HU187336B - New process for producing intermediates of carbacycline - Google Patents
New process for producing intermediates of carbacycline Download PDFInfo
- Publication number
- HU187336B HU187336B HU811694A HU169481A HU187336B HU 187336 B HU187336 B HU 187336B HU 811694 A HU811694 A HU 811694A HU 169481 A HU169481 A HU 169481A HU 187336 B HU187336 B HU 187336B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carbon atoms
- hydroxy
- formula
- alkyl
- ether
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- -1 3-oxo-7-hydroxy-bicyclo[3,3,0]octan-2-ylcarboxylic acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XYBUZIDDHXJIIX-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-oxo-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-pentalene-1-carboxylic acid Chemical class C1C(=O)C(C(O)=O)C2CC(O)CC21 XYBUZIDDHXJIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 41
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCYYDADOMABBOV-UHFFFAOYSA-N 2-(5-hydroxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-ylidene)acetic acid Chemical class C1C(=CC(O)=O)OC2CC(O)CC21 BCYYDADOMABBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NICSDZQHMJNINX-UHFFFAOYSA-N 3-ethyloct-2-enoic acid Chemical compound C(C)C(=CC(=O)O)CCCCC NICSDZQHMJNINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000010653 organometallic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DICZUTMNXOMHQD-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound C1CCC2OC(=O)CC21 DICZUTMNXOMHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAOHDYWZLRSDC-UHFFFAOYSA-N 6a-hydroxy-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-pentalene-1-carboxylic acid Chemical class OC12C(CCC2CCC1)C(=O)O CAAOHDYWZLRSDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical class C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFCJCYGBDIDFBS-SPWCGHHHSA-N [(1s,2r,3ar,6as)-1-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]2CC(=O)C[C@H]2C1)CO)C(=O)C1=CC=CC=C1 IFCJCYGBDIDFBS-SPWCGHHHSA-N 0.000 description 1
- QQGWBRJQPRTJDA-UHFFFAOYSA-N [Li].CC(O)=O Chemical compound [Li].CC(O)=O QQGWBRJQPRTJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical group COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000013849 propane Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás karbaciklin-származékok szintézisére alkalmas közbenső termékek előállítására, 7-hidroxi-2-oxabiciklo [3.3.0] oktán3-ilidén-ecetsav-észterekből.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből előnyösen állíthatók elő stabil, és farmakológiailag hatásos karbaciklin-származékok.
A 2 912 409 sz. német szövetségi közlársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat a karbaciklin olyan szintézisét írja le, amelynél valamely biciklusos laktonból indulnak ki, és amely a laktongyürü felnyitásán, valamint egy ecetsavészter bevezetésén át dikarbonsavészter képződéséhez és előzetes hidrogénezés után végül ciklizálással karbaciklinközbenső termékhez vezet. Ez a szintézis nemcsak bonyolult, és sok munkát igényel, de egyes lépései így például az ecetsav-metil-észter-csoportnak a nyitott laktongyürübe történő bevezetése, különösen azonban a dikarbonsav-diészter ciklizálása és az azt követő dekarboxilezés - jelentős kitermelést veszteséggel járnak.
Azt találtuk, hogy a 7-hidroxi-2-oxabiciklo[3.3.0] oktán-3-ilidén-ecetsav-észterek, mint prosztaciklinelőtermékek előzetes oxidáció után bázisokkal végzett kezelés (és ezt követő redukció) útján nagy kitermeléssel 3-oxo-7-hidroxi-biciklo [3.3.0] oktán-2-il-karbonsav-észterekké alakíthatók át.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű 3-oxo-7-hidroxi-biciklo [3.3.0] oktán-2-ilkarbonsav-észterek előállítására, a képletben
R, jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, trialkil-szililcsoport, amelyben az alkil-rész 1-4 szénatomos vagy egy olyan —C(=O)—R3általános képletű csoport, amelyben R3 6-10 szénatomos karbocíklusos arilcsoportot jelent, a találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy egy (II) általános képletű
7-hidroxi-2-oxabtciklo [3.3.0]-oktán-3-ilidén-ecetsav-észtert - amelyben R, és R2 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - oxidálunk, majd valamilyen bázissal - előnyösen 1,5-diazabiciklo [4.3.0] -non-5-énnel vagy 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-énnel - kezelünk és végül redukálószerrel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel, reagáltatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek kiválóan alkalmas közbenső termékek olyan stabil, farmakológiailag hatásos karbaciklinszármazékok előállítására, melyekben a prosztaciklinek 9-helyzetű éteres oxigénatomját metiléncsoport helyettesíti.
A (II) általános képletű vegyületek hidroxilcsoportjának oxidációja szakember számára ismert módszerekkel történhet. Oxidálószerként és oxidációs módszerként például a Collins-féle reagens (Tetrahedron Letters, 1968, 3368 old.), a Jones-féle reagens (J. Chem. Soc., 1953, 2555 old.), a piridinium-klór-kromát (Tetrahedron Letters, 1975,2647), a piridinium-dikromát (Tetrahedron Letters, 1979, 399. old.) vagy a Moffat-Pfitzner-féle módszer, alkalmazható. Az oxidációt Collins-féle reagenssel — 20 ’C és -I- 30 ’C közötti, előnyösen 0 °C és — 5°C közötti hőmérsékleten, Jones-féle reagenssel -40°C és + 30 °C közötti, előnyösen ~30°C és 0 °C közötti hőmérsékleten vagy piridinium-klórkromáttal vagy piridinium-dikromáttal -20°C és + 40 °C közötti, előnyösen 20 ’C és 30 °C közötti hőmérsékleten, oxidálószerekkel szemben iners oldószerekben hajtjuk végre. Oldószerként az alkalmazott reagenstől függően metilén-klorid, kloroform, etilén-klorid, dimetil-formamid, piridin stb. alkalmasak. A gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel nyert keton - melyben R( és R2 jelentése a fenti - további tisztítás nélkül reagáltatható tovább.
A további reakcióhoz bázisként például tercier aminok, így az 1,5-diazabiciklo [4.3.0] non-5-én (DBN) és az 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-én (DBU), továbbá a kálium-terc-butilát és a nátriumlerc-butilát jönnek számításba. Különösen előnyösen használható bázis a DBN és a DBU. A reakció oldószer jelen-, vagy távollétében, -40 °C és + 60°C közötti, előnyösen 0°C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezhető. Oldószerként a tetrahidrofurán, dietil-éter, dioxán, toluol alkalmas. A ketoncsoport ezt követő redukciója ugyanazon reakcióedényben, a szokásos redukálószerek hozzáadásával — 80 °C és + 30 °C közötti előnyösen — 30 °C és +10°C közötti hőmérsékleten hajtható végre. Redukálószerként alkalmasak például a nátriumbór-hidrid, lítium-tri-(terc-butoxi)-alumíniumhidrid, cink-bór-hídrid, alumínium-izopropilát, stb. előnyösen nátrium-bőr hidridet használunk. Az oldhatóság javítására célszerűen valamely alkoholt, így például metanolt, etanolt, propánok, vagy izopropanolt adunk az elegyhez.
Noha az (I) általános képletű vegyületek nyerstermékeinek vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata csak kismennyiségű kísérőanyagokat mutat ki és nem tesz szükségessé tisztítást, a nyerstermék adott esetben kromatografálássa.1 tisztítható. Ily módon a tiszta (I) általános képletű vegyületek az elméletihez képest 70%-os kitermeléssel nyerhetők a (11) általános képletű vegyületekből.
1-4 szénatomos alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat, így pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szekbutil-, terc-butil-csoportot értünk.
Az R2 jelentésében a trialkil-szilil-csoport alkilcsoportjai egyenes vagy elágazó szénláncú alkilesoportok, így pl. a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, m-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butii-csoport.
Az Rj szubsztituens jelentésében az arilcsoport fenil-, a- vagy β-naftil-csoport.
A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek az ismert (III) általános képletű laktonokból - a képletben R2 jelentése a fenti és R4 jelentése hidrogénatom vagy olyan — C — R3 általános képII o
letű csoport, ahol R3 jelentése arilcsoport - állíthatók elő, úgy, hogy azokat valamely (IV) általános képletű lítium-ecetsav-észterrel - ahol R, jelentése a fenti - - 80 °C és 0 °C közötti, előnyösen - 70 °C és - 50 ’C közötti hőmérsékleten, valamely, fémorganikus reakcióra alkalmas oldószerben reagáltatjuk. Oldószerként használhatók például a dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán stb.
Víz lehasítása céljából a fémorganikus reakció nyerstermékét valamely vízzel nem elegyedő oldó-2187 336 szerben - így például toíuolban, metilén-kloridban, kloroformban, széntetrakloridban, dietil-éterben -, előnyösen toíuolban oldott katalitikus mennyiségű savval, 20 ’C és 100 ’C közötti, előnyösen 20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten kezeljük. Savként alkalmas például a p-toluol-szulfonsav, kénsav, sósav, bór-trifluorid stb.
Az adott esetben jelenlevő acilcsoportokat például valamely, alkoholban oldott alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonáttal szappanosíthatjuk el. Alkoholként alifás alkoholok, így például a metanol, etanol, butanol, előnyösen a metanol alkalmazható. Alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, nátrium-karbonát, kalcium-karbonát, bárium-karbonát használható. A reakciót - 10 C és + 70 °C közötti, előnyösen 25 °C hőmérsékleten végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületeket karbaciklinszármazékokká ismert módon alakítjuk át, például úgy, hogy azokat pl. 1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktánnal toíuolban dekarboxilezzük, például benzoil-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel észterezzük és a védőcsoportot lehasítjuk.
Az ily módon nyert (V) általános képletű keton, melyben R4 jelentése a fenti, például a 2 912 409 vagy 2 845 770 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban leírt módszerrel alakítható át a kívánt karbaciklinekké.
/. példa
KIS. 2RS, 5S, 6S. 7 R)-7-Hidroxi-3-oxo-6- (dimelil-terc-butil-szililoxímetil) -bicikli) [3.3.0] oktán-2-il]-karbonsav-etil-észter
540 g Collins-féle reagens 4,6 1 abszolút metilénkloriddal készült oldatához jégfürdő-hőmérsékleten hozzáadjuk a 94,4 g (IS, 5R, 6S, 7R)-7-hidroxi6-(dimetil-terc-butil-szililoximetil)-2-oxabiciklo [3.3.0] oktán-3-ilidén-ecetsav-etil-észter 1,6 1 metilén-kloriddal készült oldatát és az elegyet 15 percig 5 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 101 éterrel hígítjuk, a szerves fázist 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 4-szer, vízzel 1-szer, 10%-os kénsavval 2-szer és vízzel 3-szor rázzuk ki. Ezután nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
Az ily módon előállított (95 g) ketont 320 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 0 °C-on 134 ml 1,5-diazabiciklo-[4.3.0] non-5-ént adunk hozzá, 105 percig 0 ’C-on keverjük, - 20 °C-ra hütjük, 10,2 g nátrium-bór-hidridet, majd 385 ml metanolt adunk hozzá, 100 percen át —20 °C-on keverjük, 160 ml acetont adunk hozzá, 30 percig keverjük, majd 2 1 10%-os citromsavoldalra öntjük. Éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék kovasavgélen végzett kromatografálása után hexán-éter (3 : 2 arányú) oldószereleggyel a címben nevezett vegyület 65,5 g-ját nyerjük színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum (CHClj): 3520, 2955, 2930, 2860, 1750, 1720, 1660, 1620, 834 cm*’.
A fenti (címben megnevezett) vegyület kiindulási anyagát a következő módon állítjuk elő:
la) (IS, 5R, 6S, 7R)~7-benzoiloxi-6- ( dimetil-terc-butil-szililoximetil)-2-oxabiciklo [3.3.0] okiún-3-on
100 g (IS, 5R, 6S, 7R)-7-benzoi!oxi-6-hidroxímetil-2-oxabiciklo [3.3.0] oktán-3-on és 62 g imidazol 110 ml dimetil-íörmamiddal készült oldatához 0 °C-on 65 g terc-butil-dimetilszilil-kloridot adunk és 24 órán át 24°C-on argongáz alatt keverjük a reakcióelegyet. Ezután 6 I éterrel hígítjuk, 5%-os kénsavval kétszer, vízzel négyszer kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán- metilén-klorid oldószerelegyből átkristályosítjuk. Ily módon a szililéter 137 g-ját nyerjük színtelen kristályok alakjában (olvadáspont: 75 °C).
Ib) (IS, 5R, 6S, 7R)-7-Hídroxi-6-(dimetil-terc-butil-szililoxi-metil)-2-oxabiciklo [3.3.0] oktán-3-ilidén-ecelsav-etilészter ml diízopropílaminhoz -25°C-on argongáz alatt 425 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk és 1 órán át -25°C-on keverjük. Ebbe a reackióelegybe ~70°C-on 66 ml ecetsavetil-észtert csepegtetünk, 20 percen át keverjük, majd az la) példában leírt módon előállított 66 g mennyiségű szililéter 500 ml dietil-éterrel és 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. 20 percig -70°C-on keverjük, a reakcióelegyet 1,4 1 telített ammónium-klorid-oldat és 1,4 1 10''()-os citromsav oldat elegyébe öntjük, éterrel extraháljuk, a szerves extraktumot vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A maradékot 1,5 1 toíuolban oldjuk, 1,5 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá, 2 órán át 25 ’C-on keverjük és 40 °C-on vákuumban bepároljuk. 24 g vízmentes kálium-karbonátot adunk hozzá, 500 ml metanollal elegyítjük és 3 órán át 25 °C-on argongáz alatt keverjük. Ezután éterrel hígítjuk, konyhasó-oldattal semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék kovasavgélen hexán-etil-acetát 7 : 3 arányú oldószereleggyel végzett kromatografálása után a címben jelzett vegyület 48 g-ját kapjuk meg, színtelen kristályok alakjában. Olvadáspont: 35 ’C.
Infravörös spektrum (CHC13): 3520, 2955, 2930, 2860, 1742, 1635, 832 cm
2. példa f(!S, 2RS, 5S, 6S. 7R)-6-Bea:ailaxiinetil- 7-hidraxi-3-axabieiklo [3.3.0] okián-2-ilJ-karbansav-etil-észter g Collins-féle reagens 250 ml metilén-kloriddal készült oldatához jégfürdö-hömérsékleten 5 g 90 ml metilén-kloridban oldott (IS, 5R, 6S, 7R)-6benziloximetil-7-hidroxi-2-oxabiciklo [3.3.0] oktán-3-ilidén-ecetsav-etil-észtert adunk és az elegyet 5 ’C-on 15 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet 600 ml éterrel hígítjuk, 5%-os nálrium-hidrogénkarbonát-oldattal négyszer, vízzel egyszer, 10%-os
-3187 336 kénsavval kétszer és vízzel háromszor rázzuk ki. Magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A maradékot (5 g) 18 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 0 ’C-on 7,5 ml 1,5-diazabiciklo [4.3.0] non5-ént adunk hozzá, 100 percig 0’C-on keverjük,
- 20 ’C-ra hűtjük, 550 mg nátrium-bór-hidridet és 18 ml metanolt adunk hozzá, 100 percig — 20 ’C-on keverjük, 10 ml acetont adunk hozzá, 30 percig keverjükj majd 100 ml 10%-os citromsavoldatba öntjük. Éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék kovasavgélen éter-hexán 3 : 2 arányú oldószereleggyel végzett kromatografálása útján a címben szereplő vegyület 5
3,4 g-ját nyerjük színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3540, 2930, 2860, 1755, 1725, 1660, 1620 cm
A fenti, címben nevezett vegyület kiindulási 2Q anyagát a következő módon állítjuk elő.
2a) (IS, 5R, 6S, 7R)-6-Benzoiloximetil-7-hidroxi~2-oxabiciklo[3.3.0] oktán-3-ilidén-ecetsav-etil-észter ml diizopropilaminhoz —25’C-on argongáz alatt 550 ml 0,91 mólos hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk és 1 órán át -25 ’C-on keverjük. Ehhez az elegyhez —70’C-on 49 ml ecetsav-etilésztert csepegtetünk, 20 percig -70’C-on keverjük, majd hozzáadjuk 26,2 g (IS, 5R, 6S, 7R)-6benziloximetil-7-hidroxi-2-oxabiciklo [3.3.0] oktán-3-on 300 ml dietil-éterrel és 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. 20 perc múlva a reakcióelegyet 1 1 telített ammónium-klorid oldatba öntjük, éterrel extraháljuk, a szerves extraktumot konyhasó-oldattal semlegesre mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk.
A bepárlási maradékot 700 ml toluolban oldjuk,
0,25 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá, 2 órán át 25 ’C-on keverjük, 40’C-on vákuumban kb. 400 ml toluolt ledesztillálunk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 45
A maradék kovasavgélen hexán-etil-acetát oldószereleggyel végzett kromatografálása után a címben nevezett vegyület 20,3 g-ját kapjuk meg színtelen kristályok alakjában (pentán-éter oldószerelegyből végzett átkristályosítás után az olvadás- 50 pont 59’C).
Infravörös spektrum (CHC13): 3540, 2990, 2945, 2870, 1695, 1639, 1120/cm.
3. példa (felhasználás) (ÍR, 5S, 6S, 7R)-7-Benzoiloxi-6-hidroximetil-biciklo [3.3.0]-oktán-3-on g, az 1. példában leírt módon előállított β-ketoészter 1,2 1 toluolial készült oldatához 157 g 1,4diazabiciklo [2.2.0] oktánt adunk és 5 órán át viszszafolyató hütő alkalmazása mellett, argongáz alatt forraljuk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 320 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, 0 ’C-on 23 ml benzoil-kloridot adunk hozzá és 15 percig 0’C-on keverjük. 9 ml vizet adunk a reakeióelegyhez, azt 2 órán át 25 ’C-on keverjük, a kristálypépet 2,5 1 éterben oldjuk, 10%os kénsavval többször, vízzel kétszer kirázzuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 5 órán át 30 ’C-on egy jégecetből, vízből és tetrahidrofuránból 65 : 35 : 10 arányban készített elegyben keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradék kovasavgélen, éterrel végzett kromatografálása után a címben nevezett vegyület 24,2 g-ját nyerjük színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum (CHC13): 3510, 2945, 1739, 1712, 1602, 1588, 1278/cm.
Claims (1)
- Eljárás az (I) általános képletű 3-oxo-7-hidroxibiciklo [3.3.0] oktán-2-il-karbonsav-észterek előállítására, a képletbenR, jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, trialkil-szililcsoport, amelyben az alkil-rész 1-4 szénatomos vagy egy olyan —C (= O)—R3 általános képletű csoport, amelyben R3 6-10 szénatomos karbociklusos arilcsoportot jelent, azzaljellemezve, hogy egy (II) általános képletű 7-hidroxi-2-oxabicikIo [3.3.0] oktán-3-ilidén-ecetsav-észtert - amelyben R, és R2 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező oxidálunk, majd valamilyen bázissal - előnyösen 1,5-diazabiciklo [4.3.0] non-5-énnel vagy 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-énnel - kezelünk és végül redukálószerrel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel, reagáltatjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3021895A DE3021895A1 (de) | 1980-06-06 | 1980-06-06 | Neues verfahren zur herstellung von carbacyclin-zwischenprodukten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU187336B true HU187336B (en) | 1985-12-28 |
Family
ID=6104355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU811694A HU187336B (en) | 1980-06-06 | 1981-06-05 | New process for producing intermediates of carbacycline |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4359581A (hu) |
| EP (1) | EP0041661B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5726644A (hu) |
| AT (1) | ATE8496T1 (hu) |
| DE (2) | DE3021895A1 (hu) |
| HU (1) | HU187336B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5283349A (en) * | 1985-09-13 | 1994-02-01 | Teijin Limited | 2,6,7-trisubstituted-3-methylenebicyclo(3.3.0)-octanes, and process for production thereof |
| DE3638762A1 (de) * | 1986-11-13 | 1988-05-26 | Schering Ag | Racematspaltung von 7(alpha)-acyloxy-6ss-hydroxy-methyl-2-oxabicyclo (3.3.0)octan-3-onen durch stereospezifische enzymatische acylat-hydrolyse |
| US5169960A (en) * | 1987-08-11 | 1992-12-08 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of E/Z mixtures of 2-(bicyclo[3.3.0]octan-3-ylidene)-acetic acid derivatives with predominant E or Z portion |
| US4871869A (en) * | 1988-01-06 | 1989-10-03 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Optically active bicyclo[3.3.0]octane and processes for the preparation thereof |
| DE3816801A1 (de) * | 1988-05-13 | 1989-11-23 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von carbacyclinen |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5463059A (en) * | 1977-10-26 | 1979-05-21 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel bicyclooctane derivatives and their preparation |
| JPS54119441A (en) * | 1978-03-09 | 1979-09-17 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel bicyclooctane derivative |
| IT1113341B (it) * | 1978-03-31 | 1986-01-20 | Ono Pharmaceutical Co | Analoghi della 6,9-metano-pgi2 |
| DE2845770A1 (de) * | 1978-10-19 | 1980-04-30 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1980
- 1980-06-06 DE DE3021895A patent/DE3021895A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-05-29 DE DE8181104119T patent/DE3164871D1/de not_active Expired
- 1981-05-29 AT AT81104119T patent/ATE8496T1/de active
- 1981-05-29 EP EP81104119A patent/EP0041661B1/de not_active Expired
- 1981-06-03 JP JP8452781A patent/JPS5726644A/ja active Granted
- 1981-06-05 US US06/270,716 patent/US4359581A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-06-05 HU HU811694A patent/HU187336B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0041661A3 (en) | 1982-01-27 |
| ATE8496T1 (de) | 1984-08-15 |
| JPS5726644A (en) | 1982-02-12 |
| EP0041661A2 (de) | 1981-12-16 |
| DE3021895A1 (de) | 1981-12-24 |
| JPH0148256B2 (hu) | 1989-10-18 |
| EP0041661B1 (de) | 1984-07-18 |
| US4359581A (en) | 1982-11-16 |
| DE3164871D1 (en) | 1984-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5539130A (en) | 7-Oxabicycloheotane carboxylic acid prostaglandin analog intermediates useful in the preparation of anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds and method for preparing same | |
| BE1003843A4 (fr) | Procede stereospecifique pour la preparation des enantiomeres de la furo (3,4-c) pyridine et composes ainsi obtenus. | |
| HU187336B (en) | New process for producing intermediates of carbacycline | |
| KR0144684B1 (ko) | 디카르복실산의 모노에스테르 및 그의 제조방법 | |
| EP0024095B1 (en) | Total synthesis of (1rs, 4sr, 5rs)-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo (3.2.1) octane-1-acetic acid and intermediates | |
| EP0585104B1 (en) | A method of preparing a saturated monocyclic hydrocarbon compound and an intermediate therefor | |
| NO175589B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en optisk aktiv forbindelse | |
| US5296615A (en) | Process and intermediates for chiral epoxides | |
| FR2467210A1 (fr) | Procede de preparation de derives de l'acide 1,1-dioxopenicillanique | |
| US5102793A (en) | Stereospecific keto reduction of bicyclooctandione-carboxylic acid esters by microorganisms | |
| US4277401A (en) | Total synthesis of 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl)-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid | |
| US4925956A (en) | Novel process for manufacturing optically active carbacyclin intermediates | |
| JPH047346B2 (hu) | ||
| KR850000218B1 (ko) | 디옥사비시클로[3.2.1]옥탄 유도체의 합성방법 | |
| US4749797A (en) | Tetra-alkyl-2,2,5,5-cyclohexanone-4-01-1 compounds and their sulphonyl derivatives, the process and the intermediates for preparing them and their use in the synthesis of cis-cyclopropane lactones | |
| US4044005A (en) | Peroxides of 2-oxo-cyclopenta[b]furans | |
| EP0094776A2 (en) | Novel process for the preparation of biotin | |
| US4307019A (en) | Total synthesis of 1RS,4SR,5RS,-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid | |
| Matsuo et al. | Concise formal synthesis of (S)-gregatin B | |
| KR810001248B1 (ko) | 시클로펜탄올의 락톤유도체의 제조방법 | |
| US4694087A (en) | Imidazolidinone precursors for the preparation of biotin | |
| JPH06172297A (ja) | ヒドロキシカルボニル誘導体およびその製造方法 | |
| US5084581A (en) | Process for preparing (3R-(3aα,4β,7ββ,7aα))-octahydro-4,7 epoxyisobenzofuranol from associated aldehydes | |
| US5245055A (en) | Process for preparing a cis oxabicyclo olefinic acid and ester from an oxabicyclo pyranol | |
| US4581459A (en) | Process for the preparation of biotin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |