid keverékét kapjuk.

A PNMR spektrumban a jellemző csúcsok helyzete (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben): 6,22 és 6,41 (s, 2H, =CHBr); 9,27 (s, 2Η, —CHO).

A 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(2-dimetil-aminovinil)-8-oxo-7-tritil-amino-5-oxa-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én E formát a következő módon állíthatjuk elő.

4,25 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-metil-8-oxo-7tritil-amino-5-oxa-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énnek 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogéngáz alatt 80 ’C-on melegítjük. Részletekben 7 perc alatt a 80 ’C-on kevert oldathoz 1,55 ml tercbutoxi-bisz-dimetil-amino-metánt adunk. A hozzáadás után az elegyet 17 percig 80 ’C-on keverjük. Az oldatot 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist 3 ízben 60 ml desztillált vízzel és 60 ml félig telített nátriúm-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 30 ’C-on és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra bepároljuk. A maradékot 150 ml etil-éterben szuszpendáljuk, a kapott szuszpenziót szűrjük és a szűredéket 30 ’Con és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra bepároljuk. 3,4 g nyers terméket kapunk, amely főként 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(2-dimetil-aminovinil)-8-oxo-7-tritil-amino-5-oxa-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énből (E forma) áll, és további tisztítás nélkül felhasználható.

Infravörös színképe (KBr), jellemző sávok (cm-'): 1780, 1660, 1615, 1490, 1450, 745, 700.

PNMR spektruma (350 MHz, CDC1₃, δ ppmben J Hz-ben): 2,77 [s, 6H, —N(CH₃)₂]; 3,71 (d, J = 3,5, IH, 6-H); 4,12 és 4,53 (2d, J= 17, 2H, —CH₂—O—); 4,26 (mf, IH, 7-H); 6,24 és 6,40 (2d, J=13, 2H, — CH—CH—); 6,81 [s, IH, —COO—CH(C₆H_S)₂],

7,74 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-metil-8-oxo-7tritilamino-5-oxa-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént állítunk elő a 4 108 992 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett szintézis szerint, de terc-butil-glioxilát helyett az 1 495 047 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított benzhidril-glioxilátot használjuk.

A megfelelő oxacefalosporint fehér, szilárd anyagként kapjuk 13,2 g 3-tritil-amino-4-(2-propiniloxi)-2-oxo-azetidinből kiindulva.

Infravörös színképe (KBr), jellemző sávok (cm^-1): 3340, 1780, 1715, 1620, 1595, 1585, 1490, 1450, 1220, 745, 700.

PNMR spektruma (350 MHz, CDC1₃, δ ppmben, J Hz-ben): 1,90 (s, 3H, —CH₃); 3,75 (d, J = 3,5, IH, 6-H); 3,87 és 4,08 (2d, J= 18, 2H, —CH₂—O—); 4,30 (d, J = 3,5, IH, 7-H); 6,85 [s, IH, —COO—CH(C₆HJ₂]; 7,15-7,4 [mt, 26H, aromás és —HN—C(C_eH₅)₃]. ⁴

6. példa

Az 1. példában leírt módon 2,3 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(2-dimetil-amino-vinil)-7-dietoxifoszforil-amino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt2- én (E izomer) 12 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0,2 ml bróm 0,8 ml diklór-metánnal készült oldatával reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet 40 ml etil-acetát és 100 ml jeges víz elegyébe öntjük. A szerves réteget 3 ízben 50 ml jeges vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’Con elpárologtatva 2,49 g 2-benzhidriloxi-karbonil3- ( 1 -bróm-2-oxo-etil)-7-dietoxifoSzforilamino-8-oxo5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (a diasztereoizomer bróm-aldehidek keveréke) kapunk bézsszínű háb alakjában.

Infravörös színképe (CHBr₃), jellemző sávok (cm-'): 3380, 2730, 1785, 1720, 1490, 1245, 1020, 975, 760, 740.

PNMR spektruma (350 MHz, CDC1₃, δ ppmben, J Hz-ben): a két diasztereoizomer 55 : 45 arányú (A :B) keveréke 1,30-1,40 (Mt, J = 6H,—CH₃, A és B); 3,36 és 3,68 + 3,53 és 3,74 (2 sorozat 2D, J = 18, A-és B — CH₂S—); 3,50 és 3,56 (2T, J s 11, A és B =P—NH—); 4-4,2 (Mt, J = 4H, A és

II o

B — O— CH₂—); 5,01 és 5,06 (2D, J=5, A és B 6-H); 5,16 és 5,24 (2DT, J=5 és 11, 2H, A és B 7-H); 5,97 (s, IH, A és B =CH—Br); 6,90 (s, B —COO—CH(C₆H₅)₂), 6,97 (s, A —COO— —CH(C₆H₅)₂); 7,25-7,45 (Mt, A és B aromás);

9,30 (s, B— C ); 9,32 (s, A— C ).

^H ^H

A 2-benzhidriIoxi-karbonil-3-(2-dimetil-aminovinil)-7-dietoxi-foszforil-amino-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-ént (E izomer) a következő módon állíthatjuk elő.

g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-dietoxi-foszforilamino-3-metil-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt2-énnek 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához 80 ’C-on 6 ml terc-butoxi-bisz-dimetilamino-metánt adunk. A reakcióelegyet 12 percig 80 ’C-on tartjuk, majd 400 ml etil-acetátba öntjük és 5 ízben 250 ml desztillált vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás és az oldószernek csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ^?C-on való elpárologtatása után 10,5 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(2-dimetil-amino-vinil)-7-dietoxi-foszforil-amino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0)okt-2-ént (E izomer) kapunk narancsszínű kristályos anyagként. Ezt a terméket 30 ml etil-acetátból kristályosítva 5,3 g tiszta vegyületet kapunk sárga kristályos por alakjában. Olvadáspontja 193-194 ’C.

Infravörös színképe (CHBrj, jellemző sávok (cm¹): 3370, 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1530, 1230, 1010, 970, 750.

PNMR spektruma (350 MHz, CDC1₃, δ ppmben, J Hz-ben): 1,35 és 1,40 (2T, J s 7, 6H, —CHJ; 2,90 [s, 6H, — N(CHJ₂]; 3,08 és 3,18 (2D, J = 15, 2H, — S—CH₂—); 3,84 (T, J s 10,- IH, . 187 404 =P—NH—); 4,15 és 4,22 (2Q, J £ 7, 4H,

II o

—OCH₂—); 4,81 (DT, J_o £ 4,5 és 10, IH, 7-H); 5,08 (D, J s 4,5, IH, 6-H); 6,53 és 6,78 (2D, J £ 14, 2H, —CH=CH—N=); 6,88 [s, IH, —COO—CH(C₆H₅)₂]; 7,20-7,50 (Mt, 1OH, aromás).

A 2-benzhidriloxi-karboniI-7-dietoxi-foszforilamino-3-metil-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt2-ént A. Morimoto és munkatársai módszere szerint [J. C. S. Perkin I 1109 (1980)] állíthatjuk elő.

7. példa

A 2. példában leírt módon eljárva 7,3 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-dietoxi-foszforil-amino-3-(2dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énnek (E izomer) 36 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és - 70 °C-ra lehűtött oldatát 18,4 ml 5%-os klór diklór-metános oldatával reagáltatjuk. 7 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(l-klór-2oxo-etíl)-7-dietoxi-foszforil-amino-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-ént (a klór-aldehid diasztereoizomerjeinek elegye) kapunk narancsszínű hab alakjában.

Infravörös színképe (CHBr₃), jellemző sávok (cm-'): 3380, 2730, 1785, 1720, 1490, 1245, 1020, 975, 760, 740.

PNMR spektruma (350 MHz, CDC1₃, δ ppmben, J Hz-ben): a két diasztereoizomer 55 : 45 arányú (A és B) keveréke 1,30-1,40 (Mt, J - 6H, A és B —CH₃); 3,23 és 3,64 + 3,51 (2D, J - 18 +AB határ, J - 18, 2H, A és B —CH₂—S—); 3,54 (T, J - 10, IH, A és B =P—NH—); 4,03-4,17 (Mt,

II o

J - 4H, A és B —O—CH₂—); 4,98 és 5,05 (2D, J - 5, IH, A és B 6-H); 5,17 és 5,25 (2DT, J - 10 és 5, A és B 7-H); 5,87 (s, B =CH—Cl); 5,91 (s, A =CH—Cl); 6,90 [s, — COO—CH(C_eH_s)₂ a B-re]; 6,95 [s, A — COOCH(C₆H₅)₂]· 7,25-750 (Mt, A és B aromás); 9,38 (s, A — ); 9,42 (s,

8. példa

2,67 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxikarbonil-amino-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énnek (E izomer) 30 ml tetrahidrofuránnal készült és - 20 °C-ra lehűtött oldatához 25 perc alatt hozzáadjuk 0,89 g N-bróm-szukcinimid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percig — 20 ’Con keverjük, majd csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’C-on szárazra bepároljuk.

A kapott maradékot kovasavgéllel (0,04-0,06 mm) töltött oszlopon (magassága: 22 cm, átmérője: 4,4 cm) kromatografáljuk és 0,4 bar nyomáson 60 : 40 tf. arányú ciklohexán és etil-acetát eleggyel eluálunk. 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta terméket tartalmazó 3-6. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’C-on szárazra bepároljuk. 1,3 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-( 1 -bróm-2-oxo-etil)-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2ént (a bróm-aldehid epimerjeinek keveréke) kapunk narancsszínű hab alakjában, amelynek infravörös színképe és PNMR spektruma azonos az 1. példában leírt termékével.

A következő példák szemléltetik a találmány szerinti vegyületek előállítását és felhasználását anélkül, hogy az I általános képletű vegyüiet elkülönítése szükséges lenne az új reakciófázisban való felhasználáshoz.

9. példa

5,35 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxikarbonil-amino-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én E formának 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és - 55 ’C-ra lehűtött oldatához 5 perc alatt hozzáadjuk 2,54 g jódnak 20 ml vízmentes metilén-kloriddal készült szuszpenzióját. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, miközben hagyjuk 0 ’C-ra melegedni, hozzáadunk 0,36 ml desztillált vizet és 2 óra hosszat 5 ’C-on keveijük. A 2-benzhidriloxi-kar|>onil-7terc-butoxi-karbonil-amino-3-(l-jód-2-oxo-etil)-8οχο-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én epimerjeinek keverékét oldatban tartalmazó 25 ml-nyi reakcióelegyhez hozzáadjuk 0,57 g tiokarbamid 5 ml tetrahidrofuránnal és 2 ml vízzel készült oldatát, majd 16 óra hosszat 25’C-on keverjük. Hozzáadunk 0,57 g tiokarbamidot és még 3 óra hosszat 25 ’C-on keverjük, majd * 150 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist sorban 100 ml desztillált vízzel, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 100 ml desztillált vízzel és 100 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’C-on elpárologtatjuk. A maradékot kovasavgéllel (0,044),06 mm) töltött oszlopon (magassága: 30 cm, átmérője: 2 cm) kromatografáljuk és 0,4 bar (40 kPa) nyomáson 45 : 55 tf. arányú ciklohexán és etil-acetát eleggyel eluálunk. Az oldószerek elpárologtatósa után 0,08 g 3-(2-amino-5-tiazolil)-2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-5-tia-1 aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk narancsszínű hab alakjában. Infravörös színképe (CHBr₃), jellemző sávok (cm^-1): 3480, 3420, 3380, 1780, 1720, 1600, 1495, 1455, 1390, 1370, 1240, 1220, 755, 740.

PNMR spektruma (350 MHz, CDC1₃, δ ppmben, J Hz-ben): 1,47 [s, 9H, — C(CH₃)₃]; 3,46 és 3,61 (2d, J = 18,2H,—S—CH₂—); 5,01 (d, J = 4,5, IH,

6-H); 5,27 (mf, 2H, — NH₂); 5,57 (d, J = 9, IH, - CO—NH—); 5,64 (dd, J = 9 és 4,5; IH, 7-H); 6,85 [s, IH, — COO—CH(C_eH₅)₂]; 6,94 (s, IH, tiazol H); 7,10-7,50 (mt, 1OH, aromások).

10. példa

11,3 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-[(D)-a-tercbutoxi-karbonil-amino-fenil-acetamido]-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt2-én E izomernek 80 ml vízmentes tetrahidrofurán9

187 404 nal készült és - 60 ’C-ra lehűtött oldatához 10 perc alatt hozzáadjuk 2,69 g brómnak 5 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 45 percig keverjük, miközben - 15 °C-ra melegszik, majd hozzáadjuk 0,6 ml desztillált víz és ⁵ 3 ml tetrahidrofurán elegyét. 30 perc múlva -15°C-on a 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(l-bróm2- oxo-etil)-7-[(D)-a-terc-butoxi-karbonil-aminofenil-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]- .

okt-2-én bróm-aldehíd epimerjeinek keverékét tartalmazó oldathoz 1,93 g tiokarbamid 18 ml tetrahidrofuránnal és 4 ml vízzel készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 4 óra hosszat 5-20 ’C-on keverjük, majd 500 ml etil-aeetáttal hígítjuk és 300 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát- ⁵ oldattal, 300 ml vízzel és 300 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (4 kPa) és 40 “C-on bepároljuk és a kapott maradékot kovasavgéllel (0,04 0,06 mm) töltött oszlopon ²⁰ (magassága: 30 cm, átmérője: 5 cm) kromatografáljuk és 0,4 bar (40 kPa) nyomáson 35 : 65 tf. arányú ciklohexán és etilacetát eleggyel eluálunk.

100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A terméket tartalmazó 18-31. frakciókat egyesítjük és csökkentett ²⁵ nyomáson (4 kPa) és 40 ’C-on bepároljuk. 2,08 g

3- (2-amino-tiazolil)-2-benzhidriloxi-karbonil-7[(D)-a-terc-butoxí-karboniI-amino-fenil-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk narancsszínű hab alakjában. ³⁰

Infravörös színképe (CHBr₃): jellemző sávok (cm¹); 3480, 3390, 3200, 1785, 1715, 1695, 1600, 1495, 1455, 1390, 1370, 1220, 760, 740.

PNMR spektruma (350 MHz, CDC1₃, δ ppmben, J Hz-ben): 1,43 [s, 9H, — C(CH₃)₃]; 3,36 és

3,55 (2d, J= 18, 2H, — S—CH₂—); 4,94 (s széles,

2H, — NH₂); 4,98 (d,J = 5, IH, 6-H); 5,24 (mf, IH, = N — CH—CO—N=); 5,67 (d, J = 6, IH, — NH—C—O—); 5,83 (dd, J = 5 és 9, IH, 7-H); ⁴⁰

O

6,73 (mf, IH, —CO—NH—); 6,83 [s, IH, —COO—CH(C₆H₅)₂]; 6,94 (s, IH, tiazol-H);

7,10-7,50 (mt, 15H, aromásak).

11. példa g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(2-dimetil- ⁵³ amino-vinil)-8-oxo-7-fenoxi-acetamido-5-tia-laza-biciklo[4.2.0]okt-2-énnek (E izomer) 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát - 55 ’Con 1,32 ml brómnak 8 ml metilén-kloriddal készült oldatával reagáltatjuk (hozzáadás 5 perc alatt). ^5b A reakcióelegyet 1 óra hosszat — 55’C-on keverjük, majd - 30 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 0,9 ml desztillált vizet. Az elegyet 2 óra hosszat - 30 ’C-on tartjuk és így a 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(l-bróm-2-oxo-etil)-8-oxo-7-fenoxi-acetami- 60 do-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én bróm-aldehid epimerjeinek keverékét kapjuk, amelyet 2,25 g tiokarbamidnak 20 ml tetrahidrofuránnal és 6 ml desztillált vízzel készült oldatával reagáltatjuk.

A reagens hozzáadása után hagyjuk a reakcióele- 65 gyet felmelegedni es 16 óra hosszat 20 °C-on keverjük, majd 350 ml etil-aeetáttal hígítjuk. Ezután 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 3 ízben 200 ml desztillált vízzel és 200 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 °C-on bepároljuk. A maradékot kovasavgéllel (0,2-0,06 mm) töltött oszlopon (magassága: 50 cm, átmérője: 4 cm) kromatografáljuk és ciklohexán és etil-acetát következő összetételű elegyeivel eluálunk: 60 : 40 (2 liter), 40 : 60 (2 liter), 30 : 70 (1 liter), 20 : 80 (1 liter) térfogatarány, és 300 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta terméket tartalmazó 7-10. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 °C-on bepároljuk. 5,67 g 3-(2-amino-5-tiazolil)-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-7-fenoxi-acetamido-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk világossárga hab alakjában.

Infravörös színképe (CHBr₂), jellemző sávok (cm¹): 3480, 3390, 1780, 1725, 1690, 1600, 1455, (225, 750.

PNMR spektruma (350 MHz, CDC1₃, δ ppmben, J Hz-ben): 3,43 és 3,53 (2d, J = 18, 2H, — S—CH₂—); 4,56 (s, 2H, — O—CH₂—CO— N=); 5,05 (d, J = 5, IH, 6-H); 5,22 (mf, 2H, — NH,); 5.87 (dd, J = 9 és 5, 1H, 7-H); 6,84 [s, 1H, —coö—CH(C₆H₅)₂]; 6,92 (s, IH, tiazol-H); 6,91 (d, J = 7,5, 2H, aromás H a fenoxiesoport ortohelyzetében); 7,02 (t, J = 7,5, IH, aromás H a fenoxiesoport para-helyzetében); 7,15-7,45 (mt, 12H, aromások); 7,51 (d, J =9, IH, —CO—NH—).

12. példa

0,5 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-[(3,4-diklórfenil-tio)-acetamido]-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E izomer) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és

- 60 ’C-ra lehűtött oldatához 0,043 ml brómot adunk, - 60 ’C-on 70 percig keverjük, majd a reakcióelegyet 60 ml etil-acetát és 60 ml desztillált víz keverékébe öntjük. A vizes fázist 3 ízben 60 ml desztillált vízzel, majd 10 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’C-on szárazra bepároljuk. 0,52 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(lbróm-2-oxo-etil)-7-[(3,4-diklór-feniltio)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (a 3helyzetü szubsztituens alapján a két diasztereoizomer elegye) kapunk világos bézs színű hab alakjában.

PNMR spektruma (350 MHz, CDCI₃, δ ppmben, J Hz-ben): 3,32 és 3,50 (2d, J = 18, 2H, IH — S—CH₂— a két diasztereoizomerre), 3,55-3,75 (mt, 3H, IH — S—CH₂— és — S— CH₂ —CO—N= a két diasztereoizomerre), 4,99 és 5,04 (2d, J = 5, IH, 6-H a két diasztereoizomerre), 5,82 és 5,89 (2dd, J = 9 és 5, IH, 7-H a két diasztereoizomerre); 5,97 és 6,01 (2s, IH, =CHBr a két diasztereoizomerre); 6,90 és 6,97 [2s, IH, —COO—CH(C₆H_S)₂ a két diasztereoizomerre]; 7,17 és 7,18 (2dd, J = 8 és 2, 1H, aromás 6-H a két diasztereoizomerre), 7,20-7,5 (mt, aromás), 9,29 és

-101

187 404

9,30 (2s, —C a két diasztereoizomerre).

'Md

A 2-benzhidriloxi-karbonil-7-[(3,4-diklór-feniltio)-acetamido]-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én E izomert a következő módon állíthatjuk elő.

4,2 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-[3,4-diklórfeniltio)-acetamido]-3-metil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-énnek 40 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához 80°C-on 2,17 ml terc-butoxi-bisz-dimetil-amino-metánt adunk, majd a reakcióelegyet 15 percig 80 °C-on keverjük és 500 ml etil-acetát és 150 ml desztillált víz elegyébe öntjük. A szerves fázist 3 ízben 150 ml desztillált vízzel, majd 50 ml telített nátrium-kloríd-oldattal mossuk. A kapott maradékot csökkentett nyomáson (4 kPa) és 40 °C-on szárazra bepároljuk, majd kovasavgéllel (0,04-0,063 mm) töltött oszlopon (magassága: 32 cm, átmérője: 6cm).kromatógrafáljuk és 0,5 bar (50 kPa) nyomáson ciklohexán és etil-acetát 40 : 60 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 10-14. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30°C-on bepárolva 0,51 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-[(3,4-diklór-fenil-tio)-3-(2-dimetil-aminovinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én

E izomert kapunk sárga hab alakjában.

PNMR spektruma (250 MHz, CDC1₃, δ ppmben, J Hz-ben): 2,79 és 3,08 (2d, J= 15, 2H, —S—CH₂—); 2,85 [s, 6Η, —N(CH₃)₂]; 3,76 (s, 2H, — CH₂ — CO—N=); 5,07 (d, J = 4,5, IH,

6-H), 5,4 (dd, J = 8 és4,5, 1H, 7-H), 6,34 és 6,48 (2d, J=13,5, 2H, — CH=CH—); 6,82 [s, IH, —COO—CH(C₆H₅)₂]; 7,15-7,55 (mt, aromásak), 8,0 (d, J = 8, IH, —CO—NH—).

A 2-benzhidriloxi-karbonil-7-[(3,4-diklór-feniltio)-acetamido-3-metil-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént 3,4-diklór-fenil-tio-ecetsav-kloridnak 7-amino-2-benzhidriloxi-karbonil-3-metil-8oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énnel való reagáltatásával állíthatjuk elő.

PNMR spektruma (250 MHz, CDC1₃, δ ppmben, J Hz-ben): 2,09 (s, 3H, —CH₃); 3,13 és 3,40 (2d, J= 18, 2H, —SCH₂—), 3,60 és 3,71 (2d, J = 16, 2H, —SCH₂CO—); 4,92 (d, J = 5, IH, 6-H);

5,74 (dd, J = 5 és 9, IH, 7-H); 6,94 (s, IH, — COOCH=); 7,16 (dd, J = 2 és 8,5, fenil 6-H);

7,20-7,45 (mf, 13H, benzhidril H--CONH— + fenil 5- és 2-H).

13. példa

4,31 g metaklór-perbenzoesav 50 ml diklórmetánnal készült 85%-os oldatát 30 perc alatt részletekben 14,69 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(lbróm-2-oxo-etil)-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8oxo-5-lia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énnek (a 3-helyzetű szubsztituensek révén a diasztereoizomerek elegye) 150 ml diklór-metánnal készült 0— 5 °C-os oldatához adjuk. A reakcióelegyet 30 percig -5°C-on tartjuk, majd 100 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat és 200 ml diklórmetán-elegyéhez adjuk. A szerves fázist 150 ml desztillált vízzel és 150 ml nátrium-kloríd-oldattal (félig telített) mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 20 °C-on bepárolva 13,35 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(lbróm-2-oxo-etil)-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okl-2-ént (a 3helyzetű szubsztituens révén a diasztereoizomerek elegye) kapunk világosbarna hab alakjában. A kapott nyers terméket két részre felosztjuk és ezeket kovasavgéllel (0,04—0,063 mm) töltött oszlopon (magassága: 30 cm, átmérője: 5 cm) kromatografáljuk és 0,4 bar (40 kPa) nyomáson ciklohexán és etil-acetát 40 : 60 tf. arányú elegyével eluálunk. 125 ml-es frakciókat gyűjtünk. A két kromatografálás 7—10. frakcióját egyesítjük és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 20 °C-on bepárolva 2,43 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(I-bróm-2-oxo-etil)-7-lercbutoxi-karbonil-amino-8-oxo-5-oxid-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk (a 3-helyzetü szubsztituens révén a diasztereoizomerek elegye) sárga hab alakjában.

Infravörös színképe (CHCI₃), jellemző sávok (cm '): 3420, 1805, 1720, 1505, 1453, 1395, 1370, 1160, 1050.

PNMR spektruma (350 MHz, CDC1,. δ ppmben, J Hz-ben): 1,47 [s, 9H, —C(CH,)₃ a két diasztereoizomerben], 3,27 és 3,42 (2d, J = 18, 2H, IH —SCH₂-ben a két diasztereoizomerben); 3,83 és 3,98 (2d, J = 18, 2H, IH — SCH₂-ben a két diasztereoizomerben); 4,50 és 4,60 (2d, J = 4, IH, 6-H a két diasztereoizomerben); 5,70-5,97 (mt, 2H, 7-H és — CONH— a két diasztereoizomerben): 6,25 és

6,29 (2s, IH, =CHBr a két diasztereoizomerben); 6,94 és 6,98 [2s, IH, —COO—CH(C₆H₅)₂ a két diasztereoizomerben]; 7,20-7,50 (mt, aromások a két diasztereoizomerben); 9,27 és 9,29 (2s, IH,

14. példa g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-lerc-buloxikarboníl-amino-3-( 1-klór-2-oxo-etil)-8-oxo-5-tial-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (a diasztereoizomerek elegye) 19 g 90%-os m-klór-perbenzoesavval 700 ml diklór-metánban a 13. példában leírtak szerint oxidálva 44,8 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7terc-butoxi-karbonil-amino-3-(l-klór-2-oxo-etil)8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (a diasztereoizomerek elegye) kapunk barna hab alakjában.

Rf-értéke: 0,24-0,4 (kovasavgél lemezen ciklohexán és etil-acetát 35 : 85 arányú elegyével eluálva).

1. alkalmazási példa

Az 1. példa szerinti vegyületet a következő módon használhatjuk fel.

A 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(l-bróm-2-oxo-etjl)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én epimerjeinek 5,87 gr-nyi keverékét 58,7 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk és a 3 °C-ra lehűtött oldathoz 5 perc alatt hozzáadjuk 1,8 g acetil-tio-karbamid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 4 óra 30 percig 25 °C-on keverjük, majd

-111 .187 404

150 ml etil-acetáttal és 150 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. A szerves réteget 2 ízben 100 ml vízzel, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’C-on elpárologtatjuk, a maradékot kovasavgéllel (0,04-0,06 mm) töltött oszlopon (magassága: 30 cm, átmérője: 6 cm) kromatografáljuk és 0,4 bar (40 kPa) nyomáson 1600 ml 70 : 30 tf. arányú ciklohexán és etil-acetát eleggyel, majd 2000 ml 30 : 70 tf. arányú ciklohexán és etil-acetát eleggyel eluálunk és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta terméket tartalmazó 27-33. frakciókat összegyűjtjük és szárazra bepároljuk. 0,54 g 3-(2-acetamido5-tiazolil)-2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxikarbonil-amino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk sárga hab alakjában.

Rf-értéke: 0,45 (kovasavgél lemezen, ciklohexán és etil-acetát 25 : 75 tf. arányú elegyével eluálva).

Infravörös spektruma (CHBr₃), jellemző sávok (cm-'): 3400, 3270, 3220, 3180, 1790, 1730, 1700, 1545,1510, 1495, 1455, 1370, 1230, 1165, 760, 745, 700.

PNMR spektruma (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben): 1,42 [s, 9H, (CH₃)₃C—];

2,14 (s, 3H, CH₃CO—); 3,76 és 3,88 (AB, J= 18, 2H, — SCH₂—); 5,17 (d, J = 4, IH, 6-H); 5,59 (dd, J = 4 és 9, IH, 7-H); 6,81 (s, IH, -CHAr₂); 7-7,4 (m, 1 IH, tiazol H₄ és aromások); 8,04 (d, J = 9, IH, —CONH—C₇); 12,05 (s, IH, —NH—COCH₃).

4,6 g 3-(2-acetamido-5-tiazolil)-2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-5tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént feloldunk 35’Con 190 ml acetonitrilben és 2,9 g toluolszulfonsavmonohidrát 20 ml acetonitrillel készült oldatával 3 óra hosszat 35 ’C-on, 16 óra hosszat 25 ’C-on, majd 0,95 g p-toluolszulfonsav-monohidrát hozzáadása után 6 óra hosszat 35 ’C-on reagáltatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’C-on részlegesen bepároljuk, majd 200 ml metilén-kloriddal és 200 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal hígítjuk. A vizes réteget 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk és az egyesített szerves oldatokat 200 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’C-on bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson (1,3 kPa) és 25 ’C-on szárítjuk. 3,3 g 3-(2-acetamido-5-tiazolil)-7-amino-2-benzhidriloxi-karbonil-8οχο-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk nyers termékként bézs színű por alakjában.

Infravörös spektruma (CHBr₃), jellemző sávok (cm^-1): 3440, 3400, 3340, 3260, 3160, 1780, 1720, 1695,1670,1560, 1515,1495,1450,1370,1220,760.

PNMR spektruma (350 MHz, CDC1₃, δ ppmben, J Hz-ben): 2,15 (s, 3H, —CO—CH₃); 3,57 és

3,74 (2d, J = 18, 2H, —S—CH₂); 4,84 (d, J = 4,5, IH, 7-H); 5,05 (d, J=4,5, IH, 6-H); 6,92 [s, IH, —COO—CH(C₆H₅)₂]; 7,03 (s, IH, tiazol H); 7,05-7,50 (mt, aromásak); 11,45 (mf, IH, —NH—CO—).

2,27 g 3-(2-acetamido-5-tiazolil)-7-amino-2benzhidriloxi-karbonil-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énnek 27,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 2 ’C-on 5 perc alatt hozzáadjuk 0,55 ml (2-tienil)-acetil-klofidnak 5 ml víz12 mentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 30 perc múlva 0,63 ml trietilaminnak 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. 2 ’C-on való egy órás reakció után a reakcióelegyet szűrjük és a szüredéket 200 ml etil-acetát és 200 ml félig telített nátriumhidrogén-karbonát-oldat elegyével hígítjuk. A szerves réteget 100 m, vízzel, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 40 ’C-on szárazra bepároljuk. A maradékot kovasavgéllel (0,04-0,06 mm) töltött oszlopon (magassága: 30 cm, átmérője: 5 cm) kromatografáljuk és 0,4 bar (40 kPa) nyomáson 30 : 70 tf. arányú ciklohexán és etil-acetát eleggyel eluálunk. 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 15—22. frakciókat, amelyek a tiszta terméket tartalmazzák, összegyűjtjük és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 40 ’C-on bepároljuk. 0,92 g 3-(2-acetamido-5-tiazolil)-2-benzhidriloxi-karbonil-8-oxo-7-(2-tienil-acetamido)-5-tia-1 aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk sárga por alakjában.

Infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok (cm^-1): 3280, 3200, 2500, 1785, 1770, 1725, 1695, 1670, 1650, 1550, 1530, 1495, 1450, 1220, 690.

PNMR' spektruma (350 MHz, CDC1₃, δ ppmben, J Hz-ben): 2,09 (s, 3H, CH₃CO—); 3,47 (AB határ, 2H, —SCH₂—); 3,84 (s, 2H, ArCH₂CO—); 5,04 (d, J = 4,5 IH, 6-H); 5,88 (dd, J = 4,5 és 9 IH,

7-H); 6,83 (s, IH, —OCHÁr_z); 6,9-7,0 (m, 2H, tiofén 3- és 4-H); 7,13 (s, IH, tiazol 4-H); 7,10—7,45 (m, 16H, aromásak, tiofén 5-H és CONH—C₇).

0,85 g 3-(2-acetamido-5-tiazolil)-2-benzhidriloxi-karbonil-8-oxo-7-(2-tienil-acetamido)-5-tia-1 aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én 20 ml hangyasavval készült oldatát 30 percig 50 °C-on keverjük, majd csökkentett nyomáson (1,3 kPa) és 40’C-on szárazra bepároljuk. A maradékot 50 ml etanolban felvesszük, 5 percig 50 ’C-on keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson (4 kPa) és 40 ’Con elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml etanolban felvesszük, 10 percig 50 ’C-on keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük és 3 ízben 15 ml etanollal és 3 ízben 10 ml etil-éterrel mossuk. Szárítás után 0,53 g 3-(2-acetamido-5-tiazolil)-2-karboxi-8-oxo7-(2-tienil-acetamido)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk világossárga por alakjában.

Infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok (cm^-1): 3260, 3200, 3100-2200, 1780, 1685, 1650, 1545,1370, 700.

PNMR spektruma (350 MHz, DMSO d_ö, δ ppm-ben, J Hz-ben): 2,15 (s, 3H, —CO—CH₃);

3,74 és 3,80 (2d, J= 14, 2H —CO—CH₂—); 3,76 és 3,88 (2d, J= 18, 2H, —CH₂—S—); 5,16 (d, J = 5, IH, 6-H); 5,72 (dd, J = 5 és 9, IH, 7-H); 6,90-7 (mt, 2H, =CH—CH= tiofén); 7,35 (dd, J = 4 és 1, IH, =CH—S— tiofén); 7,50 (s, IH, tiazol H); 9,16(d, J = 9, IH,—CO—NH—); 13,13 (s, széles, IH, —NH—CO—CH₃).

2. alkalmazási példa

3,4 g 3-(2-acetamido-5-tiazolil)-7-amino-2-benzhidriloxi-karbonil-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (készül az 1. alkalmazási példában leírt módon) 1,95 g (l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetil-121 ,187 404 kloriddal 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban 1,4 ml trietilamin jelenlétében az 1. alkalmazási példában leírt módon acilezünk. A nyers terméket kovasavgéllel (0,04-0,06 mm) töltött oszlopon (magassága: 30 cm, átmérője: 6 cm) kromatografáljuk 0,4 bar (40 kPa) nyomáson ciklohexán és etil-acetát 20:80 tf. arányú elegyével eluálva. 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 11-20. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’C-on bepároljuk. 1,87 g megfelelő terméket kapunk, amelyet 90 ml acetonitrilből kristályosítunk. 0,8 g 3-(2-acetamido-5-tiazolil)-2-benzhidriloxÍkarbonil-7-( 1,3-ditiol-2-on-4-il-acetamido)-8-oxo5- tia-í-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk fehér kristályok alakjában.

Infravörös színképe (KBr), jellemző sávok (cm^-1): 3280, 1780, 1730, 1695, 1640, Í545, 1225, 700. .

PNMR spektruma (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben): 2,14 (s, 3H, —CO—CH₃);

3.67 (s, 2H,—CH₂—CO—N=); 3,79 és 3,92 (2d, J= 18, 2H, —CH₂—S—); 5,23 (d, J = 4,5, IH,

6- H); 5,8 (dd, J = 4,5 és 9, IH, 7_TH); 6,83 [s, IH, —COOCH(C₆H₅)₂]; 7,01 (s, IH, —S—CH=); 7,03-7,4 (mt, 11H, aromás és tiazol H); 9,3 (d, J = 9,

IH,--CO—NH—); 12,06 (s, IH, —NH—CO—CH₃).

Az 1. alkalmazási példában leírt módon eljárva, de 3-(2-acetamido- 5-tiazolil)-2-benzhidriloxikarbonil-7-( 1,3-ditiol-2-on-4-il-acetamido)-8-oxo5-tia-1 -aza-biciklo[4.2,0]okt-2-énből kiindulva

0,2 g 3-(2-acetamido-5-tiazolil)-2-karboxi-7-(l-3ditiol-2-on-4-il-acetamido)-8-oxo- 5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk bézs színű szilárd anyagként.

Infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok (cm^-1): 3270, 3100-2100, 1785, 1685, 1640, 1545.

PNMR spektruma (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben J Hz-ben): 2,14 (s, 3H, —CO—CH₃); 3,65 (s, 2H, —CH₂—CO—N=); 3,77 és 3,91 (2d, J= 18,2H, — CH₂—S—); 5,18 (d, J = 5, IH, 6-H);

5.68 (dd, J = 5 és 9, IH, 7-H); 7,01 (s, IH, —S—CH=); 7,52 (s, IH, tiazol H); 9,27 (d, J = 9, IH, —CO—NH—); 12,15 (s széles, IH, —NH—CO—CH₃).

3. alkalmazási példa

Αι 1. példa szerinti terméket a következő módon _ használhatjuk fel.

5,87 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(l-bróm-2oxo-etil)-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-5tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (a bróm-aldehid epimerek elegye) és 1,5 g tiobenzamid 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 1 óra 20 ⁵⁵ percig 20 °C-on keverjük, majd a 2 ’C-ra lehűtött reakcióelegyhez 0,85 ml metán-szulfonil-kloridot és 5 perc alatt 5,6 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 2 °C-on keverjük, majd 100 ml etil-acetát és 50 ml n sósav elegyébe öntjük. ⁶⁰ A szerves fázist 100 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 °C-on szárazra bepároljuk. A maradékot kovasavgéllel 65 (0,04-0,06 mm) töltött oszlopon (magassága: 25 cm, átmérője: 5 cm) kromatografáljuk 0,4 bar (40 kPa) nyomáson ciklohexán és etil-acetát 80': 20 tf. arányú elegyével eluálva. 125 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta terméket tartalmazó 17-22. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’C-on szárazra bepáróljuk. 1 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonilamino-8-oxo-3-(2-fenil-5-tiazolil)-5-tia-l-azabieiklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk sárga hab alakjában.

Infravörös spektruma (CHBr₃), jellemző sávok (cm^-'): 3420, 1790, 1720, 1595, 1495, 1450, 1500, 1420, 1390, 1370, 1235, 760, 740.

PNMR spektruma (350 MHz, CDC1₃, δ ppmben, J Hz-ben): 1,48 [s, 9H, — C(CH₃)₃]; 3,62 és 3,78 (2d, J= 18, 2H, —CH₂—S—); 5,10 (d, J = 5, IH, 6-H); 5,29 (d, J = 9, IH, —CO—NH—); 5,73 (dd, J = 5 és 9, IH, 7-H); 6,96 [s, ÍH, — COOCH(C₆H₅)₂]; 7-7,5 (mt, aromásak); 7,54 (s, IH, tiazol H); 7,77 (mt, 2H, a fenil aromás H-i a tiazolhoz orto-helyzetben).

5,7 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxikarbönil-amino-8-oxo-3-(2-fenil-5-tiazolil)-5-tia-1 aza-biciklo[4,2.0]okt-2-ént 57 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk 20 percig 20 ’C-on, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (0,03 kPa) és 30 ’C-on bepároljuk, A maradékot 100 ml etil-acetátban felvesszük, majd csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’C-on elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml izopropil-éterrel eldörzsöljük, A szilárd anyagot kiszűrjük, 3 ízben 50 ml izopropil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson (0,03 kPa) és 20 ’C-on szárítjuk. 3,3 g 7-amino-2-karboxi-8-oxo-3-(2-fenil-5tiazolil)-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk okker színű szilárd anyagként.

Infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok (cm^-1): 3300-2000, 1785, 1615, 1400, 760, 690.

PNMR spektruma (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben): 3,82 és 3,92 (d, J= 18, 2H, — S—CH₂—); 4,92 (d, J = 4,5, IH, 7-H); 5.13 (d, J=4,5, IH, 6-H); 7,40-7,60 (mt, a benzolgyűrű aromás H-i a tiazolhoz méta- és para-helyzetben); 7,85-8 (mt, a benzolgyűrű aromás H-i a tiazolhoz orto-helyzetben, és tiazol H).

3,3 g 7-amino-2-karboxi-8-oxo-3-(2-fenil-5tiazolil)-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énnek ml desztillált víz és 24 ml aceton elegyével készült és 2 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó oldatát - 10 ’C-ra lehűtjük, majd részletekben 8 perc alatt 0,86 ml (2-tienil)-acetil-kloridnak 10 ml acetonnal készült oldatával kezeljük. A reakcióelegyet 30 percig - 10 ’C-on, majd 3 óra hosszat 20 ’C-on keverjük. Az acetont csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’C-on elpárologtatjuk, majd hozzáadunk 150 ml etil-acetátot és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. A vizes réteget 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd 1 g aktívszénnel és 5 g szűrési segédanyaggal (kovaföldpor) kezeljük és a szűrési segédanyagon szűrjük, 2 ízben 50 ml desztillált vízzel mosva. Az egyesített szüredékeket 4 n sósavval 2-pH-értékre savanyítjuk. A csapadékot leszívatjuk, 50 ml etil-acetáttal mos suk, majd 100 ml izopropil-éterrel eldörzsöljük és szárítjuk. 0,8 g 2-karboxi-8-oxo-3-(2-fenil-5-tiazo13

-131 ,187 404 lil)-7-(2-tienil-acetamido)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk krémszínű szilárd anyagként.

Infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok (cm^-1): 3290, 2700-2200, 1780, 1730, 1690, 1530, 1450, 690.

PNMR spektruma (350 MHz, DMSO, d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben): 3,74 és 3,82 (2d, J = 14, 2Η, —CH₂—CO—N=); 3,86 és 3,96 (2d, J= 18, 2H, —S—CH₂—); 5,23 (d, J = 4,5,1Η, 6-Η), 5,77 (dd, J = 4,5 és 9, IH, 7-H); 6,90-7 (mt, 2H, tiofén =CH—CH=); 7,35 (dd, J = 4,5 és 1, IH, tiofén =CH—S—); 7,45-7,55 (mt, 3H, a benzolgyűrű aromás H-i a tiazolhoz méta- és para-helyzetben); 7,92 (d, J = 8, 2H, a benzolgyűrű aromás H-i a tiazolhoz orto-helyzetben); 7,93 (s, IH, tiazol H); 9,21 (d, J = 9, IH, —CO—NH—).

0,336 g 2-karboxi-8-oxo-3-(2-fenil-5-tiazolil)-7(2-tienil-acetamido)-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt2-ént feloldunk 0,05 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 100 ml vízben. 25 ml etil-acetáttal való mosás után a vizes fázist szűrjük, majd liofilizáljuk. 0,32 g 2-karboxi-8-oxo-3-(2-fenil-5-tiazolil)-7-(2-tienil-acetamido)-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én nátriumsót kapunk bézs színű líofilizátum alakjában.

Infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok (cm^-1): 3280, 1760, 1$65, 1605, 1545, 1495, 1450, 1395, 690.

PNMR spektruma (DMSO-d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben): 3,68 és 3,81 (2d, J= 16,2H, —SCH₂—); 3,77 (s, 2H, —CHjCO—); 5,08 (d, J = 5, IH, 6-H); 5,54 (dd, J - 5 és 8, IH, 7-H); 6,9-7 (mt, 2H, tienil H₃ és H₄);· 7,36 (dd, J = 1 és 5, IH, tienil H_s);

7,4-7,5 (mt, 3H, fenil H₃, H₄ és H₅); 7,85 (d, J = 7,5,2H, fenil H₂ és H₆); 7,90 (s, IH, tiazol 4-H);

9,15 (d, J = 9, IH, —CONH—).

4. alkalmazási példa

Az 1. példa szerinti terméket a következő módon használhatjuk fel.

2,34 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(l-bróm-2oxo-etil)-7rterc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-5tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (az epimer brómaldehidek elegye) és 0,3 g tioformamid 23 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 3 óra hosszat 20 ’Con keverjük, majd 90 percig 50 ’C-on melegítjük. A reakcióelegyet 160 ml etil-acetáttal hígítjuk és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’C-on elpárologtatjuk, majd a jnaradékot kovasavgéllel (0,04-0,06 ram) töltött oszlopon (magassága: 30 cm, átmérője: 2,5 cm) kromatografáljuk 0,8 bar (80 kPa) nyomáson ciklohexán és etil-acetát 70:30 arányú elegyével eluálva és 50 ml-es frakciókat gyűjtve. A tiszta terméket tartalmazó 16-25. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’C-on bepároljuk, majd a maradékot 50 ml izopropil-éterben szuszpendáljuk. Szűrés és szárítás után 0,85 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxi-karbonil-am!no-8-oxo-3-(514 tiazolil)-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.Q]okt-2-ént kapunk krémszínű szilárd anyagként.

Infravörös spektruma (CHBr₃), jellemző sávok (cm^-1): 3420, 1790, 1725, 1505, 1500, 1455, 1390, 1370, 870, 760, 740.

PNMR spektruma (350 MHz, CDC1₃, δ ppmben, J Hz-ben): 1,49 [s, 9H, —C(CH₃)₃]; 3,56 és

3,74 (2d, J= 18, 2H, — S—CH₂—); 5,09 (d, J = 4,5, IH, 6-H); 5,32 (d, J = 9, IH, —CO—NH—); 5,72 (dd, J = 9 és 4,5, IH, 7-H); 6,91 [s, IH, — COOCH(C₆H_s)₂]; 7-7,4 (mt, 10H, aromásak); 7,58 (s, IH, tiazol H); 8,58 (s, IH, tiazol H₂).

Az 1. alkalmazási példában leírt módon eljárva, de 3,85 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxikarbonil-amino-8-oxo-3-(5-tiazolil)-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-énből kiindulva állítjuk elő a Ίamino-származékot 3,8 ml metán-szulfonsawal 38 ml acetonitrilben reagáltatva, majd a kapott nyers 7-amino-2-benzhidriloxi-karbonil-8-oxo-3(5-tiazolil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént 0,86 ml (2-tienil)-acetil-kloriddal 65 ml vízmentes tetrahidrofuránban 0,98 ml trietil-amin jelenlétében acilezzük. Kovasavgéllel (0,04-0,06 mm) töltött oszlopon (magassága: 30 cm, átmérője: 4 cm) kromatografálva és 0,4 bar (40 kPa) nyomáson ciklohexán és etil-acetát 30: 70 tf. arányú elegyével eluálva, majd a 11-20. frakciókat (40-40 ml-es) csökkentett nyomáson szárazra bepárolva 2,67 g 2-benzhidriloxi-karbonil-8-oxo-3-(5-tiazolil)-7-(2tienil-acetamido)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2ént kapunk krémszínű hab alakjában.

Infravörös spektruma (CHC1₃), jellemző sávok (cm^-1): 3400, 1790, 1730, 1690, 1505, 695.

PNMR spektruma (350 MHz, CDC1₃, δ ppmben, J Hz-ben): 3,51 és 3,71 (2d, J = 18, 2H, —S—CH₂—); 3,88 (s, 2H, —CH₂CO—N=); 5,09 (d, J = 5, IH, 6-H); 5,94 (dd, J = 5 és 9, IH,

7-H); 6,43 (d, J = 9, IH, —CO—NH—); 6,90 [, IH, —COO—CH(C_eH₅)₂]; 6,98-7,05 (mt, tiofén H₃ és H₄); 7,05-7,45 (mt, 11H, aromás és tiofén H_s); 7,55 (s, IH, tiazol H₄); 8,59 (s, IH, tiazol H₂).

Az 1. alkalmazási példában leírt módon eljárva, de 2,55 g 2-benzhidriloxi-karboniI-8-oxo-3-(5tiazolil)-7-(2-tienil-acetamido)-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énből kiindulva 1,03 g 2-karboxi-8oxo-3-(5-tiazolil)-7-(2-tienil-acetamido)-5-tia-1 aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk bézs színű szilárd anyagként.

Infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok (cm^-1): 3260, 3150-2200, 1780, 1655, 1540, 1220, 700.

PNMR spektruma (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben): 3,80 és 3,87 (2 AB határ, 4H, —CH₂—CO—N= és CHj—S—); 5,20 (d, J = 4,5 IH, 6-H); 5,76 (dd, J = 9 és 4,5, IH, 7-H); 6,90-7 (mt, 2H, tiofén H₃ és H₄); 7,35 (dd, J = 5 és 1, IH, tiofén 5-H); 7,91 (s, IH, tiazol H₄); 9,09 (s, IH, tiazol 2-H); 9,19 (d, J = 9, IH,—CO—NH—); 13,65 (mf, IH, — COOH).

-141

187 404

5. alkalmazást példa

A 3. alkalmazási példában leírt módon eljárva

5,2 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxikarbonil-amino-8-oxo-3-(5-tiazolil)-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-ént (a 4. alkalmazási példában leírt módon előállítva) 80 ml trifluor-ecetsawal kezelünk. 4 g 7-amino-2-karboxi-8-oxo-3-(5-tiazolil)5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-trifluor-acetátot kapunk krémszínű szilárd anyagként.

Infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok (cm-'): 3300-2200, 1785, 1680, 1620, 1205, 1180, 1140, 800, 725.

2,53 g (D)-N-terc-butoxi-karbonil-(4-hidröXifenil)-glicinnek és 1,33 ml trietil-aminnak 40 ml tetrahidrofuránnal készült és -10 ’C-ra lehűtött szuszpenziójához 1,3 ml klór-hangyas&v-izobutilésztert adunk, majd a reakcióelegyet -10 ’C és - 15 ’C között 1 óra hosszat keverjük, 10 perc alatt hozzáadjuk 3,8 g 7-amino-2-karboxi-8-oxo-3-(5tiazolil)-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én trifluoracetát és 4 ml trietilamin 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml desztillált víz elegyével készült oldatát. A reakcióelegyet 1 óra' hosszat 0-5 ’C-on, majd 2 óra hosszat 20’C-on keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’C-on elpárologtatjuk, majd hozzáadunk 50 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldatot és a vizes fázist 100 ml etil-acetáttal mossuk, 4n sósawal 2 pH-értékre savanyítjuk, majd 2 ízben 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 100 ml desztillált vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30’C-on szárazra bepároljuk. 1,2 g 7-[(D)-a-tercbutoxi-karbonil-amino-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-3-(5-tiazolil)-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-ént nyers formában sárga habként kapunk. Rf-értéke: 0,35, kovasavgél lemezen, eluens etil-acetát, aceton, víz és hangyasav 50 : 10 : 5 : 5 térfogatarányú elegye. A kapott terméket benzhidril-észterré alakítással a következő módon tisztítjuk.

A nyers terméket 25 ml acetonitrilben feloldjuk, majd 0,4 g difenil-diazometánnal 1 óra hosszat 20 ’C-on észterezzük, csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30’C-on 10 ml-re bepároljuk, majd 100 ml etil-acetátban felvesszük, 50 ml 4n sósavval, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és 2 ízben 50 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’C-on szárazra bepároljuk, majd kovasavgéllel (0,04-0,06 mm) töltött .oszlopon (magassága: 2Ö cm, átmérője: 2 cm) kromatografáljuk és 0,4 bar (40 kPa) nyomáson ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 térfogatarányú elegyével eluálunk. 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta terméket tartalmazó 11-24. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’C-on szárazra bepároljuk. 0,16 g 2benzhidriloxi-karbonil-7-((D)-a-terc-butoxikarbonil-amíno-(4-hidroxÍ-fenilj-acetamido]-8oxo-3-(5-tiazolil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2ént kapunk amorf sárga anyagként.

Infravörös spektruma (CHBr₃), jellemző sávok (cm-’): 3560, 3400, 3330, 1785, 1720, 1690, 1610, 1595, 1490, 1450, 1390, 1365, 1220, 755.

PNMR - spektruma (350 MHz, CDC1₃, öppmben, J Hz-ben): 1,45 [s, 9H, —C(CH₃)₃j; 3,43 és 3,63 (2d, J = 18, 2H, — S—CH₂—); 5,03 (d, J= 5, IH, 6-H); 5,13 (mf, IH, Ar—CH — CON=); 5,60

N= (mf, IH, —NH—COO—); 5,87 (dd, J = 5 és 9 és mf, 2H, 7-H és —OH); 6,62 (d, J = 9, IH, —CO—NH—);, 6,77 (d, J = 8, 2H, a hidroxilhoz képest orto-helyzetű aromás Ή-k); 6,90 [s, IH, _ COO—CH(C_ÖH_S)₂]; 7-7,4 (mt, aromásak); 7,52(s, IH, tiazol =CH—N=); 8,56 (s, IH, tiazol —N=CH—S—).

A későbbiekben a 10. alkalmazási példában leírt módon 0,16 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-[(D)-aterc-butoxi-karbonil-amino-(4-hidroxi-fenil)acetamido]-8-oxo-3-(5-tiazolil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént 5 ml trifluorecetsavval kezelünk; 0,082 g 7-[(D)-a-amino-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-3-(5-tiazolil)-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-ént trifluoracetátot kapunk krémszínű szilárd anyagként.

Infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok (cm~'): 3300-2200, 1775, 1675, 1610, 1515, 1200, 1135, 840, 800, 720.

PNMR spektruma (350 MHz, DMSO, öppmben, J Hz-ben): 3,73 és 3,82 (2d, J=18, 2H, —CH₂—S—); 4,90 (s, IH, Ar—CH—CON=):

I

N=

5,15 (s, J = 5, IH, 6-H); 5,84 (dd, J = 5 és 9, IH,

7-H): 6,80 (s, J = 8, 2H, a hidroxilhoz orto-helyzetű aromás H-k); 7,30 (d, J = 8,2H, a hidroxilhoz metahelyzetü aromás H-k); 7,88 (s, IH, tiazol =CH—N=); 8,60 (mf, 3H, — NH₃ ⁺); 9,06 (s, IH, — N=CH—S—); 9,53 (d, J = 9, IH, —CO—NH); 9,80 (mf, IH, —OH); 13,25 (mf nagyon elnyúló,—COOH).

A 10. alkalmazási példában leírt módon eljárva és 3,9 g 7-[(D)-a-amino-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-3-(5-tiazolil)-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-trifluoracetátból kiindulva és 25 ml Amberlite IR 45 (hidroxil forma) gyantával 100 ml vízben kezelve, majd szűrve és liofilizálva 1,6 g 7-[(D)-a-amino-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-3-(5-tiazolil)-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-ént (belső só) kapunk fehér liofilizátum alakjában.

Infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok (cm '): 3300-2200, 1765, 1690, 1610, 1520, 1390, 1250, 840.

A PNMR spektruma (CF₃CO₂D) azonos a trifluor-acetátéval azonos körülmények között felvéve.

6. alkalmazási példa

A 2. példa szerinti terméket a következő módon használhatjuk.

10,3 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxikarbonil-amino-3-(l-klór-2-oxo-etil)-8-oxo-5-tia15

-15187 404 l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énnek (klór-aldehid epimerek elegye) 100 ml tetrahidrofurán és 40 ml etanol elegyével készült oldatához 3,34 g N-feniltiokarbamidot adunk, majd a reakcióelegyet viszszafolyatás közben 135 percig forraljuk. Ezután 250 ml etil-acetáttal és 500 ml félig telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. A szerves réteget 250 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’C-on bepároljuk. A kapott maradékot kovasavgéllel (0,04-0,06 mm) töltött oszlopon (magassága: 30 cm, átmérője: 7 cm) kromatografáljuk 0,7 bar nyomáson (70 kPa) 70 : 30 térfogatarányú ciklohexán és etil-acetát eleggyel eluálva. 1,5 liter eluátum összegyűjtése után 100 ml-es frakciókat szedünk, a 20 és 21. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’C-on szárazra bepároljuk. A maradékot 30 ml izopropil-éterrel kezeljük. 2,7 g 3-(2-anilino-5-tiazolil)-2-benzhidriloxi-karbonil-7terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk sárga szilárd anyagként.

Infravörös spektruma (CHBr₃), jellemző sávok (cm^-1): 3420, 1785, 1720, 1600, 1540, 1500, 1495, 1455, 1390, 1370, 750.

PNMR spektruma (350 MHz, CDC1₃, δ ppmben, JHz-ben): 1,47 [s, 9H, —C(CH₃)₃]; 3,52 és 3,67 (2d, J= 18,2H,—S—CH₂—) 5,03 (d, J = 4,5, IH, 6-H); 5,41 (d, J = 9, IH, —CO—NH—); 5,66 (dd, J = 4,5 és 9, IH, 7-H); 6,95 [s, IH, —COO—CH(C₆H,)₂]; 7,05 (s, IH, tiazol H); 7,05-7,4 (mt, 15H, aromásak); 8,91 (s, széles, IH, —NH—). ·

2,3 g 3-(2-anilino-5-tiazolil)-3-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-5tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént 2,3 ml metán-szulfonsawal kezelünk 23 ml acetonitrilben az 1. alkalmazási példában leírt módon. 1,85 g 7-amino-3-(2anilino-5-tiazolil)-2-benzhidriloxi-karbonil-8-oxo5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk nyers alakban, amelyet 0,445 ml (2-tienil)-acetil-kloriddal 25 ml tetrahidrofuránban 0,505 ml trietil-amin jelenlétében acilezünk az 1. alkalmazási példában leírt módon. A kapott nyers terméket kovasavgéllel (0,04-0,06 mm) töltött oszlopon (magassága: 30 cm, átmérője: 2,5 cm) kromatografáljuk 1,2 bar nyomáson (120 kPa) 3 liter 70 : 30 térfogatarányú ciklohexán és etil-acetát eleggyel eluálva és 50 ml-es frakciókat szedve. A 20-50. frakciókat egyesítjük és szárazra bepároljuk. Izopropil-éterrel való kezelés után 0,9 g 3-(2-anilino-5-tiazolil)-2-benzhidriloxi-karbonil-8-oxo-7-(2-tienil-acetamido)-5-tia-laza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk sárga szilárd anyagként.

Infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok (cm-1): 3380, 1785, 1720, 1675, 1600, 1530, 1500, 1455, 750, 700, 620, 605.

PNMR spektruma (350 MHz, CDC1₃, δ ppmben, J Hz-ben): 3,51 (AB határ, 2H, —s—CH₂—); 3,84 (s, 2H,— CH₂—CO—N=); 5,04 (d,J = 4,5, IH, 6-H); 5,84 (dd, J = 4,5 és 9, IH,

7-H); 6,92 [s, IH, — COO—CH(C₆H₅)₂];

6,95-7,03 (mt, 2H, tiofén =,CH—CH=); 7,05-7,40 (mt, 18H, aromásak, tiazol H, tiofén =CH—S— és —CO—NH—); 8,65 (mf, IH, —NH—).

0,9 g 3-(2-anilino-5-tiazolil)-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-7-(2-tienil-acetamido)-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-ént 9 ml hangyasavval reagáltatunk az 1. alkalmazási példában leírt módon és 0,4 g 3-(2-anilino-5-tiazolil)-2-karboxi-8-oxo-7-(2tienil-acetamido)-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2ént kapunk szilárd sárga anyagként.

Infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok (cm-¹): 3400, 3280, 3150-2000, 1770, 1665, 1625, 1605, 1530, 1500, 1455, 1400, 750, 700.

PNMR spektruma (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben J Hz-ben): 3,79 (AB határ, 2H, —CH₂—CO—N=); 3,76 és 3,87 (2d, J= 18, 2H, —S—CH₂—); 5,16 (d, J = 5, IH, 6-H); 5,68 (dd, J=5 és 9, IH, 7-H); 6,85-7 (mt, 2H, =CH—CH= tiofén); 7,20-7,4 (mt, 5H, az anilino méta- és para-helyzetében aromás H, tiofén =CH—S— és tiazol H); 7,58 (d, J = 7,5, 2H, az anilino orto-helyzetében aromás H); 9,15 (d, J = 9, IH, —CO—NH—); 10,27 (széles s, IH, —NH—).

7. alkalmazási példa

Az 5. példa szerinti terméket a következő módon használhatjuk fel.

Az 5. példa szerinti reakeióelegyhez -20’C-on 10 perc alatt hozzáadjuk 1,23 g tiokarbamidnak 8 ml tetrahidrofuránnaí és 1,6 ml vízzel készült oldatát, majd 30 percig keverve hagyjuk 20° C-ra melegedni. Ezután az elegyet 300 ml etil-acetátot tartalmazó dekantáló lombikba helyezzük, 250 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 250 ml vízzel és 250 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük és a szüredéket csökkentett nyomáson (4 kPa) és 40 ’C-on szárazra bepároljuk. A 6,48 g-nyi maradékot kovasavgélen (0,04-0,06 mm) kromatografáljuk 40 kPa nyomáson 30:70 tf. arányú ciklohexán és etilacetát eleggyel eluálva. 60 ml-es frakciókat gyűjtünk. A terméket tartalmazó 12-21. frakciókat egyesítjük és az eluenst csökkentett nyomáson (4 kPa) és 40’C-on elpárologtatjuk. 0,65 g 3-(2amino-5-tiazolil)-2-benzhidriloxi-karbonil-8-oxo7-tiril-amino-5-oxa-1 -aza-biciklo[4.2.0jokt-2-ént kapunk világos gesztenye színű hab alakjában.

Infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok (cm-’): 1790, 1725, 1490, 1220, 745, 700.

PNMR spektruma (350 MHz, CDC1₃, δ ppmben, JHz-ben): 3,12 [d, J=10, IH, —NH—C(C_eH_s)₃j; 3,85 (d, J = 3,5, IH, 6-H); 4,05 és 4,50 (2d, J = 18, 2H, —CH₂—O—); 4,39 (dd, J = 3,5 és 10, IH, 7-H); 4,88 (mf, 2H,—NH₂); 6,91 [s, COOCH(C₆H₅)₂, tiazol H]; 7,10-7,65 (mt, aromásak).

0,80 g 3-(2-amino-5-tiazolil)-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-7-tritil-amino-5-oxa-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énnek 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és 0 ’C-ra lehűtött oldatához 3 perc alatt hozzáadjuk 0,11 g acetil-kloridnak 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnaí készült oldatát, majd 0,18 ml trietil-aminnak 2 ml tetrahidrofuránnaí ké16

-161 .187 404 szült oldatát. Az elegyet 30 percig 0 ’ C-on keverjük, majd kovaföld poron szűrjük. A szűredéket 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 50 ml desztillált vízzel, 50 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk.

A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük, az oldatlan anyagot 10 ml etilacetáttal mossuk és a szerves oldatot csökkentett nyomáson (4 kPa) bepároljuk. A maradékot (0,89 g) kovasavgéllel töltött (0,04-0,06 mm) oszlo-¹⁰ pon (magassága: 24 cm, átmérője: 2,2 cm) kromatografáljuk 0,4 kPa nyomáson 40 : 60 térfogatarányú ciklohexán és etil-acetát eleggyel eluálva.

ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 5-11. frakciókat egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson ¹ (4 kPa) és 40 °C-on elpárologtatjuk. 0,55 g 3-(2acetil-amino-5-tiazolil)-2-benzhidriloxi-karbonil-8oxo-7-tritilamíno-5-oxa-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2ént kapunk világos gesztenye színű hab alakjában.

Infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok(cm-¹): 3340, 1790, 1725, 1700, 1540, 1210.

PNMR spektruma (350 MHz, CDC1₃, δ ppmben, JHz-ben): 2,16 (s, 3H, =N—CO—CH₃);

3,14 [d, J= 10, IH, —NH—C(C₆H₅)₃]; 3,89 (d, „ J = 3,5, IH, 6-H); 4,05 és 4,48 (d, J= 18, 2H, ²⁵ —CH₂—O—); 4,43 (dd, J= 10 és 3,5, IH, 7-H); 6,86[s, IH,—COOCH(C₆H₅)₂]; 7,10(s, IH, tiazoi H); 7,10-7,65 (mt, aromásak); 10,93 (mf, IH, —NH—CO—CH₃).

0,54 g 3-(2-acetíl-amino-5-tiazolil)-2-benzhidri- ³⁰ loxi-karbonil-8-oxo-7-tritil-amino-5-oxa-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én és 0,14 g p-tóluolszulfonsavmonohidrát 5 ml acetonnal készült oldatát 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 10 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves olda-³⁵ tót. 10 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrjük, az oldatlan anyagot 2 ízben 5 ml etilacetáttal mossuk és a szerves oldatot csökkentett⁴⁰ nyomáson (0,4 kPa) és 40 °C-on szárazra bepároljuk. A 0,58g-nyi maradék gesztenyeszínű hab, amely lényegében 7-amino-3-(2-acetil-amino-5tiazolil)-2-benzhidriloxi-karbonil-8-oxo- 5-oxa-1 aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént tartalmaz. Rf-értéke:⁴⁵ 0,11 (kovasavgél lemezen 20 : 80 arányú ciklohexán és etil-acetát eleggyel eluálva). Az előbbi termék 0,58 g-nyi mennyiségének 0 ’C-ra lehűtött és 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 2' perc alatt részletekben 0,117 g 2-tienil-acetil-klorid-⁵⁰ nak 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk.

A kapott gesztenye színű oldatot 5 percig 0 ’C-on keveijük, majd részletekben 0,073 g trietil-aminnak 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Ezután 1 óra 15 percig 0 °C-on kever-⁵⁵ jük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűredéket 25 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ml desztillált vízzel és 25 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük és az ol- 60 datlan anyagot 2 ízben 5 ml etil-acetáttal mossuk.

A szerves réteget csökkentett nyomáson (4 kPa) és 40 ’C-on szárazra bepároljuk és a maradékot kovasavgélen (0,2-0,06 mm) töltött oszlopon (átmérője:

1,4 cm, magassága: 15 cm) kromatografáljuk és 65

500 ml 50: 50 arányú, 200 ml 40 : 60 arányú és 200 ml 30:70 arányú ciklohexán és etil-acetát eleggyel eluálunk és 15 ml-es frakciókat gyűjtünk. A -40-49.. frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. 0,1 g 3-(2acetil-amino-5-tiazolil)-2-benzhidriloxi-karbonil-8oxo-7-[(2-tienil)-acetamido]-5-oxa-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk gesztenye színű por alakjában.

PNMR spektruma (350 MHz, CDC1₃, δ ppmben, J Hz-ben): 2,10 (s, 3H, =NH—CO—CH₃); 3,90 (AB határ, — CH₂CO—N=); 3,80 és 4,20 (mt, —CH₂—O—); 5,04 (d, J = 3,5, IH, 6-H); 5,94 *(dd, J = 3,5 és 10, IH, 7-H); 6,73 [s, IH, —COO—CH(C₆H₅)₂]; 6,8-6,95 (mt, tiofén = CH—CH=j; 6,9-7,6 (mt, aromásak, tiazoi H és tiofén —S—CH=); 7,77 (mf, IH, —CO—NH—); 13,15 (mf, IH, —NH—CO—CH₃). ,

0,1 g 3-(2-acetil-amino-5-tiazolil)-2-benzhidriloxi-karbonil-8-oxo-7-[(2-tienil)-acetamido]-5-oxal-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énnek 5 ml hangyasawal készült oldatát 30 percig 50 °C-on melegítjük. Az elegyet csökkentett nyomáson (4 kPa) és 50 ’C-on szárazra bepároljuk, és a maradékot 5 ml etanolban feloldjuk. A kapott szuszpenziót 5 percig 50 ’C-on keverjük, és az oldószert csökkentett nyomáson (4 kPa) és 50 ’C-on elpárologtatjuk. Ezt a műveletet még egyszer megismételjük és a kapott maradékot 2 ml etanollal felvesszük. A szuszpenzióból a szilárd anyagot kiszűrve 12 mg 3-(2-acetilamino-5-tiazolil)-2-karboxi-8-oxo-7-[(2-tienil)acetamido]-5-oxa-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk bézs színű por alakjában.

Infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok (cm-'): 3280, 3100, 2220, 1790, 1690, 1655, 1540, 1515, 700.

PNMR spektruma (350 MHz, DMSO-d₆, δ ppm-ben, JHz-ben): 2,14 (s, 3H, = N—CO—CH₃); 3,76 (s, 2H, — CH₂—CO—N=); 4,53 és 4,93 (2d, J= 18, 2H, — CH₂—O—); 5,23 (d, J = 3,5, IH, 6-H); 5,58 (dd, J-3,5 és 9,5, IH, 7-H); 6,85-7 (mt, 2H, = CH—CH= tiofén); 7,35 (dd, =CH—S— tiofén); 7,61 (s, IH, tiazoi H). 8,97 (d, J = 9,5, IH, — CO—NH—).

8. alkalmazási példa

A 9. példában kapott terméket a következő módon használhatjuk fel.

g 3-(2-amino-5-tiazolil)-2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-5tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énnek 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és 0’C-ra lehűtött oldatához részletekben 5 perc alatt 1,51 ml acetilkloridnak 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 2,8 ml trietil-aminnak 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 óra 30 percig 0-5 ’C-on keverjük, majd ismét 1,51 ml acetil-kloridnak 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával reagáltatjuk. Egy óra 50 percig 5 ’C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet szűrjük, a szűredéket 50 ml-re bepároljuk és

-171

250 ml etii-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 100 ml desztillált vízzel és 100 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk és szárazra bepároljuk. 10 g 3(2-acetil-amino-5-tiazolil)-2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-5-tia-laz.a-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk barna hab alakjában. 25 ml acetonitrilből kristályosítva 5,9 g tiszta 3 -(2-aceti I -amino- 5-tiazolil)-2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-5tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk fehéres kristályos porként, amelynek jellemzői megegyeznek az 1. alkalmazási példában kapott termékével.

6,06 g 3-(2-acetamido-5-tiazolil)-2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énnek 100 ml acetonitrillel készült oldatát 6 ml metán-szulfonsawal 30 percig 20°C-on keverjük, majd 200 ml etilacetáttal hígítjuk és 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük. A vizes réteget 100 ml etii-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves oldatokat 2 ízben 250 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 40 ’C-on szárazra bepároljuk. 4,9 g 3-(2-acetamido-5-tiazolil)-7-amino-2-benzhidriloxi-karbonil-8oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk sárga hab alakjában. Ezt a terméket 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk. A 0 ’C-ra lehűtött oldatot 1,54 g fenil-acetil-kloriddal és 1,4 ml trietilaminnal kezeljük, majd 1 óra hosszat 0-4’C-on keverjük. A reakcióelegyet 100 ml etii-acetáttal és 200 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal hígítjuk. A szerves réteget leöntjük, 100 ml vízzel, majd 100 ml félig telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 40 ’C-on szárazra bepároljuk. A maradékot 25 ml metilén-kloridba felvesszük. A csapadékot kiszűrjük, majd 80 ml forró acetonitrilben felvesszük. Lehűlés után a csapadékot kiszűrjük, 10 ml acetonitrillel mossuk, csökkentett nyomáson (0,27 kPa) és 25 ’C-on szárítjuk. 2,65 g 3-(2-acetamido-5-tiazolil)-2-benzhidriloxi-karbonil-8-oxo-7-fenil-acetamido-5-tia-laza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk fehér szilárd anyagként.

Infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok (cm '): 3410, 3370, 3170, 1780, 1730, 1720, 1700, 1680,1655, 1540, 1525,1515,1495,-1455,1230,760, 740, 700.

PNMR spektruma (350 MHz, CDC1₃-DMSOd_ö, δ ppm-ben, J Hz-ben): 2,25 (s, 3H, =N—CO—CH₃); 3,57 és 3,68 (2d, J = 14, 2H, —CH₂CO—N=); 3,63 és 3,75 (2d, J = 18, 2H, —CH₂ —S—); 5,14 (d, J = 4,5,1H, 6-H); 5,84 (dd, J = 4,5 és 9, 1H, 7-H); 6,88 fs, 1H, —CO O—CH(C₆H₅)₂]; 7,12 (s, 1H, tiazol H); 7-7,5 (mt, 15H, aromásak); 9,08 (d, J = 9, 1H, —CO—NH—); 11,95 (széles s, 1H, — NH—CO—CH₃).

Az 1. alkalmazási példában leírtakkal hasonló módon kezelünk 2,65 g 3-(2-acetamido-5-tiazolil)2-benzhidriloxi-karbonil-8-oxo-7-fenil-acetamido5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]ok-2-ént és' igy 1,7 g meg18 felelő savat kapunk, amelyet a következő módon tisztítunk. A terméket 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldatban feloldjuk. A vizes oldatot etilacetáttal mossuk, majd n sósavval 4 pH-értékre savanyítjuk. A csapadékot kiszűrjük, 10 ml vízzel, 10 ml etanollal és 10 ml etiléterrel mossuk és szárítjuk. 1,55 g 3-(2-acetamido-5-tiazolil)-2-karboxi-8oxo-7-fenil-acetamido-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt2-ént kapunk fehér szilárd anyagként.

Infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok (cm-'): 3280, 3200, 3100-2300, 1785, 1710, 1695, 1650, 1540, 1520, 1495, 1450.

PNMR spektruma (350 MHz, DMSO-d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben): 2,18 (s, 3H ==N—CO—CH₃); 3,53 és 3,63 (2d, J= 14, 2H, —CHjCO—N=); 3,78 és 3,93 (2d, J= 18, 2H, —CH₂—S—); 5,17 (d, J = 4,5,1H, 6-H); 5,74 (dd, J = 4,5 és 8, 1H, 7-H); 7,15-7,45 (mt, 5H, aromásak); 7,52 (s, 1H, tiazol H); 9,17 (d, J = 9, 1H, —CO—NH—); 12,19 (széles s, 1H, —NH—CO—CH₃); 13,54 (mf, 1H, —COOH).

9. alkalmazási példa

A 9. példában kapott terméket a következő módon használhatjuk fel.

4,5 g 3-(2-amino-5-tiazolil)-2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-5tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént 1,11 ml benzoilkloriddal 55 ml vízmentes tetrahidrofuránban 1,23 ml trietil-amin jelenlétében a 8. alkalmazási példában leírt módon reagáltatva 1,8 g 3-(2-benzamido-5-tiazolil)-2-benzhidriloxi-karbonil-7-tercbutoxi-karbonil-amino-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk krémszínű kristályok alakjában.

Infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok (cm-*); 3420, 3240, 1790, 1730, 1705, 1675, 1600, 1580,1545, 1510, 1500,1455, 1370, 1160, 760, 700.

PNMR spektruma (350 MHz, DMSO-d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben): 1,45 (s, 9H, —C(CH₃)₃]; 3,83 és 3,97 (2d, J= 18,2H,—CH₂—S—); 5,24 (d, J = 5, 1H, 6-H); 5,67 (dd, J = 5 és 9, 1H, 7-H); 6,91 [s, 1H, —COO—CH(C₆H_S)₂]; 7,05-7,45 (mt, 1ÓH, aromásak); 7,49 (s, 1H, tiazol H); 7,63 (t, J = 7,5,2H, a benzamido csoport meta-heíyzetében aromásak); 7,72 (t, J = 7,5, 1H, a benzamidocsoport para-helyzetében aromásak); 8,13 (d, J = 9, 1H,—CO—NH—); 8,16 (d, J = 7,5,2H, benzamidocsoport orto-helyzetében aromások); 12,72 (s, 1H, —NH—CO—C_eH_s).

2,9 g 3-(2-benzamido-5-tiazolil)-2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-5tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énnek 29 ml acetonitrillel készült oldatát 2,9 ml metán-szulfonsawal reagáltatjuk a 8. alkalmazási példában leírt módon. 2 g 7-amino-3-(2-benzamido-5-tiazolil)2-benzhidriloxi-karbonil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt2-ént kapunk nyers tennék formájában sárga habként.

Rf-értéke: 0,22 (kovasavgél lemezen ciklohexán és etil-acetát 30: 70 térfogatarányú elegyével eluálva.

-181 .187 404

A kapott terméket 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvesszük és 0,53 ml (2-tienil)-acetil-kloriddal 0,6 ml trietil-amin jelenlétében acilezzük a 8. alkalmazási példában leírt módon. A nyers terméket kovasavgéllel (0,04-0,06 mm) töltött oszlopon (magassága 22 cm, átmérője 4,4 cm) kromatografáljuk 0,4 bar (40 kPa) nyomáson ciklohexán és etil-acetát 50: 50 tf. arányú elegyével eluálva. 125 ml-es frakciókat gyűjtünk. A terméket tartalmazó 7-16. frakciókat csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 °C-on szárazra bepároljuk. 1,5 g 3-(2benzamido-5-tiazolil)-2-benzhidrjloxi-karbonil-8oxo-7-(2-tienil-acetamido)-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk sárga hab alakjában. '

Infravörös spektruma (CHBr₃), jellemző sávok (cm-'): 3400, 3300-2500, 1785, 1725, 1675, 1600, 1580, 1535, 1505, 1490, 1450, 755, 740:

PNMR spektruma (350 MHz, DMSO-d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben): 3,74 és 3,81 (2d, J= 14, 2H, —CH₂CO—N=); 3,81 és 3,95 (2d, J= 18, 2H, —CH₂—S—); 5,24 (d, J = 5, IH, 6-H); 5,82 (dd, J = 5 és 8, 7-H); 6,84 [s, IH, —COO—CH(C«H₅)₂]; 6,90-7 (mt, 2H, tiofén =CH—CH=); 7-7,4 (mt, 10H, aromásak); 7,35 (dd, J = 4 és 1, IH, tiofén =CH—S—); 7,42 (s, IH, tiazol H); 7,55 (t, J = 7,5, 2H, a benzamidocsoport meta-helyzetében aromások); 7,66 (t, J = 7,5, IH, a benzamidocsoport para-helyzetében aromások); 8,08 (d, J = 7,5,2H, a benzamidocsoport ortohelyzetében aromások); 9,23 (d, J = 8, IH, —CO—NH—); 12,60 (s, IH, —NHCO—C^Hj).

1,5 g 3-(2-benzamido-5-tiazolil)-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-7-(2-tienil-acetamido)-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0Jokt-2-énnek 43 ml hangyasavval és 8 ml desztillált vízzel készült oldatát 30 percig 60’C-on melegítjük, majd 35 ml desztillált vízzel hígítjuk. A csapadékot kiszűijük, 2 ízben 10 ml 50 tf.%-os hangyasavval, majd 3 ízben 75 ml izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. 1 g 3-(2-benzamido-5-tiazolil)-2-karboxi-8-oxo-7-(2-tienil-acetamido)-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk fehér szilárd anyagként.'

Infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok (cm¹): 3400, 3260, 3100-2100, 1785, 1665, 1605, 1585, 1550, 1495, 1450, 705.

PNMR spektruma (350 MHz, DMSO_?d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben): 3,73 és 3,82 (2d, J = 14, 2H, —CH₂—CO—N=); 3,80 és 3,95 (2d, J= 18, 2H, —CH₂—S—); 5,20 (d, J = 5, IH, 6H); 5,75 (dd, J = 5 és 9, 7-H); 6,9-7 (mt, 2H, tiofén =CH—CH=); 7,35 (dd, J = 4 és 1, IH, tiofén =CH—S—); 7,53 (t, J - 7,5,2H, a benzamidocsoport meta-helyzetében aromás); 7,63 (s, IH, tiazol H); 7,64 (t, J = 7,5, IH, a benzamidocsoport parahelyzetében aromás); 8,10 (d, J = 7,5, 2H, a benzamidocsoport orto-helyzetében aromások); 9,18 (d, J = 9, IH, — CO—NH—); 11,60 (mf, IH,—COOH); 12,45 (mf, IH, —NH—CO—C₆H₅).

10. alkalmazási példa

A 10. példa szerinti terméket a következő módon használhatjuk fel.

g 3-(2-amino-5-tiazolil)-2-benzhidriloxikarbonil-7-[(D)-a-terc-butoxi-karbonil-aminofenil-acetamido]-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énnek 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és 4 ’C-ra lehűtött oldatához 5 perc alatt hozzáadjuk 1,22 ml acetil-kloridnak 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 5 perc alatt 2,15 ml trietil-aminnak 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 4 óra hosszat 5 ’C körül keverjük, részlegesen bepároljuk, majd 200 ml etil-acetát és 200 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatába öntjük, a szerves fázist 2 ízben 100 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson (4 kPa) és 40 ’C-on elpárologtatva a maradékot 80 ml acetonitrilből kristályosítjuk. 2,6 g

3-(2-acetil-amino-5-'tiazolil)-2-benzhidriloxikarbonil-7-[(D)-a-2-terc-bütoxi-karbonil-aminbfenil-acetamido]-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk világos bézs színű kristályos por alakjában.

Infravörös spektruma (CHBr₃), jellemző sávok (cm’¹): 3400, 3260, 3160, 1780, 1715, 1690, 1560, 1500, 1490, 1450, 1390, 1370, 760, 740.

PNMR spektruma (350 MHz, DMSO-d₆, ppmben, J Hz-ben):. 1,4 [s, 9H, — C(CH₃)₃]; 2,l?(s, 3H, — CO—CH₃); 3,67 és 3,81 (2d, J=18, 2H, -S—CH₂—); 5,12 (d, j=5, IH, 6-H); 5,35 (d, J = 8, IH, =N—CH—N=); 5,54 (d, J = 8, 0,5H, — NH—C változó részen); 5,83 (dd, J = 5 és 9,

IH, 7-H); 6,82 [s, IH, —COO—CH(C₆H₅)₂];

7-7,5 (mt, 16H, aromások és tiazol H); 9,26 (d, J-9, IH, —CO—NH—); 12,04 (IH, s, — NH—CO—CH₃).

2,25 g 3-(2-acetil-amino-5-tiazolil)-2-benzhidriloxi-karbonil-7-[(D)-a-terc-butoxi-karbonil-aminofenil-acetamido]-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklol4.2.0]okt-2-ént feloldunk 20 ml trifluor-ecetsavban. Az oldatot 20 percig 25 °C-on keverjük, majd csökkentett nyomáson (0,7 kPa) és 40 ’C-on bepároljuk. A maradékot 30 ml izopropil-éterben felvesszük. Ismét bepároljuk csökkentett nyomáson (4 kPa) és 40 ’C-on. Ezt a műveletet 4 ízben megismételjük, majd a maradékot 100 ml etiléterrel eldörzsöljük, szűrjük, 3 ízben 30 ml etiléterrel mossuk és szárítjuk. 1,45 g 3-(2-acetil-amino-5-tiazolil)-7-[(D)-a-amino-fenil-acetamido]-2-karboxi-8οχο-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-trifluoracetátot kapunk bézs színű por alakjában.

infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok (cm-¹): 3180, 3100, 2150, 1775, 1455, 1200, 800, 720, 700.

PNMR spektruma (350 MHz, DMSO-d_e, δ ppm-ben, J Hz-bén): 2,13 (s, 3H, —CO—CH₃); 3,66és 3,78 (2d, J= 18, 2H,—S—CH₂—); 5,01 (s, 1H,=N—CH—CO—N=); 5,11 (d, J = 4,5, IH,

6-H); 5,81 (mf, IH, 7-H); 7,35-7,65 (mf, 6H, aromások és tiazol H); 8-10 (mf elnyújtott, IH,—COOH); 9,58 (d, J = 8, IH,—CO—NH—); 12,14 (mf, IH, —NH—CO—CH₃),

A kapott trifluor-acetátból l,2g-nyit feloldunk 100 ml vízben, az oldatot 3 ízben 20 ml etil-acetáttal mossuk, majd dekantáljuk, 0,5 g aktívszénnel kezeljük, szüljük és 20 ml Amberlite IR 45 (OH )

-191 . 187;

gyantával (előzőleg vízzel semlegesre mosva) kezeljük, amíg az oldat pH-értéke 5,5 lesz. A gyanta eltávolítása után a vizes oldatot liofilizáljuk. 0,58 g

3-(2-acetil-amino-5-tiazolil)-7-[(D)-a-amino-fenilacetamido]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo- ⁵ [4.2.0]okt-2-ént kapunk fehér liofilizátum alakjában.

Infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok (cm¹): 3240, 3100-2300, 1765, 1685, 1600, 1545, 1510,1455,1370,720,700. ¹⁰

A PNMR spektruma (CF₃CO₂H) megegyezik a trifluor-acetátéval.

11. alkalmazási példa

A 6. példa szerinti terméket a következő módon használhatjuk fel.

Az 5. alkalmazási példában leírt módon 2,6 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(l-bróm-2-oxo-etil)-7dietoxi-foszforil-amino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (az izomer bróm-aldehidek elegye) 0,31 g tioformamiddal 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban reagáltatunk és a kapott terméket kovasavgéllel (0,04-0,06 mm) töltött oszlopon (magassága: 25 cm, átmérője: 2,5 cm) kromatografáljuk 0,5 bar nyomáson etil-acetáttal eluálva. 20 ml-es frakciókat gyűjtünk. A terméket tartalmazó 6-22. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30° C-on szárazra bepároljuk. 1,6 g^3c

2-benzhidriloxi-karbonil-7-dietoxi-foszforilamino-8-oxo-3-(7-tiazolil)-5-tia-l-aza-bicÍklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk sárga habként. *

Infravörös spektruma (CHBr₃), jellemző sávok (cm-’): 3390, 1790,1730,1240,1020,975,760, 740. ³⁶ PNMR spektruma (350 MHz, CDC1₃, δ ppmben, J Hz-ben): 1,36 és 1,38 (2T, J = 7, 6H,—CH₃);

3,56 és 3,75 (2D, J = 18, 2H, —CH₂—S—); 3,59 (T, J= II, IH, =P—NH—); 4,104, 25 (Mt, 4H, _4Q

O —CH₂—O—); 5,06 (D, J = 5, IH, 6-H); 5,22 (DT,

J = 5 és 11, IH, 7-H); 6,89 [s, IH, —COOCH(C₆H₅)₂]; 7-7,4 (Mt, 10, aromásak); 7,56 (s,

IH, =CH—N= tiazol); 8,57 (s, IH, tiazol —S—CH=N—).

1,5 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-dietoxi-foszforil-amino-8-oxo-3-(5-tiazolil)-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0]okt-2-én és 5 ml 85 s%-os foszforsav keverékét 16 óra hosszat 20 ’C-on keverjük, majd 30 ml ⁵⁰ desztillált vízzel 0 °C-on hígítjuk és szűrjük. A szilárd anyagot 3 ízben 3 ml desztillált vízzel mossuk.

A mosóvízzel egyesített szüredéket 0’C-ra lehűtjük, hozzáadunk 20,9 g nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd 40 ml acetont. 0 ’C-ra való,hűtés 55 után hozzáadjuk 1,2 ml 2-tienil-acetil-kloridnak 10 ml acetonnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 3 óra hosszat 0 ’C-on és 16 óra hosszat 20 ’Con keverjük. Ezután 200 ml desztillált vízzel és 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, a vizes fázist dekán- 60 táljuk és ezt 3 ízben 40 ml etil-acetáttal mossuk, majd 0 ’C-ra lehűtjük és 100 ml etil-acetát jelenlétében 10 n sósavval 10pH-értékre savanyítjuk. A vizes fázist 2 ízben 50 ml etil-acetáttal extraháljuk.

Az egyesített szerves oldatokat 3 ízben 50 ml vízzel 65 ²⁰ mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 °C-on szárazra bepároljuk. A maradékot 50 ml izopropil-éterrel eldörzsöljük. 0,2 g 2-karboxi-8-oxo-3-(5-tiazolil)-7(2-tienil-acetamido)-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt2-ént kapunk bézs színű por alakjában, amelynek, jellemzői megegyeznek a 4. alkalmazási példa termékével.

12. alkalmazási példa

A 7. példa szerinti vegyületet a következő módon alkalmazhatjuk.

Az 5. alkalmazási példában leírt módon 1,16 g

2-benzhidriloxi-karbonil-3-(l-klór-2-oxo-etil)-7dietoxi-foszforil-amino-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (a diasztereoizomer klór-aldehidek elegye) 0,15 g tioformamiddal 10 ml tetrahidrofuránban reagáltatunk és a kapott nyers terméket kovasavgéllel (0,04-0,06 mm) töltött oszlopon (magassága 25 cm, átmérője 2,5 cm) 0,5 bar (50 kPa) nyomáson kromatografáljuk etil-acetáttal eluálva. 20 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta terméket tartalmazó 10-18. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’C-on szárazra bepároljuk. 0,8 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-dietoxi-foszforil-amino-8-oxo-3-(5-tiazolil)-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk sárga hab alakjában, amelynek jellemzői megegyeznek all. alkalmazási példa termékével.

13. alkalmazási példa

A 12. példa szerinti vegyületet a következő módon alkalmazhatjuk.

0,5 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(l-bróm-2-oxoetil)-7-[(3,4-diklór-fenil-tio)-acetamido]-8-oxo-5tia-l-aza-bicíklo[4.2.0]okt-2-énnek (a 3-helyzetű szubsztituensek révén a diasztereoizomerek elegye) 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,054 g tiokarbamidnak 1 ml desztillált vízzel készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 17 óra hosszat 25 ’C-on keverjük és ezt követően 250 ml desztillált víz, 60 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 60 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist 3 ízben 30 ml desztillált vízzel, majd 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfátort szárítjuk. Ezután szárazra bepároljuk csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 ’C-on, majd a maradékot kovasavgéllel (0,04-0,063 mm) töltött oszlopon (magassága: 28 cm, átmérője: 2 cm) kromatografáljuk és 0,5 bar (50 kPa) nyomáson ciklohexán és etil-acetát 30: 70 tf. arányú elegyével eluáljuk. 15 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta terméket tartalmazó 7-10. frakciókat egyesítjük és csökkentett flyomáson (4 kPa) és 30’C-on bepárolva 0,29 g 3-(2-amino-5-tiazolil)-2-benzhidriloxikarboiíil-7-[(3,4-diklór-fenil-tio)-acetamido]-8oxo-5-tia-l-aza-bicikk>[4.2.0]okt-2-ént kapunk halványsárga habként.

Infravörös spektruma (CHC1₃), jellemző sávok (cm-'); 3490, 3390, 1780, 1725, 1685, 1600, 1495, 1460.

-201 . 187 404

PNMR spektruma (350 MHz, CDC1₃, δ ppmben, J Hz-ben): 3,41 és 3,51 (2d, J = 17,5 2H, gyűrű —SCH₂—); 3,60 és 3,68 (2d, J = 16, 2H, —S—CH₂—CO—); 5,01 (d, J = 5, 1H, 6-H); 5,37 _c (széles s, 2H,—NH₂); 5,77 (dd, J = 5 és 9,1H, 7-H); ⁵ 6,85 (s, 1H, 4-H tiazol); 6,92 (s, 1H, —CO₂CH=); 7,10-7,50 (m, 13H, aromásak); 7,73 (d, J = 9, 1H, —CONH—);

A 10. alkalmazási példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a 3-(2-acetil-amino-5-¹⁰ tiazolil)-2-benzhidriloxi-karbonil-7-[(3,4-diklórfeniltio)-acetamido]-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént, majd a 3-(2-acetil-amino-5-tiazolil)-2-karboxi-7-](3,4-diklór-fenil-tio)-acetamido]8-oxo-5-tia- l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént. ¹⁵

Claims (1)

1. Szabadalmi igénypont

   Eljárás az I általános kepletű uj cefem-karbonsav-származékok - a képletben

   R' jelentése benzhidril- vagy p-nitro-benzilcsoporttal védett karboxilcsoport;

   Hal jelentése halogénatom;

   (A) X, jelentése kén- vagy oxigénatom vagy szül- ²⁵ finilcsoport, és

   R jelentése Ila általános képletű csoport vagy tritilcsoport és az alkilrészben elágazó alkoxikarbonil-csoport közül kiválasztott, könnyen eltávolítható, aminocsoportot védő csoport és a Ha általános képletben R, fenil- vagy fenoxicsoportot és R₂ hidrogénatomot vagy R_t fenilcsoportot és R₂ a fenti csoportokkal védett aminocsoportot jelent vagy R (ZO)₂P— általános képletű csoport, amelyO ben Z alkilcsoport;

   (B) Xj jelentése kénatom és

   R jelentése RSCH₂CO—általános képletű csoport, amelyben R adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, és az említett alkilcsoportok és -részek egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1-4 szénatomosak -, izomerjeik és ezek elegyei előállítására azzal jellemezve, hogy olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében X, a szulfinilcsoporttól eltérő, egy IV általános képletű enamint - R és R' a fent megadott, R₅ és R_é egymástól függetlenül alkilcsoportot jelent és X oxigén- vagy kénatom - halogénező szerrel reagáltatunk, majd a kapott terméket hidrolizáljuk; vagy olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében X, szulfinilcsoport, olyan megfelelő I általános képletű vegyületet, amelynek képletében X, kénatom, oxidálunk.

   db ábra

   Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető , Szedte a Nyomdaipari Fényszedő Üzem (877654/09).

   87—2221 Dabasi Nyomda, Budapest—Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató

   -21. 187 404

   R,—CH—CO— || Q rco—

   R—v—(CH,) —CO- || b, R“—CH—CO— Ib₃

   R’ r₃— CO—

   R3—~ CH r₄—oco—

   Ar—S — I t°»n

   Ar— Se —

   Ar — CH=N— ««4- Illa,

   -22. 187 404 ,NSZ0₄: C 07 D 498/04; C 07 D 501/24

   -23187 404 r₇“°^h XI ^r7—^θζι XII

   R

   -N

   R«

   IN (a)

   Rg—CS—NHj XIV