HU187003B - Process for producing ergot-alkaloides - Google Patents

Process for producing ergot-alkaloides Download PDF

Info

Publication number
HU187003B
HU187003B HU83474A HU47483A HU187003B HU 187003 B HU187003 B HU 187003B HU 83474 A HU83474 A HU 83474A HU 47483 A HU47483 A HU 47483A HU 187003 B HU187003 B HU 187003B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
formula
active ingredient
preparation
butyl
Prior art date
Application number
HU83474A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf K A Giger
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HU187003B publication Critical patent/HU187003B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Szabadalmas:
Sandoz A. G., Bázel, Svájc (54) ELJÁRÁS 5’S-(2R-BUTIL)-PEPTID-ANYAROZS-ALKALOIDOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) Kivonat
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 5’S-(2R-butil)-peptid-anyarozs-alkaloidok és savaddíciós sóik előállítására. A képletben RL metil-, etilvagv izopropilcsoport.
Az eljárás szerint megfelelő 5’S-(2R-butil)-aminociklol savaddíciós sóját dihidro-lizergsav-származékkal kondenzálják.
A vegyületek a prolaktinelválasztás gátlására, ébrenlét növelésére, szenilitás, magas vérnyomás és gutaütés kezelésére alkalmas gyógyszerek.
A találmány tárgya eljárás új 5'S-(2R-butil)-peptid-anyarozs-alkaloidok és savaddíciós sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészít menyek előállítására.
Ezek az 3’S-(2R-butil)-[)eptid-anyarozs-alkaloidok — a továbbiakban a találmány szerinti vegviiletek — a természetben előforduló vagy fermentációs úton előállítható és/vagy szintetikusan nyerhető 2S-butil-peptid-anyarozs-alkaloidoknak az epimerjei. Különböző izomerek alakjában is lehetnek, például 8R- és 8S-izomerekként fordulhatnak elő.
A találmány szerinti vegyületek R konfiguráció júak az 5’S-helyzetű szek-butilcsoport 2-helyzetében (a továbbiakban 13’-helyzetnek is jelöljük), és ebben különböznek a már ismert 13’S-diasztereomerektől. Lásd ebben a vonatkozásban J. Rutschmann és munkatársai: Handbuch dér experimentellen Pharmakologie, 49. kötet; B. Berde és H. 0. Schild szerk.: Ergot Alkaloids and Related Compounds, 1978, 37. oldal, Springer Verlag, Berlin.
A találmány az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására vontakozik; a képletben Rj metil-, etil- vagy izopropilcsoportot jelent.
A találmány különösen olyan (I) általános képletű 5’S-(2R-butil)-peptid-anyarozs-alkaloid és savaddíciós sói előállítására vonatkozik, amely a megfelelő 2S-butil-epimert nem tartalmazza, például a megfelelő 13’S-epimer mennyisége kevesebb, mint 5 súlyszázalék.
Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű vegyület savaddíciós sóját — amely képletben Rx jelentése a fent megadott — (III) képletű vegyület reakcióképes savszármazékával kondenzálunk és az így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójaként kinyerjük.
A találmány szerinti eljárás analóg a hasonló gyűrűs peptid-anyarozs-alkaloidok előállítására szolgáló ismert kondenzációs eljárásokkal.
Az 5’S-(2R-butil)-aminociklol megfelelő savaddíciós sója például a hidrokloridja.
Reakcióképes, funkcionális lizergsav származékként szerepelhet például a savkloridja vagy a kénsavval vagy trifluor-ecetsawal képzett vegyes savanhidridje.
A savnak dimetilfo miamiddal, vagy acetamiddal és tionilkloriddal, foszgénnel vagy oxalilkloriddal képzett addíciós termékeit is alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen trietil-amin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. Megfelelő oldószerek például a kloroform, diklórmetán, dimetilformamid vagy az acetonitril.
A reakciót —30 °C és -j-20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A kiindulási vegyületeket prekurzorok formájában is alkalmazhatjuk, azaz olyan vegyület formájában, amelyet ismert módon a kiindulási vegyületté átalakíthatunk (ez azonban nem képezi a találmány tárgyát). A kondenzáció után kapott terméket az ismert eljárások szerint a kívánt vegyületté átalakíthatjuk.
A kapott vegyületek szabad bázisaiból az ismert módon előállíthatjuk a savaddíciós sóikat és fordítva. Megfelelő sók például a hidrokloridok és a metánszulfonsav sói.
A kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert vegyületekből ismert módon előállíthatok. így (II) általános képletű vegyület ismert módon egyaminociklolnak (IV) á’talános képletű vegyületből — amely képletben R, jelentése az előbb megadott — való előállítására szolgáló eljárás szerint állítható elő.
(IV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű vegyiiletnek — amely képletben R[ jelentése az előzőekben megadott — (VI) általános képletű vegyült ttel való reakciójával és az így kapott termék hidrogúnezésével állíthatjuk elő.
(VI) általános képletű vegyületet ismert, optikailag aktív vegyületekből az [A] reakcióvázlat szerint állíth ttjuk elő, mint ez a példa a) pontjában szerepel.
A kapott (I) általános képletű vegyületeket az ismert módszerek segítségével elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. Abban az esetben, ha kiindulási vegyületként izoleucin diasztereomer vagy enantiomer elegyét használjuk, az (I) általános képletű vegyületet kromatográfiásan kiilt níthetjiik el, például HPLC (high performance liquid chromatography) alkalmazásával. Előnyös azonban, ha kiindulási vegyületként L-allo-izoleucint használunk.
Célszerű HPLC-rendszer például a következő: Knauer-kolonna RE 18; 25 cm X 4,6 mm. -Áramlási sebesség: 2 ml/perc.
Oldószer: 1% trietil-amin vízben (A) és
1% trietil-amin acetonitrilben (B).
( A) és (B) aránya: 85 : 15 (eredetileg)-től 50 : 50 (20 perc múlva)-ig.
Ebben a rendszerben a dihidro-/?-ergokriptin retenciós ideje: 20 perc, míg a 13’R-epimer retenciós ideje 19 perc.
Az (I) általános képletű vegyületeket olyan formában kaphatjuk meg, hogy azok a megfelelő 13’S-epimerből kevesebb mint 5%-ot, sőt kevesebb mint 2%-ot t irtalmaznak.
A 13’S-epimer, például a dihidro-/?-ergokriptin jelenléte analitikai úton megállapítható.
Az 'H-NAIR-spektrumban (360 MHz; oldószer CDC13) a dihidro-/J-ergokriptin és 13’R-epimerje a következő kémiai eltolódásokat mutatják:
í (ppm) 13’R dihidro-/?ergokriptin
C-5’-H 4,53 4,50
C-13’-H 1,30 1,5
A 13C-NMR- spektrumban (360 MHz; 30 mg/l,5 ml:
pD=3,4) a dihidro-/?-ergokriptin és 13’R-epimerje a kö-
vetkező kémiai eltolódásoka t mutatják:
ű (ppm) 13’R dihidro-/?ergokriptin
CH3 C-13’-nél 17,5 16,4
C-14’-H 27,4 28,6
így a 13’S-epimer egy vagy több súlyszázaléknyi mennyisége a találmány szerinti vegyületekben XMRspektrummal kimutatható.
Az új 5’S-(2R-butil)-peptid-anyarozs-alkaloidokat és a fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikat — a továbbiakban találmány szerinti vegyületek — a szakirodalomban eddig még nem írták le. Állatkísérletekben ezek érdekes farmakológiai tulajdonságokat mutattak, ezért gyógyszerként használhatók.
Ezeknek a vegyületeknek különösen prolactin elvá lasztás gátló hatásuk van, mint azt patkányokon E. Fliickiger és társai: Experientia 34, 1330—1331 (1978) módszere szerint megállapítottuk. így subcutan (bőr alá) adott 0,1—10 mg/kg dózisok után gátolták a pat kányokon az implantatio-kat (beültetéseket). Például az (5R, 8R, 10R)-N-{(2R, ŐS, 11S, 12S, 13R)-5-(2-bu til)-oktahidro-12-hidroxi-2-izopropil-3,6-dioxo-8H-oxazolo[3,2-a]pirrollo [2,l-c]pirazm-il}-G-metil-ergolin-8karbonsavamidnál ebben a kísérletben az ED60 értéke 1,S4 mg/kg s.c. volt. Ebben a kísérletben enne! a vegyületnek prolactin elválasztás gátló hatása hatszor nagyobb volt mint a Codergocrin-é.
A találmány szerinti vegyületeket prolactin elválasztás gátló tulajdonságaik alapján például lactatic gátlására, galactorrhoea (tejcsurgás) gátlására; hyperprolactinaemiás hypogonadismus (szexuális mirigyek csökkent működése) ésacromegalia kezelésérevagyprolactinomen kezelésére használhatjuk.
Továbbá az új vegyületek krónikusan implantált macskán 0,3—10 mg/kg i.p. vagy 1—10 mg/kg p.o. dózisban az alvás/ébrenlét ciklusban a paradox alvás tartalmát csökkentették és növelték az ébrenlét hoszszát. Azonkívül a PGO-potenciál-modellen, implantált macskán serotoninerg hatást mutattak kb. 0,01—1 mg/ /kg i.v. dózisban. Mindkét módszert lásd: J. M. Vigouret és társai: Pharmacologv 16, 1, 156—173 (1978). A PGO-pot-enciál-modellnél az előbb emített vegyület kitűnik az IDs-=0,ll mg/kg i.v. értékkel. Ezekben a kísérletekben ez a vegyület kétszer — ötször aktívabb volt, mint a Codergocrin.
A macskákon tapasztalt eredmények alapján az űj vegyületek alkalmasak az öregkori elbutulás (senilis dementia) kezelésére főleg a kezdeti szakaszában és az éberség növelésére.
Azonkívül az új vegyületeknek adrenergvégkészülék-bénító (α-blokkoló) hatásuk van, mint azt az állatkísérletek infúzionált macskán kb. 0,01—1 mg/kg i.v. dózisban és narkotizált, normális tónusú kutyán kb. 0,001—10 mg/kg i.v. dózisban mutatták) a módszert lásd: D. Chu, A. Hofmann és E, Stürmer, NaunynSchmiedberg’s Arch. Pharmacol. (1975), Suppl. 287, R 18). Ezekben a kísérletekben az előbb említett vegyület átlagosan kétszer-háromszor olyan aktívnak bizonyult mint a Codergocrin.
Ennek a hatásnak az alapján az új vegyületeket magas vérnyomás elleni szerként alkalmazhatjuk, például öregkori magas vérnyomás esetén.
Az új vegyületek végül alkalmazhatók az apoplexia (gutaütés, szelhüdés) kezelésére. így ezeket a vegyületeket az izolált patkányfej fejverőerébe (artéria carotis communis) 0,2—0,4 pg/perc dózisban bejuttatva helyi vértelenség után jelentős javulást tapasztaltunk (a módszert lásd N. Wiemsprenger, P. Gygax, O. Htinziker és A. Schwcizer, J. Pharmacol (Páros), 1979, 10,
4-ig, 495).
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása, például az előbb megnevezett terápiás kezelések esetében.
Az előbb megnevezett alkalmazási területeken az alkalmazott dózis nagysága értelemszerűen változik az alkalmazott hatóanyagtól, a kezelés fajtájától ésa kívántkezeléstől függően. Általánosságban azonbanmegfelelő eredményt érünk el kb. 0,1—10 mg/testsúly kg dózis alkalmazása esetén. A kezelés történhet napi egy dózis vagy szükség esetén több részdózis alkalmazásával. Nagyobb emlősök esetén a napi dózis 0,03—30 mg, különösen 2—4 mg hatóanyag között van.
A szájon át (per os) történő alkalmazás esetén megfelelő adagolási formák, például a tabletták, a kapszulák vagy a szuszpenziót tartalmazó ampullák, amelyek általában 0,1—15 különösen 0,1—9 mg hatóanyagot tartalmaznak a szilárd vágj’ folj ékonj· hordózóanj’agok vágj’ hígítószerek mellett.
Ez az adagolás megfelelő a cseppek alkalmazásánál is, amelj’ekből naponta 2—4-szc-r kell bevenni.
Megfelelő adagolási fonnák a parenterális alkalmazásra a steril, injekciózható szuszpenziók, melj’ek általában kb. 0,01—3 mg különösen 0,03—1 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A gyógyszerkészítményeknél általában az egyszeri dózisformák hatóanyagként legalább 0,01 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
A λ ízes oldatok, például a cseppek szájon át történő alkalmazás esetén hatóanj’agként kb. 0,1—5 mg/ml, például 0,5—2 mg/ml találmány szerinti vegj’ületet tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazása történhet a Codergocrin-nál ismert galenikus formákban.
így a találmány szerinti vegyületeket a hagyománj’os, gj’ógvszerészetileg elviselhető hígító- vagy hordozószerekkel és kívánt esetben más segédanj’agokkal összekeverhetj ük és például szájon át, végbélen át vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Ezeket szájon át tabletták, diszpergálható porok, granulátumok, kapszulák, szirupok, szuszpenziók, oldatok és elixirek formájában; parenterálisan oldatok vágj’ szuszpenziók, például steril, injekciózható vizes oldatok formájában vihetjük be. A szájon át szedhető gyógyszerek égj’ vagjT több adalékanyagot tartalmazhatnak, ígj· édesítőszereket, aromákat, színezékeket és tartósítószereket, hogj’ ezáltal jó kinézetű, ízletes készítményeket nj’erjünk. A tabletták a hatóanj-agot a hagj’ományos, gj’ógyszerészetilegelviselhető segédanj’agokkalkevcrve tartalmazhatják, például közömbös hígítószerekkel így például kalcium-karbonáttal, lektózzal; szétesést könnyítő szerekkel ígj’ keményítővel vágj’ alginsavval; kötőanj’agokkal ígj’ keményítővel, polivinil-pirrolidonnal, zselatinnal; csúsztatószerekkel ígj’ magnézium-sztearáttal, sztearinsavval és talkummal. A tablettákat az ismert módon bevonhatjuk, hogj’ a tabletta szétesését és a hatóanyag felszívódását a gj’omor-bél traktusban lassítsuk, hogj’ ezáltal az aktivitást hosszabb időszakra széthúzzuk. Éppenígj’ a szuszpenziókban, a szirupokban és az elixirekben a hatóanj’agot az ilj’en készítmények előállításánál szokásos segédanyagokkal összekeverhetjük, például szuszpendálószerekkel ígj’ metil-cellulózzal, tragakanttal és nátrium-algináttal; nedvesítőszerekkel ígj’ lecitinnel, polioxi-etilcn-sztea ráttal és polioxi-etilén-szorbitan-monooleáttal és tartósítószerekkel ígj’ etil-parahidroxi-benzoáttal. A kapszulák a hatóanyagot szilárd hígítószerrel így laktózzal, keményítővel és csúsztatószerrel ígj’ magnézium-sztearáttal keverve tartalmazhatják. Az injekciózható kompozíciókat szintén a liagj’ománj’os módon készítjük ki. A gyógyszerkészítmények legfeljebb mintegy 90,, hatóanyagot tartalmaznak, amit még hordozó- vagy adalékanyag egészít ki. Az. előállítást és az alkalmazást figyelembe véve a szilárd adagolási formák az előnyösek, igya tabletták vagya kapszulák. A találmány tárgya továbbá azok a gyógyszerészeti kompozíciók, amik a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazzák. A következő gyógyszerészeti kompozíciókat az ismert módon állítjuk elő:
Tabletták
Találmány szerinti hatóanyag, például
a példa szerinti hatóanyag 0,1 mg
borkősav 0,1 mg
laktóz 85,9 mg
kukoricakeményítő 10 mg
zselatin 0,3 mg
ma gnézium-sztea rát 0,3 mg
talkum 2 mg
Kapszulák (I) általános képletű hatóanyag, például a példa szerinti hatóanyag 0,1 mg hígítószer + csúsztatószer (laktóz, keményítő, magnézium-sztearát) 299,9 mg
Folyékony kompozíciók súly (mg) steril, injekcióz- folyékony ható szuszpenzió szuszpenzió
p.o. alkalm.
Találmány szerinti hatóanyag, például a példa szerinti hatóanyag 0,05 0,1 súly (mg) steril, injekcióz- folyékony ható szuszpenzió szuszpenzió p.o. alkalm.
nátrium-karboximetil-
-cellulóz (USP) 1,25 12,5
metil-cellulóz 0,4 —
polivinil-pirrolidon 5 —
lecitin 3 —
benzilalkohol 0,01 _
magnézium-alumínium-
-szilikát — 47,5
ízesítőanyag — qu.s.
színezőanyag — qu.s.
metilparaben (USP) — 4,5
propilparaben (USP) — 1,0
poliszorbát 80 (például
Tween 80), (USP) — 5
szorbitololdat 70%
(USP) — 2500
puffer a pH-értéknek
stabilitási okokból
történő szabályozására qu.s. qu.s.
víz qu.s.—1 ml qu.s.—í
A fenti kompozíció az öregkori elbutulás (senilis dementia) kezelésére naponta egyszer beadható.
Kutyák az (I) általános képletű hatóanyagokkal szemben 1 —40 mg kg napi dózisban 4 hét múlva is jó általános tűrőképességet mutattak. Például a példa szerinti hatóanyag maximum 10 mg/kg/'nap p.o. dózisnál 4 hét múlva csak kevéssé jelentkeztek a mellékhatások (hányás, nyálfolyás’, súlycsökkenés és takarmányfelvétel). Még 30 mg/kg'nap p.o. dózisnál sem tapasztaltunk kardiotoxikus hatást. Ezért az (I) általános képletű vegyületeket jól elviselhetőeknek nevezzük. Patkányok alvás/ébrenlét ciklusán végzett összehasonlító kísérletek azt mutatták, hogy a példa szerinti vegyületnek stimuláló hatása van, ami különösen szájon át történő adagolásnál jelentkezik.
A következő példában a hőmérséklet adatok nincsenek korrigálva.
Példa:
(5R, 8R, 10R)-N-{(2R, 3S, US, 12S, 13R)-5-(2-butil)-oktahidro-12-hidroxi-2-izopropil-3,6-dioxo-8H-oxazolo(3,2-a]pirrolo [2,l-cjpirazin-il}-6-metil-ergolin-8-karbonsavamid vagy (5’a, 10a)-9,10-dihidro-12’-hidroxi-2 ’- (1 -metil-et il)-5 [ (R)- 1-metil-propil jergotaman-3 ’,6’, 18-trion ml absz. dimetilformamid, 20 ml absz. acetonitril és 5,36 g (20 millimól) vízmentes (5R, 8R, 10R)-dihidrc-lizergsav elegyéhez hozzáadunk 1,8 ml (22,5 millimól) trifluor-ecetsavat, végül —10 °C-on a reakcióelegybe becsepegtetunk 2,8 ml (20 millimól) trifluoreeetsavanhidridet és 20 ml piridint. A reakcióelegyet —10 °C-on még 5 percen át keverjük és a reak cióelegyh;z hozzáadunk 3,62 g (10 millimól) (2R, 5S, 11S, 12S, 11 R)-2-a mino-5- (2-b util)-okta hidro-12-h idroxi-2-izop ropil-3,6-díoxo-8H-oxazolo [3,2-a jpirrolo [2,1-c jpirazln-monohidrokloridot és ezután a reakcióelegyet állandó keverés közben 2 óra alatt hagyjuk 22 °C-ra felmelegedni. Vizes és diklór-metános fázis közti megoszlás után a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot etilacetát/éter elegyből átkristályosíthatjuk. Olvadáspontja: 190—191 °C, [α]ρ° = —43,5 °(c=,05 piridinben).
NMR 360 MHz (CDCL,) 00,98 ppm (6H, triplett), 1,08—1,17 (6H. kvartett), 1,3 (1H. multiplett, C-13-H).
A i’C-NMR 360 MHz (30 mg/1,5 ml; pD= 3,4) szerint nincsenek kimutatható jelek a 16,4 és 28,6 ppm kémiai eltolódásoknál, amelyek a 13’S-epimerre jellemzőek. Ebből következik, hogy a reakcióelegy vagy nem vagy csak kevesebb, mint 1%-os mennyiségben tartalmazza a 13’S-epimert.
A kiindulási anyagként szükséges (2R, 5S, 11S, 12S, 13R)-2-amino-5-(2-butil)-oktahidro-10b-hidroxi-2-izopropil-3,6-dioxo-8H-oxazolo[3,2-a jpirrolo [2,1-c jpirazin-monohidrokloridot a következőképpen nyerjük:
a) (3S, 8aS, 9R)-3-(2-butiI)-hexahidro-pirrolo[l,2-a] pipera zin-1,4-dion g (229 millimól) (2S 3R)-L-Allo-izoleucint ([a js®6= = +45 ±2° [c=5 6 mólos HCl-benj) 300 ml 6,8 n sósavas metanolban oldunk és szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószert bepároljuk és a bepárlási maradékot mintegy 300 ml telített kálium-48
-karbonát oldattal és 600 ml éterrel kirázzuk. Végül a vizes fázist 600 ml éterrel háromszor kirázzuk. Az egyesített éteres fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és nagyvákuumban súlyállandóságig szárítjuk. 24,27 g (2S, 3R)-L-ollo-izoleucin-metilészter marad vissza, mint tiszta, gyengén sárga olaj.
A vizes fázisból háromszori diklór-metános extrákcióvalmég 2,68 g (2S, 3R)-L-allo-izoleucin-metilésztert nyerhetünk ki.
[α]βθ= +45 0 (c= 3 diklór-metánban); NMR 100MHz (CDC1,) 00,81—1,01 ppm (6H. 4 csúcs, Ctfs-C-3, CHa-CHg-C-3), 3,46 (1H. d, J=4 Hz, C-2-H), 3,71 (3H, S, COOCH,).
Kondenzáció CBO-L prolinnal
40,35 g (161,5 millimól) 2S-benziloxikarbonil-L-prolint 600 ml tetrahidrofuránban oldunk és ehhez az oldathoz állandó keverés közben 26,15 g (161,5 millimól) szilárd Ν,Ν-karbonildiimidazolt adunk hozzá. 5 perc múlva a szén-dioxid fejlődése befejeződik és a reakcióelegy halvány sárgára színeződik; ezután még egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük.
22,95 g (158,3 millimól) (2S, 3R)-L-allo-izoleucin-metilésztert 155 ml tetrahidrofuránban oldunk és ezt az oldatot az előbbi reakcióelegybe becsepegtetjük. A becsepegtetés után még 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután választótölcsérben 1 liter éterrel kirázzuk, majd kétszer 1 liter vízzel mossuk és még 1 liter éterrel újból extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentesnátrium-szulfáttal szárítjuk, leszívatjuk, bepároljuk majd nagyvákuumban 30 °C-on megszárítjuk. A nyerstermék súlya: 54,4 g. Tiszta,halványan sárgás olaj.
A CBO-védőcsoport lehasítása
12,0 g 10%-os Pd/C katalizátort 500 ml metanolban szuszpendálunk, majd előhidrogénezünk. Az előhidrogénezés után az elegyhez hozzáadjuk az előbb kapott termék 64 g-jának (170 millimól) 800 ml metanollal készített oldatát. Ezután szobahőmérsékleten, 757Hgmm nyomáson, 2,5 óra hosszat hidrogénezünk. A hidrogénezés közben a reakcióelegy 2,9 liter hidrogéngázt nyel el. Ezután a reakcióelegyet Hyflo-n leszűrjük, 1 liter diklór-metán/metanol (1 : 1) eleggyel mossuk és szárítjuk. A nyerstermék súlya: 55 g. Sárga, viszkózus olaj.
Gyűrűzárás diketopiperazinná
Végül az előbb kapott nyersterméket nagyvákuumban 120 °C-on 2,5 óra hosszat hevítjük. A keletkezett olajos-kristályos elegyet előbb éterrel elkeverjük, majd hexánt adunk hozzá és szűréssel egy kristályos (8,66 g) és egy olajos (27,4 g) komponenest nyerünk. Az ola jos komponenst gyűrűzárás céljából újból hevítjük. ígv további 17,47 g színtelen kristálvkását kapunk (összesen: 21,29 g). Eterhexán elegyből való átkristályosítás után 17,87 g színtelen, tűs kristályokat nyerünk (olvadáspontja: 132—135 °C, [a]p° =—156 °c=I, diklór-metánban).
NMR 360 MHz (CDC1,) 00,80 ppm (3Η. <1, J= 0,5 Hz,
CH,-C-9), 0,98 (3H. t, J= 7 Hz, CH,-CHrC-9), 1,42 (2H.
m), 1,92 (1H. m), 2,45 (2H. m), 2,38 (2H. m), 3,52—
3,59 (2H. m), 4,08 (2H. m).
b) (2R, 5S, US, 12S, 13R)-5-(2-Butil)-oktahidro-12-hidroxi-2-izopropil-3,6-dioxo-8H-oxazolo [3,2-a Jpirrolo[2,l-c]pirazin-2-karbonsav-etilészter g (100 millimól) (3S, 8aS, 9R)-3-(2-butil)-hexahidro-pirrolo[l,2-a] piperazin-l,4-diont 200 ml absz. dioxánnal, 57,3 ml (334 millimól) N-etil-diizopropil-aminnal és 53,32 g (178,6 millimól) S-(+)-2-benziloxi-2-kloroformil-3-metil-vaj sav-etilészterrel nitrogén védőgáz alatt elkeverünk, majd a reakcióelegyet visszafolyó hűtőt feltéve 3 órán át forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 11 éter és hideg In sósavközöttkétszermegosztjuk, majd az éteres fázist telített kálium-hidrogénkarbonát oldattal kétszer mossuk, a vizes fázist pedig 1 liter éterrel újból extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat végül vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyerstermék súlya:
61.2 g. Sárga olaj. Ezt a terméket 10 g 10%-os Pd/C katalizátor 2,6 liter absz. etanolban készített és előhidrogénezett szuszpenziójához adjuk, majd 18 óra hoszszat légköri nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort Hyflo-n kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és nagyvákuumban történő szárítás után visszamarad egy sárga, zavaros olaj (49,6 g), amit éter/petroléter elegyből átkristályosítva 29,76 g kristályos terméket nyerünk. Olvadáspontja: 95—96 °C,; [«]|Ρ= +9 ° (c=l, etanolban).
c) (2R, 5S, US, 12S, 13R)-5-(2-Butil)-oktahidro-12hidroxi-2-izopropil-3,6-dioxo-8H-oxazolo [3,2-a ]pirrolo[2,l-c]pirazin-2-karbonsav
A b) eljárással kapott termék 28,64 g-ját 20 ml metanolban szuszpendáljuk. Ehhez hozzáadunk 172 ml 1 n NaOH oldatot és a színtelen oldatot 19 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet végül kétszer 500 ml éterrel mossuk és az egyesített szerves fázisokat vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat 0 °C-on
103.2 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk, mire a sav olajként kiválik. Ultrahangos fürdőben való keveréssel az anyag kikristályosodik, amit nagyvákuumban 50 °C-on 24 óra hosszat szárítunk. 24,24 g színtelen, tűs kristályokat kapunk. Olvadáspontja: 114—115 °C; egy másik kristályos formájának olvadáspontja: 172—173 °C; [a];/ =—11,7 ° (c=l,5, piridinben).
d) (2R, 5S, 11S, 12S, 13R)-5-(2-Butil)-oktahidro:12-hidroxi-2-izoproÍl-3,6-dioxo-8H-oxazolo[3,2-a] pirrolo [2,l-c]pirazin-2-karbonsav-hidrazid
9,04 ml dimetilformamid és 132 ml diklór-metán elegyéhez —10 °C-on hozzáadjuk 8,37 ml oxalilklorid és 33 ml diklór-metán elegyét. Ekkor fehér szuszpenzió képződik, amit még negyedóra hosszat —110°C-on keverünk.
A rj eljárással kapott sav 23,36 g-ját (65,8 millimól) az előbbi szuszpenzióhoz adjuk, mire a hőmérséklet —6 °C-ra emelkedik. A világossárga, tiszta oldatot —10 °C-on még fél óra hosszat keverjük. Ezután 42,9 g nátrium-azid 204 ml vízzel készült oldatát a reakció5
-510
1S70W elegvbe 1 pere alatt befolyatjuk, mire a hőmérséklet + 5 “C-ra emelkedik és a reakcióelegy megvörösödik. Majd a reakcióelegyet 10 °C-nn még negyedóra linszszat keverjük, választótólrsérben 900 ml diklór-metánnal hígítjuk és 420 ml jéghideg, telített kálinm-liidrogénkarbonát oldattal kirázzuk, ezután a vizes fázist 800 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk, leszűrj ük, bepárolj uk és nagy vákuumban megszánt juk.

Claims (8)

  1. A maradékot éter diklór-metán elegyböl átkrístályosítjuk. így 16,62 g színtelen kristályokat nyerünk. Olvadáspontja 175 °C (bomlik).
    e) (2R.5S, 11S, 12S,13R)-5-(2-Butil)-oktalridro-12-hidroxi-2-izopropil-3,6-dioxo-SFT-oxazolo[3,2-a]pirrolo [2,l-c]pirazin-2-karbaminsav-benzilészter
    16,54 g (43,6 millimól) d) eljárással kapott savhidrazid 110 ml-es oldatához hozzáadunk 13,52 ml (130.S millimól) absz. benzilalkoholt és 35 percen át forraljuk visszafolyó hűtőt alkalmazva. A keletkezett sárgás, tiszta oldat könnj-en párolgó részét ledesztílláljuk és a fölösleges benzilalkoholt 120 °C-on nagyvákuumban lehajtjuk. A kristályos, sárga maradékot éterben elkeverve tisztítjuk, majd diklór-nietán/éter elegyböl átkristályosítjuk. Olvadáspontja: 197—199 °C; ja]jP = + 40 ° (c=0,6, metanolban).
    f) (2R, 5S, US, 12S, 13R)-2-Amino-5-(2-Butil)-tetrahidro-12-hidroxi-2-izopropil-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin-3,6-(2H, 5H)-dion-monohidroklorid
    Az e) eljárással kapott karbaminsav-származék 16 gját (34,8 millimól), 8 g 10%-os Pd/C katalizátort, 1,12 liter metanolt és 112 millimól sósavat összekeverünk és az elegyet 19 °C-on, légköri nyomáson hidrogénezzük, A szíírletet 30 °C-on bepároljuk, amíg el nem kezd kikristályosodni, majd 500 ml étert adunk hozzá és keverjük. Leszívatás után a kristályokat éterrel mossuk és nagyvákuumban súlyállandóságig szárítjuk. Olvadáspontja >145 °C (bomlik); [k]q = +55 ° (c=0,15, dimetilfo miamidban).
    A fenti példában megadott eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő az (5’a, 10a)-9,10-dihidro-12’-hidroxi-2’-metil-5’-[(R)-l-metil-propil]ergotaman-3’,6’,18-triont ésaz(5’a,10a)-9,10-dihidro-12’-hidroxi-2’-etil-5’-[(R)-l-nietil-propil]ergotaman-3’,6’,18-triont.
    A példában előállított cím szerinti bázis 1 mmólnyi mennyiségét acetonban oldjuk, majd 1 mmól metánszulfonsavat adunk hozzá. Etil-acetát hozzáadására a cím szerinti vegyület metánszulfonátját kristályos alakban kapjuk. Olvadáspontja 227—228 °C;
    [a%° = —38 ° (c = 0,6 píridinben).
    A metánszulfpnátot úgy is előállíthatjuk, hogy a példában kapott reakcióelegyhez közvetlenül egyenértéknyi mennyiségű metánszulfonsavat adunk, majd etil-acetát hozzáadása után a kristályosán kivált metánszulfonátot kiszűrjük és szárítjuk.
    Sziibiidnhni i<pnypinitok
    1. KI járás az (I) általános képletű 5’S-(2R-biitib-pepfid-any-iroz.s-alkaloidok -a képletben R, metil-, etiléi vagy izopropilcsoportot jelent és savaddíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyidet - R, a fent megadott — savaddíciós maiját a (III) képletű lizergsav reakcióképesszármazéká’-al kondenzáljuk és a kapott (1) általános képletű vein gyületet kívánt esetheti savaddíciós sójaként kinyerjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5R, 8R, 10R)-X{(2R, 5S, 11S, 12S, 13R)-5-(2-hutiI)-oktahidro-12-hidroxi-2-izopro[)il-3,6-(lioxo-SH-oxazolof3,2-ajpirroIo[2,l-c]pirazinil}-6-metil-ergolin-karbonsav-aniid és 15 savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy a (2R, 5S, 1 IS, 12S, 13R)-2-ainino-5-(2-butil)-oktahidro-12-hidroxi-2-izopropil-3,6-dioxo-8H-oxazolo[3,2-c]pirrolo[2,l-c]pirazin savaddíciós sóját az (5R, SR, 10R)-dihidro-lizergsav reakcióképes származékával kondenzáljuk ésa kapott vegyiiletetkívántesetben savaddíciós sójaként kinyerjük.
  3. 3. Eljárás hatóanyagként az 1. igénypont szerinti elj írással előállított (I) általános képletű vegyületet — R, az 1. igénypontban megadott — vagy fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egységnyi adagként legalább 0,01 mg hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és vagy egyéb segédanyagokkal együtt összekeverve ki30 készítünk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás enterális gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egységnyi adagként 0,1—15 mg hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt összekeverve kikészítjük.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás enterális gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egységnyiadagként 0,1—9 mg hatóanyagot a gyógyszerké40 s/.ítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt összekeverve kikészítünk.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás parenterális gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egységnyi adagként 0,01—3 mg hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/ vigy egyéb segédanyagokkal együtt összekeverve kik íszítiink.
  7. 7. A 3. igénypont szerinti eljárás parenterális gyógy 50 szerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egységnyi adagként 0,03—1 mg hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/ vagy egyéb segédanyagokkal együtt összekeverve kikészítünk.
  8. 8. A 3. igénypont szerinti eljárás vízben oldott, perorális gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egységnyi adagként 0,1—5 mg/ml koncentrációjú hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokást s hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanya60 gokkal együtt összekeverve kikészítünk.
    rajz
    Kiadásért felel: a Közgazdasági és Jori Könyvkiadó igazgatóin
    -Ί- hevítés ί
HU83474A 1982-02-12 1983-02-11 Process for producing ergot-alkaloides HU187003B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH89382 1982-02-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187003B true HU187003B (en) 1985-10-28

Family

ID=4197630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU83474A HU187003B (en) 1982-02-12 1983-02-11 Process for producing ergot-alkaloides

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JPS58148888A (hu)
BE (1) BE895842A (hu)
FR (1) FR2528850B1 (hu)
HU (1) HU187003B (hu)
SU (1) SU1189351A3 (hu)
ZA (1) ZA83955B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999053324A1 (en) * 1998-04-16 1999-10-21 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Salivary prolactin test for serotonergic activity

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH505102A (de) * 1967-11-01 1971-03-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide
US3891652A (en) * 1973-06-28 1975-06-24 Squibb & Sons Inc Antianginal aryldecahydropyrrolo{8 3,4-f{9 quinolines
CH602765A5 (hu) * 1974-09-27 1978-07-31 Sandoz Ag

Also Published As

Publication number Publication date
FR2528850A1 (fr) 1983-12-23
JPH0352473B2 (hu) 1991-08-12
BE895842A (fr) 1983-08-08
ZA83955B (en) 1984-09-26
FR2528850B1 (fr) 1985-07-26
JPS58148888A (ja) 1983-09-05
SU1189351A3 (ru) 1985-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2001291022B2 (en) Xanthine phosphodiesterase v inhibitors
EP1421084B1 (en) Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors
AU704955B2 (en) Use of CGMP-phosphodiesterase inhibitors to treat impotence
US4675321A (en) Substituted pyrimidines useful as calcium channel blockers
US5342845A (en) Indole derivatives and drugs
US4609494A (en) 5-acetyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-oxo-2,6-methano-2H-1,3,5-benzothiazocine(benzodiazocine)-11-carboxylates useful as calcium channel blockers
HU190405B (en) Process for producing cyclic 9&#39;-thia-ergopeptine derivatives
HU198713B (en) Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4005089A (en) Compounds with ergoline skeleton
EP1313749A4 (en) METHOD FOR PRODUCING WATER-FREE AZITHROMYCIN
CS207666B2 (en) Method of making the 2-bromergosin and the additive salts thereof with the acid
JP2004501901A (ja) イミノピリミジン系ｎｍｄａｎｒ２ｂ受容体拮抗薬
US5430048A (en) Spirocyclic benzopyran imidazolines
CS269989B2 (en) Method of 3-(4-cyano-4-phenylalkyl)tetrahydroisoquinoline derivatives production
HU187003B (en) Process for producing ergot-alkaloides
HUT74380A (en) 7-azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives pharmaceutical compositions containing them, and process for producing former compounds
HU211269A9 (en) Piperazinecarboxylic acid its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US4737499A (en) Ergotalkaloids for treating senile dementia
SU1053752A3 (ru) Способ получени производных эргол-8-ена или эрголина или их солей
CA2122290A1 (fr) Composes pyrrolopyraziniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU206214B (en) Process for producing pyrido/63,4-b//1,4/benzoxazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
NZ207192A (en) Hydantoins and pharmaceutical compositions
HU184299B (en) Process for producing ergopeptine derivatives
EP4370130A1 (en) Therapeutic compounds and methods
SU953984A3 (ru) Способ получени производных эргопептина или их солей

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee